Cancerul de Prostata

Ultima actualizare: 12 05 2021/Autor: Dr Plesan Constantin

 

 

  Descarca PDF

 

 

Cancerul de prostata

 

Generalitati

Cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer noncutanat la bărbați. Deși cancerul de prostată poate fi un cancer în creștere lentă, mii de oameni mor de boală în fiecare an. Aceasta este a doua cauză de deces prin cancer la barbati.

Variația marcată a incidentei cancerului de prostată în rândul populațiilor din diferite părți ale lumii sugerează implicarea factorilor genetici. Există și predispoziție familială. Factorii de mediu, în special dieta, sunt de asemenea importanți.

În prezent, majoritatea cancerelor de prostată sunt identificate la pacienții care sunt asimptomatici. Diagnosticul în astfel de cazuri se bazează pe anomalii al antigenului specific prostatic (PSA) sau la examinarea rectală digitala(DRE).

Screeningul pentru cancerul de prostată este un subiect controversat, în mare parte din cauza rezultatelor conflictuale din studiile prospective, randomizate. Educația cu privire la riscuri și beneficii este importantă pentru a ajuta oamenii să ia decizii informate cu privire la screening și, în cazul celor diagnosticați cu cancer de prostată, diferitele opțiuni de tratament.

Anatomie

Prostata se află sub vezica urinară și cuprinde uretra prostatică. Este înconjurata de o capsulă și este separata de rect, printr-un strat fascial denumit aponevroza Denonvilliers.

Artera vezicală inferioară, derivată din artera iliacă internă, furnizează sânge la baza vezicii urinare și a prostatei. Ramurile capsulare ale arterei vezicale inferioare ajută la identificarea plexului pelvin rezultat din rădăcinile nervoase S2-4 și T10-12. Legătura neurovasculară se află pe ambele părți ale prostatei pe rect. Este derivată din plexul pelvin și este importantă pentru funcția erectilă.

Fiziopatologie

Cancerul de prostată se dezvoltă atunci când rata de diviziune celulară și de moarte celulară nu mai sunt egale, ducând la creșterea tumorala necontrolata. Dupa evenimentul inițial de transformare, mutații suplimentare la nivelul multor gene, incluzand genele pentru proteina p53 și retinoblastom, pot duce la progresia tumorii și la metastazare. Cele mai multe tipuri de cancer de prostată (95%) sunt adenocarcinoame.

Aproximativ 4% din cazurile de cancer de prostată au morfologie cu celule tranziționale și se crede că apar din mucoasa urotelială a uretrei prostatice. Cele câteva cazuri care au morfologie neuroendocrină se crede că apar din celulele stem neuroendocrine prezente în mod normal în prostată sau din diferențiere aberanta în timpul transformării celulelor.

Carcinoamele cu celule scuamoase constituie mai puțin de 1% din toate carcinoamele de prostată. În multe cazuri, carcinoamele de prostată cu diferențiere scuamoasă apar după radioterapie sau tratament hormonal.

Cancerul de prostata apare  în zona periferică in 70%, în zona centrală in 15-20%, iar în zona de tranziție in 10-15%. Majoritatea cancerelor de prostată sunt multifocale, cu implicarea sincronă a mai multor zone ale prostatei, care se pot datora tumorilor clonale și nonclonale.

Distribuția și metastazarea locală

Când aceste tipuri de cancer sunt invazive la nivel local, tumorile zonei de tranziție se extind la gâtul vezicii urinare, în timp ce tumorile zonei periferice se extind la canalele ejaculatorii și la veziculele seminale. Penetrarea prin capsula prostatică și de-a lungul spațiilor perineurale sau vasculare are loc relativ târziu.

Mecanismul metastazelor la distanta este slab înțeleasă. Cancerul disemineaza mai devreme la os, adesea fără limfadenopatie semnificativă. În prezent 2 teorii predominante au fost propuse pentru diseminare: teoria mecanică și teoria “semința și sol”.

Teoria mecanică atribuie metastazarea prin diseminarea directă prin spatiile limfatice și venoase în coloana lombară inferioară. Avocații teoriei “semința și sol” cred însă că trebuie să existe factori tisulari care să permită o creștere preferențială în anumite țesuturi, cum ar fi oasele. Plămânii, ficatul și metastazele suprarenale au fost, de asemenea, documentate. Factorii de creștere specifici tisulari și matricele extracelulare sunt exemple posibile.

Timpul de dublare în boala în stadiu incipient este variabil. În majoritatea cazurilor, timpul de dublare este mai mare de 4 ani. Doar un procent mic de cancere de prostată se dublează în mai puțin de 2 ani. Timpul de dublare tinde să se accelereze pe măsura creșterii tumorii și devine mai agresiva. Tumorile mai mari au de obicei un grad Gleason mai mare și un timp de dublare mai rapid.

Istoricul natural al bolii localizate clinic variază, cu tumori de grad inferior având un curs mai indolent, iar unele leziuni de grad înalt progresând la boala metastatică cu o rapiditate relativă. Având în vedere progresia tipic lentă a bolii localizate, mai multe studii au examinat strategia de supraveghere activă în grupurile selectate de pacienți.

Epidemiologie

Cancerul de prostata reprezinta 32% din toate cancerele si determina 13% din toate decesele prin cancer.

La nivel internațional, incidența cancerului de prostată variază foarte mult, cele mai mari rate fiind în America de Nord, Australia și Europa de Nord și Centrală, iar cele mai scăzute rate fiind în sud-estul și sud-centrul Asiei și în nordul Africii.

In Europa incidenta standardizata pe grupe de varsta este estimata in anul 2020 la 52/100.000 iar mortalitatea standardizata pe grupe de varsta in anul 2020 este estimata la 5,4/100.000.

În Statele Unite, cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer noncutanat la bărbați. Se estimeaza ca unul din sase barbati albi si unul din cinci barbati afro-americani vor fi diagnosticati cu cancer de prostata in decursul vietii lor, cu probabilitatea de a creste odata cu varsta. Societatea Americană de Cancer estimează că 191.930 de cazuri noi de cancer de prostată vor fi diagnosticate în 2020, ceea ce reprezinta 21% din cauzele de cancer si vor deceda prin cancer 33.330 de persoane care reprezinta 10,4% din totalul deceselor prin cancer. Cancerul de prostată este rar diagnosticat la bărbații cu vârsta sub 40 de ani și este ma puțin frecvent la bărbații cu vârsta sub 50 de ani.

Între 1989 și 1992, rata incidenței cancerului de prostată a crescut dramatic în Statele Unite, probabil din cauza unor diagnostice anterioare la bărbații asimptomatici, ca urmare a utilizării crescute a testelor PSA serice. În plus, incidența bolii limitata la organ la diagnostic a crescut datorită testelor PSA și examinării rectale digitale standard. Din 1992, ratele de incidență au scăzut semnificativ, scăzând de la aproape 250 la 100 000 de populație în 1992 la mai puțin de 150 la 100 000 de populație în 2011.

Rata prevalenței cancerului de prostată rămâne semnificativ mai mare la bărbații afro-americani decât la bărbații albi, în timp ce prevalența la bărbații hispanici este similară cu cea a bărbaților albi.

Prevalența la bărbații de origine asiatică este mai scăzută decât la albi. Deși rata mortalității continuă să scadă în rândul bărbaților albi și afro-americani, ratele de mortalitate la bărbații afro-americani rămân de două ori mai mari decât în orice alt grup rasial.

Barbatii hispanici și bărbații afro-americani prezintă o boală mai avansată.  Studiile au constatat că bărbații tineri afro-americani au niveluri de testosteron care sunt cu 15% mai mari decât la bărbații tineri albi. Mai mult, dovezile arată că 5-alfa reductaza poate fi mai activă la afro-americani decât la albi, ceea ce înseamnă că diferențele hormonale pot juca un rol. Cu toate acestea, contribuția independentă a rasei este dificil de izolat de efectele accesului la îngrijiri medicale, venit, educație și statusul de asigurare.

In Romania incidenta stanrdizata cu varsta (ASR) estimata pentru cancerul prostatei in anul 2020 a fost de 62,8/100.000 populatie, reprezentand 8,1%din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul prostatei pentru anul 2020 a fost de 11,1/100.000 populatie, reprezentand 4,5% din toate decesele prin cancer.

Etiologie-Factori de Risc

Rasa

Barbatii afroamercani au cea mai mare incidenta a cancerului de prostata. In plus in SUA rata decesului prin cancer de prostata este de 2 ori mai mare la afroamericani comparativ cu barbatii albi. Riscul pe viata de a face cancer de proastata este 9,8% la barbatii negrii si 8% la barbatii albi. Incidenta cancerului de prostata este de 1,8 mai mare la barbatii negrii comparativ cu barbatii albi.

Variația marcată a incidentei cancerului de prostată în rândul populațiilor din diferite părți ale lumii sugerează implicarea factorilor genetici. De exemplu, riscul de apariție al cancerului de prostată este deosebit de ridicat în rândul populației cu origine in Africa sub-sahariană, în timp ce riscul tinde să fie scăzut în multe populații asiatice. Riscul crescut la asiaticii care au migrat în Statele Unite sugerează importanța factorilor de mediu, în special dieta. Există și o predispoziție familială.

Cancerul de prostată este găsit, de asemenea, în timpul autopsiilor efectuate la bărbați decedati din alte cauze. Rata acestui cancer latent sau constatat la autopsie este mult mai mare decât cea a cancerului clinic. De fapt, poate fi in jur de 80% la vârsta de 80 de ani. Interesant, prevalența formei latente sau de autopsie a bolii este similară la nivel mondial. Împreună cu studiile privind migrația, acest lucru sugerează că factorii de mediu joacă un rol de promovare semnificativ în dezvoltarea unui cancer clinic dintr-un precursor latent.

Varsta. Sansa de a face cancer de prostata creste rapid dupa 50 de ani. Mai mult de 60% din cancerele de prostata sunt diagnosticate la barbatii cu varsta de peste 65 ani.

Genetică – Istoric familial

Un tata sau frate cu cancer de prostata dubleaza riscul pacientului de a face cancer de prostata.  Riscul este mai mare pentru barbatii cu cateva rude apropiate afectate de cancer prostatic, in special daca rudele erau tinere cind au fost depistate cu cancer. Un individ care are doua rude de gradul I cu cancer de prostata, are o crestere de 9 ori mai mare in riscul pe viata de a face cancer prostatic.

Studiile efectuate la diferite populații au identificat câteva variante în regiunea 8q24 de pe cromozomul 8, care sunt asociate cu risc crescut de apariție a cancerului de prostată.  Modificări genice pe cromozomul 1, cromozomul 17 și cromozomul X au fost găsite la unii pacienți cu antecedente familiale de cancer de prostată. Gena HPC1 (cancerul de prostată ereditar 1) și gena PCAP (predispozant pentru cancerul prostatic) se află pe cromozomul 1, în timp ce gena cancerului uman de prostată se află pe cromozomul X.

Studiile genetice sugerează că o predispoziție familială puternică poate fi responsabilă pentru aproximativ 5-10% din cazurile de cancer de prostată. Barbatii cu antecedente familiale de cancer de prostata au un risc mai mare de a dezvolta cancer de prostata si de asemenea, este probabil sa apara cu 6-7 ani mai devreme. Mai multe rapoarte au sugerat un risc familial comun (moștenit sau de mediu) pentru cancerul de prostată și de sân. Mutațiile BRCA-2 cresc riscul pentru cancerul de prostată, care este mai agresiv și se dezvoltă la o vârstă mai mică.

Un studiu a constatat că mutațiile germline în gena HOXB13 pot fi un factor de risc pentru cancerul de prostată. HOXB13 este o genă a factorului de transcripție homebox care este importantă în dezvoltarea prostatei. Varianta G84E a acestei gene, desi este rară, este semnificativ mai frecventă la bărbații cu cancer de prostată familial cu debut precoce decât la cei cu cancer de prostată non-familial cu debut tardiv.

S-a constatat că bărbații cu sindrom Lynch au un risc crescut de două ori mai mare de cancer de prostată în comparație cu populația generală. Vârsta medie la diagnostic a fost de 65 de ani. Riscul cumulativ al cancerului de prostată la bărbații cu sindrom Lynch a fost de 6,3% la vârsta de 60 de ani și 30% la vârsta de 80 de ani, față de riscul populației de 2,6 % și 17,8% respectiv.

Dieta

Dieta poate juca un rol in dezvoltarea cancerului de prostata. Studiile epidemiologice au sugerat o varietate de factori alimentari care pot fi asociați cu boala, în special a aportului de grăsimi și a obezității.

O dieta bogata in grasimi poate juca un rol in aparitia cancerului de prostata. Studiile au demonstrat factori de risc ai dietei diferiti pentru incidenta si pentru progresia cancerului de prostata. Rasa afro-americana, istoric familial pozitiv, consum scazut de rosii, consum crescut de acid alfa-linoleic se asociaza cu o incidenta crescuta de cancer de prostata. Greutatea, indexul de masa musculara, activitatea fizica scazuta, fumatul, consum scazut de suc de rosii, aport crescut crescut de calciu si acid alfa linoleic, rasa afro-americana si istoric familial pozitiv s-a asociat cu faze avansate de cancer de prostata.

 Hormoni

Cauzele hormonale ale cancerului de prostată au fost, de asemenea, postulate. Ablatia androgenica cauzează o regresie a cancerului de prostată. În plus, ca dovadă indirectă a cauzelor hormonale, eunucii nu dezvoltă adenocarcinom prostatic.

Un studiu amplu care a comparat pacienții cu cancer de prostată cu martori  nu au constatat diferențe semnificative în nivelurile de testosteron, dihidrotestosteron, prolactină, hormon de stimulare a foliculului sau estronă. Cu toate acestea, nivelul ridicat de hormoni luteinizanți și raportul crescut testosteron/dihidrotestosteron au fost asociati cu un risc ușor crescut.

 Leziunile premaligne

Modificările recunoscute încep cu proliferarea celulelor din glande, numite PIN (neoplazie intraepiteliala prostatica), adesea găsite adiacent zonelor de atrofie inflamatorie proliferativa. PIN este definită prin prezenta celulelelor epiteliale citologic atipice sau displazice din cadrul acinilor cu aspect arhitectural benign si este subdivizata in PIN cu grad scazut si PIN cu grad inalt. Numai PIN de grad înalt este considerat un precursor pentru unele carcinoame invazive. Pentru că PIN de grad inalt se dezvoltă în mod preferential în zona periferică a prostatei, din care provin cele mai multe tipuri de cancer, ea(PIN) precede dezvoltarea cancerului cu 10 ani sau mai mult si prostata cu zone extinse de PIN cu grad înalt tinde să aibă tumori multifocale. Prin pierderea ulterioară a stratului bazocelular înconjurător al glandelor prostatice si dezvoltarea morfologiei celulare anaplazice cu pleomorphism nuclear si nucleoli proeminenti, tumora invadează membrana bazala, se extinde la nivel local si începe să metastazeze. Nu toate leziunile progreseaza la cancer de prostată invaziv pe perioada duratei de viată a gazdei.

Focare mici de acini atipici care expun unele, dar nu toate caracteristicile diagnostice de adenocarcinom sunt denumite proliferari mici acinare atipice(ASAP), un predictor semnificativ al cancerului invaziv la biopsiile ulterioare ale prostatei.

Termenul PIN devine din ce în ce mai puțin utilizat în favoarea proliferării acinare mici atipice (ASAP), care este proliferarea de acini mici, de obicei, cu caracteristici care sugerează, dar nu sunt diagnostice de cancer. Există un continuum de la epiteliul prostatic normal până la carcinomul invaziv. Leziunile precursorilor pana la carcinom pot include neoplazia intraepitelială prostatică (PIN) și proliferarea acinară mică atipică (ASAP).

Studiile clinice au sugerat că PIN-ul precede un carcinom cu cel puțin 10 ani. Acest concept este mai puțin acceptat în era modernă. PIN-ul ca precursor al cancerului a fost înlocuit de proliferari acinare mici atipice( ASAP). Identificarea ASAP în probele de biopsie de prostată justifică în continuare căutarea unui carcinom invaziv concomitent, 30% avand cancer identificat pe specimenele de biopsie ulterioare. Repetarea biopsiilor este recomandată în astfel de cazuri în decurs de 1-2 luni.

Preventia
Desi cauzele cancerului de prostata nu sunt complet intelese, cercetatorii au gasit cativa factori care cresc riscul de aparitie al bolii. Unii factori de risc precum varsta, rasa si istoricul familial nu pot fi controlati, dar altii precum dieta saraca in acizi grasi saturati si carne rosie, dieta bogata in fructe si legume si cereale integrale poate reduce riscul pentru aparitia acestui tip de cancer la barbati.

Rolul dietei si exercitiilor fizice în prevenirea cancerului de prostata.  Este rezonabil să se recomande o dieta saraca in grasimi, exercitii fizice regulate si mentinerea unui BMI normal cu un efect modest în reducerea riscului de a dezvolta cancer de prostata. Mai multe dovezi sugerează că ar putea exista unele beneficii pentru astfel de modificari ale stilului de viata dupa ce diagnosticul de cancer de prostată este stabilit.
Finasteride, un inhibitor competitiv al 5α-reductază (5αRI) tip II, care blocheaza conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT) în interiorul celulelor prostatice, este un medicament sigur si eficient, care reduce dimensiunea prostatei si ameliorează simptomatologia vezicala la barbatii cu hiperplazia benigna de prostata (BPH). Prin urmare, era logic de a testa ipoteza ca finasteride, sau un alt 5αRI, ar putea preveni cancerul de prostata. Finasteride a redus cu 25% riscul de detectare a cancerului de prostată prin biopsie. Toxicitatea a fost scăzuta, dar au fost mai multe cancere de grad inalt (scor Gleason ≥7) in grupul tratat cu finasteride.

Un studiu similar a fost efectuat cu dutasterida, o moleculă care blochează nu numai D1, ci și receptorii D2 din prostată. Cercetatorii au descoperit o reducere a riscului relativ de 22,8 % in dezvoltarea cancerului de prostata, dar studiul nu a respins pe deplin ingrijorarea ca la pacientii tratati ar apare cancere mai agresive.

Revizuirea FDA a fost de acord că, desi 5αRI au redus riscul cancerului de prostata, efectul a fost observat doar in cazurile de cancer cu grad scazut(scorul Gleason ≤ 6) si a existat o crestere mica dar semnificativa (0,5%) a riscului de cancer cu grad inalt(Gleason scor 8-10). FDA a concluzionat că compromisul pentru utilizarea 5αRI la bărbati sănătosi, asimptomatici ar fi aparitia unui cancer de grad înalt suplimentar pentru fiecare trei sau patru tipuri de cancer cu grad scazut (cu potential clinic incert) prevenite si nu a recomandat aprobarea acestui medicament pentru chemopreventia  cancerului de prostata.
Posibil din acest motiv, când conceptul de chemopreventie a cancerului de prostată prin 5-alfa reductaza a fost adus în fața FDA în 2010, FDA nu a aprobat medicamentele pentru această indicație.  La 9 iunie 2011, FDA a anunțat revizuirea informațiilor de prescriere pentru inhibitorii 5-alfa reductazei pentru a include un avertisment referitor la o incidență crescută a cancerului de prostată de grad înalt la bărbații care au luat dutasteridă sau finasteridă comparativ cu placebo.

Modele de predicție

Au fost dezvoltate modele care combină stadiul clinic (determinat de constatările DRE), scorul Gleason și nivelul PSA, în încercarea de a anticipa mai bine ce bărbați au cancer limitat la organ, spre deosebire de cei care pot avea extensie locală. În plus, aceste modele pot fi utilizate pentru a prezice timpul până la recidiva biochimica și timpul până la dezvoltarea bolii metastatice clinice la pacienții cu nivel PSA in creștere.

Tabelele Partin, actualizate de experții de la Johns Hopkins în ianuarie 2013, reprezintă o altă nomogramă pentru estimarea diseminarii și prognosticului cancerului de prostată. Tabelele actualizate arată că anumite categorii de bărbați care anterior nu erau considerați a avea un prognostic bun (de exemplu cei cu scor Gleason 8) de fapt, pot fi vindecati cu o intervenție chirurgicală. (https://urology.jhu.edu/prostate/partin_nomograms.php).

Evaluarea riscului pentru cancerul de prostată (CAPRA) se calculează pornind de la nivelul PSA, scorul Gleason, procentul esantioanelor de biopsie pozitive pentru cancer, stadiul clinic al tumorii și vârsta pacientului la diagnosticare. Scorul CAPRA s-a dovedit a fi corect pentru prezicerea metastazelor, a mortalității specifice cancerului și a mortalității de toate cauzele. (https://urology.ucsf.edu/research/cancer/prostate-cancer-risk-assessment-and-the-ucsf-capra-score).

Din rezultatele studiului de prevenire a cancerului de prostată (Prostate Cancer Prevention Trial Risk Calculator [PCPT]), a fost creat un calculator de risc online.  Informațiile necesare includ vârsta, scorul PSA, etnia, istoricul familial, constatările DRE pozitive sau negative și rezultatele bioptice anterioare pozitive sau negative. După ce aceste valori sunt introduse, calculatorul prezice șansele pentru cancer de prostata, cancer de prostată de grad scazut și de grad înalt. Intenția este de a ajuta la luarea deciziilor privind tratamentul.(Prostate Cancer Risk Calculator (thecalculator.co)

Anatomie patologica

Nouazeci si cinci la suta (95%) din cazurile de cancer de prostata sunt adenocarcinoame. La aproximativ 4% dintre bărbații cu cancer de prostată, neoplasmul are o morfologie cu celule tranziționale și se crede că provine din mucoasa urotelială a uretrei prostatice.

În cazuri rare, tumora are o morfologie neuroendocrină; in astfel de cazuri se crede că neoplasmul a apărut din celulele stem neuroendocrine care sunt prezente în mod normal în prostată sau din diferențierea aberanta în timpul transformării celulelor.

Șaptezeci la sută(70%) din cancerele de prostată apar în zona periferică, 15-20% apar în zona centrală și 10-15% apar în zona de tranziție.

Deși schimbarea arhitecturii glandulare reprezentată de scorul Gleason este în prezent cel mai utilizat parametru histologic, aceasta nu este singura schimbare histologică care poate fi observată în cazurile de cancer de prostată. Într-adevăr, se pot observa schimbări notabile în morfologia celulară și nucleară, ploidia ADN, diferențierea neuroendocrină și vascularitatea și pot avea semnificație prognostică.

Există un continuum de la epiteliul prostatic normal până la carcinomul invaziv. Leziunile precursorilor pana la carcinom pot include neoplazia intraepitelială prostatică (PIN) și proliferarea acinară atipică (ASAP).

Arhitectura glandei rămâne normală, însă straturile epiteliale devin multistratificate și aglomerate. La nivel celular, nucleul devine mare, iar nucleoli sunt vizibili. Termenul PIN devine din ce în ce mai puțin utilizat în favoarea proliferării acinare atipice (ASAP), care este proliferarea de acini mici, de obicei, cu caracteristici care sugerează, dar nu sunt diagnostice de cancer.

Studiile clinice au sugerat că PIN-ul precede un carcinom cu cel puțin 10 ani. Acest concept este mai puțin acceptat în era modernă. PIN-ul ca precursor al cancerului a fost înlocuit de ASAP. Identificarea ASAP în probele de biopsie de prostată justifică în continuare căutarea unui carcinom invaziv concomitent, 30% avand cancer identificat pe specimenele de biopsie ulterioare. Repetarea biopsiilor este recomandată în astfel de cazuri în decurs de 1-2 luni.

Caracteristici adverse de laborator/patologice dupa prostatectomia radicala includ: margini pozitive, invazia veziculei seminale, extensia extracapsulară, ganglioni pelvini pozitivi sau PSA crescut.

 Tipuri histologice

1. Adenocarcinomul acinarreprezinta 95% din toate tumorile prostatei. El deriva din celulele acinare ale prostatei. Carcinoamele tind sa fie multifocale si prezinta un tipar glandular heterogen de crestere maligna. Adenocarcinomul de prostata este gradat histologic conform sistemului Gleason, acordându-se punctele de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostata. Cele 2 punctaje sunt adunate si determina scorul Gleason notat de 2 la 10.

Scorul Gleason:
– 2-6 reprezinta un adenocarcinom bine diferentiat,
– 7 un adenocarcinom moderat diferentiat,
– 8-10 un adenocarcinom slab diferentiat.
2. Adenocarcinom mucinos 1% are comportament agresiv, disemineaza frecvent la os si este rezistent la terapia hormonala.
3. Carcinomul endometrioid. Acesta varianta este mai agresiva decât adenocarcinomul simplu. Se asociaza cu metastaze si are un prognostic prost.
4. Carcinomul cu celule în inel cu pecete are un prognostic prost.
5. Comedocarcinomul aminteste adenocarcinomul slab diferentiat si are un prognostic prost.
6. Carcinomul adenochistic
7. Carcinomul cu celule scuamoase 0,5-1% este mult mai agresiv decât adenocarcinomul.  Markerii serici, fosfataza acida si PSA (antigenul specific de prostata) sunt normali.
8. Carcinomul primar cu celule tranzitionale ale prostatei. Nu raspunde la terapie hormonala, dar raspunde la chimioterapie
9. Sarcoamele 0,1% cu cele doua tipuri rabdomiosarcomul si leiomiosarcomul.
10. Limfom malign
11. Metastaze în prostata de la alte cancere sunt rare: leucemia acuta limfoblastica, extensia de la un cancer rectal sau vezical.

 Gradarea(scorul) Gleason

 Sistemul de clasificare Gleason este utilizat pentru a ajuta la determinarea prognosticului în cancerul de prostată. Se bazează pe evaluarea histologică a probelor de biopsie tumorală.

Gradul Gleason se bazează pe gradul în care epiteliul are o structură normală glandulară. Gradul progresează de la mai puțin malign la mai malign. Un grad Gleason 1 indică un model aproape normal, iar gradul 5 indică absența oricărui model glandular. Această schemă de trăsături caracteristice histologice depinde în mare măsură de calitățile și experiența patologului și este supusă unui anumit grad de variație individuală.

Modelul predominant și cel de-al doilea model cel mai des întâlnit, sunt clasificate de la 1 la 5. Suma acestor două clase este denumită scorul Gleason. Punctajul bazat pe cele două modele cele mai comune este o încercare de a influența heterogenitatea considerabilă în cazurile de cancer de prostată. În plus, s-a constatat că această metodă de notare este superioară pentru prezicerea rezultatelor bolii, comparativ cu utilizarea doar a claselor individuale.

Pentru adenocarcinoame, gradul de diferentiere are o semnificatie prognostica si anatomopatologii judeca specimenele de biopsie, utilizând sistemul de gradare Gleason, care evaluează detaliile arhitecturale ale glandelor maligne sub  microscop cu magnificare scazuta  spre medie. Cinci modele distincte de crestere de la bine diferentiat la slab diferentiat au fost initial descrise de Gleason folosind o scală de la 1 la 5. Tumorile cu  modelul(patern) 1 au fost considerate cele mai diferentiate, cu formare glandulara discreta, în timp ce modelul 5 de leziuni a fost cel mai nediferentiat cu celule dezorganizate, libere si  disparitia completă a arhitecturii glandulare.

Cancerul de prostata are tendinta de a fi heterogen, cu două sau trei modele(paternuri) ce pot sa apara într-o prostată. Deci, scorul final Gleason este suma gradelor paternului (model) primar (zona cea mai mare) si paternului secundar (model), variind de la 2 (1 + 1) la 10 (5 + 5).

În specimenele de biopsie, modele 1 si 2 aproape niciodată nu sunt recunoscute, asa incat cancerele Gleason 3 + 3 = 6 sunt cele mai incipente tumori bine diferentiate, raportate în prezent de anatomopatologi. În cazul în care sunt vazute trei modele Gleason într-o singură biopsie, abordarea acceptată este de a desemna cea mai mare zona ca paternul primar si gradul cel mai inalt ca patern secundar pentru a ajunge la scorul Gleason. Deci, o biopsie, cu o suprafată mare de patern 3, o suprafată mai mică de patern 4, si o suprafată si mai mica de patern 5 va fi desemnată ca Gleson 3 + 5 = 8.

In seriile de biopsii actuale, 25% – 50% din tumori sunt low grade(Gleason 3 + 3 = 6 sau mai putin), 40%- 70% sunt de grad intermediar (Gleason 3 + 4 sau 4 + 3 = 7) si 5%-10% sunt de grad inalt (Gleason 8 – 10).
Sistemul de gradare Gleason este, de asemenea, folosit pentru a aloca grading Gleason specimenelor dupa prostatectomie radicala( RP), cu unele modificări. Atunci când patologul inspectează toate zonele de cancer la nivelul prostatei, nu este neobisnuit să se identifice mai mult de două modele Gleason. Sistemul original a ignorat paternurile care au reprezentat < 5% din cancer, dar prezenta unei cantităti mici de tumora de grad înalt a fost ulterior dovedita a agrava prognosticul. Recomandarea actuală este de a raporta si un patern tertiar (adică 3 + 4 = 7, cu patern tertiar 5).

Evaluările scorurilor Gleason s-au schimbat considerabil în ultimii ani. S-a observat rareori scorul 2-5, în timp ce Gleason 7 este raportat mai des.

Semnificația scorului Gleason este după cum urmează:

Un scor Cleason 2-6 indică o tumoră de grad scăzut sau bine diferențiată

Un scor Gleason  7 indică o tumora de grad mediu sau moderat diferențiată

Un scor Gleason  8-10 indică o tumoare de grad înalt sau slab diferențiată

 Definitia pe grupe de grade Gleason

Un nou sistem de clasificare a cancerului de prostată a fost dezvoltat în cadrul Conferinței de consens a Societății Internaționale de Patologie Urologică (ISUP) din 2014. Au fost aduse mai multe modificări la alocarea tiparulu Gleason pe baza patologiei.

