Denosumab(Xgeva, Prolia)

Denumirea comercială comuna:: XGEVA, PROLIA

Clasificare: anticorp monoclonal

XGEVA conține aceeași substanță activă ca și PROLIA. Formulările diferă în concentrare, dozare si indicații si nu sunt interschimbabile. Pacientii care primesc Prolia nu trebuie sa primeasca Xgeva

Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman cu afinitate si specificitate pentru ligandul uman RANKL {receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand- (ligandul activatorului al receptorului factorului nuclear kappa-B)}. Denosumab are o greutate moleculara de 147 kDa si este produs în celule de mamifere modificate genetic( ovar de hamster chinezesc).

Prolia este o soluție sterilă de culoare galbenă, fără conservanți, limpede, incoloră până la ușor gălbuie.

Denosumab(Prolia, Xgeva) este un anticorp monoclonal uman care se leagă la ligandul uman al RANK (RANKL) de pe suprafața osteoclastelor si a precursorilor lor.

Denosumab se leaga de RANKL, o proteina  transmembranară sau proteina esențiala solubilă pentru formarea, funcția si supraviețuirea osteoclastelor, celulele responsabile pentru resorbția osoasă. Denosumab(Prolia, Xgeva) previne RANKL sa activeze receptorul său, RANK, de pe suprafața osteoclastelor si a precursorilor lor. Prevenirea interactiunii RANKL / RANK inhibă formarea, funcția si supraviețuire osteoclastelor, scăzând astfel resorbția osoasă, cresterea masei osoase si rezistența atât a osului cortical cat si trabecular.

Activitatea osteoclastelor este un mediator cheie de boala osoasa in tumorile metastatice si mielom multiplu.

Biodisponibilitatea este de 62%.  Timpul pina la peakul concentratiei este de 10 zile.

Nu exista informatii cu privire la traverseaza barierei hemato-encefalice.

Se degradeaza la peptide si aminoacizi în circulație; metabolizarea hepatică nu este

implicata. Eliminarea pe cale hepatica sau renala nu este implicata.

Timpul de injumătatire terminal este de 25-28 zile.

1. Prevenirea evenimentelor scheletale la pacientii cu tumori solide si metastaze osoase

-tumora cu cellule gigante a osului

-Tratamentul femeii in postmenopauza cu osteoporoza cu risc crescut pentru

-Tratamentul pentru cresterea masei osoase la barbatii cu osteoporoza cu risc ridicat pentru fractura

-Tratamentul pentru cresterea masei osoase la barbatii cu risc crescut de fractură care

au primit terapie de privare de androgeni pentru cancerul de prostata nonmetastatic

-Tratamentul pentru cresterea masei osoase la femeile cu risc crescut de fractură

care au primit tratament adjuvant cu inhibitor de aromatază pentru cancerul de san

Xgeva: Flacoane cu 120 mg denosumab in 1,7 ml solutie. Se pastreaza la frigider si se protejeaza de lumina.

Prolia: Seringi cu 60 mg/1ml de denosumab. Se pastreaza la frigider si se protejeaza de lumina.

Se administreaza subcutanat in bratul superior, coapsa sau abdomen.

a. -120 mg SC in ziua 1 la 4 saptamini

b. -12omg SC in ziua 1, 8 si 15 in prima luna si apoi terapia de mentinere cu

     120mg SC la 4 saptamini.

Se asociaza tratament cu calciu 100mg/zi si 400 UI de vitamina D/zi

Prolia:

-60 mg SC la 6 luni in bratul superior, coapsa sau abdomen.

Se asociaza tratament cu calciu 100mg/zi si 400 UI de vitamina D/zi

In insuficienta renala nu este necesar ajustarea dozei. In caz de Clearence la creatinina < 30 ml/min sau de dializa exista risc de hipocalcemie. Se monitorizeaza calcemia si se suplimenteza Calciu si vit D.

In insuficienta hepatica nu exista informatii referitor la ajustarea dozei.

-XGEVA conține aceeași substanță activă ca și PROLIA. Formulările diferă în concentrare, dozare si indicații; si nu sunt interschimbabile. Pacientii care primesc Prolia nu trebuie sa primeasca Xgeva

-Hipocalcemia poate să apară cu denosumab; hipocalcemia preexistenta trebuie corectata înainte de initierea treatmentului

            -A fost raportată Osteonecroza maxilarului (ONM). Pacienții care au avut proceduri dentare invazive, igiena bucală proasta sau alte boli parodontale pot prezenta un risc pentru ONM. O examinare dentară si consult stomatologic preventiv este recomandat înainte de inițierea tratamentului cu denosumab..