 Noul sistem atribuie grupuri de note de la 1 la 5, derivate din scorul Gleason. 

Grupa de grad 1: scorul Gleason ≤ 6( risc scazut)

Numai glande individuale discret bine formate

 

Grupa de grad 2: scor Gleason 3 + 4 = 7(intermediar favorabil)

Predomină glande bine formate cu componenta mai mica a glandelor/slab formate/fuzionate/cribriform

Grupa de grad 3: scorul Gleason 4 + 3 = 7(intermediar nefavorabil)

Predomina glande prost formate /fuzionate/cribriform cu o componenta mai mica a glandelor bine formate

 Grupa de grad 4: scor Gleason 4 + 4 = 8; 3 + 5 = 8; 5 + 3(risc crescut)

Numai glande prost formate/fuzionate/cribriforme sau

Predomină glande bine formate si o componenta mai mica fara glande

sau

Predomina lipsa glandelor si o componenta mai mică de glande bine formate

 Grupa de grad 5: scorul Gleason 9-10(risc foarte crescut)

Lipseste formarea glandelor (sau cu necroză), cu sau fără glande slab formate/fuzionate/cribriform

Semne si simptome

Istoric

În prezent, majoritatea cancerelor de prostată sunt identificate la pacienții care sunt asimptomatici. Diagnosticul în astfel de cazuri se bazează pe anomaliile antigenului specific prostatic (PSA) sau pe constatările privind examenul digital rectal(tuseu rectal). În plus, cancerul de prostată poate fi o constatare patologică incidentală atunci când țesutul este îndepărtat în timpul rezecției transuretrale pentru a trata simptomele obstructive din hiperplazia benignă de prostată.

Simptomele  bolii locale

În epoca pre-PSA, pacienții cu cancer de prostată prezentau frecvent simptome care includeau acuze urinare sau retentie urinara, dureri lombare și hematurie. În prezent, cu screeningul PSA, cele mai multe tipuri de cancer de prostată sunt diagnosticate într-o etapă asimptomatică.  Atunci când apar simptome, pot fi cauzate și de alte boli in afara cancerului de prostată. De exemplu, polakiurie(urinarea frecventa), mictiune imperioasa și scăderea fluxului de urină sunt adesea secundare hiperplaziei benigne de prostată.

Simptomele bolii avansate

Cancerul avansat de prostată rezulta din orice combinație de diseminare locală limfatică, hematogenă sau contiguă. Evenimentele scheletale sunt deosebit de frecvente, deoarece cancerul de prostată are o predilecție puternică pentru metastazare la nivelul osului.

Manifestările cancerului de prostată metastatic și avansat pot include următoarele:

-Pierderea in greutate si pierderea apetitului

-Anemie

-Durerea osoasă, cu sau fără fractură patologică

-Deficitele neurologice prin compresia maduvei spinarii

-Durerile extremitatii inferioare și edeme datorate obstrucției venoase și limfatice prin metastaze ganglionare.

Simptomele uremice pot apărea din cauza obstrucției ureterale cauzate de creșterea locala prostatică sau de adenopatia retroperitoneală secundară metastazei ganglionare.

Examinare fizică

Examinarea fizică nu poate distinge în mod fiabil boala benigna de prostata de cancerul de prostata. În consecință, este necesară o biopsie pentru a stabili un diagnostic. Din păcate, se produc adesea rezultate false-negative, astfel încât biopsiile multiple ar putea fi necesare.

În cazul în care se suspectează cancer, determinarea dacă boala este localizată sau extinsa în afara capsulei este importantă pentru planificarea tratamentului. Disparitia santului lateral sau implicarea veziculei seminale indică adesea boala avansată la nivel local.

Constatările la pacienții cu boală avansată pot include următoarele:

– casexia canceroasa

– sensibilitatea osoasa

– limfedem al extremitatii inferioare sau tromboză venoasă profundă

– adenopatie

– vezica supradestinsa din cauza obstrucției caii de evacuare a urinii

Trebuie efectuată o examinare neurologică, incluzând determinarea tonusului sfincterului anal extern, pentru a ajuta la detectarea compresiunii posibile a măduvei spinării. Constatările, cum ar fi parestezii sau epuizarea, sunt totuși neobișnuite.

Majoritatea cancerelor incipiente nu determina niciun simptom, dar unele semne incipiente pot fi urinarea frecventa, in special noaptea, singe in urina, dificultate la inceperea urinarii sau inabilitatea de a urina si urinare slaba sau dureroasa. Ulterior apar semne de boala avansata: polakiurie cu nicturie, tenesme vezicale, jet urinar slab, hematurie terminala. Rar adenopatii inghinale cu edeme bilaterale ale membrelor, dureri osoase datorita metastazelor.

Examen digital rectal(tuseu rectal)-DRE

DRE este dependent de examinator, iar examinările în serie în timp sunt cele mai bune. Un nodul prostatic este suspect pentru malignitate și justifică evaluarea. În plus, constatările, cum ar fi asimetria, diferența în textura și consistenta scazuta, sunt indicii importante și ar trebui să fie luati în considerare împreună cu nivelul PSA. Modificarea consistentei prostatei în timp sugerează, de asemenea, necesitatea unei biopsii.

Chisturile sau litiaza nu pot fi diferențiate cu precizie de cancer numai pe baza constatărilor DRE. Prin urmare, se menține un indice ridicat de suspiciune pentru tulburările noncanceroase dacă rezultatele DRE sunt anormale.

În cazul detectării cancerului, descoperirile DRE formează baza stadiului clinic al tumorii primare (adică stadiul tumorii [T] în sistemul de stadializare  TNM). În practica actuală, majoritatea pacienților diagnosticați cu cancer de prostată au rezultate normale ale DRE, dar au rezultate anormale ale PSA.

 Sindroame paraneoplazice:
1. Fibrinoliza sistemica
2. Anomalii neuromusculare

Markeri tumorali
1. PSA (antigenul specific de prostata) are valori normale < 4 ηg/ml.
Valori ale PSA > 10 ηg/ml sunt suspecte de cancer al prostatei. Dificultatea de interpretare apare la valori ale PSA între 4 si 10 ηg/ml ce pot apare în afectiuni benigne. Valorile serice ale PSA nu sunt modificate de tuseul rectal asa ca analiza PSA poate fi efectuata înainte si dupa tuseul rectal.

Aproximativ 25% din pacientii cu cancer al prostatei dovedit biopsic au niveluri normale ale PSA. La valori ale PSA între 4-10 ηg/ml daca se asociaza cu ultrasonografia transrectala si biopsia prostatica, se detecteaza cancerul prostatic la 20% din pacienti, iar la niveluri ale PSA mai mari de 10 ηg/ml la 60% din pacienti.

PSA poate fi utilizata în monitorizarea raspunsului terapeutic. Cresterea PSA poate precede recidiva. Dupa tratamentul chirurgical o scadere marcata a nivelului PSA confirma înlaturarea cancerului. Nivelul PSA se coreleaza cu volumul tumoral.

La niveluri ale PSA < 10 ηg/ml tumorile sunt limitate la capsula prostatica.
La valori ale PSA ≥ 50 ηg/ml apare invazia veziculelor seminale si limfadenopatia pelvina.

Valori ale PSA > de 100ηg/ml se asociaza cu boala diseminata.

2.Fosfataza acidaeste o glicoproteina care este crescuta în 60%-80% din pacientii cu boala diseminata (metastaze ganglionare sau viscerale).

10% din pacientii cu cancer prostatic metastatic au niveluri normale ale fosfatazei acide. Exista cresteri ale fosfatazei acide dupa tuseul rectal asa încât recoltarea ei se face înaintea tuseului rectal sau la 1-2 saptamâni dupa efectuarea acesteia.

 Screening

Evaluarea DRE și PSA sunt cele două componente utilizate în screening-ul pentru cancerul de prostată. Ecografia transrectală (TRUS) a fost asociată cu o rată ridicată de rezultate fals pozitive, făcând-o inadecvată ca instrument de screening, deși are un rol stabilit în direcționarea biopsiilor prostatice.

Screening-ul pentru cancerul de prostată este un subiect controversat. Screening-ul oferă posibilitatea de a găsi forme de cancer intr-un stadiu mai curabil. Cu toate acestea, având în vedere istoria variabila a cancerului de prostată – unele cazuri progresând agresiv, dar multe fiind indolente și avand puțină amenințare de morbiditate sau mortalitate semnificativă – și absența unei metode reproductibile de identificare a pacienților la care boala va progresa rapid în absența tratamentului, screening-ul inevitabil duce la un anumit grad de supra-tratament.

Mulți medici au susținut că intervenția timpurie pentru cancerul de prostată nu oferă un avantaj măsurabil de supraviețuire. Trialul intervenție prostatica versus observatie (PIVOT) care a randomizat bărbații cu cancer de prostată localizat la o supraveghere vigilentă sau prostatectomie radicală, nu a găsit nici o diferență semnificativă nici in mortalitate generala si nici in mortalitatea prin cancerul de prostată între cele două grupuri dupa o urmarire de cel puțin 12 ani. Cu toate acestea, este necesară o monitorizare mai lungă pentru a trage concluzii definitive.

Examinarea digitală rectală (DRE) și măsurarea antigenului specific prostatei (PSA) sunt cele două componente necesare pentru un program modern de screening.

Indicațiile pentru screening sunt controversate. Avocații screeningului consideră că depistarea precoce este crucială pentru găsirea unei boli limitate la organ și pentru reducerea probabilității mortalității. Atunci când simptomele se dezvoltă sau când rezultatele DRE devin pozitive, cele mai multe cazuri au avansat deja dincolo de boala limitata la organ. Cei care nu promovează screening-ul sunt îngrijorati că screening-ul va detecta cancere care nu sunt semnificative din punct de vedere biologic (adică la pacienții care vor muri cu cancer de prostată mai degrabă decât de la acesta) și supun pacienții riscurilor de intervenție inutilă.

Bărbați cu PSA > 1 ng/ml la 40 de ani sau > 2 ng/ml la 60 de ani sunt expuse unui risc crescut de cancer de prostată metastatic sau de deces din cauza cancerului de prostată.

Recomandari ESMO 2020:

Screening-ul populatiei bazat pe PSA la bărbați pentru cancer de prostată

reduce mortalitatea prin cancer de prostată pe seama diagnosticului excesiv și al tratamentului excesiv și nu este recomandat .

Testarea precoce a PSA (PSA initial, urmată de urmarirea adaptata la risc) pot fi oferite bărbaților > 50 de ani, bărbaților > 45 ani cu antecedente familiale de cancer de prostată, afro-americani > 45 de ani și purtători BRCA1/2> 40 de ani.

Testarea cancerului de prostată la bărbații asimptomatici nu trebuie făcut la bărbații cu speranță de viață < 10 ani.

Societatea Americana de Cancer (ACS) recomanda ca barbatii asimptomatici cu o speranta de viata de cel putin 10 ani sa ia o decizie informata dupa primirea informatiilor cu privire la incertitudinile, riscurile si beneficiile screening-ului evaluarii PSA. Vârsta recomandată la care bărbații ar trebui să primească aceste informații variază în funcție de riscul de cancer de prostată, după cum urmează:

-Vârsta > 50 ani, speranta de viata >10 ani,  pentru cei cu risc mediu de apariție a cancerului de prostată(toti : 50 ani care nu prezinta risc crescut)

-Vârsta > 45 ani pentru cei cu risc crescut, incluzand afro-americanii și bărbații cu o rudă de gradul întâi (tată, frate, fiu) diagnosticați cu cancer de prostată înainte de vârsta de 65 de ani.

-Vârsta > 40 ani pentru cei cu risc crescut (mai mult de o rudă de gradul întâi diagnosticată cu cancer de prostată la o vârstă fragedă).

Bărbații care decid să fie examinați ar trebui să fie testați cu un test PSA. Un DRE poate fi făcut, de asemenea, ca parte a screening-ului. Dacă screeningul nu detectează cancer, timpul dintre retestarile ulterioare depinde de rezultatele PSA, după cum urmează:

PSA < 2,5 ng/ml – Retestarea se poate face la fiecare 2 ani

PSA ≥ 2,5 ng/ml – Retestarea trebuie efectuată anual

Recomandările  NCCN

NCCN notează importanța identificării cancerului de prostată agresiv, evitând în același timp detectarea bolii indolente.

Se recomanda screeningul pentru bărbații cu vârsta cuprinsă între 45 și 75 de ani, dupa o discuție privind riscurile și beneficiile screening-ului.(PSA si DRE),

NCCN recomandă recomanda repetarea testelor la intervale in functie de constatările anterioare ale PSA și DRE:

PSA < 1 ng/mL, DRE normal (dacă este făcut) –se repeta testarea dupa 2-4 ani

PSA 1-3 ng/ml, DRE normal (dacă este făcută) – se repeta testarea dupa 1-2 ani

Pentru pacienții cu niveluri PSA de peste 3 ng/ml sau cu rezultate foarte suspecte la DRE, se recomandă repetarea PSA, DRE și tratarea bolilor benigne.

Considerațiile privind biopsia ghidata cu ultrasonografie transrectală (TRUS) ar trebui să țină cont de corelația dintre nivelul PSA și probabilitatea de a găsi cancer de prostată la biopsie, după cum urmează:

-la PSA ≤ 4 ng/ml – 15% probabilitate de cancer

-la PSA 4-10 ng/ml – 30-35% probabilitate de cancer

-la PSA > 10 ng/ml – > 67% probabilitate de cancer

Pragul PSA care ar determina biopsia prostatei dupa unii este de 2,5 ng/ml, în timp ce altii sustin pragul de 3 ng/ml.

Intreruperea screening-ului, se opreste la vârsta de 75 de ani pentru bărbații al căror PSA este < 3,0 ng/ml

 Asociația Americană pentru Urologie

 În mai 2016, AUA a lansat noi ghiduri care recomanda:

-utilizarea de rutină a testului PSA la bărbații sănătoși cu vârsta cuprinsă între 55 și 69 de ani.

-testarea la barbatii cu varsta intre 40-54 de ani cu factori de ris crescut(bărbații afro-americani, bărbații cu antecedente familiale de adenocarcinom metastatic sau letal (inclusiv cancere de prostată, sân, ovar și pancreatic), multiple rude de gradul I afectate si membrii de familie cu cancer detectat la varste tinere).

Testarea se repeta la 2 sau mai multi ani.

AUA nu recomandă screeningul cu testarea PSA la următoarele grupuri:

-Bărbați cu vârsta  ≤ 40 de ani

-Bărbați cu vârste cuprinse între 40 și 54 de ani care nu prezinta risc crescut

-Bărbați cu vârstă > 70 de ani

-Bărbați cu o speranță de viață < de 10 – 15 ani

Întreruperea examinării

Într-un studiu realizat în 2010, Tang și alții au concluzionat că în grupul de vârstă de 75-80 de ani, întreruperea screening-ului PSA poate fi sigură pentru bărbații afro-americani cu o măsurare inițială PSA mai mică de 6,0 ng/ml și la bărbații caucazieni cu o măsurare inițială a PSA mai mică de 3,0 ng/ml.

Testarea poate fi luată în considerare la pacienți cu vârsta peste 75 de ani selectați, care sunt foarte sănătoși și au comorbiditate mică sau deloc, dar clinicienii pot considera creșterea pragului de biopsie la un nivel al  PSA  > 4 ng/ml.

Recomandări împotriva screening-ului

În 2012 US Preventive Services Task Force (USPSTF) s-a pronuntat impotriva depistarii pe bază de PSA a cancerului de prostată. După examinarea studiilor de screening (inclusiv PLCO Cancer Screening Trial și ERSPC), USPSTF a concluzionat că screening-ul bazat pe PSA are ca rezultat o scădere mica sau deloc a mortalității specifice cancerului de prostată și că beneficiile unui astfel de screening nu depășesc potențiale capcane ale evaluării și tratamentului rezultat (de exemplu, disfuncția erectilă asociată intervenției chirurgicale și incontinența urinară).

În mod similar, în 2015, Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) nu a recomandat screeningul PSA pentru cancerul de prostată, pe motiv că reduce mortalitatea cancerului de prostată pe seama supradiagnosticului și supratratamentuluii. ESMO nu recomanda, de asemenea, nici testarea cancerului de prostată la bărbații asimptomați cu vârsta peste 70 de ani .

Antigenul specific prostatic(PSA)

Atunci când testul PSA a fost dezvoltat pentru prima dată, limita superioară a valorii normale pentru PSA a fost considerată a fi de 4 ng/ml. Cu toate acestea, studiile ulterioare au arătat că nici un nivel PSA nu garantează absența cancerului de prostată. Pe masura ce nivelul PSA crește, la fel creste și riscul acestei boli. Când PSA este 1 ng/ml, cancerul poate fi detectat la aproximativ  8% dintre bărbați dacă se efectuează o biopsie. La un nivel PSA de 4-10 ng/ml, probabilitatea de a găsi cancer de prostată este de aproximativ 25%; la un nivel de peste 10 ng / ml, probabilitatea este mult mai mare.

Deși cancerul poate fi prezent chiar și atunci când nivelul PSA este < de 1 ng/ml, experții nu recomandă o biopsie decât dacă PSA este mai mare. Unii utilizează 2,5 ng/ml ca limită, în timp ce altii așteaptă până când aceasta este ≥ 3 ng/ml.

Studiul european randomizat de screening pentru cancerul de prostată (ERSPC) a aplicat o valoare  cutoff al PSA  ≥ 3 ng/ml ca indicație pentru biopsia pde prostata. Pentru bărbații cu o valoare inițială PSA < 3 ng/ml, riscul de apariție a cancerului de prostată agresiv și a decesului s-a dovedit a crește semnificativ cu valorile PSA în intervalul 2-2,9 ng/ml, deși riscul global de deces legat de cancerul de prostată agresiv rămâne limitat.

 PSA Legat versus PSA liber

Măsurarea PSA legat și liber poate ajuta la diferențierea nivelurilor ușor crescute de PSA datorate cancerului, de nivelurile ridicate datorită hiperplaziei benigne de prostată. PSA liber este calculat ca procent din PSA total; Cu cât procentul de PSA liber este mai mic, cu atât este mai mare probabilitatea de apariție a cancerului. De exemplu, cancerul se găsește la biopsie de prostată la doar 8% dintre bărbați, cu PSA liber > 25%, dar la mai mult de jumătate dintre cei cu PSA liber < 10%.

De obicei, un PSA liber peste 25% este considerat normal. Unii experți recomandă biopsie când PSA liber este mai mic de 18%; alții recomandă biopsia la o valoare a PSA liber de 12%.

La bărbații sănătoși cu un nivel PSA de 4-10 ng/ml, mulți experți recomandă biopsie fără testul suplimentar de PSA liber. O practică obișnuită este oferirea unei perioade de timp pentru antibiotice și medicamente antiinflamatorii și apoi repetarea testului pentru a vedea dacă acest tratament scade nivelul PSA. Cu toate acestea, nici un studiu bine realizat nu a stabilit valoarea acestei abordări.

Biopsia de prostata

Biopsia prin ac a prostatei este indicată pentru diagnosticarea tisulara la pacienții care prezintă valori crescute ale PSA sau anomalii la DRE. Ecografia transrectală (TRUS) este utilizată pentru a ghida biopsia, deși RMN este studiată ca o alternativă. TRUS permite, de asemenea, măsurarea volumului prostatei. Zonele hipoecogene la TRUS sunt în mod obișnuit asociate cu cancere, însă această constatare nu este suficient de specifică pentru diagnosticare.

Numărul de probe de biopsie care trebuiesc luate este dezbătut. Standardul anterior a constat din 6 probe prelevate. În biopsiile cu model extins se preleveaza 10 sau 12 probe. Protocoale de biopsie cu 18 prelevari sunt de asemenea utilizate, în special pentru glandele mai mari.

În plus, eșantioanele pot fi prelevate din noduli palpabili sau din zone suspecte ultrasonografic. TRUS Doppler color este utilizat pentru a ajuta la identificarea zonelor suspecte.

La pacienții cu un nivel PSA ridicat persistent, în fața rezultatelor negative ale biopsiei, literatura de specialitate susține repetarea biopsiei o dată sau de două ori. Repetarea biopsiilor poate include, de asemenea, prelevari din zona de tranziție, ceea ce nu este de obicei cazul biopsiilor inițiale.

Biopsiile transrectale ghidate de ultrasonografia cu contrast crescut au avut o rată de detecție globală pozitivă de 30,9%, comparativ cu 6,9% pentru biopsii non-orientate cu 12 esantioane.

Numărul de mostre de țesut obținut este o sabie cu două tăișuri. Mai multe probe cresc sansa de a gasi cancer, dar cresc si sansele de a gasi o boala care nu pune viata in pericol.

Pacienții trebuie să primească antibiotice profilactice cu cel puțin 20 de minute înainte de biopsie de prostată, pentru a reduce riscul de infecție.

Confortul pacienților este mult îmbunătățit prin injectarea unui anestezic local în nervii de lângă veziculele seminale, sub îndrumare ultrasonografică. O clismă este de obicei administrată înainte de biopsie.

Biopsia prostatei se poate efectua prin:

1. a) Biopsia prin ac ghidat ultrasonograficse indica la pacientii cu nivel al PSA > 4 ηg/ml si/sau tuseu rectal anormal. Se face cel mai bine ghidat prin ultrasonografie transrectala. Clasic se efectuau 6 biopsii, 3 de fiecare parte a glandei de la vârf, mijloc si baza. Recent se insista ca biopsiile mai multe, directionate lateral din zona periferica a glandei creste rata detectei cancerului cu 14-20%. Daca biopsia este negativa nu este exclusa prezenta cancerului deoarece la 13%-31% din pacientii cu biopsie initial negativa, la biopsia ulterioara va fi depistat cancerul. Prin urmare acesti pacienti vor fi evaluati în continuare la 6-12 luni cu PSA si tuseu rectal.

Diagnosticul de cancer se stabileste la 24% din cazuri anual când indicatia este nivelul PSA > 4 ηg/ml si la 45% din cazuri când indicatia este PSA > 10 ηg/ml, tuseu rectal anormal si leziune hipoecogena la ultrasonografie.

b). Biopsie prin TURP (rezectia prostatei transuretrala) pentru adenom de prostata depisteaza în 5-10% cancer de prostata.

Caracteristici adverse de laborator/patologice dupa prostatctomie totala includ: margini pozitive, invazia veziculei seminale, extensia extracapsulară, ganglioni pelvini pozitivi sau PSA detectabil.

Complicații

S-a observat că biopsiile prostatice pot avea complicații, inclusiv febră, durere, hematospermie, hematurie, culturi urinare pozitive și (rareori) sepsis.

Diagnostic Diferential

Prostatita acuta bacteriana si abcesul prostatic

Prostatita bacteriana

Hipertrofia Prostatica Benigna

Prostatita nonbacteriana

Tuberculoza sistemului genitourinar

Imagistica

• Imagistica este efectuata pentru detectarea si caracterizarea bolii cu scopul de a selecta sau a modifica tratamentul.
• Tehnicile imagistice pot evalua parametrii anatomici sau funcționali.

-Tehnici imagistice anatomice include radiografii simple, ultrasunete, CT și RMN.

-Tehnici de imagistica functionala include scanarea osului cu radionuclizi(scintigrafia osoasa), PET/CT, și tehnici RMN avansate, cum ar fi spectroscopie și SPECT (emisie de fotoni singulari CT )(DWI).

Utilitatea imagisticii pentru barbatii cu recidiva biochimica precoce dupa prostatectomie radicala(RP) depinde de grupul de risc anterior operației, gradul Gleason patologic și stadiu, PSA si timpul de dublare al PSA (PSADT) după recurența. Grupurile cu risc mic si intermediar, cu PSA seric scăzut postoperator au un risc redus de scanare osoasa pozitiva sau scanare CT pozitiva.

Frecvența imagisticii trebuie să se bazeze pe riscul individual, vârstă, TD al PSA, scorul Gleason si starea generala de sanatate.

Scintigrafiile convenționale sunt rareori pozitive la bărbați asimptomatici cu PSA <10 ng/ml. Riscul relativ pentru metastaze osoase sau deces creste pe masura ce scade TD al PSA. Imagistica osoasa trebuie efectuată mai frecvent atunci când TD al PSA ≤ 8 luni.

Radiografii simple

Radiografia obișnuită poate fi utilizată pentru a evalua regiuni simptomatice la nivelul scheletului. Cu toate acestea, radiografia simpla conventionala cu raze X nu va detecta o leziune osoasă până ce aproape 50% din conținutul mineral al osului este pierdut sau castigat.

CT sau RMN-ul pot fi mai utile pentru a evalua riscul de fracturi deoarece aceste modalități permit o evaluare mai precisă a implicării corticale decât radiografiile simple, în cazul în care leziunile osteoblastice pot ascunde implicarea corticală.

Ultrasunografia

Ultrasunografia foloseste undele de sunet de înaltă frecvență pentru a vizualiza regiuni mici de corp.

Imagistica cu ultrasunete standard oferă informații anatomice.

Fluxul vascular poate fi evaluat folosind tehnici de ultrasunete Doppler.

Uultrasunografia endorectala este folosita pentru a ghida biopsii ale prostatei.

Ultrasunografia endorectala poate fi luata în considerare pentru pacienții cu suspiciune de recurență după prostatectomie radicala(RP).

Scanare osoasa(scintigrafie osoasa)

Utilizarea termenului de „scanare osoasă“ se referă la scanarea osoasa conventionala cu technetium- 99m-MDP în care technețiu este preluat de os și vizualizat cu o camera gamma cu ajutorul imaginilor plane sau imagistica 3-D cu emisie de fotoni singulari CT (SPECT).

-Sediile de preluare crescuta presupun turnover osos accelerat și poate indica boala metastatică.

-Boala metastatica osoasa poate fi diagnosticată pe baza modelului de activitate general sau împreună cu imagistica anatomica.

Tehnologii mai noi care folosesc 18F-NaF ca trasor pentru o scanre PET/CT sau scanare imagistica osoasa hibrida pot fi folosite ca studiu de stadializare diagnostica. Testele par să aibă o sensibilitate mai mare decat scanare osoasă.

Scintigrafia osoasă este indicata în evaluarea inițială a pacienților cu risc crescut de metastaze osoase:

-Boala T1 si PSA ≥ 20, boala T2 si PSA ≥10, scorul Gleason ≥8 sau boala T3/T4

-Orice stadiu de boală cu simptome sugestive de metastaze osoase

Scintigrafie osoasă poate fi luata în considerare pentru evaluarea pacientilor post-prostatectomie când PSA nu să scade la niveluri nedetectabile sau când există PSA nedetectabil dupa RP cu un PSA detectabil ulterior, care crește la 2 sau mai multe determinări ulterioare.

Scintigrafie osoasă poate fi luata în considerare pentru evaluarea pacienților cu creșterea PSA sau DRE pozitiv după RT în cazul în care pacientul este un candidat pentru terapie locală suplimentară sau terapie sistemică.

Scanările osoase sunt utile pentru a monitoriza cancerul de prostata metastatic pentru a determina beneficiile clinice ale terapiei sistemice. Cu toate acestea, leziunile noi observate pe scanarea osoasa inițială post-tratament, în comparație cu scanarea de bază pre-tratament, poate sa nu indice progresia bolii.

Leziuni noi în situatia unui PSA care scade sau răspunsul țesutului moale și în lipsa de progresie a durerii la acel sediu poate indica un fenomen “flare” sau o reacție de vindecare osteoblastica. Din acest motiv, o scintigrafie osoasa de confirmare dupa 8-12 săptămâni este autorizata pentru a diferentia progresia adevărata, de reacția de exacerbare(flare). Leziuni noi suplimentare indica progresia bolii. Scanările stabile fac rezonabila continuarea tratamentului. Fenomenul  “ flare” la scanarea osoasa este comun, in special la începerea terapiei hormonale noi și poate fi observat la aproape jumătate dintre pacienții tratați cu agenți mai noi, Enzalutamide sau Abiraterone. Fenomen flare similar poate exista si cu alte modalitati imagistice, cum ar fi CT sau PET/CT.

Scanările osoase si imagistica tesuturilor moi (CT sau RMN) la barbatii cu cancer de prostata metastatic sau cancer de prostată progresiv non-metastatic pot fi obținute în mod regulat în timpul terapiei sistemice pentru a evalua beneficiu clinic.

Scanările osoase trebuie efectuate pentru simptome și la fiecare 6-12 luni pentru monitorizarea TDA. Necesitatea imagisticii țesuturilor moi rămâne neclară.

In CRPC, imagistica la interval de 8 până la 12 săptămâni pare rezonabila.

 Tomografie computerizata

CT oferă un nivel ridicat de detalii anatomice și poate detecta boala extracapsulara macroscopica, boala metastatica ganglionara și/sau boala metastatică viscerală.

-In general CT nu este suficient pentru a evalua prostata.

CT poate fi efectuată cu și fără contrast oral și intravenos.

CT este utilizat pentru stadializarea inițială la pacienții selectați:

– boala  T3 sau T4

– Pacienții cu boala T1 sau T2 si nomograma care indica probabilitatea invaziei ganglionilor limfatici > 10% pot fi candidati pentru imagistica pelvina, dar nivelul de evidenta este scăzut.

CT poate fi luat în considerare la pacienții care au suferit RP cand PSA nu reușește să scadă la niveluri nedetectabile sau când un PSA nedetectabil devine detectabil și crește la 2 sau mai multe determinări ulterioare sau după RT pentru creșterea PSA sau DRE pozitiv în cazul în care pacientul este un candidat pentru terapia locală suplimentară sau terapie sistemică.        

Imagistica prin rezonanta magnetica(RMN)

Punctele forte ale RMN sunt un contrast si o caracterizare ridicata a țesuturilor moi, achiziția imaginii multiparametric, capacitatea de imagistica multiplanar și metode avansate de calcul pentru evaluarea functiei.

-RMN-ul poate fi realizat cu și fără administrarea intravenoasă de contrast.

-Rezoluția imagini RMN in pelvis poate fi augmentata utilizand o sonda endorectala.

Tehnicile standard RMN pot fi luate în considerare pentru evaluarea inițială a pacienților cu risc crescut:

-boala T3 sau T4

-pacienții cu boala T1 sau T2 si nomograma care indica probabilitatea invaziei ganglionilor limfatici > 10%, pot fi candidati pentru imagistica pelvina, dar nivelul dovezilor este scăzut.

RMN poate fi luat în considerare la pacienții care au suferit prostatectomie radicala(RP) cand PSA nu scade la niveluri nedetectabile sau când un PSA nedetectabil devine detectabil si crește la 2 sau mai multe determinări, sau după RT pentru creșterea PSA sau DRE pozitiv în cazul în care pacientul este candidat pentru terapie locala suplimentara. Biopsia sub RMN-US poate imbunatati detectarea cancerelor de grad superior (Scor Gleason > 7).

mpMRI poate fi utilizat pentru stratificarea mai buna a riscului la barbatii, la care se are in vedere Supravegherea activa. În plus, mpMRI poate detecta cancere de prostata mari și slab diferențiate (de exemplu, scor Gleason > 7) și extensia extracapsulara(stadializare T). mpMRI s-a dovedit a fi echivalent cu scanare CT pentru evaluarea ganglionilor limfatici pelvini.

Tomografie cu emisie de pozitroni/Tomografia computerizata(PET/CT)

PET/CT total folosind ca trasori C-11 poate identifica sediile de boala metastatica la barbatii cu recidiva biochimica dupa eșecul tratamentului primar.

– Este nevoie de studii suplimentare pentru a determina cea mai bună utilizare a imagisticii coline- PET/CT la barbatii cu cancer de prostata.

PET/CT oncologic este efectuată în mod tipic folosind 18F-fluorodeoxyglucose (FDG), un analog radioactiv al glucozei.

– În anumite situatii clinice, utilizarea FDG-PET/CT poate furniza informații utile, dar FDG-PET/CT nu  trebuie să fie utilizata în mod obișnuit deoarece datele pentru utilitatea FDG-PET/CT la pacientii cu cancer de prostata sunt limitate.

Evaluarea Preteraputica

Stadializarea clinica

Studiile imagistice pot fi o parte importantă a stadializarii pretratament a cancerului de prostată, ajutând la diferențierea bolii localizate clinic (adică, stadiul T1 sau T2), care este în general accesibilă terapiei locale, de o boală mai avansată care poate necesita terapie multimodală. Sistemul de stadializare acceptat în prezent permite includerea acestor studii în evaluarea bolii, deși literatura medicală sugerează că nici un studiu unic nu poate fi utilizat pentru a detecta reproductibil boala limitata la organ.

Date chirurgicale retrospective  sugerează că pacienții cu boală în stadiu incipient (T2a sau T1), cei cu valori ale PSA < 10 și cei cu un scor Gleason de ≤ 6 prezintă risc scăzut pentru boala extinsa in afara organului.

Prezența nivelului  PSA > 10 ng/mL, histologia de grad înalt (scor Gleason ≥7) sau constatările fizice care sugerează boala T3 poate justifica unele studii de imagistică pentru stadializare.

Pentru stadializarea T, RMN-ul este mai precis decât scanarea CT. Din păcate, o rată semnificativă de inexactitate limitează valoarea acestor două teste. De exemplu, dacă testul sugerează boala extracapsulară, dar rata fals pozitivă este de aproximativ 30%,  mulți bărbați pot fi sfătuiți incorect să evite prostatectomia.

Scanarea RMN și CT au o precizie echivalentă pentru stadializarea N.  Nici nu se merită, cu excepția cazului în care riscul de metastaze ganglionare este de cel puțin 15% sau mai mare, care poate fi determinată din tabelele Partin.

Pentru stadializarea M, scintigrafia osului cu technețiu-99m (99m Tc) este de obicei utilizată. Acesta este rar indicata dacă PSA nu este mai mare de 10 sau 20 ng/ml, deoarece probabilitatea de a găsi metastaze este altfel foarte scăzută. Obținerea unei scanări de bază la nivelul oaselor pentru a ajuta la evaluarea testelor viitoare nu are sens.

Pentru stadializarea bolii metastatice viscerale se recomanda: scintigrafie osoasa, radiografie osoasa, M.R.I, markeri tumorali (fosfataza acida, PSA). Scintigrafia osoasa se indica în caz de tumori slab diferentiate, dureri osoase persistente, valori ale PSA > 20 ηg/ml.

Stadializare chirurgicala

La pacienții supuși unei prostatectomii radicale, evaluarea patologică a extinderii extracapsulare a bolii și implicarea regională a ganglionilor este ușor disponibilă. Disecția ganglionara  de rutină nu este utilă decât dacă probabilitatea de a găsi boala este mai mare de 15%, care poate fi determinată din tabelele Partin.

O controversă nerezolvată este dacă îndepărtarea prostatei la pacienții cu metastaze in ganglionii limfatici oferă un beneficiu de supraviețuire față de terapia alternativă. Studiile necontrolate sunt dificil de interpretat și nu sunt disponibile studii randomizate. În plus, disecția standard gaglionara limitată va omite metastaze, în timp ce disecția mai extinsă are o rată mai mare de complicații.

O abordare a acestei situații constă în efectuarea selectivă a disecției ganglionare pelvine, limitand procedura  la bărbații cu risc crescut și efectuarea unei disecții mai extinse la acești bărbați. Ganglionii limfatici disecați sunt trimisi pentru secțiuni la ghiata; Dacă acestea nu prezintă metastaze, chirurgul trece la prostatectomie.

Efectuarea unei disecții a ganglionilor limfatici pelvini la bărbații programati pentru radioterapie poate fi justificată. Cu toate acestea, studiile au arătat un beneficiu pentru iradierea ganglionilor pelvini împreună cu prostata, astfel încât disecția ganglionilor limfatici este rareori făcută dacă nu este planificată o prostatectomie.

Investigatorii de la Universitatea Johns Hopkins au validat aceste date. Analiza lor privind nomograma Hamburg pentru pacienții tratați chirurgical a arătat un risc similar scăzut pentru anumite grupuri de pacienți. Mai important, analiza acestora a dus la stratificarea pacienților în risc scăzut, intermediar și ridicat pentru implicarea ganglionara. Aceste categorii corespund numărului de eșantioane biopsice care sunt pozitive cu cel putin boala Gleason 4 + 3, după cum urmează:

-Risc foarte scăzut (2,5% șansă) de afectare ganglionara – Nu există dovezi de boala Gleason 4 + 3 sau mai mare

-Risc intermediar (sansa de 20%) de afectare ganglionara – Pacienții cu 1-3 specimene de biopsie pozitive pentru boala Gleason 4 + 3 sau mai mare

-Risc crescut (44,4%) pentru afectare ganglionara – Pacienți cu 4-6 specimene pozitive pentru boala Gleason 4 + 3 sau mai mare

Deși nomograma din Hamburg și validarea clinică efectuată de grupul Hopkins evidențiază cohortele pacienților care pot beneficia de explorarea chirurgicală a bolii ganglionare regionale, nu se referă la importanța acestei constatări în raport cu rezultatul pacientului. Se poate concluziona în mod rezonabil că riscul de boală ganglionara regională este foarte scăzut la pacienții cu un scor Gleason de 6 sau mai puțin. Acest rezultat nu este diferit de informațiile rezumate în tabelele Partin.

Disectia ganglionara este necesara? Pentru stadializare? Sau pentru vindecare? Limfadenectomie pelvina standard este curent efectuata si justificata in cazurile cu PSA >20 ng/ml, scor Gleason ≥ 7 si stadiu clinic T2, T3. O controversa considerabila ramane tratamentul adecvat al pacientilor cu ganglioni limfatici pozitivi.

Stadializare

Starea generală a sănătătii si comorbiditătile trebuie să fie evaluate. Pacienţii care nu sunt adecvati pentru tratamentul cu scop curativ, în virtutea unei stari de sănătate proasta,  în mod normal, nu necesită investigatii de stadializare.
Boala localizată trebuie sa fie clasificata cu risc scazut foarte scazut, risc scazut, intermediar, ridicat si foarte ridicat, ca un ghid pentru prognosticul si terapia ulterioara.

Grupa de risc	T		Gleason		PSA
Risc foarte scazut:	T1c	si	Gs ≤ 6	si	PSA       ≤ 10ng/ml
Risc scazut:	T1–T2a	si	Gs ≤ 6	si	PSA       ≤ 10ng/ml
Risc intermediar:	T2b-T2c	sau	Gs= 7	sau	PSA    10-20 ng/ml
Risc crescut:	T3a	sau	Gs 8-10	sau	PSA       > 20 ng/ml
Risc foarte crescut:	T3b-T4	sau	Gs 10 sau >4 esantioane  Gs 8-10		PSA        orice

 

Stadiul clinic T  trebuie să fie evaluat prin  DRE. RMN-ul ofera o stadializare mai precisa a T si poate informa tehnica chirurgicala, atât în ceea ce priveste menajarea  nervilor si excizia largă a zonelor de extensie extra-prostatică potentiala.

În categoria cu risc scăzut, procentul de invazie a fragmentelor biopsiate, lungimea invaziei fragmentelor, densitatea PSA si un raport mai mic f/t PSA sunt asociate cu un risc crescut de suprastadializare.

Pacientii cu boală cu risc intermediar sau risc ridicat ar trebui să aibă stadializarea ganglionilor limfatici, folosind tomografie computerizata (CT), RMN, tomografie cu emisie de pozitroni (PET/CT) sau disectie ganglionară pelvină.

Pacientii cu boală cu risc intermediar sau ridicat ar trebui să fie stadializati pentru metastaze viscerale utilizând scanarea prin scintigrafia osoasa cu technetiu, scanare CT toraco-abdominala sau RMN a intregului corp sau coline PET/CT .

Stadializarea N este indicata la barbatii care sunt luati în considerare pentru tratament curativ. Prezenta metastazelor ganglionare multiple si voluminoase este de obicei o contraindicatie la un tratament curativ, în timp ce pacientii cu diseminare ganglionara limfatica limitata sunt considerati candidati fie pentru prostatectomie radicala (RP), cu disectie extinsa a ganglionilor limfatici fie la radioterapie externa.

Disectia ganglionara limfatica se insoteste de o rata crescuta a complicatiilor, limfocel si limfedem.

Inlocuirea stadializării chirurgicale cu stadializarea imagistica prin urmare, ar fi valoroasa. Chiar daca imagistica prin scanare CT sau RMN-ul a imbunatatit stadializarea, aceste tehnici inca identifica in cel mai bun caz 50% dintre pacientii cu metastaze ganglionare limfatice.

Pacientii cu PSA < 20, stadiul < T 2b si scorul Gleason < 7 au un risc scăzut (<10%) pentru metastaze ganglionare limfatice si ar putea fi ferite de o stadializare chirurgicală. De asemenea, pacientii cu un scor Gleason 4 ar putea fi priviti ca un grup cu risc scăzut.
Atat CT cat si RMN au o sensibilitate scăzută si similară pentru detectarea metastazelor ganglionilor limfatici de aproximativ 40%. Cu toate acestea, ganglionii limfatici implicati în mod grosolan (diametru > 2 cm), sunt diagnosticati cu sensibilitate ridicată.
Pacientii cu boală recidivantă după prostatectomire radicala ar trebui să fie luati în considerare pentru stadializarea pelvina inainte de radioterapia de salvare (SRT). In aceasta situatie este adecvata numai evaluarea imagistica.

Clasificarea TNM(AJCC,Cancer Staging Manual, Seventh Edition 2017)
Tumora primara (T)
Tx- tumora nu poate fi evaluata
T0- nu exista semne de tumora
T1-tumora clinic inaparenta, nu se palpeaza
T1a- tumora gasita incidental, implica ≤ 5%  din specimenul patologic
T1b – tumora gasita incidental, reprezinta > 5% din specimenul patologic.
T1c – tumora detectata prin biopsie in unul sau ambii lobi  dar nepalpabila
T2  – Leziune palpabila, limitata la organ
T2a – palpabila, implica ≤ 1/2 din lob, într-un singur lob

T2b-tumora implica > ½ dintr-un lob, dar nu afecteaza ambii lobi
T2c – palpabila in ambii lobi
T3 -Tumor se extinde prin capsula prostatica(a depasit organul) dar nu este fixata si nu invadeaza structurile adiacente
T3a – extensia extracapsulara(unilateral sau bilateral)
T3b – invazia veziculelor seminale
T4 – tumora este fixata sau invadeaza structurile adiacente, altele in fara veziculelor seminale, invazia vezicii, sfincterului extern, muschilor ridicatori anali, invazia peretilor pelvini

Patologic T(pT)

Nu exista pT1

pT2  – Leziune limitata la organ
pT3 -Tumora se extinde prin capsula prostatica(extensie extraprostatica)
pT3a – extensia extracapsulara sau invazia microscopica a gatului vezical*
pT3b – invazia veziculelor seminale
pT4 – este fixata sau invadeaza structurile adiacente, altele in fara veziculelor seminale, invazia vezicii, sfincterului extern, muschilor ridicatori anali, invazia peretilor pelvini

*margine chirurgicala pozitiva trebuie indicata prin R1(boala microscopica reziduala)

Ganglionii (N)
Nx – ganglionii limfatici nu pot fi evaluati
N0 – ganglionii limfatici nu sunt invadati
N1 – metastaze în ganglionii limfatici pelvini
Metastaze (M)
Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze la distanta

M1-metastaze la distanta
M1a – invazia ganglionilor limfatici non regionali
M1b – invazie osoasa
M1c – alte sedii metastatice cu sau fara invazie osoasa

Această clasificare se aplică pentru adenocarcinoame și carcinoamele scuamoase, dar nu pentru sarcom sau carcinom cu celule tranziționale. Adjectivele utilizate pentru a descrie variante ale  adenocarcinomului prostatei includ, mucinos, celula in inelul cu pecete, ductal și carcinom neuroendocrin incluzand si carcinomul cu celule mici.

Adenocarcinomul de prostata este gradat histologic conform sistemului Gleason(datorita heterogenitatii morfologice marcate a cancerului de prostata), acordându-se puncte de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostata. Cele 2 punctaje sunt adunate si determina scorul Gleason notat de 2 la 10. Daca exista un singur focar cu patern Gleason 3 atunci scorul Gleason raportat va fi 3+3=6.

Gleason x – scorul Gleason nu poate fi evaluat
Gleason ≤ 6-bine diferentiat(usoara anaplazie)
Gleason 7 – moderat diferentiat(anaplazie moderata)
Gleason 8-10- slab diferentiat/nediferentiat(anaplazie marcata)

 

Definitia Grupelor de grad GLEASON

Recent sistemul Gleason a fost comprimat in asa numitele grupele de grad.

 Grupa de grad  1: scorul Gleason ≤6( risc scazut); patern Gleason ≤ 3+3

Numai glande individuale discret bine formate

 Grupa de grad 2: scor Gleason 7(risc intermediar favorabil); patern 3+4

Predomină glande bine formate cu componenta mai mica a glandelor/slab formate/fuzionate/cribriform

Grupa de grad 3 : scorul Gleason 7(risc intermediar nefavorabil); patern 4+3

Predomina glande prost formate /fuzionate/ cribriform cu o componenta mai mica a glandelor bine formate

Grupa de grad  4: scor Gleason  8 (risc crescut); patern Gleason 4+4; 3+5; 5+3

Numai glande prost formate /fuzionate/ cribriforme sau

Predomină glande bine formate si o componenta mai mica fara glande

sau

Predomina lipsa glandelor si o componenta mai mică de glande bine formate

 Grupa de grad 5: scorul Gleason 9-10(risc foarte crescut); patern Gleason 4+5; 5+4; 5+5

Lipseste formarea glandelor (sau cu necroză), cu sau fără glande slab formate / fuzionate / cribriform

 

    Stadii anatomice/grupe prognostice:

 

Grup	T	N	M	PSA(ng/ml)	Grupa de grad
Std. I	cT1a-c cT2a pT2	N0 N0 N0	M0 M0 M0	< 10 < 10 <10	1 1 1
Std.II A	cT1a-c cT2a pT2a cT2b cT2c	N0 N0 N0 N0 N0	M0 M0 M0 M0 M0	≥10 < 20 ≥10  < 20 ≥10  < 20 < 20 <20	1 1 1 1 1
Std IIB	T1-2	N0	M0	<20	2
Std IIC	T1-2	N0	M0	<20	3
	T1-2	N0	M0	<20	4
Std IIIA	T1-2	N0	M0	≥20	1-4
Std IIIB	T3-4	N0	M0	orice	1-4
Std IIIC	oriceT	N0	M0	price	5
Std IV A	Orice T	N1	M0	Orice PSA	orice
Std IVB	Orice T	Orice N	M1	Orice PSA	orice

 

 

Aceasta clasificare se aplica adenocarcinoamelor si carcinoamelor scuamoase dar nu sarcoamelor sau carcinoamelor cu celule tranzitionale.

 

Definiția grupului de grad histologic (G)

Recent, sistemul Gleason a fost comprimat în așa-numitele grupuri de grade.

 

Grupa de grad	Scor Gleason	Patern Gleason
1	≤ 6	≤ 3+3
2	7	3+4
3	7	4+3
4	8	4+4; 3+5; 5+3
5	9 sau 10	4+5; 5+4; 5+5

Estimarea sperantei de viata

Estimarea speranței de viață este esențială pentru a a lua o decizie informata în depistarea precoce si tratamentul cancerului de prostata.

Estimarea speranței de viață este posibilă pentru grupuri de oameni, dar constitue o provocare pentru o anumita persoana.

Speranța de viață poate fi estimată prin utilizarea tabelelor Social Security Administration (Estimare Speranta de Viata-www.ssa.gov/OACT/STATS) sau tabelele de viata ale WHO in functie de tara(Estimare Speranta de Viata-http://apps.who.int)

 

INDICATIA TERAPEUTICA

Risc foarte scăzut de recidiva(T1c si  scor Gleason ≤ 6 /Grupa de grad 1 si  PSA < 10 ng/ml)

Barbatii cu toate caracteristicile următoare tumorale sunt clasificate în grupul cu risc foarte scăzut: stadiul clinic T1c, biopsie scorul Gleason ≤ 6, Grupa de grad  1, PSA <10 ng/ml, prezenta bolii în mai putin de 3 fragmente de biopsie, ≤ 50% invazie de cancer de prostata in orice fragment si densitatea PSA < 0,15 ng/ml/g.

-Având în vedere posibilele efecte secundare ale tratamentului definitiv, bărbatii din acest grup, care au o sperantă de viată estimată < 10 de ani ar trebui să fie supusi observatiei (monitorizare  la fiecare 6 luni).

Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii, cu speranța terapiei paliative in cazul dezvoltarii simptomelor sau o modificare a examenului clinic sau PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente. Spre deosebire de supravegherea activă, programele de observare nu implica biopsii.

Supravegherea activă presupune monitorizarea în mod activ in cursul bolii cu speranța de a interveni cu terapia curativă în cazul în care cancerul progreseaza.

-Barbatii cu risc foarte scăzut si speranta de viată de la 10 la 20 ani ar trebui să se supună supravegherii active.

-Pentru pacientii care întrunesc criteriile de risc foarte scăzut, dar care au o sperantă de viată ≥  20 de ani exista mai multe optiuni viabile: supravegherea activă, Radioterapie externa sau brahiterapie sau prostatectomia radicală.

Risc de recidiva scazut(T1- T2a si PSA < 10 ng/ml si scor Gleason < 6/grupa de grad 1) Este considerat cancer de prostata incipient. In cazul asocierii mai multor factori de risc se comuta la grupul de risc crescut.

-OBSERVATIA este recomandata pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc scazut si speranta de viată < 10 ani.

-În cazul în care speranta de viată a pacientului este ≥ 10 ani sau mai mult, optiunile de tratament initial includ: 1) supravegherea activă(preferata); 2) RT externa sau brahiterapie; sau 3), prostatectomia radicală cu sau fără disectie ganglionara( PLND) dacă probabilitatea prezisa de afectare a ganglionilor limfatici pelvine este ≥ 2%. TDA ca tratament primar pentru cancerul de prostata localizat nu îmbunătăteste supravietuirea si nu este recomandata.

Tratamentul consta fie în prostatectomie radicala retropubiana plus disectia ganglionara pelvina daca probabilitatea invaziei ganglionare este ≥ 2%, fie radioterapie externa sau brahiterapie. Sansele de vindecare sunt egale prin ambele modalitati. Pacientii cu comorbiditati, în vârsta, cu tumori slab diferentiate trebuie tratati cu radioterapie.

25-30% din pacientii cu stadiu T1b au metastaze ganglionare pelvine iar rezultatele tratamentului local sunt slabe.
-Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica(TDA).
–La pacientii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica(TDA) ± EBRT.

Risc intermediar are unul sau mai multi factori de risc intermediari{FRI}( T2b, T2c, sau scor Gleason 3+4= 7/grupa de grad 2, sau scor Gleason 4+3=7( grupa de grad 3) sau PSA 10-20ng/ml)

-Intermediar favorabil-are toate caracteristicile urmatoarei: 1 factor de risc intermediar(FRI),  grupa de grad 1 sau 2, < 50% din fragmentele de biopsie sunt pozitive

-intermediar nefavorabil-are unul sau mai multi din urmatorii: 2 sau 3 FRI, grupa de grad 3, ≥ 50% din fragmentele de biopsie sunt pozitive
Este considerat cancer de prostata local avansat.
Pacientii cu factori multiplii adversi(sunt prezenti 2 sau 3 factori) pot fi comutati la grupul de risc ridicat.

Grupul de risc intermediar favorabil

-Optiunile pentru pacientii cu speranta de viată 5-10 ani includ: 1) observatie (preferata); 2) RT externa  sau  brahiterapie;  Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii cu speranța de a oferi terapie paliativă in cazul aparitiei simptomelor sau modificarii examenului clinic sau PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente.
-Optiunile de tratament initial la pacientii cu o speranta de viata  > 10 ani includ: 1) prostatectomie radicală cu disectie ganglionara(PLND) în cazul în care probabilitatea prezisa de metastaze ganglionare limfatice este ≥ 2%; 2) RT externa  sau  brahiterapie; 3) supravegherea activă

Suptravegherea activa este recomandată pentru pacienti cu speranta de viată  > 10 ani cu risc intermediar favorabil (Gleason predominant gradul 3 [adică, scorul Gleason 3 + 4 = 7/grupa de grad 2] și procentul de esantioane de biopsie positive < 50 procente și nu mai mult de un factor de risc intermediar pot fi luati în considerare pentru supravegherea activă

-La pacientii cu factori adversi ( invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut, dar fara metastaze ganglionare) dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie+/-ADT sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare pelvine se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica(TDA) ± EBRT.

Grupul de risc intermediar nefavorabil

Are unul sau mai multi din urmatoarele caracteristici: 2 sau 3 FRI, grupa de grad 3, ≥ 50% din fragmentele de biopsie sunt pozitive
-Optiunile pentru pacientii cu speranta de viată 5- 10 ani includ: 1) observatie(preferata); 2) RT externa plus TDA (4 luni până la 6 luni),  sau  3) RT externa + brahiterapie +/- TDA 4-6 luni

Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii cu speranța de a oferi terapie paliativă in cazul aparitiei simptomelor sau modificarii examenului clinic sau PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente(PSA >100ng/ml).
-Optiunile de tratament initial la pacientii cu o speranta de viata  ≥10 ani includ: 1) prostatectomie radicală cu disectie ganglionara(PLND) în cazul în care probabilitatea prezisa de metastaze ganglionare limfatice este ≥ 2%;

2) RT externa  cu  terapie de privare androgenica(TDA) timp de  4 luni- 6 luni,  sau RT externa  cu brahiterapie +/- TDA 4-6 luni

-La pacientii cu factori adversi(invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut dar fara metastaze ganglionare ) dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare pelvine se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica(TDA) ± EBRT.

Risc inalt de recidiva-(nu are factori de risc foarte inalt)

Are un singur factor de risc inalt

(T3a  sau scor Gleasson 8/grupa de grad 4 sau scor Gleason 9-10/grupa de grad 5 sau PSA >20 ng/ml)

 Risc foarte inalt de recidiva

Are cel putin unul din urmatoarele caracteristici:

( T3b, T4,  sau patern primar Gleason 5/ grupa de grad  5 sau > 4 esantioane tumorale cu  grupa de grad 4 sau 5(scor Gleason 8-10)

Pacientii cu factori multipli adversi pot fi comutati la categoria de risc foarte ridicat.
-Optiunile pentru pacientii cu speranta de viată > 5 ani sau simptomatici sunt:

a).Radioterapie externa plus terapie de privare hormonala(TDA) (neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 1,5-3 ani  +/- Docetaxel (pentru cei cu risc foarte crescut).

sau

b). Radioterapie externa plus brahiterapie + terapie de privare hormonala(TDA) neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 1–3 ani

sau

d). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina(pacienti selectati, tineri sanatosi fara tumora fixata).
-La pacientii cu factori adversi (invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut)  si fara metastaze ganglionare pelvine dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie +/- TDA  sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare si fara factori adversi se recomanda fie observatie fie TDA( terapie de deprivare androgenica) ± EBRT.

 

-Optiunile pentru pacientii cu speranta de viată ≤ 5 ani si asimptomatici se recomanda:

a.Observatie sau

1. TDA(hormonoterapie de privare androgenica)

Sau

c.Radioterapie externa

La toate aceste optiuni se adauga BSC(best suportive care)

 

Boala metastatica ganglionara (N1)

-Pentru pacientii cu speranta de viată > 5 ani sau simptomatici se recomanda:

a). Se indica radioterapie externa plus terapie de privare hormonala(TDA){Preferata} +/- Abiraterone

sau

b). Terapie de privare androgenica(TDA)+/- Abiraterone

-Pentru pacientii cu speranta de viată ≤ 5 ani sau asimptomatici se recomanda:

Observatie sau

TDA (Terapie de privare androgenica)

  

TERAPIA SISTEMICA PENTRU PACIENTII CU CANCER DE PROSTATA „HORMONAL NAIVI”, „CASTRATION NAIVE”

 Termenul „castration naivi-fără castrare” este utilizat pentru a defini pacienții care nu sunt tratați cu terapie de privare androgenica(TDA) în momentul progresiei. Panelul NCCN pentru cancerul de prostată folosește termenul „castration naive” chiar și atunci când pacienții au avut TDA neoadjuvant, concomitent sau adjuvant ca parte a radioterapiei, cu condiția să fi recuperat funcția testiculară.

 

Boala M0

Se recomanda :

-OBSERVATIE

Sau

-TDA(terapie de privare androgenica)

Boala metastatica  viscerala (M1)
Se recomanda:

1. Terapia de privare androgenica (TDA) + unul din urmatoarele:

Regimuri preferate

–Apalutamide

-Abiraterone

–Docetaxel 75mg/m2, 6   cicluri

-Enzalutamide

Radioterapie externa la tumora primara pentru M1 cu volum mic

Sau

2. TDA

TERAPIA SISTEMICA PENTRU PACIENTII CU CANCER DE PROSTATA REZISTENT LA CASTRARE(CPRC) NONMETASTATIC-M0

Se contina TDA pentru a mentine niveluri scazute ale testosteronului la nivel de castrare < de 50ng/dl.

Daca TD al PSA este >10 luni se recomanda:

-observatia(preferata) sau

-terapia hormonala secundara: corticoterapie, DES, prima generatie de antiandrogeni(bicalutamida, flutamida, nilutamida), ketoconazol.

Daca TD al PSA este <10 luni se recomanda:

-Apalutamida(preferat)

-Darolutamida (preferat)

-Enzalutamida (preferat)

-alta terapie hormonala secundara(alte regimuri recomandate): corticoterapie, DES, prima generatie de aniandrogeni(bicalutamida, flutamida, nilutamida), ketoconazol.

TERAPIA SISTEMICA PENTRU PACIENTII CU CANCER DE PROSTATA REZISTENT LA CASTRARE(CPRC) METASTATIC-M1

Regimuri preferate

–Abiraterone/Enzalutamida(categoria 1) pre sau post docetaxcel

-Docetaxel(categoria1)

-Cabazitaxel

-Mitoxantron pentru paliatie la pacienti simptomatici

Utili in anumite circumstante

Alta terapie hormonala secundara(corticoterapie, DES, prima generatie de aniandrogeni(bicalutamida, flutamida, nilutamida), ketoconazol).

-Sipuleucel-T

-Radium-223 pentru metastazele osoase simptomatice

-Olaparib sau Rucaparib la cei cu mutatii BRCA, HRR

-Pembrolizumab la pcientii cu MSI-H sau dMMR

Carcinom neuroendocrin/cu celule mici

-Cisplatin/etoposid

-Carboplatin/etoposid

-Docetaxel/carboplatin

Termenul „fără castrare” este utilizat pentru a defini pacienții care nu sunt tratați cu terapie de privare androgenica(TDA) în momentul progresiei. Panelul NCCN pentru cancerul de prostată folosește termenul „fara castrare” chiar și atunci când pacienții au primit TDA neoadjuvant, concomitent sau adjuvant ca parte a radioterapiei, cu condiția să fi recuperat funcția testiculară.