Cancerigen: afecțiuni maligne secundare au fost raportate la 1% din pacienti intr-un studiu privind profilul de sigurantă.

Mutagenicitate: Nu există informații.. Denosumab este format din aminoacizi; prin urmare, este puțin probabil să reacționeze cu ADN sau alt material cromozomial.

Fertilitatea: Denosumab nu a avut niciun efect asupra fertilității feminine sau organelor de reproducere masculine în studiile pe animale.

Sarcina: Studiile FDA il includ in Sarcina la Categorie C. Studiile pe animale au arătat riscuri fetale si nu există studii controlate la femei. Medicamentul trebuie administrat numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt. Studiile la animale

au arătat o afectare a dezvoltarii ganglionilor limfatici fetali, cresterea oaselor redusă si lipsa de eruptie dentara.

Alăptarea nu este recomandată, datorită secretiei potențiale în laptele matern.

Animalele gestante, de asemenea, au prezentat o  maturizare alterata a glandei mamare ceea ce duce la afectarea lactației postpartum.

1. Hipocalcemia poate apare cu denosumab(10% , severa la 3%). Unele decese au fost raportate. Simptomele includ: spasme musculare, spasme de torsiune, crampe, amorțeală sau furnicături în degete, degetele de la picioare sau în jurul gurii. În cazurile severe,au fost raportate statusul mental modificat, tetanie, convulsii, si prelungirea intervalului QTc. Varful scaderii calciului seric apare la aproximativ 10 zile după administrarea dozei la pacienții cu functie renală normală.  Riscul hipocalcemiei este mai mare la pacienții cu antecedente de hipoparatiroidism, chirurgie pe tiroida si paratiroide, sindroame de malabsorbție, chirurgia intestinului subțire, insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml / min) sau pe dializă. Hipocalcemia legata de tratament poate fi prevenita prin suplimentarea cu cel puțin 500-1000 mg calciu pe zi si ≥400 UI vitamina D zilnic. Se recomanda monitorizarea pentru hipocalcemie si corectarea daca este necessar.

2. Osteonecroza maxilarului-2%- (ONM) este un eveniment advers grav care poate să apară spontan. Simptomele includ: durere de maxilar, osteomielită, osteita, eroziunea osului, infecție dentara/parodontala sau ulcerații/eroziuni gingivale. Timpul mediu  pentru a dezvolta ONM este de 14 luni. Rezoluția apare la 40% din pacienti. ONM a fost asociată cu extracție dentară si /sau infecție locală cu vindecare întârziată. În cazul în care sunt indicate intervențiile stomatologice invazive, se amana tratamentul cu denosumab până la vindecare.

Fracturi femurale atipice au fost raportate. Se recomanda  evaluarea pacienților cu

dureri de coapsă sau dureri inghinale pentru a exclude o fractură femurală

Infectii grave, inclusiv infecții ale pielii pot să apară, inclusiv cele ce duc la spitalizare. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat medicul dacă apar semne sau simptome de infecție, inclusiv celulita.

Reacții dermatologice: dermatită, erupții cutanate si eczeme au fost raportate. Se ia in considerare întreruperea Prolia dacă simptomele severe se dezvolta

Dureri osoase severe, articulare, dureri musculare pot apare. Se intrerupe utilizarea dacă daca apar simptome severe.

Osteoporoza post-menopauză: Cele mai frecvente reacții adverse  (> 5% si mai frecvente decât placebo) au fost: dureri de spate, dureri la nivelul extremităților, hipercolesterolemie, dureri musculo-scheletice si cistita. Pancreatita a fost raportată în studiile clinice.

Osteoporoza la  bărbat: Cele mai frecvente reactii adverse (> 5% și mai frecvente decât cu placebo) au fost: dureri de spate, artralgii si rinofaringita.

Pierderea osoasă datorată ablatiei hormonale pentru  cancer: Cele mai frecvente reactii adverse  (≥ 10% și mai frecvent decât placebo) au fost: artralgii si dureri de spate. Durere la nivelul extremităților si dureri musculo-scheletice au fost, de asemenea, raportate în studiile clinice.