Boala cu volum mare se diferențiază de boala cu volum mic prin prezenta de  metastaze viscerale și/sau 4 sau mai multe metastaze osoase, cu cel puțin o metastază dincolo de coloana vertebrală a pelvisului. Boala cu volum mic nu are metastaze viscerale si afectarea osoasa este limitata la pelvis.

Pacienții cu boală cu volum scăzut au mai puține beneficii certe de la  tratamentul precoce cu docetaxel în combinație cu ADT.

TDA intermitent poate fi luat în considerare la bărbații cu boală M0 sau M1 pentru a reduce toxicitatea.

Radioterapia externa(EBRT) la sediile metastazelor osoase poate fi luata în considerare dacă metastazele se află în oasele purtătoare de greutate sau dacă pacientul este simptomatic.

TDA singura sau observatia sunt recomandate pentru pacienți asimptomatici cu boală metastatică și speranță de viață ≤ 5 ani.

URMARIREA DUPA TERAPIA INITIALA

Urmarirea dupa terapia initiala definitiva

-PSA la 6-12 luni timp de 5 ani apoi anual( la 3 luni pentru pacientii cu risc crescut)

-DRE(tuseu rectal) anual, dar poate fi omis daca PSA este nedetectabil

Atunci cand cancerul de prostata a reaparut dupa prostatectomie radicala, s-a constatat ca 45% dintre pacienți au prezentat recurență în primii 2 ani, 77% în primii 5 ani și 96% până la 10 ani.

Urmarirea la pacientii cu N1 sau M1 pe TDA

-examen clinic plus PSA la 3-6 luni

-scintigrafie osoasa sau RMN osos la 6-12 luni la cei cu cresterea PSA sau in caz de simptome osoase

Urmarirea la pacientii sub Supraveghere Activa si Observare

Ambele presupun monitorizarea la fiecare șase luni, dar supraveghere activă poate implica biopsii de prostata de supraveghere. Dovada de progresie va solicita conversia la un tratament potențial curativ la pacienții in supraveghere activă, în timp ce in cazul observatiei monitorizarea continua până când simptomele se dezvolta sau sunt iminente (de exemplu, PSA > 100 ng / ml), moment in care vor incepe terapie paliativa(TDA paliativă).

• Observareapresupune monitorizarea evoluției bolii cu speranța de a oferi terapie paliativă pentru aparitia simptomelor sau modificarea examenului clinic sau a nivelurilor PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente(de exemplu, PSA > 100 ng/ml). Observarea este de preferat pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc scăzut cu speranta de viață <10 ani.
• Supravegherea activăpresupune monitorizare la fiecare șase luni si implica biopsii de prostata de supraveghere. Dovada de progresie va solicita conversia la un tratament potențial curativ la pacienții in supraveghere activă.

Supravegherea activă este preferată pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc foarte scăzut și speranța de viață ≤ 20 ani si pacientii cu risc scazut cu speranta de viata < 10 ani.  Pacientii cu cancer de prostata cu risc intermediar favorabil pot fi considerati pentru supraveghere activa

Supravegherea activă presupune monitorizarea în mod activ in cursul bolii cu speranța de a interveni cu intentie curativa daca cancerul progreseaza.

Progresia cancerului poate apare în cazul în care:

-Cancer cu  gradul Gleason 4 sau 5 se gaseste la repetarea biopsiei de prostata.

-Cancerul de prostată este găsit într-un număr mai mare de biopsii de prostata sau ocupă o mai mare proportie din biopsia de prostata.

Pacienții cu cancer de prostata localizat clinic, care sunt candidati pentru tratament definitiv și aleg supraveghere activă ar trebui să aibă un follow-up regulat. Follow-up ar trebui să fie mai riguros la bărbații mai tineri decât la bărbații mai în vârstă.

Folow-up include:

-se considera biopsie de prostata confirmatoare cu sau fara RMN si cu sau fara analiza tumorala moleculara pentru a stabili candidatii pentru supravegherea activa.

-PSA la fiecare 6 luni cu excepția cazului in care este indicat clinic altfel.

-DRE la fiecare 12 luni cu excepția cazului în care este indicat clinic altfel

-repeta biopsia prostatei în decurs de 12 luni de la diagnostic, dacă nu este clinic indicat altfel.

-repeta RMN nu mai devreme de 12 luni daca nu este clinic indicat altfel

-biopsia prostatei trebuie repetată în decurs de 6 luni de la diagnostic, dacă biopsia inițială a avut  < 10 esantioane sau evaluare discordanta(de exemplu, tumora palpabilă contralaterala sediului de biopsie pozitivă)

– O repetare a biopsiei de prostata ar trebui considerata anual pentru a evalua progresia bolii, deoarece cinetica PSA nu poate fi la fel de fiabila ca parametri de monitorizare pentru a determina progresia bolii.

–biopsii repetate de prostata nu sunt indicate atunci când speranța de viață este <  10 ani sau atunci când pacientii sunt sub observație.

– timpul de dublare al PSA(PSADT) pare nesigur pentru identificarea bolii progresive care rămâne curabila.

 

TRATAMENT

Prostatectomie radicala retropubiana si limfadenectomie de stadializare este indicata la pacientii cu tumori localizate cu speranta de viata  ≥ 10 ani.
Contraindicatiile prostatectomiei sunt:
– vârsta fiziologica mai mare de 75 ani
– cancere cu scor Gleason 9-10, valori ale PSA mari
– invazia veziculelor seminale
– matastaze în ganglionii pelvini
– metastaze viscerale
Supravietuirea la 10 ani pentru stadiul T1a, T1b, T1c, T2a este de 92-97%.

Caracteristici adverse de laborator/patologice includ: margini pozitive, invazia veziculei seminale, extensia extracapsulară sau PSA detectabil.

La 2 și 5 ani, pacientii care au suferit prostatectomie radicală au raportat rate mai mari de  incontinenta urinara si disfunctie erectila dar rate mai mici de disfunctie intestinala. Revenirea continentei urinare, dupa prostatectomia radicala poate fi îmbunătătita prin păstrarea uretrei dincolo de apexul prostatei si prin evitarea deteriorarii mecanismului sfincterului distal. Conservarea gatului vezicii urinare poate permite o recuperare mai rapidă a controlului urinar.

Stricturi anastomotice care cresc riscul de incontinenta pe termen lung sunt mai putin frecvente cu tehnicile chirurgicale moderne. Recuperarea functiei erectile este legată în mod direct de gradul de conservare al nervilor cavernosi, varsta in momentul chirurgiei, precum si functia erectila preoperatorie. Ameliorarea functiei urinare a fost raportată cu  tehnicile de menajarre a nervilor. Inlocuirea nervilor rezecati cu grefe nervoase nu par a fi eficace pentru pacientii care au suferit rezectia structurilor neurovasculare. Capacitatea RMN pentru a detecta extensia extracapsulara poate ajuta la luarea deciziilor în chirurgie cu menajarea nervilor.

Radioterapie

Radioterapie externa curativa
Este indicata:
– la pacientii cu tumori T1, T2 si în asociere cu ablatia hormonala pentru tumori T3;
– la pacientii cu contraindicatie pentru tratamentul chirurgical;
– la pacientii cu boala pelvina reziduala dupa tratamentul chirurgical
– la pacientii cu invazie ganglionara pelvina

Brahiterapia

Brahiterapie este utilizata în mod traditional pentru cazurile cu risc scăzut, deoarece studiile initiale  au considerat că este mai putin eficace decât RT externa pentru boala cu risc crescut.
Cu toate acestea, mai multe dovezi sugerează că progresele tehnice în brahiterapia poate oferi un rol pentru brahiterapie la pacientii cu cancer de prostata localizat si avansat local cu risc ridicat de recidiva.
Brahiterapia presupune plasarea unor surse radioactive in tesutul prostatei. În prezent, există două metode pentru brahiterapie de prostata: brahiterapia cu doze mici (LDR) și brahiterapia cu doze mari (HDR).

Brahiterapia cu doze mici(LDR)
LDR brahiterapia constă în plasarea implanturilor radioactive permanente in prostata. Intervalul mic al radiatiilor emise de aceste surse de energie permit livrarea de doze adecvate la cancerul prostatei, cu evitarea iradierii excesive a vezicii urinare si rectului. Avantajul brahiterapiei este că tratamentul este finalizat în 1 zi, cu putin timp pierdut din activitătile normale. La pacientii adecvati ratele de control par comparabile cu ale prostatectomiei radicale (peste 90%) pentru cancerul de prostata cu risc scăzut, cu termen mediu de urmarire. De asemenea, riscul de incontinenta este minim la pacientii fără rezectie transuretrala a prostatei(TURP) si functia erectila este prezervata in scurt timp.

Brahiterapia permanentă ca monoterapie este indicata pentru pacientii cu risc scăzut (cT1c-T2a, Gleason gradul 2-6, PSA <10 ng / ml) si pacienti selectati cu volum redus de cancer cu risc intermediar.
Brahiterapia poate fi combinata cu RT externa (45 Gy), cu sau fără TDA neoadjuvantă pentru cancerele cu risc intermediar, dar creste rata complicatiilor. Pacientii cu cancer cu risc ridicat sunt în general candidati neadecvati pentru brahiterapie permanentă singura.

Brahiterapia cu doze mari(HDR)
HDR brahiterapia care implică inserarea temporară a unor surse de  radiatii este o abordare nouă, care oferă o doză “impuls” în aditie la RT externa, pentru pacientii cu risc crescut de recidivă. Prin combinarea RT externe (40-50 Gy) si HDR brahiterapie se permite cresterea dozei în timp ce se minimalizează  toxicitatea acută sau tardiva la pacientii cu risc ridicat de cancer prostatic localizat sau local avansat.
Studiile au demonstrat un risc redus de recurentă prin aditia brahiterapiei la RT.
Brahiterapia de salvare
Brahiterapia poate fi considerata, la barbatii cu recidiva biochimica după RT.
Radioterapia(RT) pentru metastazele la distantă
Radioterapia externa este un mijloc eficient de paliatie a metastazelor osoase prin cancerul de prostată. Metastazele osoase simptomatice izolate pot fi tratate cu RT externa. O cura scurta de 8 Gy x 1 este la fel de eficace si mai putin costisitoare decât 30 Gy în 10 fractiuni.
Majoritatea pacientilor ar trebui să fie tratati cu o fractie unică de 8 Gy pentru metastazele non-vertebrale .

În luna mai 2013, Food and Drug Administration US (FDA) a aprobat diclorura de radiu-223, un agent radioactiv care emite particule alfa. Acest produs radiofarmaceutic a fost aprobat pentru tratamentul cancerului de prostata hormonal recurent, metastatic (CRPC), la pacientii cu metastaze osoase simptomatice si fara metastaze viscerale. Comparativ cu placebo, radiu-223 diclorid a imbunatatit supravietuirea globala (mediana 14,9 luni fata de 11,3 luni) si a prelungit timpul pana la primul eveniment scheletal(SRE){ 15,6 luni comparativ cu 9,8 luni}.  Eliminarea fecala a agentului a condus la efecte non-hematologice usoare, care au inclus greată, diaree si vărsături.
Produsele radiofarmaceutice emitătoare de particule beta sunt o optiune eficienta si adecvata pentru pacientii cu boala metastatica larg răspândita, în special în cazul în care ei nu sunt candidati pentru chimioterapie mai eficientă.
Deoarece multi pacienti au dureri osoase multifocale, tratamentul sistemic tintit al metastazelor osoase ofera potentialul de ameliorare a durerii cu efecte secundare minime. Spre deosebire de agentul emitător-alfa radiu-223, beta-emitători nu conferă nici un avantaj de supravietuire si sunt paliative. Produsele radiofarmaceutice dezvoltate pentru tratamentul metastazelor osoase dureroase cel mai frecvent utilizate pentru cancerul de prostată includ strontiu-89 (89Sr) sau samariu-153 (153Sm).

Alte terapii locale

Criochirurgia, de asemenea, cunoscuta sub numele de crioterapia sau crioablatia, este o terapie minim invaziva care lezeaza tesutul tumoral prin intermediul congelarii locale. Un raport sugerează că crioterapia si prostatectomia radicala dau rezultate similare pentru cancerul de prostata unilateral. Un studiu realizat de Donnelly si colegii a repartizat aleatoriu 244 de persoane cu boala T2 sau T3 fie la crioterapie fie la RT externa. Toti pacientii au primit TDA neoadjuvantă. Nu a fost nici diferenta în supravietuirea generala(OS) sau supravietuirea fără boală la 3 ani  Pacientii care au primit crioablatie au raportat o functie sexuala mai proasta.

HIFU (ultrasunete de mare intensitate concentrate)

Tehnica prin căldură, cunoscuta sub numele de HIFU(high-intensity focused ultrasound – ultrasunete de mare intensitate concentrate) este utilizata pentru tratarea cancerului de prostata localizat. Pentru a administra ultrasunete de mare intensitate concentrate se introduce o sonda de ultrasunete în rect, apoi se focalizează fasciculele de unde pe zonele canceroase ale glandei. Aceasta tehnica  ar viza celulele canceroase si nu va deteriora nervii care controlează functia erectila.

HIFU se recomanda în:

1) cancerul localizat

2) cancer de prostata recurent dupa radioterapie (cunoscut sub numele de salvare HIFU).

Există un risc ușor mai mare la unii pacienți (3%- 4%) pentru aparitia unei fistule vezico-intestinale.

Intr-un studiu multiinstitutional in care s-a folosit HIFU la pacienti cu cancer localizat, SV la 2 ani a fost de 89%, functia erectila a fost prezervata la 97% la 2 ani si complicatii gradul III au aparut la 13% din cazuri. Un alt studiu care a folosit HIFU pentru recurenta postradioterapie supravieturiea mediana libera

de recidiva biochimica a fost de 63 de luni si SV la 5 ani a fost de 88%.

 

Terapia Adjuvanta sau de salvare după Prostatectomie radicala

 Majoritatea pacienților care au suferit prostatectomie radicala sunt vindecati de cancerul de prostată. Cu toate acestea, unii barbati vor suferi recidiva patolgica sau biochimica. Selectarea bărbaților adecvati pentru radioterapia adjuvanta sau de salvare este dificila.

Recomandarile dupa prostatectomie radicala sunt:

– Observatia la pacientii fara factori patologici adversi( nu exista margini pozitive chirurgicale, invazia veziculelor seminale și/sau extensie extracapsulară)

– EBRT adjuvanta la pacientii cu factori patologici adversi( care includ margini pozitive chirurgicale, invazia veziculelor seminale și/sau extensie extracapsulară)

Marginile pozitive chirurgicale sunt deosebit de nefavorabile dacă sunt difuze (> de 10 mm invazie marginala sau ≥ 3 sedii de pozitivitate) sau asociate cu niveluri serice persistente de PSA.

Volumele țintă definite includ patul prostatei.

Valoarea iradierii întregului pelvis este neclara datorita lipsei de beneficiu în supraviețuire fără progresia bolii în două studii clinice.

Iradierea întregului pelvis poate fi adecvată pentru pacienții selectați.

In cazul în care ganglionii limfatici sunt găsiti în timpul sau după prostatectomia radicala se recomanda:

– TDA este o opțiune de categoria 1.

– Observația este o altă opțiune, care este o recomandare de categoria 2A pentru pacienții cu risc foarte scăzut sau cu risc redus de recidiva, dar categoria 2B pentru pacientii cu risc intermediar, mare sau foarte mare. Date retrospective arată că observație inițială poate fi în siguranță la unii barbati cu boala N1 dupa prostatectomia radicală, deoarece 28% dintr-o cohorta de 369 de pacienti au ramas liberi de recurenta biochimica la 10 ani.

– EBRT pelvina plus TDA  este a treia opțiune (categoria 2B).

 Recidiva patologica sau biologica după prostatectomia radicala

1.Recidiva biochimica dupa Prostatectomie radicala

După un tratament curativ al cancerului de prostata clinic localizat, recurenta biochimica este de obicei prima dovada fie de recidiva locala, fie de progresie metastatică. Recurenta biochimica prin PSA crescut la barbatii cu tratament in scop curativ este observata la 30% -40% dintre pacienti. Dupa prostatectomie radicala, recurenta biochimica este definita ca a crestere a nivelului PSA  > 0,2 ng/ml, iar dupa radioterapie, recurenta biochimica este definita ca o crestere a PSA >2 ng/ml fata de valoarea cea mai scazuta(nadir) a PSA post radioterapie.

Barbatii care sufera recidiva biochimica dupa prostatectomia radicala se pot aloca in 3 grupe: 1) cei al căror PSA nu reușește să scadă la nivel nedetectabil după prostatectomia radicală (boală persistentă); 2) cei care ating un PSA nedetectabil dupa prostatectomia radicala cu un nivel PSA ulterior detectabil, care crește la 2 sau mai multe determinări de laborator ulterioare (boala recurenta); sau 3) cazuri ocazionale, cu nivelul PSA mic dar persistent atribuit metabolismului scazut al PSA sau tesutului benign rezidual.

Grupul 3 nu necesită o evaluare în continuare până ce PSA nu creste. Deoarece cresterea PSA singura nu duce neapărat la recidiva clinica, evaluarea pentru grupul 1 și 2 trebuie să includă o evaluare pentru metastaze la distanta.

Testele specifice de stadializare depind de istoricul clinic, dar de obicei includ o combinație a timpului de dublare al PSA(DT PSA), TRUS biopsie, scanare osoasa, RMN de prostata. CT/RMN abdominal/pelvin și C-11 colină PET pot fi utile.

Scintigrafii osoase sunt adecvate atunci când pacienții dezvoltă simptome sau când creșterea nivelului PSA este rapida. Într-un studiu, probabilitatea unei scintigrafii osoase pozitive pentru un pacient care nu este peterapie de privare androgenica( TDA), dupa prostatectomia radicala a fost mai mică de 5% cu excepția cazului in care PSA a crescut la 40-45 ng/ml. O TRUS biopsie poate fi de ajutor cand imagistica sugereaza recurenta locala.

Pacientul poate fi observat sau supus RT externe de salvare primară cu sau fără TDA, daca nu sunt suspectate metastaze la distanta în timpul recidivei biochimice. Doza de RT externa  este cuprinsă între 64 – 72 Gy si poate fi crescuta pentru recurenta macroscopica dovedita prin biopsie. Volumul tintă include patul prostatei si poate include întregul pelvis la pacienti selectati. Tratamentul este cel mai eficient atunci când nivelul PSA preterapeutic este < 0,5 ng/ml.

In mod paradoxal, EBRT de salvare s-a dovedit a fi mai benefica când Td al PSA a fost < 6 luni.

Sase luni de TDA concomitenta sau adjuvanta poate fi administrata în asociere cu radioterapie de salvare.

Un agonist LHRH ar trebui să fie utilizat. Doi ani în loc de 6 luni de TDA pot fi considerati, în plus față de radioterapie pentru barbatii cu PSA persistent dupa prostatectomie radicala(RP) sau pentru nivel de PSA care depaseseste 1,0 ng/ml la momentul inițierii terapiei de salvare.

Pentru 2 ani de TDA  dovezi de  nivel 1 sustin bicalutamida 150 mg pe zi, dar un agonist LHRH ar putea fi considerat ca o alternativă.

TDA singura devine tratamentul de salvare când este dovedit sau exista suspiciune mare de metastaze la distanță. Radioterapia singura nu este recomandată dar poate fi administrata la locul metastazelor sau simptomelor în plus față de TDA, în cazuri specifice, cum ar fi afectarea oaselor purtatoare de greutate.

2.Recurenta post Radioterapie

Definitia recidivei biologice dupa radioterapie este definita ca: 1) cresterea PSA cu 2 ng/ml sau mai mult fata de nadir(valoarea cea mai scazuta a PSA postteraputic )  cu sau fara Hormonoterapie(HT) si 2) o recurentă ar trebui să fie luata în considerare atunci când o crestere PSA a fost confirmata după radioterapie chiar dacă cresterea mai mare decat „nadir” nu este încă de 2 ng /ml, în special pentru candidatii la terapia locala de salvare, care sunt tineri si sănătosi. O crestere rapida a PSA poate autoriza evaluarea(biopsia de prostata), in special la tineri sau barbatii sanatosi.

In continuare este indicat un workup suplimentar la pacientii care sunt candidati pentru terapia locală. Acesti pacienti îi includ pe cei cu stadiul clinic T1-2, speranta de viată > 10 ani si PSA <10 ng / ml.
Workup-ul include de obicei calcularea timpului de dublare al PSA, scintigrafia osoasă si RMN de prostata; teste suplimentare, cum ar fi CT/RMN abdomino/pelvin, TRUS biopsie si/sau C-11 colină PET pot fi considerate.

Recidiva dupa radioterapie locala este mai sensibila la terapie de salvare atunci când nivelul PSA la momentul tratamentului este mic (< 5 ng/ml). Biopsia de prostata trebuie să fie încurajata in momentul recidivei biochimice post radioterapie în cazul în care stadializarea nu descopera boala metastatică.

Optiuni pentru terapie de salvare primara pentru cei cu biopsie pozitivă, dar suspiciune scăzută de metastaze includ observarea sau prostatectomia radicală cu disectie ganglionara(PLND) în cazuri selectate. Alte optiuni pentru interventii localizate includ crioterapia, HIFU si brahiterapia.

Biopsie TRUS negativa după recurenta biochimica post iradiere pune incertitudini clinice. Observarea, TDA și înscrierea in studii clinice sunt opțiuni viabile.

Pacienții cu dovezi radiografice de metastaze la distanță sau pacienți care nu sunt candidati pentru terapia locală initiala ar trebui să fie tratați cu Observatie sau TDA.

Boala progresiva la pacientii „hormonal-naivi”(fara terapie hormonala){“castration naive”}

Termenul de „hormonal-naiv“ este folosit pentru a defini pacienții care nu sunt pe TDA(terapie de deprivare androgenica) in momentul progresiei. Panelul NCCN foloseste termenul si când pacienții au avut TDA neoadjuvantă, concomitenta sau adjuvanta ca parte a terapiei de radiație cu condiția ca funcția testiculara sa-si fi revenit la normal.

Momentul terapiei de privare androgenica(TDA) pentru pacienții a căror singură dovadă a cancerului după tratamentul definitiv este un PSA în creștere este influențat de viteza cresterii PSA, anxietatea pacientului, efectele secundare pe termen scurt și lung ale TDA și comorbiditățile subiacente ale pacientului.

Majoritatea pacienților vor avea un prognostic bun la 15 ani, dar prognosticul lor este cel mai bine aproximat de nivelul absolut al PSA, rata de modificare a nivelului PSA (TD al PSA) și stadiul inițial, gradul și nivelul PSA la momentul  terapiei definitive.

Terapia de privare androgenica(TDA) timpurie, precoce poate fi mai bună decât TDA întârziată, tardiva deși definițiile timpuriu și tardiv (la ce nivel de PSA) sunt controversate. Deoarece beneficiul TDA precoce nu este clar, tratamentul trebuie individualizat până la efectuarea studiilor definitive. Pacienții cu un TD al PSA mai scurt (sau cu o viteză de crestere a PSA rapidă) și cu o speranță de viață lungă ar trebui încurajați să ia în considerare TDA precoce.

Unii pacienți sunt candidați la terapia de salvare după recidiva/persistența PSA Bărbații cu TD al PSA prelungit (> 12 luni) și care sunt mai în vârstă sunt

candidați pentru observare.

Bărbații care aleg TDA ar trebui să ia în considerare TDA intermitenta. Un studiu de fază 3 care a comparat TDA intermitenta cu TDA continua a arătat că TDA  intermitenta nu a fost inferioara TDA continua în ceea ce privește supraviețuirea, iar calitatea vieții a fost mai bună pentru brațul TDA intermitenta. Creșterea cu 7% a deceselor provocate de cancerul de prostată în brațul TDA intermitenta a fost echilibrată de mai multe decese prin cancer non-prostată în brațul TDA continua. O analiză neplanificată a subsetului a arătat că bărbații cu cancer de prostată cu grupa de grad 4 sau 5 în brațul cu TDA continua au avut o supraviețuire globală mediană cu 14 luni mai lungă (8 ani) decât cei din brațul intermitent (6,8 ani).

Optiunile pentru pacientii hormonal naivi cu boala progresiva depinde de prezenta metastazelor la distantă.

1.boala M0 hormonal naiva se recomanda:

–Persistenta/recurenta PSA dupa Prostatectomie radicala:

RT externa +/- TDA neoadjuvant, concomitent, adjuvant

 

–Persistenta/recurenta PSA dupa RT externa, TRUS negativa

 

Terapia de deprivare androgenica

-orhiectomie

-agonist LHRH singur(goserelin, histrelin, leuprolide, triptorelin)

-agonist LHRH plus antiandrogen de prima generatie(nilutamida, flutamida sau bicalutamida)

-antagonist LHRH(Degarelix, Relugolix)

 

Observatie până când simptomele se dezvolta sau sunt iminente.

 

Se consideră că beneficiul terapie de privare androgenica(TDA) incipiente este incert și trebuie echilibrat cu riscul efectelor secundare ale TDA. Pacienții cu un PSA crescut și/sau un TD al PSA mai scurt (viteza de crestere a PSA rapidă) și cu o speranță de viață lungă ar trebui încurajați să ia în considerare TDA precoce. Bărbații care optează pentru TDA ar trebui să ia în considerare abordarea intermitentă. Momentul inițierii TDA trebuie individualizat în funcție de viteza cresterii PSA, anxietatea pacientului și potențialele efecte secundare. Pacienții cu TD al PSA mai scurt sau cu viteză cresterii PSA rapidă și speranță de viață lungă pot fi încurajați să ia în considerare TDA precoce.

Bărbații cu TD al PSA prelungit care sunt mai în vârstă sunt candidați excelenți pentru observare.

2. boală M1 hormonal naiva se recomanda

TDA este standardul de bază pentru tratamentul inițial al pacienților cu boală metastatică la prezentare. TDA este reprezentata de agonist LHRH, antagonist LHRH sau orhiectomie.  O valoare PSA ≤4 ng / ml după 7 luni de TDA este asociată cu supraviețuirea îmbunătățită a pacienților nou diagnosticați cu cancer de prostată metastatic.

Un studiu de fază 3 a comparat TDA continua cu TDA intermitent, dar studiul nu a putut demonstra non-inferioritate pentru supraviețuire. Cu toate acestea, calitatea vieții pentru funcția erectilă și sănătatea mintală au fost mai bune în brațul TDA intermitent după 3 luni de TDA intermitent comparativ cu brațul TDA continua.

În plus, trei metaanalize ale studiilor controlate randomizate nu au reușit

sa arate o diferență de supraviețuire între TDA intermitent și continua.

Monitorizarea atentă a nivelurilor de PSA și testosteron și, eventual, imagistica

este necesară atunci când se utilizează TDA intermitent, în special în perioadele fara tratament, iar pacienții pot fi nevoiți să treacă la TDA continua după aparitia semnelor de progresie a bolii.

 

Optiunile pentru bărbati cu boală M1 hormanal naivi includ:

-TDA singura (orhiectomie, agonist LHRH, agonist LHRH plus antiandrogen de prima generatie sau antagonist LHRH); un antiandrogen de primă generație trebuie administrat cu agonistul LHRH timp de ≥ 7 zile pentru a preveni cresterea testosteronului si dacă metastazele sunt prezente în oasele purtătoare de greutate)

-orhiectomie + Docetaxel sau

-agonist LHRH + Docetaxel sau

-agonist LHRH + antiandrogen de  generatia I (nilutamida, flutamida, bicalutamida-blocada androgenica combinata) plus Docetaxel

-antagonist LHRH(Degarelix) + Docetaxel; sau

-Orhiectomie plus abirateron, apalutamide sau enzalutamide

-agonist LHRH plus abirateron, apalutamide sau enzalutamide

-antagonist LHRH (Degarelix) plus abirateron, apalutamide sau enzalutamide

Abiraterona trebuie administrată în asociere cu steroizi. Nici o formulare de abirateronă nu trebuie administrată după progresia celeilalte formulări.

Când radioterapia externa la tumora primara este administrata cu TDA în boala M1 cu volum mic opțiunile sunt agonistul LHRH, antagonistul LHRH și orhiectomia.

Două studii clinice randomizate de fază 3 cu abirateronă, prednison plus TDA la bărbații cu cancer de prostată metastatic hormonal naiv au demonstrat o supraviețuire globală îmbunătățită față de TDA singur. Evenimentele adverse au fost mai mari cu abirateronă și prednison, dar au fost în general ușoare și au fost în mare parte legate de excesul de mineralocorticoizi (de exemplu, hipertensiune arterială, hipokaliemie, edem), efecte hormonale (adică oboseală, bufeuri) și toxicitate hepatică. Evenimentele cardiace, hipertensiunea arterială severă și toxicitatea hepatică au fost crescute cu abirateronă.

Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, de fază 3, cu apalutamidă plus TDA la bărbații cu cancer de prostată metastatic hormonal naivi a demonstrat o supraviețuire globală îmbunătățită față de TDA singur. Evenimentele adverse care au fost mai frecvente cu apalutamida decât cu placebo au inclus erupții cutanate, hipotiroidism și boli cardiace ischemice.

Un studiu clinic randomizat de fază 3, randomizat, cu enzalutamidă plus TDA la bărbați cu cancer de prostată metastatic hormonal naivi a demonstrat o supraviețuire globală îmbunătățită față de TDA singura. Enzalutamida a redus riscul de progresie metastatică sau deces comparativ cu placebo. Evenimentele adverse asociate cu enzalutamida au inclus oboseală, convulsii și hipertensiune.

Bărbații care optează pentru terapie de privare androgenica(TDA) ar trebui să analizeze abordarea intermitentă.

Momentul inițierii TDA trebuie individualizat în funcție de velocitatea PSA, anxietatea pacientului și efectele secundare potențiale.

Pacienții cu timp de dublare a PSA mai scurt sau viteza de crestere mare a PSA și speranța de viață lungă ar trebui să fie încurajati să ia în considerare TDA incipienta, precoce.

Barbatii cu timp de dublare a PSA prelungit, care sunt mai in varsta sunt candidati pentru observare.

Pacientii cu boala metastatica ar trebui sa fie interogati cu privire la efectele adverse legate de TDA.

TDA intermitenta ar trebui să fie utilizata pentru cei cu M0 sau M1  care prezinta reactii adverse semnificative la TDA continua. Unii barbati care nu au nicio morbiditate legata de TDA pot considera incerta TDA intermitenta.

TDA intermitenta necesită o monitorizare atentă a PSA si a nivelului de testosteron mai ales în afara perioadelor de tratament si pacientii pot fi comutati la TDA continua daca semnele de boală progreseaza.

Blocada androgenica combinata adauga la costurile crescute si efectele secundare si lipsesc dovezile ca blocada androgenica combinata este mai eficace decât TDA.

Boala metastatica cu volum mare se diferențiază de boala metastatica cu volum mic prin prezenta de  metastaze viscerale și/sau 4 sau mai multe metastaze osoase, cu cel puțin o metastază dincolo de coloana vertebrală a pelvisului. Boala cu volum mic nu are metastaze viscerale si afectarea osoasa este limitata la pelvis.

Pacienții cu boală metastatica cu volum scăzut au mai puține beneficii certe de la  tratamentul precoce cu docetaxel în combinație cu TDA.

Terapie hormonală secundară pentru CPRC(cancer de prostata rezistent la castrare) M0 sau M1

Activarea receptorilor androgeni și sinteza autocrină/paracrină a androgenilor sunt mecanisme potențiale de reapariție a cancerului de prostată în timpul TDA (CPRC). Astfel, nivelurile de castrare ale testosteronului (<50 ng/dL) ar trebui menținute prin continuarea agonistului LHRH(goserelin,leuprolid, triptorelin) sau antagonistului LHRH(degarelix) în timp ce se aplică terapii suplimentare.

Odată ce tumora devine rezistentă la TDA inițială, există o varietate de opțiuni care pot oferi beneficii clinice. Opțiunile disponibile sunt in functie de faptul ca pacientul are sau nu dovezi de metastaze prin imagistica convențională, CPRC M0 vs. CPRC M1 și dacă pacientul este sau nu simptomatic.

 Administrarea terapiei hormonale secundare poate include:

 Antiandrogen de a doua generație

– Apalutamidă (pentru M0 și TD al PSA ≤10 luni)

– Darolutamidă (pentru M0 și TD al PSA ≤10 luni)

– Enzalutamidă (pentru M0 și TD al PSA ≤10 luni sau M1)

Inhibitor al metabolismului androgenilor

– Abirateron standard+ prednison (numai pentru M1)

– Abirateronă cu particule fine + metilprednisolon (numai pentru M1)

 Altă terapie hormonală secundară (pentru M0 sau M1)

– Ketoconazol

– Ketoconazol plus hidrocortizon

– Antiandrogen de primă generație (nilutamidă, flutamidă sau bicalutamidă)

– Corticosteroizi (hidrocortizon, prednison sau dexametazonă)

– Estrogeni, inclusiv dietilstilbestrol (DES)

– Retragerea antiandrogenului

Abiraterona trebuie administrată concomitent cu steroizi, fie prednison 5 mg pe cale orală de două ori pe zi pentru formularea standard, fie metilprednisolonă pe cale orală 4 mg de două ori pe zi pentru formularea cu particule fine. Nici o formulare de abirateronă nu trebuie administrată după progresia celeilalte formulări.

Ketoconazol ± hidrocortizon nu trebuie utilizat dacă boala a progresat pe abirateronă.

DES are efecte secundare cardiovasculare și tromboembolice la orice doză, dar frecvența este dependentă de doză și de agent. DES trebuie inițiat la 1 mg/zi și crescut, dacă este necesar, pentru a atinge nivelurile de castrare ale testosteronului seric (<50 ng/dL). Alți estrogeni administrati local sau parenteral pot avea efecte secundare mai puțin frecvente, dar datele sunt limitate.

Un studiu de fază 3 la pacienți cu CPRC M0 și TD al PSA ≤10 luni a arătat că apalutamida (240 mg / zi) a îmbunătățit obiectivul primar al supraviețuirii fără metastaze față de placebo (40,5 luni față de 16,2 luni). După o monitorizare mediană de 52 de luni, analiza finală a supraviețuirii globale a arătat o supraviețuire mediană globală îmbunătățită cu apalutamidă versus placebo (73,9 luni vs. 59,9 luni). Evenimentele adverse au inclus erupții cutanate (24% față de 5,5%), fractură (11% față de 6,5%) și hipotiroidism (8% față de 2%). Suportul osos(inhibitori de osteoclaste) trebuie utilizat la pacienții cărora li se administrează apalutamidă.

Un studiu de fază 3 la pacienți cu CPRC M0 și TD al PSA ≤10 luni a arătat că enzalutamida (160 mg/zi) a îmbunătățit obiectivul primar al supraviețuirii fără metastaze față de placebo (36,6 luni vs. 14,7 luni). Supraviețuirea globală mediană a fost mai lungă în grupul cu enzalutamidă decât în ​​grupul placebo (67,0 luni față de 56,3 luni). Evenimentele adverse au inclus căderi și fracturi nepatologice (17% vs. 8%), hipertensiune arterială (12% vs. 5%), evenimente cardiovasculare adverse majore (5% vs. 3%) și tulburări de insuficiență mentală (5% vs. 2% ). Suportul osos(inhibitorii de osteoclaste) trebuie utilizat la pacienții cărora li se administrează enzalutamidă.

Un studiu de fază 3 la pacienții cu CPRC M0 și TD al PSA ≤10 luni a arătat că darolutamida (600 mg de două ori pe zi) a îmbunătățit obiectivul primar al supraviețuirii fără metastaze față de placebo (40,4 luni vs. 18,4 luni). Supraviețuirea globală la 3 ani a fost de 83% in grupul cu darolutamidă comparativ cu 77% în grupul placebo. Evenimentele adverse care au apărut mai frecvent în brațul de tratament au inclus oboseală (12,1% față de 8,7%), durere la extremități (5,8% față de 3,2%) și erupții cutanate (2,9% față de 0,9%). Incidența fracturilor a fost similară între darolutamidă și placebo (4,2% față de 3,6%).

Într-un studiu controlat randomizat în cadrul CPRC M1 pre-docetaxel, abiraterona și prednison cu doze mici (5 mg BID) comparativ cu prednisonul singur au îmbunătățit supraviețuirea fără progresie radiografică (rPFS), timpul până la inițierea chimioterapiei, timpul pana la debutul sau agravarea durerii și timpul până la deteriorarea stării de performanță. A fost demonstrată o îmbunătățire a supraviețuirii globale. Utilizarea abirateronei și prednisonului în această situatie este o recomandare de categoria 1. Efectele secundare ale abirateronei care necesită monitorizare continuă includ hipertensiune, hipokaliemie, edem periferic, fibrilație atrială, insuficiență cardiacă congestivă, leziuni hepatice și oboseală, precum și efectele secundare cunoscute ale TDA și ale utilizării pe termen lung a corticosteroizilor.

Un studiu de fază 3 la bărbați care nu au primit docetaxel cu CPRC M1 a arătat că enzalutamida (160 mg pe zi) a dus la îmbunătățirea semnificativă a rPFS și a supraviețuirii globale. Utilizarea enzalutamidei în acest cadru este recomandare de categoria 1. Efectele secundare ale enzalutamidei care necesită monitorizare pe termen lung includ oboseală, diaree, bufeuri, cefalee și convulsii (raportate la 0,9% din bărbați pe enzalutamidă).

Pentru pacienții simptomatici cu CPRC M1, sunt permise toate opțiunile hormonale secundare enumerate mai sus, dar poate fi preferată utilizarea inițială a docetaxelului. Ambele studii randomizate cu abirateronă și enzalutamidă în contextul pre-docetaxel au fost efectuate la bărbați care nu aveau simptome sau au simptome minime din cauza CR1 M1. Ambele medicamente au efecte paliative în situatie post-docetaxel. Atât abiraterona, cât și enzalutamida sunt aprobate în acest cadru pre-docetaxel și au recomandări de categoria 1. Ambele medicamente sunt opțiuni adecvate pentru bărbații care nu sunt candidați buni pentru a primi docetaxel.

În populația post-docetaxel CPRC M1, enzalutamida și abiraterona plus prednisonul s-au dovedit a extinde supraviețuirea în studiile controlate  randomizate. Prin urmare, fiecare agent are o recomandare de categoria 1.

Două studii clinice randomizate (STRIVE și TERRAIN) au arătat că 160 mg/zi de enzalutamidă a îmbunătățit PFS comparativ cu 50 mg/zi de bicalutamidă la bărbații cu CPRC M1 fără tratament și, prin urmare, enzalutamida poate fi opțiunea preferată în acest cadru. Cu toate acestea, bicalutamida poate fi încă luată în considerare la unii pacienți, având în vedere profilurile diferite ale efectelor secundare ale agenților și costul crescut al enzalutamidei.

TDA pentru pacienții pe Observație care necesită tratament și cei cu Speranța de viață ≤ 5 ani

Tratamentul pentru pacienții care au progresat pe observatia bolii localizate este agonist sau antagonist al LHRH sau orhiectomie.

TDA optima

Castrare medicală (de exemplu, agonist sau antagonist al LHRH) și castrare chirurgicală (adică orchiectomia bilaterală) sunt la fel de eficiente.

Blocarea combinată a androgenilor (castrare medicală sau chirurgicală combinată cu un antiandrogen) oferă un beneficiu modest sau deloc față de castrarea singură la pacienții cu boală metastatică.

Terapia antiandrogenă trebuie să preceadă sau să fie administrată concomitent cu agonistul LHRH și să fie continuată în combinație timp de cel puțin 7 zile la pacienții cu metastaze evidente care prezintă riscul de a dezvolta simptome asociate cu exacerbarea testosteronului tratati numai cu agonistul LHRH inițial singur.

Monoterapia cu antiandrogen pare sa fie mai puțin eficientă decât castrarea medicala sau chirurgicală și nu este recomandată.

Nu există date clinice care să susțină utilizarea finasteridei sau dutasteridei asociata cu blocarea androgenilor combinata.

Pacienții care nu obțin supresia adecvată a testosteronului seric (mai puțin de 50 ng/dL) cu castrare medicală sau chirurgicală pot fi considerați pentru manipulări hormonale suplimentare (cu estrogeni, antiandrogeni, antagoniști LHRH sau steroizi), deși beneficiul clinic rămâne incert. Se are in vedere monitorizarea nivelurilor de testosteron la 12 săptămâni după prima doză de terapie cu LHRH, apoi după creșterea PSA. Nivelul optim de testosteron seric pentru a efectua „castrarea” nu a fost încă stabilit.

Relugolix(antagonist LHRH) nu a fost studiat în mod adecvat în asociere cu inhibitori puternici ai receptorilor de androgeni, cum ar fi enzalutamida, apalutamida, darolutamida sau acetat de abirateronă și nici nu a fost studiat în asociere cu docetaxel sau cabazitaxel.

Monitorizarea / Supravegherea TDA

TDA are o varietate de efecte adverse, inclusiv bufeuri, pierderea libidoului, disfuncție erectilă, contracția penisului și a testiculelor, pierderea masei musculare și a forței, oboseală, anemie, mărirea sânilor și sensibilitate/durere, depresie și schimbări de dispoziție, pierderea parului, osteoporoză, incidență mai mare a fracturilor clinice, obezitate, rezistență la insulină, modificări

în lipide și un risc mai mare de diabet și boli cardiovasculare. Intensitatea și spectrul acestor efecte secundare variază foarte mult și multe sunt reversibile sau pot fi evitate sau atenuate. De exemplu, activitatea fizică poate contracara multe dintre aceste simptome și ar trebui recomandată. Utilizarea statinelor ar trebui, de asemenea, să fie considerata. Pacienții și furnizorii lor medicali ar trebui informați cu privire la aceste riscuri înainte de tratament.

Screeningul și tratamentul osteoporozei sunt recomandate în conformitate cu ghidurile pentru populația generală de la Fundația Națională pentru Osteoporoză. Ghidurile Fundației Naționale pentru Osteoporoză includ recomandările: 1) calciu (1000–1200 mg zilnic din alimente și suplimente) și vitamina D3 (400–1000 UI zilnic); și 2) tratament suplimentar pentru bărbați cu vârsta ≥ 50 de ani cu masă osoasă scăzută (scor T între -1,0 și -2,5, osteopenie) la nivelul gâtului femural, șoldului total sau coloanei lombare evaluat prin DEXA și o probabilitate la 10 ani de fractură de șold ≥3% sau o probabilitate la 10 ani de o fractură majoră legată de osteoporoză ≥20%. Riscul de fractură poate fi evaluat folosind FRAX®, algoritmul lansat de OMS. TDA trebuie considerată „osteoporoză secundară” atunci când se utilizează algoritmul FRAX.

Opțiunile de tratament pentru creșterea densității osoase includ denosumab (60 mg SC la fiecare 6 luni), acid zoledronic (5 mg IV anual) și alendronat (70 mg PO săptămânal).

Înainte de începerea terapiei la bărbații cu risc crescut de fractură, trebuie efectuată o scanare DEXA inițială pe baza screening-ului FRAX. O scanare DEXA de urmărire după 1 an de terapie este recomandată de Societatea Internațională pentru Densitometrie Clinică. Nu se recomandă utilizarea markerilor biochimici ai turnoveru-lui osos pentru a monitoriza răspunsul la terapie. Nivelul seric de 25-hidroxi vitamina D și aportul zilnic mediu de vitamina D îl vor ajuta pe nutriționist să facă o recomandare specifică pacientului pentru suplimentarea cu vitamina D. În prezent nu există ghiduri cu privire la frecvența monitorizării nivelurilor de vitamina D. Cu toate acestea, pentru cei care necesită monitorizare cu scanări DEXA, este logic să se verifice concentrația serică a vitaminei D în același timp.

Denosumab (60 mg SC la fiecare 6 luni), acidul zoledronic (5 mg IV anual) și alendronatul (70 mg PO săptămânal) cresc densitatea minerală osoasă în timpul terapiei de privare androgenica(TDA) pentru cancerul de prostată. Tratamentul fie cu denosumab, cu acid zoledronic sau cu alendronat de sodiu este recomandat atunci când riscul absolut de fractură justifică terapia medicamentoasă.

Se recomandă screeningul și intervenția pentru prevenirea/tratarea diabetului și a bolilor cardiovasculare la bărbații care primesc TDA. Aceste afecțiuni medicale sunt frecvente la bărbații în vârstă și rămâne incert dacă strategiile pentru screening, prevenire și tratament al diabetului și al sistemului cardiovascular la bărbații care primesc TDA ar trebui să difere de populația generală.

 

1. CPRC(cancerul de prostata rezistent la castrare) fara semne de metastaza (M0)

 

Majoritatea bărbaților cu boală avansată încetează în cele din urmă să răspundă la TDA tradiționala și sunt clasificați ca rezistenți la castrare (cunoscuți și sub denumirea de recurenti la castrare). CPRC este cancerul de prostată care progresează clinic, radiografic sau biochimic în ciuda nivelurilor de testosteron seric (<50 ng/dL). Singurul semn al prezentei bolii progresive este cresterea persistenta a nivelului PSA in timpul TDA.

Pacientii a caror boala progreseaza la CPRC in timpul TDA primare ar trebui să faca o evaluare de laborator pentru a asigura un nivel de castrare al testosteronului (< 50 ng/dl sau < 1,7 nmol/l). Testele imagistice pot fi indicate pentru a monitoriza semnele de metastaze la distanță. Factorii care afectează

frecventa imagisticii includ riscul individual, varsta, starea generala de sanatate  a pacientului, velocitatea PSA si gradul Gleason. Singurul semn al prezentei bolii progresive este cresterea persistenta a nivelului PSA in timpul TDA.

Pentru bărbații care dezvoltă CPRC, TDA cu un agonist sau antagonist LHRH trebuie continuat pentru a menține nivelurile serice „de castrare” ale testosteronului (<50 ng / dL).

Pacienții cu CPRC și fără semne de metastază la distanță în studiile imagistice convenționale (M0) pot lua în considerare observarea cu TDA continua dacă TD al PSA este mai mare de 10 luni (preferat), deoarece acești pacienți vor avea o istorie relativ indolentă a bolii.

Terapia hormonală secundară cu TDA continua este o opțiune în principal pentru pacienții cu TD al PSA mai scurt (≤10 luni), deoarece receptorul androgen poate rămâne activ.

Optiunile terapeutice includ:
Studiu clinic este alegerea preferată pentru pacientii cu CRPC ce nu prezintă semne de metastaze la distanta (M0).

Observatia este o altă optiune în special dacă timpul de dublare a PSA este ≥10 luni, deoarece acesti pacienti vor avea un istoric de boala relativ indolent.

Terapia hormonala secundara este o optiune in principal pentru pacientii cu timp de dublare al PSA mai scurt(<10 luni), deoarece receptorul androgenic poate rămâne activ.

Enzalutamida

FDA a extins aprobarea pentru enzalutamidă pentru a include bărbați cu CPRC nonmetastatic M0 și grupul NCCN consideră că pacienților cu CPRC M0 li se poate oferi enzalutamidă, dacă TD al PSA este mai mic sau egal cu 10 luni (categoria 1, preferată ).

Pacienții cărora li se administrează enzalutamidă nu au restricții pentru consumul de alimente, iar prednisonul concomitent este permis, dar nu este necesar.

Apalutamida este o opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu CPRC M0 dacă TD al PSA este mai mic sau egal cu 10 luni. Apalutamida in doza de  240 mg/zi cu TDA a îmbunătățit supraviețuirea fără metastaze față de placebo cu TDA (40,5 luni față de 16,2 luni).

Darolutamida este o opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu CRPC M0 dacă TD al PSA este mai mic sau egal cu 10 luni. Darolutamida in doza de 600mg X 2/zi a ameliorat supravietuirea fara metastaze comparativ cu placebo(40,4 luni vs 18, 4 luni).

Abirateron plus Prednison nu se recomanda la pacientii cu CPRC M0.

 

Alte terapii hormonale secundare

 

Pacientii a căror boala progreseaza pe blocada androgenica combinata ar trebui să li se intrerupa terapia anti-androgenica pentru a exclude un raspuns la “retragerea anti-androgenica”. Terapia hormonala secundara poate fi:

– un anti-androgen din prima generatie(nilutamida, flutamida sau bicalutamida)pentru pacientii care au primit initial castrare medicală sau chirurgicală,

– retragerea antiandrogenica,

– ketoconazol (inhibitor al enzimei suprarenale) cu sau fără hidrocortizon;

– corticosteroizi (hidrocortizon, prednison sau dexametazon).

-dietilstilbestrol (DES) sau alti estrogeni.

Cu toate acestea, nici una dintre aceste strategii nu a demonstrat ca ar prelungi supravietuirea în studiile clinice randomizate la barbatii care nu au primit inca chimioterapie pe bază de docetaxel.

Carcinomul de prostata cu celule mici
Carcinomul de prostata cu celule mici ar trebui sa fie luat în considerare la pacientii care nu mai răspund la TDA si au teste pozitive pentru metastaze. Pacientii cu scorul Gleason initial 9- 10/grupa de grad 5 sunt in mod special la risc crescut. Aceste tumori rare sunt asociate cu un nivel scazut al PSA in ciuda incarcaturiii metastatice mari si bolii viscerale. Biopsia leziunilor accesibile ar trebui să fie luata în considerare pentru a identifica pacientii cu caracteristici histomorfologice cu celule mici.  Aceste cazuri pot fi tratate prin chimioterapie citotoxică (de exemplu, cisplatină/etoposid, carboplatina/etoposid, docetaxel/carboplatină). Participarea la un studiu clinic este o alta optiune.

Comportamentul carcinomului cu celule mici de prostată este similar cu cel al carcinomului cu celule mici pulmonar. Carcinomul cu celule mici al prostatei diferă de cancerul de prostata neuroendocrin; acesta din urmă poate fi mai frecvent si nu modifica tratamentul.

2. CPRC(cancer de prostata rezistent la castrare) metastazat (M1)

Toti pacientii cu cancer de prostata hormonal rezistent(CPRC) metastatic ar trebui sa mentina niveluri de castrare ale testosteronului seric (<50 ng/dl sau <1,7nmol/l) si sa primeasca cel mai bun tratament de sustinere.

Terapie sistemică pentru cancerul de prostată hormonal naivi M1

Bărbații cu boală metastatică(M1) cu volum mare fără TDA, trebuie luați în considerare pentru terapie de privare androgenica( TDA) și docetaxel pe baza rezultatelor studiului ECOG 3805 (CHAARTED). În acest studiu, 790 de bărbați au fost randomizați la 6 cicluri de docetaxel  75 mg/m2+dexametazon la fiecare 3 săptămâni asociat cu TDA vs. TDA. În subgrupul majoritar al pacienților cu boală metastatica cu volum mare, definit ca 4 sau mai multe metastaze osoase, inclusiv o leziune osoasă extra-axială sau metastaze viscerale, s-a observat o îmbunătățire cu 17 luni a supraviețuirii globale. S-au observat îmbunătățiri în răspunsul PSA, timpul până la progresia clinică și timpul până la recurență prin utilizarea docetaxel. Toxicitățile a 6 cicluri de docetaxel au inclus oboseală, neuropatie, stomatită, diaree și neutropenie cu sau fără febră. Utilizarea factorilor de creștere mieloidă ar trebuie să se utilizeze datorita riscului de febră neutropenică.

Docetaxel nu trebuie oferit bărbaților cu cancer de prostată metastatic cu volum scăzut, deoarece nu s-a demonstrat că acest subgrup a avut o supraviețuire îmbunătățită nici în studiul ECOG, nici în cadrul unui studiu european similar (GETUG-AFU 15).

Terapie sistemică pentru CPRC(cancer de prostata rezistent la castrare) M1

Chimioterapie

• Docetaxel cu steroizi concomitent

Steroizii concomitent pot include: dexametazonă în ziua chimioterapiei sau prednison zilnic.

• Cabazitaxel/carboplatină cu prednison concomitent de două ori pe zi

Steroizii concomitent pot include: dexametazonă în ziua chimioterapiei sau prednison zilnic.

• Mitoxantronă cu prednison

Docetaxel

Docetaxel este aprobat de FDA pentru CRPC metastatic.

Docetaxel  75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni cu steroizi concomitent este prima linie de tratament chimioterapic bazat pe datele studiilor clinice de fază 3 pentru bărbații cu CPRC M1 simptomatic.

Radium-223 a fost studiat la pacienții simptomatici care nu sunt candidați la regimuri pe bază de docetaxel și au dus la o supraviețuire globală îmbunătățită. Abiraterona și enzalutamida s-au dovedit a prelungi supraviețuirea la pacienții care au progresat pe docetaxel.

Mitoxantrona cu prednison poate oferi paliație, dar nu sa demonstrat că extinde supraviețuirea.

Doar regimurile care utilizează docetaxel 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni au demonstrat un impact benefic asupra supraviețuirii. Durata terapiei ar trebui să se bazeze pe evaluarea beneficiilor și a toxicităților. În studiile pivot care stabilesc avantajul de supraviețuire al chimioterapiei pe bază de docetaxel, pacienții au primit până la 10 cicluri de tratament dacă nu s-au observat progresie și nu au fost observate toxicități prohibitive.

Regimul standard este la fiecare 3 săptămâni.

O alternativă la docetaxel la fiecare 3 săptămâni este un regim bisaptamanal cu docetaxel 50 mg/m2. Acest regim se bazează pe un studiu randomizat mare de fază 2 cu 346 de bărbați cu CRPC metastatic randomizat fie la docetaxel la fiecare 2 săptămâni, fie la docetaxel la fiecare 3 săptămâni, fiecare cu menținerea TDA și prednison. Bărbați tratați cu regimul la 2 săptămâni a supraviețuit în medie 19,5 luni comparativ cu 17,0 luni pentru regimul la fiecare 3 săptămâni. Timpul până la progresie și rata de scădere a PSA au favorizat terapia la fiecare 2 săptămâni. Tolerabilitatea a fost îmbunătățită cu docetaxel la fiecare 2 săptămâni; rata de neutropenie febrilă a fost de 4% față de 14%, iar alte toxicități și volumul total al calității au fost similare.

Docetaxel este pilonul tradițional al tratamentului pentru CRPC metastatic simptomatic. Docetaxel nu este utilizat în mod obișnuit la pacienții asimptomatici în acest context, dar poate fi luat în considerare atunci când pacientul prezintă semne de progresie rapidă sau metastaze viscerale, în ciuda lipsei de simptome. Tratamentul cu 8 sau mai multe cicluri de docetaxel poate fi asociat cu o supravietuire generala(SO) mai buna decât tratamentul cu mai puține cicluri în CPRC metastatic.

Astfel, docetaxel este o opțiune preferată de categoria 1 pentru tratamentul de primă linie al CRPC metastatic și în linia a II a  post-abirateronă sau post-enzalutamidă. Se consideră că docetaxel poate fi reluat in CRPC metastatic in  a doua sau următoarele linii, dacă este dat în cancerul de prostata metastatic naivi pentru castrare.

Docetaxel este, de asemenea, inclus ca opțiune inițială pentru bărbații cu cancer de prostată naiv pentru castrare și metastaze la distanță pe baza rezultatelor din două studii de fază 3 (ECOG 3805/CHAARTED și STAMPEDE). CHAARTED a randomizat 790 pacienti cu cancer de prostata metastatic naivi pentru castrare la docetaxel (75 mg / m2 IV la 3 săptămâni x 6 doze) plus TDA sau TDA singur. După o urmărire mediană de 53,7 luni, pacienții din brațul combinat au prezentat o SG mai lunga decât cei din brațul TDA (57,6 luni vs. 47,2 luni;) . Analiza subgrupurilor a arătat că beneficiul de supraviețuire a fost mai pronunțat la 65% dintre participanții cu boală cu volum mare. Bărbații cu boală cu volum scăzut în CHAARTED nu au obținut un beneficiu de supraviețuire prin includerea docetaxelului.

Rezultatele studiului STAMPEDE par să confirme rezultatele studiului CHAARTED.

Bărbaților cu boală metastatică cu volum scăzut li se poate oferi un tratament precoce cu docetaxel în combinație cu TDA; cu toate acestea, beneficiază mai puțin de tratament decât bărbații cu boală metastatica cu volum mai mare.

Meta-analize ale studiilor randomizate au concluzionat, de asemenea, că docetaxel oferă un beneficiu semnificativ pentru supravietuirea generala(OS) în aceasta situatie, fără dovezi că beneficiul a fost dependent de volumul bolii. Comparația directă randomizată a docetaxelului cu TDA și a abirateronei cu TDA în studiul STAMPEDE a arătat că cele două opțiuni de tratament au dus la rezultate similare ale eficacității și siguranței la pacienții cu cancer de prostată metastatic naiv pentru castrare.

Pacienții care nu sunt candidați la docetaxel sau care sunt intoleranți la docetaxel trebuie luați în considerare pentru cabazitaxel cu steroizi concomitent, pe baza rezultatelor recente care sugerează activitatea clinică a cabazitaxelului

Cabazitaxel

In CPRC M1 Cabazitaxel a fost asociat cu rate mai mici de neuropatie periferică decât docetaxel, în special la 20 mg/m2 (12% vs. 25%) și poate fi adecvat la pacienții cu neuropatie periferică ușoară preexistentă.

Datele actuale nu susțin o eficacitate mai mare a cabazitaxelului fata de docetaxel.

Creșterea PSA nu ar trebui utilizată ca singurul criteriu de progresie. Evaluarea răspunsului trebuie să includă criterii clinice și radiografice.

Cabazitaxel la 25 mg/m² cu steroizi concomitent a fost utilizat într-un studiu randomizat de fază 3 (TROPIC) si a prelungit supraviețuirea globală(SG), supravietuirea fara progresie(SFP) și PSA și răspunsurile radiologice în comparație cu mitoxantronă cu prednison și este aprobat de FDA în linia a doua post-docetaxel. Toxicitatea la această doză a fost semnificativă și a inclus neutropenie febrilă, diaree severă, oboseală, greață / vărsături, anemie, trombocitopenie, sepsis și insuficiență renală. Un studiu recent, PROSELICA, a comparat cabazitaxel 25 mg/m² la fiecare 3 săptămâni cu 20 mg/m² la fiecare 3 săptămâni. Cabazitaxel 20 mg/m² a avut o toxicitate mai mică; neutropenia febrilă, diareea și oboseala au fost mai puțin frecvente. Cabazitaxel la 20 mg/m² a avut rata de răspuns al PSA semnificativ mai mic, dar rata de răspuns radiografic nesemnificativ mai mică șisupravietuirea fara progresie(PFS) nesemnificativ mai scurtă și supraviețuirea generală(SG) {13,4 luni față de 14,5 luni} comparativ cu 25 mg/m². Doza inițială de cabazitaxel poate fi de 20 mg/m² sau 25 mg/m² la bărbații cu CPRC M1 care au progresat în ciuda chimioterapiei anterioare cu docetaxel. Cabazitaxel 25 mg/m² cu steroizi concomitent poate fi luat în considerare la bărbații sănătoși care doresc să fie tratati mai agresivi. Este necesar susținere cu factorul de creștere cu oricare dintre doze.

Cabazitaxel la 25 mg / m2 cu steroizi concomitent a îmbunătățit supravietuirea fara progresie(PFS) radiografică și a redus riscul de deces în comparație cu abirateronă sau enzalutamidă la pacienții cu tratament anterior cu docetaxel pentru CPRC M1 în studiul CARD.

Cabazitaxel 20 mg/m² plus Carboplatină AUC 4 mg/ml pe minut cu susținerea factorului de creștere poate fi luată în considerare pentru pacienții cu cancer de prostată forma agresiva (de exemplu, metastaze viscerale, PSA scăzut și boală metastatica voluminoasă, LDH ridicat, CEA ridicat, metastaze osoase litice, histologie NEPC) sau genomică nefavorabilă (defecte în cel puțin 2 din PTEN , TP53 și RB1).

Cabazitaxel 20 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni, cu sau fără suport de factor de creștere, este acum standard de îngrijire pentru pacienții adecvati. Cabazitaxel  25 mg / m2 poate fi luat în considerare la bărbații sănătoși care doresc să fie tratati mai agresivi.

Rezultatele recente din studiul de fază 3 FIRSTANA au sugerat că cabazitaxelul are activitate clinică la pacienții cu mCRPC naiv la chimioterapie. OS mediana, obiectivul primar, a fost similar între  cabazitaxel 25 mg /m2,  cabazitaxel 20 mg/m2 și docetaxel 75 mg / m2 (24,5 luni, 25,2 luni și respectiv 24,3 luni). Cabazitaxel a fost asociat cu rate mai mici de neuropatie senzorială periferică decât docetaxel, în special la 20 mg / m2 (12% vs. 25%). Prin urmare, pacienții care nu sunt candidați la docetaxel, care sunt intoleranți la docetaxel sau care au neuropatie periferică ușoară preexistentă, ar trebui luați în considerare pentru cabazitaxel.

NCCN a inclus cabazitaxel ca opțiune pentru terapia de linia a doua după progresia pe docetaxel la pacienții cu CRPC metastatic simptomatic. Această recomandare este de categoria 1.

Reluarea tratamentului cu Docetaxel poate fi reîncercat după progresia bolii pe noua terapie hormonala la bărbații cu CPRC metastatic, care nu au demonstrat dovezi definitive ale progresiei pe terapia anterioara cu docetaxel în situatia de CPRC M1 hormonal naivi.

Niciun regim de chimioterapie până în prezent nu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită sau o calitate a vieții după cabazitaxel și ar trebui încurajată participarea la studii.

Mitoxantronul 12 mg/m2 la 3 saptamani nu a demonstrat nicio ameliorare in supravietuire in situatie post docetaxel dar ramine o optiune terapeutica paliativa.

TERAPIE TINTITA

Se ia in considerare includerea olaparibului la bărbații care au o mutație HRR și care au progresat în tratamentul anterior cu terapie orientată către receptorii androgeni, indiferent de terapia anterioară cu docetaxel.

Studiul de fază 3 PROfound a fost un studiu randomizat care a evaluat Olaparib 300 mg de două ori pe zi comparativ cu alegerea medicului abirateronă sau enzalutamidă la pacienții cu mCRPC și progresie pe cel puțin un agent hormonal nou (abirateronă sau enzalutamidă) până la un agent taxan anterior (permis, dar nu este necesar).

Ca rezultat al datelor favorabile de eficacitate din studiul PROfound, FDA a aprobat olaparib (300 mg de două ori pe zi) în mai 2020 pentru utilizare la pacienții cu mCRPC și mutații genetice ale genei HRR( homologous recombination repair) somatice în cel puțin una din cele 14 gene (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D sau RAD54L) și care au primit anterior tratament cu enzalutamidă sau abirateronă.

Panelul NCCN recomandă olaparib ca opțiune pentru bărbații cu CPRC metastatic, abirateronă sau enzalutamidă anterior și mutatie HRR( homologous recombination repair) în: 1) linia a doua după prima linie cu abirateronă sau enzalutamidă indiferent de terapia anterioară cu docetaxel [categoria 1]; 2) în linia a doua după docetaxel [categoria 2B]; și 3) în liniile ulterioare de terapie [categoria 1]. Genele HRR( homologous recombination repair)  care trebuie  luate în considerare pentru utilizarea olaparibului sunt BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D și RAD54L.

Se ia in considerare includerea rucaparibului la pacienții cu mCRPC și o mutație patogenă BRCA1 sau BRCA2 (linia germinativă și/sau somatică) care au fost tratați cu terapie orientată către receptorul androgen și o chimioterapie bazată pe taxan. Dacă pacientul nu este apt pentru chimioterapie, rucaparib poate fi luat în considerare chiar dacă nu a fost administrată terapie pe bază de taxan.

Indicația FDA pentru rucaparib (600 mg de două ori pe zi) este pentru pacientii  cu mCPRC și cu mutații germinale sau cu mutații somatice BRCA1 sau BRCA2 și care au primit anterior tratament atât cu un agent hormonal nou (enzalutamidă sau abirateronă), cât și chimioterapie care conține taxan. Pe baza acestor informații, grupul nu recomandă, în general, utilizarea rucaparibului la pacienții mCPRC cu mutație BRCA1/2 care nu au primit anterior taxan, cu excepția cazului în care pacientul nu este apt pentru chimioterapie. Mai mult, rucaparib nu trebuie utilizat la pacienții cu mutații genice HRR, altele decât BRCA1/2.

Efectele adverse care pot apărea cu rucaparib includ anemie, oboseală, astenie, greață sau vărsături, anorexie, scădere în greutate, diaree sau constipație, trombocitopenie, creșterea creatininei, creșterea transaminazelor hepatice și erupții cutanate. Efectele secundare rare, dar grave ale rucaparibului includ un risc teoretic de mielodisplazie sau leucemie mieloidă acută, precum și teratogenitate fetală.

Se recomandă rucaparib ca opțiune pentru bărbații cu CPRC metastatic și o mutație BRCA1 sau BRCA2 în linia a doua după prima linie cu abirateronă sau enzalutamidă, în linia a doua după docetaxel și în liniile ulterioare de terapie. Dacă pacientul nu este apt pentru chimioterapie, rucaparib poate fi luat în considerare chiar dacă nu a fost administrată terapie pe bază de taxan.

Metoda preferată de selectare a pacienților pentru tratamentul cu rucaparib este analiza somatică a BRCA1 și BRCA2 utilizând o probă de ADN tumoral circulant.

 IMUNOTERAPIE

Bărbații cu CPRC M1 asimptomatic sau minim simptomatic pot lua în considerare imunoterapia.

Sipuleucel-T

Sipuleucel-T este numai pentru pacientii asimptomatici sau minim simptomatici, fără metastaze hepatice, speranță de viață > 6 luni, starea de performanță ECOG 0-1.

Sipuleucel-T nu este recomandat pacienților cu cancer de prostata cu celule mici/neuroendocrin.

Sipuleucel T este un tip de vaccin anticanceros ce contine celule mononucleare autologe din singele periferic, care au fost activate ex vivo cu o proteina de fuziune recombinanta(PA2024). PA2024 contine un antigen prostatic, fosfataza acida prostatica, care este fuzionata cu factorul stimulator al coloniilor granulo-macrofagic, un activator imunocelular. Pacientilor li s-a efectuat 3 leucafereze(saptamina 0, 2 si 4) fiecare urmate la 3 zile de infuzia de Sipuleucel-T. Fiecare doza de sipuleucel-T contine minim 40 milioane de celule mari care exprima molecula costimulatoare CD 54. Dupa premedicatie cu acetaminofen si un antihistaminic pacientii primesc Sipuleucel -T in infuzie de 60 minute si sunt urmariti cel putin 30 minute.
Sipuleucel-T intr-un trial clinic de faza III a prelungit supravietuirea de la 21,7 luni la 25,8 luni in bratul terapeutic, care constituie o reducere de 22% in riscul de mortalitate. Sipuleucel-T este indicat la pacientii cu cancer de prostata recurent dupa castrare(CPRC) care au:
-status bun de performanta(ECOG 0-1)
-o speranta de viata mai mare de 6 luni
-nu prezinta boala viscerala
-simptome minime sau fara simtome.

Sipuleucel-T este bine tolerat; complicațiile frecvente includ frisoane,

pirexie și cefalee.

Pembrolizumab (pentru MSI-H sau dMMR)

Se indica ca terapie sistemică ulterioară pentru pacienții cu CPRC metastatic care au progresat pe docetaxel anterior și/sau o terapie hormonală nouă.

Pe baza datelor disponibile, NCCN sprijină utilizarea pembrolizumab la pacienții cu CRPC metastatic cu instabilitate microsatelita(MSI-H) sau cu cu MMR deficient(dMMR) a căror boală a progresat la cel puțin o linie de terapie sistemică pentru CRPC (categoria 2B). Prevalența deficienței MMR în CPRC metastatic este estimată la 2% până la 5%, iar testarea MSI-H sau a MMR poate fi efectuată utilizând testarea ADN-ului sau imunohistochimia. Dacă este identificată tumoara MSI-H sau dMMR, grupul recomandă trimiterea la consiliere genetică pentru luarea în considerare a testării liniei germinale pentru sindromul Lynch.

BOALA METASTATICA ASIMPTOMATICĂ SAU MINIM SIMPTOMATICA

Sipuleucel-T se recomanda(categorie 1) la pacientii cu CPRC metastatic, care sunt asimptomatici sau minim simptomatici si au status de performanta bun (ECOG 0-1), speranta de viată > 6 luni si nu au metastaze hepatice.  Sipuleucel-T nu a fost studiat la pacientii cu metastaze viscerale.

BOALA METASTATICA FARA METASTAZE VISCERALE(M1)

Enzalutamide si abiraterone cu prednison sunt 2 noi terapii de primă linie pentru pacientii cu CPRC metastatic asimptomatici care nu au primit chimioterapie(chimioterapic-naivi).

Abiraterone 1000 mg/zi trebuie administrat pe cale orală cu prednison 5 mg de două ori pe zi. Abiraterone nu ar trebui să fie luat cu alimente pentru a abroga semnele excesului de mineralocorticoizi, care poate rezulta din tratament. Aceste semne includ hipertensiune, hipokaliemie si edem periferic. Electroliti serici si tensiunea arterială trebuie monitorizată cu atentie în timpul terapiei.

Un studiu de fază 3 la bărbați fara terapie anterioara cu docetaxel a arătat că Enzalutamide160 mg pe zi a condus la o îmbunătățire semnificativă în supravietuirea fara progresie(PFS) și supraviețuirea globală(SG). Utilizarea Enzalutamidei în această situatie este de categoria 1. Efectele secundare ale Enzalutamidei care necesită monitorizare pe termen lung includ oboseala, diaree, flash-uri, dureri de cap și convulsii (raportate la 0,9% dintre bărbați pe Enzalutamide).

Pacientii care au primit enzalutamide nu au restrictii pentru produsele alimentare si prednisonul concomitent este permis dar nu este necesar.
Docetaxel cu prednison este pilonul traditional de tratament pentru boala metastatica simptomatica (categoria 1). Docetaxelul nu este utilizat în mod obisnuit pentru pacientii asimptomatici, dar poate fi luat în considerare atunci când pacientul prezintă semne de progresie rapidă(PSA>100ng/ml) sau metastaze viscerale în ciuda lipsei de simptome.

Radiu-223 este o optiune de categoria 1 pentru tratamentul simptomatic al metastazelor osoase fără metastaze viscerale.

Alte optiuni includ participarea la studii clinice si  terapia hormonala secundara(anti androgeni, retragere antiandrogenica, ketoconazol cu sau fără hidrocortizon, corticosteroizi, dietilstilbestrol(DES) sau alti estrogeni).

Ketoconazol nu trebuie să fie utilizat în cazul în care boala a progresat pe abirateron; Ambele medicamente inhiba CYP17A1.

BOALA METASTATICA CU METASTAZE VISCERALE

Boala metastatica cu volum mare se diferențiază de boala metastatica cu volum mic prin prezenta de  metastaze viscerale și/sau 4 sau mai multe metastaze osoase, cu cel puțin o metastază dincolo de coloana vertebrală a pelvisului. Boala cu volum mic nu are metastaze viscerale si afectarea osoasa este limitata la pelvis.

Pacienții cu boală metastatica cu volum scăzut au mai puține beneficii certe de la  tratamentul precoce cu docetaxel în combinație cu terapia de privare androgenica(TDA).

Metastazele viscerale sunt considerate ca fiind cele care apar în ficat, plămâni, glanda suprarenală, peritoneu sau creier. Metastazele  țesuturilor moi / ganglionilor limfatici nu sunt considerate metastaze viscerale.

Docetaxel si prednison este preferată ca prima linie de tratament pentru CPRC simptomatic cu metastaze viscerale. Cresterea numai a PSA  nu defineste esecul terapiei cu docetaxel. Pacientul poate beneficia de chimioterapie in continuare, în cazul în care progresia clinica a bolii nu este evidentă.

Enzalutamide este o altă recomandare de categorie 1 in  această situatie.

Abiraterone nu a fost evaluat în mod oficial la barbati simptomatici cu CPRC înainte de docetaxel. Utilizarea de abirateron cu prednison este rezonabil pentru bărbati care nu sunt candidati pentru docetaxel sau care refuza chimioterapie.
Mitoxantrona poate oferi beneficii paliative pentru pacientii simptomatici care nu pot tolera docetaxel.

Studiu clinic si terapia hormonala secundara sunt alte  optiuni.

BOALA PROGRESIVA DUPA ENZALUTAMIDE SAU ABIRATERONE

Pacientii cu progresie a bolii dupa enzalutamide sau abirateron au următoarele optiuni:

-docetaxel cu prednison (categoria 1),

-abiraterone cu prednison daca este administrat anterior terapiei cu  enzalutamide,

-enzalutamide dacă se administrează anterior abirateron,

-radiu-223 pentru boala predominant osoasa fara metastaze viscerale (categoria 1),

-Sipuleucel-T, dacă este boala metastatica asimptomatica sau minim simptomatica si fără metastaze viscerale sau hepatice, speranta de viată > 6 luni si ECOG 0-1,

-studiu clinic sau terapie hormonola secundara.

Toti pacientii pot continua prin toate optiunile de tratament si ar trebui să primească cel mai bun tratament de sustinere.

BOALA METASTATICA PROGRESIVA DUPA DOCETAXEL

Nu există niciun consens pentru cea mai buna terapie suplimentară pentru pacientii cu CRPC metastatic după esecul docetaxelului. Printre optiuni se numără:

-abirateronă cu prednison (categoria 1),

-enzalutamide (categoria 1),

-radiu-223 pentru metastaze osoase simptomatice fără metastaze viscerale (categoria 1),

-cabazitaxel cu prednison (categoria 1),

-Sipuleucel-T în cazul în care exista boala asimptomatica sau minim simptomatica si fără metastaze viscerale sau hepatice, speranta de viata > 6 luni si ECOG  0-1,

-studiu clinic,

-reluarea docetaxel,

-chimioterapie alternativa (mitoxantrona) si terapie hormonala.

Toti pacientii pot continua prin toate optiunile de tratament si ar trebui sa primeasca cel mai bun tratament de sustinere.
Abiraterone/prednison si enzalutamida reprezintă un nou standard de ingrijire, dupa esecul chimioterapiei cu docetaxel pentru CPRC metastatic(categoria 1), cu conditia ca acesti agenti sa nu fi fost utilizati înaintea docetaxelului.

Cabazitaxel este o  opțiune pentru a doua linie de tratament, după esecul pe docetaxel pentru pacientii cu CPRC metastatic simptomatic. Această recomandare este de categoria 1. Cu toate acestea, prelungirea supravietuirii este relativ scurta si efectele secundare relativ mari.

Mitoxantrona rămâne o optiune de tratament paliativ pentru bărbatii care nu sunt candidati pentru terapia pe bază de taxani. Niciun regim de chimioterapie nu a demonstrat o ameliorare a supravietuirii sau calitatii vietii după cabazitaxel, cu toate că mai multi agenti sistemici, altii decât mitoxantrona au arătat beneficii de răspuns paliativ si radiografic în studiile clinice (de exemplu, carboplatin, ciclofosfamidă, doxorubicină, vinorelbin, carboplatin/etoposid, docetaxel/carboplatină, gemcitabina/oxaliplatin, paclitaxel/carboplatină).

Prednison sau dexametazonă la doze mici pot oferi beneficii paliative in situatiile refractare la chimioterapie.
Participarea la un studiu clinic este încurajata.

 METASTAZELE OSOASE

Boala metastatica cu volum mare se diferențiază de boala metastatica cu volum mic prin prezenta de  metastaze viscerale și/sau 4 sau mai multe metastaze osoase, cu cel puțin o metastază dincolo de coloana vertebrală a pelvisului. Boala cu volum mic nu are metastaze viscerale si afectarea osoasa este limitata la pelvis.

Pacienții cu boală metastatica cu volum scăzut au mai puține beneficii certe de la  tratamentul precoce cu docetaxel în combinație cu terapia de privare androgenica(TDA).

Metastazele viscerale sunt considerate ca fiind cele care apar în ficat, plămâni, glanda suprarenală, peritoneu sau creier. Metastazele  țesuturilor moi / ganglionilor limfatici nu sunt considerate metastaze viscerale.

În general, există mai puține date despre tratamentul pacienților cu CPRC și metastaze viscerale decât pentru cei fără metastaze viscerale. Acest lucru este valabil mai ales în a treia și următoarea linie de terapie.

La bărbații cu CPRC care au metastaze osoase, s-a demonstrat că denosumabul și acidul zoledronic previn complicațiile scheletale legate de boală, care includ fractura, compresia măduvei spinării sau necesitatea unei intervenții chirurgicale sau radioterapia(RT) pentru os.

Comparativ cu acidul zoledronic, denosumab s-a dovedit a fi superior în prevenirea evenimentelor legate de schelet.

Într-un studiu multicentric, 643 bărbați cu CPRC și metastaze osoase asimptomatici sau minim simptomatici au fost randomizați la acid zoledronic intravenos la fiecare 3 săptămâni sau placebo. La 15 luni, mai puțini bărbați din grupul cu acid zoledronic 4 mg  IV decât bărbații din grupul placebo aveau evenimente scheletale(SRE – 33% față de 44%). Nu s-au găsit diferențe semnificative în supravietuirea generala(OS).

Denosumab a fost comparat cu acidul zoledronic într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la bărbați cu CPRC. Incidența absolută a evenimentelor scheletale(SRE) a fost similară în cele două grupuri; cu toate acestea, timpul mediu până la primul SRE a fost întârziat cu 3,6 luni de denosumab comparativ cu acidul zoledronic (20,7 vs. 17,1 luni). Toxicitățile legate de tratament raportate pentru acidul zoledronic și denosumab au fost similare și au inclus hipocalcemie (mai frecventă cu denosumab 13% vs. 6%), artralgii și osteonecroză a maxilarului (ONJ, incidență 1% –2%). Majoritatea, dar nu toți, pacienții care dezvoltă ONJ au probleme dentare preexistente.

Comparativ cu acidul zoledronic, denosumab s-a dovedit a fi superior în prevenirea evenimentelor legate de schelet.

Prin urmare, denosumab 120mg SC la fiecare 4 săptămâni (categoria 1) sau acidul zoledronic 4 mg IV la fiecare 3 – 4 săptămâni este recomandat bărbaților cu CPRC și metastaze osoase pentru a preveni sau a întârzia evenimentele scheletale(SRE) asociate bolii. Evenimentele scheletale(SRE) includ fracturi patologice, compresie a măduvei spinării, operație sau radioterapie externa(EBRT) la nivelul oaselor. Durata optimă a acidului zoledronic sau denosumab la bărbații cu CPRC și metastaze osoase rămâne neclară.

Acidul zoledronic 4 mg  IV la fiecare 3- 4 săptămâni sau Denosumab 120 mg S.C. la fiecare 4 săptămâni sunt recomandate pentru barbatii cu CPRC si metastaze osoase pentru a preveni sau întârzia evenimentele scheletale asociate bolii (SRE)[categoria 1 de recomandare]. Se recomanda igienă orală, evaluarea dentară pentru persoanele cu risc ridicat si evitarea chirurgiei dentare invazive în timpul tratamentului pentru a reduce riscul osteonecrozei maxilare(ONM). În cazul în care chirurgia dentară invazivă este necesară, terapia trebuie amânată până ce stomatologul confirmă faptul că pacientul este vindecat, pentru a reduce riscul de ONM (osteonecroza a maxilarelor).

Suplimentarea cu calciu si vitamina D sunt recomandate pentru prevenirea hipocalcemiei la pacientii care au primit fie denosumab sau acid zoledronic.

Monitorizarea clearance-ul creatininei este necesară pentru a ghida dozarea acidului zoledronic. Acidul zoledronic ar trebui să fie redus la bărbatii cu insuficientă renală (clearance-ul estimat al creatininei 30-60 ml/min) si intrerupt pentru clearance-ul creatininei < 30 ml/min.  Hipocalcemia trebuie corectată înainte de a începe denosumab si este necesară monitorizarea calciului seric.

Chiar și la pacienții cu funcție renală normală, hipocalcemia este observată de două ori mai des cu denosumab decât acidul zoledronic și toți pacienții tratați cu denosumab trebuie tratați cu vitamina D și calciu, cu monitorizarea periodică a nivelurilor serice de calciu.

Radiu-223 este o optiune de categoria 1 pentru a trata metastazele osoase simptomatice fără metastaze viscerale. Evaluarea hematologică ar trebui să fie realizată înainte de inițierea tratamentului și ulterior, înainte de fiecare doză.

Radiu-223 nu trebuie administrat în asociere cu chimioterapie (cum ar fi docetaxel) in afara unui studiu clinic. Radiu-223 poate fi utilizat in asociere cu denosumab sau acid zoledronic.

Utilizarea radioterapiei sistemice fie cu 89Sr(stontiu) sau 153Sm(samariu) poate fi benefica ocazional la pacientii cu metastaze multiple, dureroase, scheletice care nu răspund la chimioterapie paliativa sau analgezice sistemice si care nu sunt candidati pentru radioterapie(RT) externa localizata.

Riscul de supresie a măduvei osoase, care ar putea influența capacitatea de a oferi chimioterapie sistemică suplimentară, trebuie luată în considerare înainte de inițierea acestui tratament.

 

MODALITATI TERAPEUTICE

 

SUPRAVEGHERE ACTIVA SI OBSERVARE

Ghidul NCCN pentru cancerul de prostata distinge între supraveghere activă și observare. Ambele presupun monitorizarea la fiecare șase luni, dar supravegherea activă poate implica biopsii de prostata de supraveghere. Dovada de progresie va solicita conversia la un tratament potențial curativ la pacienții in supraveghere activă, în timp ce in cazul observatiei monitorizarea continua până când simptomele se dezvolta sau sunt iminente (de exemplu, PSA > 100 ng/ml), moment in care vor incepe terapie paliativa(TDA paliativă).

Supravegherea activă este preferată pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc foarte scăzut și speranța de viață ≤ 20 ani. Observarea este de preferat pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc scăzut cu speranta de viață  <10 ani.

Pacienții cu cancer de prostata cu  risc intermediar favorabil (predomină grupa de gradul 3 [scorul Gleason 3 + 4 = 7] și procentul de esantioane de biopsie pozitive < 50% și nu mai mult de un factor de risc intermediar) pot fi luati în considerare pentru supraveghere activă.

Supravegherea activă presupune monitorizarea în mod activ in cursul bolii cu speranța de a interveni cu intentie curativa daca cancerul progreseaza.

Progresia cancerului poate apare în cazul în care:

-Cancer cu  grupa de gradul 4 sau 5 se gaseste la repetarea biopsiei de prostata.

-Cancerul de prostată este găsit într-un număr mai mare de biopsii de prostata sau ocupă o mai mare proprotie din biopsia de prostata.

Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii cu speranța de a oferi terapie paliativă la aparitia simptomelor sau modificarea examenului clinic sau a nivelului PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente.

Pacienții cu cancer de prostata localizat clinic, care sunt candidati pentru tratament definitiv și aleg supraveghere activă ar trebui să aibă un follow-up regulat. Follow-up ar trebui să fie mai riguros la bărbați mai tineri decât la bărbații mai în vârstă. Folow-up ar include:

-PSA la fiecare 6 luni cu excepția cazului in care este indicat clinic altfel.

-DRE(tuseu rectal) la fiecare 12 luni cu excepția cazului în care este indicat clinic altfel

-biopsie cu ac tru cut a prostatei trebuie repetată în decurs de 6 luni de la diagnostic, dacă biopsia inițială a avut < 10 esantioane sau evaluare discordanta(de exemplu, tumora palpabilă contralaterala sediului de biopsie pozitivă)

-Biopsia sub RMN/US poate imbunatati detectarea cancerelor de grad superior(Scor Gleason > 7).

-O repetare a biopsiei de prostata trebuie luată în considerare în cazul în care apar  modificări ale examenului de prostata, RMN-ul sugereaza boala mai agresiva sau PSA crește, dar niciun parametru nu este foarte fiabil pentru detectarea progresiei cancerului de prostata.

– O repetare a biopsiei de prostata ar trebui considerata anual pentru a evalua progresia bolii, deoarece cinetica PSA nu poate fi la fel de fiabila ca parametri de monitorizare pentru a determina progresia bolii.

-biopsii repetate de prostata nu sunt indicate atunci când speranța de viață este <  10 ani sau atunci când pacientii sunt sub observație.

– TD al PSA pare nesigur pentru identificarea bolii progresive care rămâne curabila. Deși mpMRI nu este recomandat pentru utilizare de rutină, aceasta poate fi luată în considerare dacă PSA creste si biopsia de prostata este sistematic negativă pentru a exclude prezența unui cancer anterior.

Avantajele supravegherii active:

-Aproximativ 2/3 din bărbați eligibili pentru supravegherea activă vor evita tratamentul.

-Evitarea posibilelor efecte secundare ale terapiei definitive care poate să fie inutilă.

-Calitatea vieții/activitatile normale potențial mai puțin afectate.

-Risc redus de tratament inutil al cancerelor mici, indolente.

Dezavantajele supravegherii active:

-Șanse de vindecare ratate, deși foarte scăzute

-Aproximativ o treime din oameni vor necesita tratament, cu toate că întârzierile de tratament nu par să aibă impact pe rata de vindecare.

-biopsii periodice de prostata pot fi necesare pentru follow-up.

Avantajele observației:

-Evitarea posibilelor efecte secundare ale terapiei definitive inutile si inițierea TDA precoce și/sau continue

Dezavantajele observației:

-Risc de retenție urinară sau fracturi patologice, fără simptome prealabile sau nivel de PSA crescut.

PROSTATECTOMIE RADICALA RETROPUBIANA SI LIMFADENECTOMIE DE STADIALIZARE este indicata la pacientii cu tumori localizate cu speranta de viata  ≥ 10 ani.
Contraindicatiile prostatectomiei sunt:
– vârsta fiziologica mai mare de 75 ani
– cancere cu scor Gleason 9-10, valori ale PSA mari
– invazia veziculelor seminale
– matastaze în ganglionii pelvini
– metastaze viscerale

RADIOTERAPIE

Radioterapie externa curativa
Este indicata:
– la pacientii cu tumori T1, T2 si în asociere cu ablatia hormonala pentru tumori T3;
– la pacientii cu contraindicatie pentru tratamentul chirurgical;
– la pacientii cu boala pelvina reziduala dupa tratamentul chirurgical
– la pacientii cu invazie ganglionara pelvina

Brahiterapia

Brahiterapie este utilizata în mod traditional pentru cazurile cu risc scăzut, deoarece studiile initiale  au considerat că este mai putin eficace decât RT externa pentru boala cu risc crescut.
Cu toate acestea, mai multe dovezi sugerează că progresele tehnice în brahiterapia poate oferi un rol pentru brahiterapie la pacientii cu cancer de prostata localizat si avansat local cu risc ridicat de recidiva.
Brahiterapia presupune plasarea unor surse radioactive in tesutul prostatei. În prezent, există două metode pentru brahiterapie de prostata: brahiterapia cu doze mici (LDR) și brahiterapia cu doze mari (HDR).

Radioterapia pentru metastazele la distantă
Radioterapia externa este un mijloc eficient de paliatie a metastazelor osoase prin cancerul de prostată. Metastazele osoase simptomatice izolate pot fi tratate cu RT externa. O cura scurta de 8 Gy x 1 este la fel de eficace si mai putin costisitoare decât 30 Gy în 10 fractiuni.
Majoritatea pacientilor ar trebui să fie tratati cu o fractie unică de 8 Gy pentru metastazele non-vertebrale .

În luna mai 2013, Food and Drug Administration US (FDA) a aprobat diclorura de radiu-223, un agent radioactiv care emite particule alfa. Produsele radiofarmaceutice emitătoare de particule beta sunt o optiune eficienta si adecvata pentru pacientii cu boala metastatica larg răspândita, în special în cazul în care ei nu sunt candidati pentru chimioterapie mai eficientă.
Produsele radiofarmaceutice dezvoltate pentru tratamentul metastazelor osoase dureroase cel mai frecvent utilizate pentru cancerul de prostată includ strontiu-89 (89Sr) sau samariu-153 (153Sm).

ALTE TERAPII LOCALE

Criochirurgia, de asemenea, cunoscuta sub numele de crioterapia sau crioablatia, este o terapie minim invaziva care lezeaza tesutul tumoral prin intermediul congelarii locale. Un raport sugerează că crioterapia si prostatectomia radicala dau rezultate similare pentru cancerul de prostata unilateral.

HIFU(ultrasunete de mare intensitate concentrate)

HIFU se recomanda în:

1) cancerul localizat

2) cancer de prostata recurent dupa radioterapie (cunoscut sub numele de salvare HIFU).

TERAPIA ENDOCRINA

Terapia endocrina constituie baza tratamentului pentru cancerul de prostata avansat simptomatic.

Principiul de bază al tratamentului cancerului de prostată avansat este de a epuiza androgenii sau de a inhiba semnalizarea prin receptorul androgenic(AR). Această abordare a fost descrisă pentru prima dată în 1940 de către Huggins si Hodges, care au arătat că îndepărtarea chirurgicală a testiculelor sau administrarea de estrogeni exogeni pot induce regresia tumorala, reduce nivelul fosfatazei acide în sânge si amelioreaza simptomele bolii. Ambele au rămas standardul de tratament până la aparitia hormonilor agonisti de eliberare a hormonului luteinizant(LHRH) introdusi în anii 1980. Rolul paliativ al adrenalectomiei chirurgicale pentru boala care progresează în urma orhiectomiei a fost descris pentru prima dată în 1945, ulterior înlocuita de către prima generatie de inhibitori enzimatici ai biosintezei suprarenale de steroizi(aminoglutethimide si ketoconazol). Antiandrogenii nesteroidieni au fost introdusi în anii 1980.
Toate aceste medicamente scad nivelurile de androgeni, cu exceptia antiandrogenilor nesteroidieni care blocheaza legarea androgenilor la RA.
A urmat epoca “blocadei androgenice combinate”, în timpul căreia diverse combinatii de hormoni au fost explorate într-o încercare de a creste gradul inhibitiei semnalizarii RA si astfel de a creste răspunsul. Prima a combinat un agonist LHRH cu flutamida, altele cu inhibitori ai sintezei de androgeni la nivel de suprarenala; nici unul dintre acestea nu au ameliorat semnificativ supravietuirea.

Axa hipotalamo-hipofizo-gonadala
Reglarea productiei de androgeni incepe cu LHRH. Acesta este secretat de hipotalamus si actionează asupra glandei pituitare pentru eliberarea hormonului foliculostimulant, care actionează asupra celulelor Sertoli si a hormonului luteinizant (LH), care actionează asupra celulelor Leydig pentru a controla sinteza de androgeni si spermatogeneza la nivelul testiculelor.

Orhiectomia bilaterală este un tratament standard ieftin, care reduce în mod fiabil nivelul de testosteron la nivelul de “castrare” (<50 ng/dl sau 1,7nmol/l).
Estrogenii inhiba producerea de LHRH, care scade eliberarea de hormon foliculostimulant si LH si reduce nivelul de androgen într-o manieră dependentă de doză. O doză de dietilstilbestrol (DES) de 1-3 mg/zi, în general obtine nivelurile de castrare ale testosteronului.
Agonisti LHRH produc o crestere initială a hormonului luteinizant(LH), care creste nivelul de testosteron, urmata  la 1 – 2 săptămâni mai târziu de o reglare scazuta a receptorilor LH care conduce la o castrare medicală. Cresterea initială a testosteronului poate exacerba boala, precipitand sau exacerband simptome cum ar fi durerea, uropatie obstructiva si compromiterea măduvei spinării. Acesti agenti au fost aprobati pentru prima data, pe baza studiilor care au arătat un profil de siguranta, comparativ cu estrogenii pe cale orala, in special in reducerea evenimentelor cardiovasculare precum edem, tromboza si tromboembolism, infarctul miocardic si accidente vasculare cerebrale.

Cateva sunt aprobate pentru utilizare in Statele Unite ale Americii, incluzand acetat de leuprolidă (Lupron, administrat intramuscular; Eligard, administrat subcutanat,  Viadur, implantat subcutanat) , acetat de goserelin (Zoladex, administrat subcutanat în peretele abdominal ), triptorelin pamoat (Trelstar, administrat intramuscular ) si acetat de histrelină (Vantas, implantat subcutanat). Aceste medicamente sunt disponibile ca administrare zilnica sau injectii lunare si injectii depot la 3 , 4 , 6 sau 12 luni .

Leuprolid (lupron) furnizat ca fiole de 7,5 mg; 22,5 mg sau 30 mg. Doza administrata i.m. este de 7,5 mg la 1 luna; 22,5 mg la 3 luni sau 30 mg la 4 luni.
Goserelin (zoladex) în seringi de 3,6 mg sau 10,8 mg. Se administreaza 3,6 mg s.c., lunar sau 10,8 mg la 3 luni.

Triptorelin TRELSTAR: flacoane cu suspensie 3,75 mg ; 11:25 mg  si  22,5 mg .

Se administreaza IM fesier:

3,75 mg o dată la fiecare 4 săptămâni

11,25 mg o dată la fiecare 12 săptămâni

22,5 mg o dată la fiecare 24 săptămâni

Histrelin acetat( Vantas): 50 mg Kit Subcutanat:

Se administreaza subcutanat: 50 mg implant inserat pe cale chirurgicală la fiecare 12 luni

Antagonistii LHRH produc niveluri de castrare ale testosteronului in 48 de ore, fără cresterea initială a lor, făcându-i o alegere convingătoare pentru tratamentul initial al pacientilor cu simptome. În prezent,  degarelix, disponibil sub formă de injectii subcutanate lunare, este singurul antagonist LHRH, care este aprobat în Statele Unite ale Americii. Rezultatele raportate sugerează o eficacitate comparabila sau usor îmbunătătită în raport cu agonisti discutati anterior. Doza de incarcare este de 240 mg(2 injectii de 120 mg) administrate subcutan, iar doza de intretinere este de 80 mg la 28 de zile subcutanat.

Antiandrogenii
Antiandrogenii blocheaza legarea testosteronului la RA(receptorii androgenici). Există două tipuri: agenti clasa I, tipul steroidian precum acetatul de ciproteron, au proprietăti progestative care suprima nivelurile de LH si scad nivelul seric al testosteronului; acestia nu sunt utilizati pe scară largă.

Agentii clasa II de tip nesteroidian se leagă de RA si actionează ca antagonisti competitivi pentru liganzi care altfel s-ar putea lega si activa activitatea transcriptionala dependentă de ligand a receptorului. Primii trei agenti de prima generatie din clasa II sunt flutamida, care are o perioadă de înjumătătire scurtă necesitand mai multe doze zilnice,  bicalutamida si nilutamidă, care au perioada de injumatatire săptămânala si sunt administrate o dată pe zi. Toate trei au fost aprobate initial în combinatie cu un analog LHRH: flutamida(250 mg X3/zi) pentru a preveni fenomenul flare(exacerbarea) care poate rezulta din cresterea initială a testosteronului care apare prin tratament cu analogi LHRH, bicalutamidă (50 mg zilnic) pe baza unui profil de siguranta inbunatatit in raport cu flutamida si nilutamidă în combinatie cu orhiectomie chirurgicala pe baza eficacitatii mai mari în raport cu orhiectomia singura.
Agentii tip II administrati în monoterapie nu inhibă sinteza LH în hipotalamus sau hipofiza si nivelul seric de testosteron creste. Nici unul din acesti antiandrogeni nu sunt aprobati ca monoterapie in Statele Unite ale Americii, cu toate că bicalutamidă 150 mg este aprobata in Uniunea Europeana.
Inhibitorii enzimatici ai sintezei de androgeni
Toti hormonii steroidieni sunt derivati din pregnenolon si apoi metabolizati prin intermediul mai multor enzime din clasa CYP450. În cadrul glandei suprarenale, CYP17 mediaza sinteza de androgeni slabi precum dehidroepiandrosteron (DHEA) si androstendionă, în timp ce în testicule, prezenta 17-keto reductazei generează testosteron, care poate fi transformat ulterior in DHT în tesuturile periferice prin 5α-reductază. Ketoconazolul un inhibitor nespecific de P450 care, la o doză de 1200 mg/zi, produce niveluri de castrare ale testosteronului în 24 de ore prin inhibarea steroidogenezei suprarenale si testiculare. Efectul nu este durabil, limitând utilizarea drogului ca prima linie de tratament. A fost util pentru pacientii care s-au prezentat cu compresie acută a măduvei spinării sau coagulare intravasculară diseminată, când analogii LHRH sunt contraindicati, iar riscul de hemoragie prin chirurgie este semnificativ.

Toxicitatile terapiei de privare androgenica{(TDA)ADT-androgen deprivation therapy}
Efectele adverse asociate cu TDA includ pe cele asociate cu starea de hipogonadism si altele care sunt unice medicamentelor utilizate. Simptomele asociate cu castrarea, indiferent dacă este medicala sau chirurgicala, pot fi grupate în cadrul “sindromului de privare de androgeni” si includ bufeuri, o scădere a libidoului, disfunctie erectilă, impotentă, oboseala, anemie, crestere în greutate si modificări în metabolismul grasimilor, pierderea masei musculare si slăbiciune, pierderea de masa osoasa, o scădere a acuitătii mentale, modificări ale dispozitiei, modificări de personalitate, pierdere de memorie, depresie si insomnie. În consecintă, pentru a ameliora anxietatea pacientilor si a minimaliza stresul, este esential de a informa pacientii de obiectivele tratamentului si evenimentele adverse potentiale care pot să apară. Multe dintre efectele adverse ale TDA pot fi ameliorate prin exercitiu fizic.
Bufeurile apar la mai mult de 80% dintre pacienti, în orice moment, chiar si în timpul somnului si poate dura de la câteva secunde la o oră sau mai mult. Ele sunt neplăcute la aproximativ 25% din cazuri, iar daca sunt semnificative, pot fi reduse ca frecventă si intensitate cu estrogeni in doze mici de 0,3 mg/zi prin patch-uri sau progestine (de exemplu, acetat de megestrol sau medroxiprogesteron acetat in doze mici 40mg/zi).

Disfunctia erectila si pierderea libidoului sunt aproape universale. Marimea penisului si testiculelor pot diminua, scade pilozitatea facială si corporală, dar modelul masculin de chelie se poate îmbunătăti. Oboseală, în parte legata de anemie, este de asemenea frecventa, deoarece 90% dintre barbatii pe TDA arată o scădere a hemoglobinei de 10%, iar 25% dintre pacienti au o scădere a hemoglobinei de 18% sau mai mult. Cresterea in greutate este, de asemenea, frecventa (dintre care cel mai mult este grăsime, deoarece masa musculara scade) si a depăsit 6 kg, în medie la 12 luni.
Alti factori care contribuie la cresterea în greutate includ o crestere a poftei de mancare si stilul de viată sedentar.
Modificari metabolice includ o crestere a colesterolului la 10% dintre pacienti, cresterea trigliceridelor la 26% si a incidentei diabetului, o consecintă a rezistentei la insulină. Nu se stie sigur dacă intoleranta la glucoză rezulta de la o crestere a greutătii sau adipozitătii, o scădere a tolerantei la efort sau o combinatie a acestora sau a altor factori.
Osteopenia si osteoporoza sunt bine documentate, iar într-un studiu prospectiv scaderea masei osoase a fost de 2% până la 5% după 1 an de TDA, ceea ce duce la o rată crescută de fracturi, desi câteva fracturi apar la pacientii tratati pentru < 1 an. Modificarile din oase pot fi monitorizate prin densitometrie osoasa si markeri ai turnover-ului osos, cum ar fi telopeptidul-N urinar (un produs de degradare al colagenului), fosfataza alcalină specifică osoasa si osteocalcina. Pierderea de masa osoasa si ratele de fractura pot fi reduse cu bisfosfonati, de pilda zoledronat sau denosumab( blocarea maturarii, functiei si supravieturiii osteoclastelor) si toremifen, un modulator selectiv al receptorilor estrogenici. Suplimentarea de calciu (1000 mg/zi-1500 mg / zi) si vitamina D (400 unităti internationale) pe zi previn pierderea de masa osoasa, dar datele pentru a sprijini utilizarea lor sunt limitate. Parte integrantă a mentinerii integritătii oaselor sunt exercitiul fizic, reducerea cafeinei, precum si renuntarea la fumat.

Alte efecte adverse ale TDA includ depresia, schimbări de dispozitie, labilitate emotională, scăderea acuitătii mentale, precum si pierderi de memorie.
Testele psihologice pentru disfunctii cognitive sugerează că anumite aspecte ale rationamentului spatial si abilitatea spatiala, împreună cu memoria si atentia, pot fi afectate de TDA.
Problemele cardiovasculare sunt, de asemenea, un motiv de îngrijorare, având în vedere multitudinea de factori de risc, care sunt agravate de TDA, incluzand cresterea în greutate, cresterea tesutului adipos, scaderea tolerantei la efort, hiperlipidemie, scăderea sensibilitătii la insulină si intolerantă la glucoză.
Legăturile dintre TDA si mortalitatea cardiovasculara ramane controversata si nu există nici un motiv, în prezent, pentru a initia testarea cardiaca la pacientii cu boli cardiovasculare, înainte de initierea TDA.
Toxicitatea antiandrogenilor
Antiandrogeni nu scad androgenii serici si ca rezultat, este mai putina pierdere a libidoului, mai putine bufeuri si potenta poate fi crutata, în timp ce masa musculara si osoasa sunt mentinute. Toxicităti unice în raport cu abordările de scădere a testosteronului includ evenimente gastro-intestinale, cum ar fi cresteri ale enzimelor hepatice, tulburări gastrice si diaree si complicatii pulmonare, cum ar fi fibroza; aceste reactii toxice sunt un efect rar de clasă al antiandrogenilor de primă generatie, care apar cel mai frecvent cu nilutamida. Ginecomastie si/sau sensibilitatea sanului se pot dezvolta, de asemenea si în cazul în care sunt severe, ar putea necesita o mamoplastie de reducere. Iradierea sanului profilactica poate reduce frecventa si severitatea acestor efecte.

Terapia de Privare Androgenica(TDA)

TDA este administrata ca terapie sistemică primară pentru boala avansată sau ca terapie neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta în asociere cu radioterapia in cancerul de prostata localizat sau avansat local. Nivelurile de castrare ale testosteronului seric (<50 ng/dl; < 1,7 nmol/ L) ar trebui să fie

realizate, deoarece nivelurile serice scăzute de testosteronului(nadir) au fost  asociate cu supravietuire imbunatatita in studiu PR-7.

Tipuri de TDA

TDA poate fi realizată folosind orhiectomie bilaterală (castrare chirurgicala) sau agonisti/antagonisiti ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH, de asemenea cunoscut ca hormon de eliberare a gonadotropinei sau GnRH) [castrare medicală], care par la fel de eficiente.

La pacienții cu metastaze evidente, care sunt expuse riscului de aparitie a simptomelor, asociat cu exacerbarea testosteronului secundar agonistului LHRH singur, trebuie sa fie administrata terapia anti-androgenica, înainte sau concomitant cu agonistii LHRH, timp de cel puțin 7 zile, pentru a diminua legarea ligandului la receptorul androgenic.

Antagoniștii LHRH inhiba rapid și direct eliberarea androgenilor, spre deosebire de agonisti LHRH care stimulează inițial receptorii LHRH  înainte de hipogonadism. Prin urmare, nu exista fenomenul de exacerbare(flare) asociat cu acești agenți și nici administrarea concomitentă de anti-androgen nu este

este necesara.

Dovezi recente sugerează că orhiectomie poate fi mai sigura decât agonistii LHRH.  Orhiectomia a fost asociata cu un risc mai mic de fractură, boala arteriala periferica si complicatii cardiace desi riscul a fost similar pentru diabet zaharat, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și tulburări cognitive.

Inima și limfocitele T au receptori pentru LHRH. Prin urmare, agonisti LHRH pot afecta contractilitatea cardiaca, inflamația și stabilitatea plăcii vasculare.

Castrarea medicală sau chirurgicală combinată cu un anti-androgen este cunoscuta ca blocada androgenica combinata. Nu există studii randomizate prospective care sa demonstreze un avantaj de supravietuire cu blocada androgenica combinata fata de  utilizărea în serie a unui agonist LHRH și un anti-androgen.

Datele meta-analizelor sugerează că bicalutamida poate furniza o îmbunătățire relativă a supraviețuirii globale cu 5%- 20% peste monoterapia cu un agonist LHRH, dar un studiu clinic este necesar pentru a testa această ipoteză.

Monoterapie cu anti-androgeni pare a fi mai puțin eficace decât castrarea medicală sau chirurgicală și nu este recomandat pentru TDA primara.

Diethylstilbestrol (DES) poate produce castrarea chimică în condiții de siguranță la multi bărbați. Ginecomastia și efectele secundare cardiovasculare efecte apar cu frecventa crescuta cu creșterea dozei. Efectele secundare sunt rare și supraviețuirea pare echivalentă cu cea a altor mijloace de TDA la doza zilnica de 1 mg. Mecanismul de acțiune al DES rămâne incert deoarece o doză de 1 mg nu ofera tuturor barbatilor castrarea și DES produce răspunsuri atunci când este utilizat în CRPC.

Estradiol transdermic poate  furniza un control similar al cancerului cu mai putine efecte secundare.

Studiu clinic PATCH a demonstrat rate similare ale nivelurilor de castrare ale testosteronului, raspunsul PSA si efectele secundare la 85 de bărbați tratați cu agonist LHRH și 168 bărbați tratați cu 100 mcg/24 ore estrogen patch, de două ori pe săptămână.

Rezultatele privind calitatea vieții și prezenta simptomelor vasomotorii la 6 luni au fost mai bune în grupul cu estrogen transdermal comparativ cu grupul agonist LHRH , dar ratele de ginecomastie au fost mai mari în grupul transdermic (37% față de 5%).

TDA pentru pacienții cu boala localizata cu risc intermediar de recidiva

Adaugarea TDA pe termen scurt(4-6 luni) la radioterapie a îmbunătățit supravietuirea generala si specifica de cancer in trei studii clinice randomizate care conțineau 20%-60% dintre barbatii cu cancer de prostata cu risc intermediar.

S-a arătat că adăugarea de 6 luni de TDA la radioterapie(EBRT)  a îmbunătățit semnificativ supravietuirea fara semne de boala(DFS) biochimica comparativ cu radioterapia in monoterapie la barbatii cu risc intermediar.

TDA pentru pacientii cu boala localizata cu risc ridicat sau foarte ridicat de recidiva

TDA combinata cu radioterapia(EBRT) este un tratament primar eficient pentru pacienții cu risc ridicat sau risc foarte mare. Terapia combinată a fost asociată cu o imbunatatire consecventa a SV generale si specifice de boala in comparatie cu o singura modalitate de tratament în studii randomizate de fază 3.

Dovezi multiple favorizează TDA pe termen lung(2,5 ani) fata de TDA pe termen scurt(4-6 luni) neoadjuvantă/concomitenta/adjuvanta pentru pacienții boala cu risc crescut  și foarte crescut de recidiva.

TDA Adjuvanta dupa Prostatectomie radicala

Rolul TDA adjuvante dupa prostatectomia radicala este limitată la cazurile în care se găsesc ganglioni limfatici pelvini pozitivi, cu toate ca rapoartele în acest domeniu au scos la iveală concluzii mixte.

Messing si colegii au randomizat pacienții care aveau ganglioni limfatici pozitivi la momentul prostatectomiei radicale la TDA imediata sau observare. Dupa o perioadă de urmărire mediană de 11,9 ani, cei care au primit TDA imediata au avut o imbunatatire semnificativa a supravietuirii globale.

Cu toate acestea, o meta-analiză a determinat o recomandare împotriva TDA pentru cancerul de prostata metastatic prin ganglioni limfatici pelvini pozitivi in ghidul ASCO.

O analiză a 731 de pacienti cu ganglioni pozitivi nu au reușit să demonstreze un beneficiu de supravietuire de la TDA initiata in termen de 4 luni de la prostatectomia radicală comparativ cu observația.

TDA pentru recurenta biochimica

Pacienții cu un nivel PSA in creștere și asimptomatici sau fara dovezi clinice de cancer dupa tratamentul definitiv prezinta o dilemă terapeutică in ceea ce privește rolul TDA. Unii dintre acești pacienți vor muri in cele din urma de cancer. Momentul initierii TDA pentru pacienti la care singura dovada de cancer este PSA in crestere este influentata de viteza de crestere a PSA, anxietatea pacientului si a medicului, efectele secundare pe termen scurt si lung ale TDA și comorbiditățile pacientului.

TDA incipienta este acceptabila, dar o alternativă este observarea atenta până la apariția progresiei cancerului.

TDA incipienta poate fi mai buna decât TDA intârziată, cu toate că definițiile timpurie și târzie rămân controversate.

Pacienții cu un PSA crescut si/sau un timp mai scurt de dublare a PSA (viteza rapida de crestere a PSA) și o speranță de viață lungă ar trebui încurajati să ia în considerare TDA timpurie.

TDA Intermitenta Versus TDA continuă ( in cancerul de prostata non-metastazat)

TDA este asociata cu efecte secundare semnificative, care în general cresc cu durata tratamentului. TDA intermitenta este o abordare bazata pe premisa că cicluri de privare de androgeni urmate de re-expunere pot întârzia „independenta androgenica“, reduce morbiditatea tratamentului și îmbunătățeste calitatea vieții.

Trialul canadian PR.7 a fost un studiu de faza 3 care a comparat TDA intermitenta cu TDA continuă la pacienții cu cancer de prostată non-metastatic, care au prezentat recidiva biochimica dupa prostatectomia radicala. 1386 de pacienti cu PSA > 3 ng / ml după RT au fost repartizati aleatoriu la TDA  intermitenta sau continua. Dupa o urmarire mediana de 6,9 ​​ani, abordarea intermitentă a fost non-inferioara TDA continue în ceea ce privește supraviețuirea globală (8.8 vs 9.1ani). Mai mulți pacienți au murit de cancer de prostata in bratul cu TDA intermitenta (120 din 690 pacienți) decât in brațul cu TDA continua (94 din 696 pacienți), dar acest lucru a fost echilibrat de mai multe decese cauzate de cancer non-prostata in bratul cu TDA continua. Funcția fizică, oboseala, probleme urinare, bufeuri, libidoul și

disfunctie erectila arata o imbunatatire modesta in grupul cu TDA intermitenta. Populația de testare a fost heterogenă, așa că rămâne neclar care dintre acești pacienți asimptomatici au beneficiat de tratament.

TDA pentru boala ganglionara sau boala metastatică

Controversa rămâne privind momentul și durata TDA când terapia locala a eșuat. Majoritatea cred că TDA incipienta este cea mai buna, dar este asociata cu efecte secundare crescute și dezvoltarea sindromului metabolic. O trecere în revistă a literaturii mai vechi din practica clinica și modele preclinice oferă putine dovezi că momentul TDA are importanta. Timpul mediu de la metastaza ganglionara limfatica la metastazele osoase este de 3 ani si supravietuirea este de aproximativ 3 ani cu TDA si probabil mai mult de 5 ani cu TDA si noii agenti.

Studiul EORTC 30846 a randomizat 234 de pacienți netratați anterior cu cancer de prostate si ganglioni  pozitivi la TDA imediata versus TDA intarziata. La 13 ani, autorii au raportat supraviețuire similară între cele două brațe.

Prin urmare, preponderența dovezilor sprijină o abordare mai măsurată in utilizarea TDA, pentru cancerul de prostata metastazat in ganglionii limfatici.

TDA este standardul de aur de tratament initial pentru pacientii cu boala metastatica la prezentare.

O valoare PSA  ≤ 4 ng/ml după 7 luni de TDA este asociata cu o supravietuire imbunatatita a pacientilor nou diagnosticati cu cancer de prostata metastazat.

TDA Intermitenta comparativ cu ADT continua (in cancerul prostatei metastazat)

S-a efectuat un studiu pentru a compara TDA intermitenta cu TDA continua la pacientii cu boala metastatica. Dupa 7 luni de la TDA de inducție, 1535 de  pacientii al caror PSA a scazut la 4 ng/ml sau mai jos (prin aceasta demonstrând sensibilitatea la androgen ) au fost randomizati pentru TDA intermitenta sau TDA continuă. La o urmarire mediana de 9,8 ani, valoarea mediana a supravietuirii a fost de 5,1 ani pentru brațul cu TDA intermitenta și 5,8 ani pentru bratul cu TDA continua. Rata de risc pentru deces cu TDA intermitenta a fost 1.10.

Autorii au declarat ca rezultatele de supravietuire au fost neconcludente și că riscul de mortalitate cu 20% mai mare cu abordarea intermitentă nu poate fi exclus. Studiul a demonstrat o mai buna functie erectila si sanatate mentala la pacienții care primesc TDA intermitenta la 3 luni, dar diferența a devenit nesemnificativă, ulterior.

Mai multe meta-analize ale unor studii randomizate controlate nu au raportat diferente de supravietuire intre TDA intermitenta si continua.

O altă analiză recentă a concluzionat că non-inferioritatea ADT intermitente în ceea ce privește supraviețuirea nu a fost demonstrata în mod clar.

Cu toate acestea, abordarea intermitenta duce la îmbunătățirea marcata a calității vieții in comparație cu abordarea continua in cele mai multe studii, iar panelul crede ca TDA intermitenta trebuie puternic considerata.

Terapia hormonala de linia I (primara)
a) La pacientii cu invazia osoasa minima (mai putin de 5 leziuni) si simptome minime se recomanda terapie de deprivare androgenica(TDA). Se realizeaza prin orhiectomie sau Leuprolide 7,5 mg s.c. lunar sau Goserelin 3,6 mg s.c. lunar.

1. b) La pacientii cu boala osoasa diseminata sau metastaze viscerale se recomanda blocada androgenica combinata. Dupa orhiectomie sau castrare medicala se adauga un antiangrogen (Flutamida, nilutamida sau bicalutamida) timp de 1 luna.

Terapia hormonala de linia a II-a (secundara)
Ablatia hormonala initiala controleaza simptomele în medie 2 ani, dupa care reapar semnele bolii metastatice.
a) La pacientii care au fost tratati cu blocada androgenica combinata, retragerea flutamidei determina o ameliorare a simptomelor la 10-25 % din pacienti.

1. b) La pacientii care nu au primit Flutamida se adauga aceasta.
2. c) Prednisonul 40mg/zi p.o. poate ameliora durerea.
3. d) Ketokenazol se administreaza în doze de 200mg x 3/zi. Se asociaza cu greturi, varsaturi, afectare hepatica.

e). Dietilstilbestrol 1mg/zi sau alt estrogen(clorotrianisen24-48 mg/zi)

 

Sindromul de retragere a antiandrogenilor 

La 40% din pacientii tratati cu analogi LHRH plus Flutamida, cu boala în progresie s-a observat ca retragerea flutamidei a determinat o scadere a PSA si a simptomelor bolii. Se crede ca receptorul androgenic se modifica si recunoaste antiandrogenul ca stimulator. În prezent se recomanda ca la pacientii în tratament cu blocada androgenica combinata si la care boala progreseaza sa se retraga Flutamida.

Glucocorticoizii au o activitate semnificativa în cancerul de prostata.

Corticosteroizii scad productia glandelor suprarenale de androgeni si conduc la raspunsuri biochimice si clinice favorabile. Dexametazonă pare a fi mai activ decât prednisolon. Valoarea corticosteroizilor si a altor manipulări hormonale, care nu au un  beneficiu dovedit pe supravietuirea globală, nu s-a stabilit prin trialuri randomizate.

Se administreaza Prednison 40 mg/zi la pacientii refractari la terapia hormonala cu o rata a raspunsului de 22%.

Afectarea osoasa in timpul TDA
TDA este asociata cu un risc mai mare de fracturi clinice. In studii populationale mari, TDA a fost asociata cu o crestere a riscului de fractura de 21%-54%.
Durata mai lunga de tratament a conferit un risc mai mare de fractură. Vârsta si comorbiditatea, de asemenea, au fost asociate cu o incidentă mai mare de fractură. TDA creste turnover-ul osos si scade densitatea minerală osoasă. Densitatea minerală osoasă a soldului si a coloanei vertebrale scade cu aproximativ 2% până la 3% pe an în timpul TDA. Screeningul si tratamentul osteoporozei recomandate includ : suplimentare cu Calciu 1200 mg/zi, Vitamina D3, 800-1000 UI zilnic, pentru toti barbatii trecuti de 50 de ani si tratament aditional la barbatii la care probabilitatea la 10 ani de fractura majora secundara osteoporozei este ≥ 20 %.

Denosumab 60 mg la 6 luni, acid zoledronic 4 mg iv anual si alendronate 70 mg p.o. saptaminal cresc densitatea minerala osoasa in timpul TDA pentru cancerul de prostata. Tratamentul cu aceste droguri este recomandat atunci cind riscul absolut de fractura autorizeaza acest tip de terapie.

Se recomanda scanarea cu DEXA(dual-energy x-ray absorptiometry) înainte de începerea terapiei si o scanare de follow-up cu DEXA după un an de tratament. Nu există ghiduri cu privire la frecventa de testare a vitaminei D, dar vitamina D poate fi măsurata când se scaneaza cu DEXA.

Diabetul zaharat si bolilor cardiovasculare

Într-un studiu populational de reper, TDA a fost asociata cu o mai mare incidenta a diabetului si a bolilor cardiovasculare.
TDA cu un agonist GnRH a fost asociata cu un risc crescut de diabet nou descoperit, boli coronariene si infarct miocardic.

Mai multe tipuri de mecanisme pot contribui la un mai mare risc pentru diabet zaharat si boli cardiovasculare in timpul TDA. TDA creste masa de grăsime si scăde masa musculara. TDA cu agonist creste nivelurile de insulină în plasmă in repaus alimentar si scade sensibilitatea la insulină.
TDA creste, de asemenea, nivelurile serice ale colesterolului si a trigliceridelor.

Bazati pe efectele adverse metabolice observate ale TDA si asocierea dintre TDA si incidenta mai mare a diabetului si a bolilor cardiovasculare, screening-ul pentru prevenirea/tratamentul diabetului zaharat si a bolilor cardiovasculare este recomandat pentru bărbati care primesc TDA.

 

TERAPIA HORMONALA IN CANCERUL DE PROSTATA REZISTENT HORMONAL(CRPC)

Abiraterone acetate(Zytiga) cu doze mici de prednison prelungeste supravietuirea la barbatii cu cancer de prostata recurent dupa castrare(CPRC) care au fost tratati cu docetaxel anterior. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrin si/sau paracrin prin inhibitia citocromului P 450 la nivelul prostatei. O ameliorare semnificativa in timpul pina la progresie, raspunsul tumoral si PSA au fost observate.

În analiza finală, supravietuirea mediana a fost de 15,8 vs 11,2 luni în bratul cu abiraterone si placebo. Timpul pana la progresia radiografica, declinul PSA si ameliorarea durerii au fost, de asemenea, îmbunătătite de abiraterone.

Astfel administrarea de abiraterone acetate 1000 mg/zi cu prednison 5mg  x 2/zi este un tratament rezonabil dupa ce tratamentul cu docetaxel a devenit ineficient.

FDA a aprobat abirateron acetat (abirateron), în asociere cu o doză mică de prednison, pentru tratamentul bărbaților cu CPRC metastatic, care au primit anterior chimioterapie cu docetaxel.

FDA a aprobat utilizarea abiraterone in SUA si in situatia pre-docetaxel la barbatii cu cancer prostatic rezistent la castrare metastatic simptomatic sau minim simptomatic.

Supravietuirea fara semne de progresie radiografica si supraviețuirea generala au fost îmbunătățite prin tratamentul cu abiraterone.

Efectele secundare ale abiraterone acetate includ, hipertensiunea, hipokaliemia, edem periferic, afectare hepatica si oboseala, ca si efectele secundare cunoscute ale TDA si ale corticoterapiei pe termen lung.

Astfel, monitorizarea functiei hepatice, a potasiului si nivelul fosfatului si masurarea  tensiunii arteriale lunar, cel putin inital, este justificată în timpul tratamentului cu abirateron/prednison.
Evaluarea simptomelor pentru boli cardiace, de asemenea, este justificată, mai ales la pacientii cu boli cardiovasculare preexistente.

ZYTIGA contine abiraterone 250 mg pe comprimat.

Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrin si/sau paracrin prin inhibitia citocromului P 450 la nivelul prostatei.

Pentru Abiraterone standard doza recomandată este de 1000 mg (patru comprimate de 250 mg) ca doză unică zilnică şi nu trebuie

administrată cu alimente. Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la abirateronă. Pentru mCRPC, ZYTIGA se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau

prednisolon. La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie,  hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar și creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei.

Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.

Enzalutamida(Xtandi)

FDA a aprobat enzalutamida, un antiandrogen, pentru tratamentul bărbatilor cu cancer de prostata CRPC care au primit anterior chimioterapie cu docetaxel.

In studiul(AFFIRM) care a determinat aprobarea lui, valoarea mediana a supravietuirii a fost imbunatatita cu enzalutamide de la 13,6 la 18,4 luni. Obiectivele secundare de asemenea, s-au îmbunătătit semnificativ, care a inclus proportia bărbatilor cu declin al PSA > 50% (54% comparativ cu 2%), cu răspuns radiografic (29% vs. 4%), supravietuirea fără progresie radiografica(8,3 vs 2,9 luni) si timpul  pana la primul eveniment scheletal(16,7 luni vs 13,3 luni). Calitatea vietii, măsurată cu ajutorul sondajelor validate a fost îmbunătătită cu enzalutamide comparativ cu placebo. Evenimentele adverse au fost usoare si au inclus oboseala, diaree, bufeuri, cefalee si convulsii (0,6% fată de 0%). Incidenta tulburarilor cardiace nu diferă între brate. Enzalutamide este administrat in doza de 160 mg pe zi. Pacientii din studiul AFFIRM au fost mentinuti pe terapie cu agonisti/antagonisti GnRH si ar putea primi terapie de sustinere osoasa.

Enzalutamida a fost studiata si in sitautie de prechimioterpie cu Docetaxel(Prevail) In comparatie cu grupul placebo, grupul tratat cu enzalutamide a aratat ameliorare in supravietuirea fara progresia bolii (65% fata de 14%) si supravietuirea globală (72% fata de 63%). Îmbunătătirile în toate obiectivele secundare, de asemenea, au fost observate (de exemplu, timpul până la initierea chimioterapiei sau pana la primul eveniment scheletal).

Astfel, enzalutamide reprezintă o optiune de tratament pentru bărbati atât în situatia post-docetaxel cat si pre docetaxel si este o alegere rezonabilă pentru bărbati care nu sunt candidati pentru chimioterapie.

FDA a extins aprobarea pentru enzalutamidă pentru a include bărbați cu CRPC nonmetastatic(M0) și grupul NCCN consideră că pacienților cu CPRC M0 li se poate oferi enzalutamidă, dacă TD al PSA este mai mic sau egal cu 10 luni (categoria 1, preferată ).

Pacienții cărora li se administrează enzalutamidă nu au restricții pentru consumul de alimente, iar prednisonul concomitent este permis, dar nu este necesar.

Xtandi contine enzalutamide 40 mg pe capsula.

Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă (patru capsule de 40 mg), administrată ca doză unică zilnică pe cale orală.

La pacienții la care nu s-a efectuat orhiectomie bilaterală, în timpul tratamentului trebuie continuată castrarea medicamentoasă cu un analog de hormon eliberator al hormonului luteinizant (LHRH).

Cele mai frecvente reacții adverse sunt astenie/fatigabilitate, bufeuri, hipertensiune arterială, fracturi și căderi accidentale. Alte reacții adverse importante includ tulburări cognitive și neutropenie.

Convulsiile au apărut la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat enzalutamidă, la 0,1% dintre pacienții  cărora li s-a administrat placebo și la 0,3% la pacienții tratați cu bicalutamidă.

Apalutamidă în M0 CRPC( Erleada 60 mg pe comprimat)

Apalutamida este un inhibitor selectiv al receptorilor androgenici (RA), administrat pe cale orală, care se atașează direct la domeniul RA de fixare a ligandului. Apalutamida previne translocația nucleară a receptorilor androgenici, inhibă fixarea la ADN, împiedică transcripția mediată de RA și nu prezintă activitate agonistă pe receptorii androgenici. Tratamentul cu apalutamidă determină scăderea proliferării celulelor tumorale și amplifică apoptoza, ducând la o activitate antitumorală intensă.

FDA a aprobat apalutamidă pentru tratamentul pacienților cu CRPC M0 nonmetastatic. Această aprobare s-a bazat pe studiul SPARTAN de fază 3 a 1207 pacienți cu M0 CRPC și TD al PSA mai mic sau egal cu 10 luni. După urmărirea mediană de 20,3 luni, apalutamida in doza de 240 mg / zi cu TDA a îmbunătățit supraviețuirea fără metastaze față de placebo cu TDA (40,5 luni față de 16,2 luni).Evenimentele adverse au inclus erupții cutanate (24% vs. 5,5%), fractură (11% față de 6,5%) și hipotiroidism (8% față de 2%). Pacienții cu

CPRC M0 pot fi tratati cu apalutamidă, dacă TD al PSA este mai mic sau egal cu 10 luni (categoria 1).

După o urmărire mediană de 52 de luni, analiza finală a prezentat o OS mediana îmbunătățita cu apalutamidă versus placebo (73,9 luni față de 59,9 luni).

Apalutamida este o opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu M0 CRPC dacă TD al PSADT este mai mic sau egal cu 10 luni.

Fiecare comprimat filmat de Erleada conține apalutamidă 60 mg

Erleada este indicat:

-în tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCPRC, nonmetastatic castration-resistant prostate cancer) la bărbaţi adulţi, care prezintă un risc crescut de a dezvolta boală metastatică.

-în tratamentul cancerului de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer) la bărbați adulți, în asociere cu o terapie de  deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy)

Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg) sub forma unei doze unice pe zi, administrată pe cale orală.

În cazul pacienților la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, pe parcursul tratamentului trebuie continuată castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină (GnRH)

Cele mai frecvente reacții adverse sunt fatigabilitate (26%), erupție cutanată tranzitorie (26% de orice grad și 6% de Grad 3 sau 4), hipertensiune arterială (22%), bufeuri (18%), artralgie (17%), diaree (16%), căderi (13%) și scădere ponderală (13%). Alte reacții adverse importante includ fracturi (11%)  și hipotiroidism (8%).

Darolutamidă în M0 CRPC (NUBEQA 300 mg pe comprimat)

Fiecare comprimat filmat conține darolutamidă 300 mg.

Darolutamida este un inhibitor al receptorilor de androgeni (RA) care se leagă cu un grad înalt de afinitate direct de domeniul de legare a liganzilor receptorilor.

Darolutamida inhibă competitiv legarea androgenilor, translocația nucleară a RA și transcripția mediată de RA. Tratamentul cu darolutamidă reduce proliferarea celulară a tumorii prostatei, ceea ce duce la o activitate antitumorală puternică.

Darolutamida a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților cu CRPC nemetastatic . Studiul ARAMIS de fază 3 a randomizat 1509 pacienți cu CRP M0 și TD al PSA mai mici sau egale cu 10 luni la darolutamidă (600 mg de două ori pe zi) sau placebo. Darolutamida a îmbunătățit obiectivul primar al supraviețuirii fără metastaze comparativ cu placebo (40,4 luni față de 18,4 luni. Analiza finală a avut loc după un timp mediu de urmărire de 29,0 luni. Riscul de deces a fost cu 31% mai mic în grupul cu darolutamidă decât în ​​grupul placebo. Evenimente adverse care au avut loc mai mult frecvent în brațul de tratament a inclus oboseală (12,1% față de 8,7%), durere la extremități (5,8% față de 3,2%) și erupții cutanate (2,9% față de 0,9%). Incidența fracturilor a fost similară între darolutamidă și placebo (4,2% vs. 3,6%).

Darolutamida este o opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu CRPC M0 dacă TD al PSA este mai mic sau egal cu 10 luni.

NUBEQA este indicat pentru tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare  (nmCRPC, non-metastatic castration resistant prostate cancer) la bărbați adulți care prezintă un risc crescut de apariție a bolii metastatice

NUBEQA contine 300 mg de darolutamida pe comprimat

Doza recomandată este de 600 mg de darolutamidă (două comprimate de 300 mg) administrate de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 1200 mg.

În cazul pacienților la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, pe parcursul tratamentului trebuie continuată castrarea medicală cu un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH). Dacă un pacient manifestă toxicitate ≥ gradul 3 sau o reacție adversă intolerabilă, trebuie întreruptă administrarea sau doza trebuie redusă la 300 mg de două ori pe zi, până la

ameliorarea simptomelor. Tratamentul poate fi reluat ulterior cu o doză de 600 mg de două ori pe zi. Nu se recomandă reducerea dozei sub 300 mg de două ori pe zi, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită.

Reacția adversă observată cel mai frecvent este oboseala/afecțiunile de tip astenic (15,8%). Numărul scăzut de neutrofile a fost raportat la 10% dintre pacienții tratați cu darolutamidă. Creșterea valorii serice a bilirubinei a fost raportată la 9,5% dintre pacienții tratați cu darolutamidă. Creșterea valorii serice a AST a fost raportată la 8,5% dintre pacienții tratați cu darolutamidă.

Testarea AR-V7

Un biomarker molecular care poate ajuta la selectarea adecvată a terapiei după progresie pe abirateronă sau enzalutamidă este prezența variantei 7 a receptorului androgenic (AR-V7). Rezultatele unui studiu randomizat, deschis, de fază 2, încrucișat sugerează că secvența de abiraterona urmată de enzalutamidă este mai eficientă decât invers.

Lipsa de răspuns a bărbaților cu CPRC metastatic la abirateronă și enzalutamidă a fost asociată cu detectarea ARNm AR-V7 în celule tumorale circulante(CTC) folosind reacția în lanț a polimerazei pe bază de ARN (PCR). Prezenta AR-V7 nu exclude beneficiul clinic de la terapia cu docetaxel și cabazitaxel. Bărbații cu AR-V7 pozitiva au prezentat o supravietuire fara progresie(SFP) superioară cu taxani comparativ cu terapiile hormonale noi (abirateronă și enzalutamidă); cele două clase de agenți au dus la SFP comparabile la bărbații cu AR-V7 negative.

Aceste experiențe clinice sugerează că AR-V7 poate fi un predictor util al rezistenței la abirateronă și enzalutamidă la bărbații cu CPRC metastatic cu sau fără progresie pe enzalutamidă sau abirateronă anterior. Prevalența pozitivității AR-V7 in CTC este de doar 3% la pacienți înainte de tratamentul cu enzalutamidă, abirateronă și taxani, astfel încât se consideră că detectarea AR-V7 nu ar fi utilă pentru a informa deciziile de tratament înainte de administrarea acestor tratamente. Pe de altă parte, prevalența pozitivității AR-V7 in CTC este mai mare după progresia pe abirateronă sau enzalutamidă (19% -39% ), dar datele au arătat deja că terapia crossover abirateronă/enzalutamidă este rareori eficientă și taxanii sunt mai eficienți în această situatie.

 

REGIMURI DE TRATAMENT IN CANCERUL DE PROSTATA

 TERAPIA DE (De)PRIVARE ANDROGENICA(TDA)

 AGONISTI LHRH

 Goserelin

Ziua 1: Goserelin 3.6 mg subcutan

Repeta ciclul la 4 saptamani

sau

Ziua 1: Goserelin 10.8 mg subcutan.

Repeta ciclul la 3 luni

Histrelin

Ziua  1: Histrelin 50mg subcutan implant.

Repeta ciclul la 1 an

 Leuprolide

Ziua 1: Leuprolide 7.5mg IM or subcutan.

Repeta ciclul la 4 saptamani

            sau

Ziua 1: Leuprolide 22.5mg IM or subcutaneous.

Repeta la 3 luni

sau

Ziua 1: Leuprolide 30mg IM or subcutan

Repeta ciclul la 4 luni

sau

Ziua 1: Leuprolide 45mg IM or subcutan

Repeat ciclul la 6 luni

 Triptorelin

Ziua 1: Triptorelin 3.75mg IM.

Repeta ciclul la 1 luna

sau

Ziua 1: Triptorelin 11.25mg IM.

Repeta ciclul la 3 luni

OR

Ziua 1: Triptorelin 22.5mg IM.

Repeta ciclul la 6 luni

 

ANTAGONIST LHRH

 Degarelix

 Ziua 1: Degarelix 240mg (administrat ca  2 injectii subcutane de 120mg) la 4 saptamani, urmat de :

Ziua 1: Degarelix 80mg (administrat ca 1injectie  subcutana de  4mL pe injectie.

Repeta ciclul la 4 saptamani

Prima generatie de antiandrogeni

Bicalutamida

Zilele 1-28:  Bicalutamida 150mg PO odata pe zi

Repeta la 4 saptamani timp de 2 ani(boala clinic localizata)

Sau

Zilele 1-28:  Bicalutamida 50mg PO odata pe zi

Repeta la 4 saptamani(boala clinic localizata)

Flutamida

Zilele 1-30 : Flutamida 250 mg Po X 3 pe zi

Repeta la 4 saptamani

Nilutamida

Zilele 1-30: Nilutamida 300mg PO odata pe zi timp de 1 ciclu si apoi

Zilele 1-28: Nilutamida 150mg PO odata pe zi

Repeta la 4 saptamani

 BOALA CLINIC LOCALIZATA

-TDA

 BOALA REGIONALA

-TDA

-Abiraterone +metilprednisolon

    Zilele 1-28: Abiraterone (formulare micronizata) 500 mg PO odata /zi

Metilprednisolon 4 mg X2/zi PO

Repeta la 4 saptamani la timp de 2 ani

 -Abiraterone +metilprednisolon

        Zilele 1-28: Abiraterone (formulare conventionala) 1000 mg PO odata /z

Prednison 5 mg /zi, PO

Repeta la 4 saptamani timp de 2 ani

 

BOALA M0, FARA CASTRARE

-TDA

 BOALA M1, FARA CASTRARE

Abiraterone +metilprednisolon(categoria2B)

    Zilele 1-28: Abiraterone (formulare micronizata) 500 mg PO odata /zi

Metilprednisolon 4 mg X2/zi PO

Repeta la 4 saptamani la timp de 2 ani

 -Abiraterone + Prednison(categoria1)

        Zilele 1-28: Abiraterone (formulare conventionala) 1000 mg PO odata /z

Prednison 5 mg /zi, PO

Repeta la 4 saptamani timp de 2 ani

  -Apalutamida(categoria 1)

     Zilele 1-28: Apalutamida 240 mg PO/zi, odata

Repeta la 4 saptamani

 -Docetaxel

-Zilele 1-21 : Docetaxel 75 mg/m2 IV, 1 h , ziua 1

Prednison 5mg X 2/zi

Repeta la 3 saptamini

sau

Docetaxel 50 mg/m2, IV , 30 min, zilele 1, 15

Prednison 5mg X 2/zi

Repeta la 2 saptamini

Enzalutamida (categoria 1)

Zilele 1-28: Enzalutamida 160 mg PO odata/zi

Repeta la 3 saptamini

 

CPRC M0 (CANCER PROSTATA REZISTENT LA CASTRARE){M0}

-Apalutamida(categoria 1)

     Zilele 1-28: Apalutamida 240 mg PO/zi, odata

Repeta la 4 saptamani

-Darolutamida(cvategoria 1)

Zilele 1-28: Darolutamida 600 mg X 2/zi, PO

Repeta la 4 saptamani

 -Enzalutamida (categoria 1)

Zilele 1-28: Enzalutamida 160 mg PO odata/zi

Repeta la 3 saptamini

 

CPRC M1 FARA METASTAZE VISCERALE

Abiraterone +metilprednisolon(categoria2B)

    Zilele 1-28: Abiraterone (formulare micronizata) 500 mg PO odata /zi

Metilprednisolon 4 mg X2/zi PO

Repeta la 4 saptamani la timp de 2 ani

 -Abiraterone + Prednison(categoria1)

        Zilele 1-28: Abiraterone (formulare conventionala) 1000 mg PO odata /z

Prednison 5 mg /zi, PO

Repeta la 4 saptamani timp de 2 ani

 -Docetaxel

-Zilele 1-21 : Docetaxel 75 mg/m2 IV, 1 h , ziua 1

Prednison 5mg X 2/zi

Repeta la 3 saptamini

sau

Docetaxel 50 mg/m2, IV , 30 min, zilele 1, 15

Prednison 5mg X 2/zi

Repeta la 2 saptamini

-Enzalutamida (categoria 1)

Zilele 1-28: Enzalutamida 160 mg PO odata/zi

Repeta la 3 saptamini

 Radium 223-pentru metastaze osoase simptomatice

 CPRC M1 METASTAZE VISCERALE

Abiraterone +metilprednisolon(categoria2B)

    Zilele 1-28: Abiraterone (formulare micronizata) 500 mg PO odata /zi

Metilprednisolon 4 mg X2/zi PO

Repeta la 4 saptamani la timp de 2 ani

 -Abiraterone + Prednison(categoria1)

        Zilele 1-28: Abiraterone (formulare conventionala) 1000 mg PO odata /z

Prednison 5 mg /zi, PO

Repeta la 4 saptamani timp de 2 ani

 -Docetaxel

-Zilele 1-21 : Docetaxel 75 mg/m2 IV, 1 h , ziua 1

Prednison 5mg X 2/zi

Repeta la 3 saptamini

sau

Docetaxel 50 mg/m2, IV , 30 min, zilele 1, 15

Prednison 5mg X 2/zi

Repeta la 2 saptamini

-Enzalutamida (categoria 1)

Zilele 1-28: Enzalutamida 160 mg PO odata/zi

Repeta la 3 saptamini

-Mitoxantron 12 mg/m2 IV in 30 min, ziua 1.

Prednison 10 mg/zi.

Repeta la 3 saptamini

 CPRC M1 – SECOND LINE

-Abiraterone,

-Docetaxel,

-Enzalutamide,

-Radium 223(ca mai sus)-metastaze osoase

 -Cabazitaxel+Prednison

Cabazitaxel 25(20)mg/m2, IV, 1 h, ziua 1, la 3 saptamini
Prednison 10mg/zi
Repeta la 3 saptamini

-Mitoxantron + Prednison(dupa docetaxel si cabazitaxel)

Mitoxantron 12 mg/m2 IV in 30 min, ziua 1.

Prednison 10 mg/zi.

Repeta la 3 saptamini

-Pembrolizumab(categoria 2B-pentru MSU-H sau dMMR)

  Pembrolizumab 200mg IV in 30 min

Repeta la 3 saptamani

 CPRC M1 – CARCINOM CU CELULE MICI/NEUROENDOCRIN

 Carboplatin + Etoposid

Carboplatin AUC 5-6 IV in 30 minute, ziua 1

Etoposid 100mg/m2 IV in 60 min, zilele 1-3

Repeta la 3-4 saptamani 4-6 cicluri

Cisplatin + Etoposid

Cisplatin 75 mg/m2 IV in 60 min, ziua 1

Etoposid 100mg/m2 IV in 60 min, zilele 1-3

Repeta la 3 saptamani 4-6 cicluri, 4-6 cicluri

Docetaxel + Carboplatin

Docetaxel 60-75 mg/m2 IV, 1 h , ziua 1

Carboplatin AUC 4-6 IV in 30 minute, ziua 1

Repeta la 3 saptamani 4-6 cicluri, 4-6 cicluri

 

PROGNOSTIC

Indicatorii cei mai importanți și stabili ai prognosticului pentru carcinomul de prostată includ gradul Gleason, marimea volumului tumoral și prezența penetrării capsulare sau a pozitivității marginilor in momentul prostatectomiei. Cancerul de prostată de grad înalt, în special grad Gleason 4 și 5 este asociat cu constatări patologice adverse și progresia bolii.  În schimb, tumorile de prostată de grad scăzut sunt rareori periculoase.

În cadrul unei revizuiri a 11.521 de pacienți tratați cu prostatectomie radicală la 4 centre universitare din 1987 până în 2005, Eggener et al a raportat o rată generală a mortalității prin cancer de prostată la 15 ani, de 7%. Cancerul de grad înalt și invazia veziculelor seminale au fost principalii determinanți ai mortalității specifice prin cancer de prostată.

În ciuda scăderii constante a incidenței cancerului de prostată metastatic nou-diagnosticat și a metastazelor ganglionare microscopice, de la 20% în anii 1970 la 3,4% în anii 1990, riscul de boală extra-prostatică la pacienții cu boală clinic localizată rămâne ridicat in jur de 30 %.

În funcție de valoarea PSA, stadiul patologic și gradul histologic al tumorii, aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer de prostată clinic localizat sunt estimati să progreseze în ciuda tratamentului inițial cu intenție curativa.

Scorul de evaluare a riscului Cancerului de prostată (CAPRA) pentru estimarea prognosticului se calculează pe baza următoarelor elemente:

–Nivelul PSA

-Scor Gleason

-Procentul de esantioane de biopsie pozitive pentru cancer

-Stadiul clinic tumoral

-Varsta la diagnostic

Într-un studiu efectuat la 10.627 de bărbați cu cancer de prostată clinic localizat care au suferit prostatectomie primară radicală, radioterapie, monoterapie cu TDA sau supraveghere activă vigilentă și au avut cel puțin 6 luni de urmărire după tratament, Cooperberg et al a constatat că scorul CAPRA a fost corect pentru predictia metastazelor, mortalității specifice cancerului și mortalității prin toate cauzele.

1.Scorul Gleason este un indicator prognostic important. Pacientii cu scor Gleason >7 (tumori slab diferentiate) au un prognostic grav cu risc crescut de metastaze ganglionare si metastaze la distanta.

Scor Gleason                                  Metastaze ganglionare
2-4                                                                   10%
5-7                                                                   33%
8-10                                                                 60%

2.Invazia veziculelor seminale se asociaza cu prognostic prost.

3.Valoarea preterapeutica a PSA constituie un factor prognostic.

Rata recidivelor dupa tratamentul chirurgical a crescut constant cu cresterea valorilor preterapeutice ale PSA.                        

  Valori PSA                                      Rata recidivelor la 3-5 ani

< 4 ηg/ml                                                           8%
4 – 10 ηg/ml                                                17-26%
10-20 ηg/ml                                                45-55%
>20 ηg/ml                                                   55-80%

4.Pentru pacientii cu metastaze factorii prognostici favorabili sunt:
– status de performanta bun
– nivelul testosteronului seric > 8,6 ηmol/l
– ≤ 2 metastaze osoase pe scintigrafia osoasa

Factori prognostici moleculari

Mai mulți markeri moleculari s-au dovedit ca ajuta la determinarea prognosticului pacienților supuși tratamentului pentru cancerele localizate și metastatice de prostată.

Modificările genetice asociate cu o supraviețuire proasta în cancerul de prostată includ următoarele:

-Pierderea uneia sau ambelor copii ale genei supresoare tumorale PTEN

-Fuziunea cromozomilor TMPRSS2-ERG (fuziunea unui promotor responsiv la androgen cu factorul de transcripție ERG)

-Mutații P53

-Supraexpresia MYC

-Expresia scăzută a inhibitorului ciclului celular p27 în celulele cancerului de prostată a fost asociată cu un risc crescut de recurență a cancerului de prostată.

În prezent, niciuna dintre ele nu este măsurată în practica de rutină.

Supravietuirea la 10 ani fara semne de progresie a nivelului PSA (< 0,2ηg/ml), dupa prostatectomie radicala a fost de:
– 71-90% pentru std. T1 si T2.
– 58-82% pentru std.T3a
– 21-43% pentru std.T3b
– 0% pentru N1.
Supravietuirea la 10 ani a pacientilor cu boala localizata tratati prin prostatectomie radicala a fost de 92-97%, iar la 15 ani de 86-94%.
Supravietuirea medie a pacientilor tratati prin radioterapie a fost pentru T1 similara cu a persoanelor fara boala, pentru T2 de 12-14 ani, pentru T3 de 7 ani.
60% – 80% din pacientii cu boala metastatica (N1-2, M1) raspund la terapia hormonala, pentru o durata de 20–24 luni. Odata aparuta starea refractara hormonala, supravietuirea medie este de 6-9 luni.

Morbiditate si mortalitate

Tratamentele actuale ale cancerului de prostată, inclusiv prostatectomia radicală și radioterapia, duc la efecte secundare permanente la mulți bărbați. Cele mai frecvente sunt disfuncția erectilă și incontinența urinară.

O comparație a rezultatelor funcționale în cazul pacienților afro-americani față de pacienții non-afro-americani nu a evidențiat diferențe semnificative statistic în rezultatele urinare și sexuale la 6 luni după prostatectomia radicală asistată de robotică. Cu toate acestea, la 12 luni, pacienții afro-americani au avut rate mai scăzute de funcție erectilă adecvată (60% vs 76,4%) și continenta urinară (55,7% față de 69,8%) în comparație cu non-afro-americani.

S-a aratat că radioterapia pentru cancerul de prostată poate fi asociată cu un risc ușor crescut de malignitate secundară, cum ar fi cancerul rectal și cancerul vezicii urinare.  În acest studiu, cancerul rectal care a apărut după radioterapie a fost diagnosticat într-un stadiu mai avansat și a dus la supraviețuirea mai scăzută a bolii.

Cancerul de prostată este a doua cauză de deces prin cancer la bărbați, după cancerul pulmonar. Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 26.120 de oameni vor fi fost decedati din cauza bolii in 2016. Cu toate acestea, spre deosebire de cancerul pulmonar, care reprezinta 14% din cazurile noi, dar 27% din decesele cauzate de cancer la barbati, cancerul de prostata reprezinta 21% din cazurile noi, dar numai 8% din decesele prin cancer.

Rata mortalității cauzate de cancerul de prostată a crescut constant între 1975 și 1991, a rămas la un nivel constant in perioada 1991-1994 și a scăzut de atunci. Deși această scădere a fost respinsă, diagnosticul timpuriu  al bolii progresive și îmbunătățirea tratamentului bolii avansate reprezintă cea mai probabilă forță motrice din spatele reducerii mortalității.

În Statele Unite, din 2004 până în 2010, rata supraviețuirii relative la 5 ani a fost mai mare de 99% la bărbații cu cancer de prostată local sau regional la diagnosticare. Cu toate acestea, la bărbații cu boală la  distanță, supraviețuirea a fost de numai 28%.

 

URMARIREA

Urmarirea pacientilor se face prin istoric, examen clinic, tuseu rectal, dozare PSA la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în urmatorii 3 ani si ulterior anual. Explorari imagistice se recomanda în functie de simptomatologie.

Din momentul diagnosticului, calitatea vietii pacientilor este afectata intr-un fel anume. Ei pot fi afectati social, psihologic, fizic si spiritual. Preocuparile cele mai frecvente ale pacientilor si supravietuitorilor sunt: teama de recidiva, durerea acuta si/sau cronica, probleme sexuale, oboseala, vina pentru intirzierea screeningului sau a tratamentului sau pentru lucruri care poate au determinat cancerul, modificari in aspectul fizic, depresia, dificultati de somn, modificari in ceea ce ei sunt in stare sa faca dupa tratament si presiunea finaciara pe ei si rudele apropiate. Pentru pacientii si supravietuitorii cu cancer de prostata problemele calitatii vietii se invart in jurul incontinentei si disfunctiei sexuale.

 

 

Ultima actualizare: 12 05 2021/Autor: Dr Plesan Constantin