Actualizat 12 10 2022/Autor: Dr Plesan Constantin

 


CANCERUL SFEREI O.R.L.

Prezentare generală

 

Termenul „cancer al capului și gâtului” (HNC) se referă la cancerele tractului aerodigestiv superior, incluzand buzele, cavitatea bucală, orofaringele, cavitățile sinonazale, laringele, hipofaringele și glandele salivare. În 2022, se estimează că aproximativ 66.470 de cazuri noi de cancer a cavitatii bucale, faringiene și laringiene vor apărea, care justifica aproximativ 3,5% din cazurile noi de cancer din Statele Unite. Aproximativ 27% dintre acești pacienți sunt femei. Se estimează că vor avea loc 15.050 de decese din cauza cancerului sferei ORL în aceeași perioadă de timp. Carcinoamele cu celule scuamoase reprezintă mai mult de 90% dintre aceste tumori.

Afro-americanii au o incidență mai mare ajustată în funcție de vârstă decât alte grupuri etnice. Momentul obișnuit al diagnosticului este după vârsta de 40 de ani, cu excepția cancerelor glandelor salivare și cancerelor nazofaringiene (NPC), care pot apărea la grupe de vârstă mai mici. Pentru multe sedii primare, consumul de tutun este asociat cu un risc crescut. Alcoolul a fost, de asemenea, implicat ca factor cauzal; efectele alcoolului şi tutunul poate fi sinergice. Abuzul de tutun și alcool sunt cele mai frecvente etiologii comune pentru cavitatea bucală, hipofaringe, laringe și cancere orofaringe nelegate de papilomavirus (HPV). Pacienții cu cancerele sferei ORL datorate tutunului și alcoolului sunt expusi riscului de a adăposti tumori primare sincrone și dezvoltarea unor neoplasme primare ulterioare ale sferei ORL, plămân, esofag, vezica urinara și alte sedii care sunt expuse la acești agenți cancerigeni. Pacienții cu cancer ORL au un risc crescut de a dezvolta o a doua tumoră primară (SPT), atât în sfera ORL, cât și în alte părți (de exemplu, cancere esofagiene și pulmonare, atribuite efectului de câmp asociate cu consumul de tutun și alcool. Infecția cu papilomavirus uman (HPV) (cel mai frecvent HPV16) joacă un rol în dezvoltarea anumitor cancere ORL, în special a celor de orofaringe. Pacienți cu cancere ORL HPV-pozitiv cu risc ridicat tind să fie mai tineri și mai puțin probabil să aibă un istoric puternic de consum de tutun și etanol, au un istoric a mai multor parteneri sexuali (în special sexul oral-genital), au un prognostic mai bun și par să aibă o rată mai mică de a 2 a tumora primara(SPT). Expunerea anterioară la tutun afectează negativ prognosticul cancerelor orofaringian asociate cu HPV.

Există o asociere de lungă durată între virusul Epstein-Barr (EBV) și cancerul de nazofaringe(NPC). ADN-ul EBV este prezent uniform în NPC în zone endemice precum Asia de Sud-Est, Africa de Nord și Estul Mijlociu. La albii din afara acestor zone, NPC-ul legat de EBV este mai puțin răspândit. NPC la albi poate fi legat de EBV sau de HPV sau, la unii pacienți, niciunul dintre acești markeri virali nu poate fi găsit. NPC la albi care nu este legat de EBV (fie HPV pozitiv sau fără asociere virală) este asociat cu un prognostic mai prost în comparație cu NPC care este legat de EBV.

Stadiul la diagnosticare prezice ratele de supraviețuire și ghidează managementul la pacienţii cu cancer sfera ORL. În general, boala în stadiul I sau II definește o tumora primară relativ mică, fără implicare ganglionară în rândul cancerelor nelegate de HPV. Stadiile III sau IV de cancere fără legătură cu HPV și stadiile I, II și III de cancere legate de HPV pot include tumori primare mai mari, care pot invada structurile subiacente și/sau disemineaza la ganglionii regionali. Metastazele la distanta sunt mai puțin frecvente la prezentare în comparație cu cancerele de plămâni și esofag. Stadiile TNM mai avansate sunt, în general, asociate cu o supraviețuire mai proastă.

Epidemiologie

Cancerul capului şi gâtului reprezintă 2-5% din toate cancerele nou diagnosticate. Cancerul orofaringelui reprezintă 1% din toate tumorile maligne iar cel al hipofaringelui 0,6%.

Cancerul foselor nazale şi al sinusurilor feţei reprezintă 0,2-0,3%, cancerul laringelui 1,2-4,5%, cancerul rinofaringelui 2%, iar cel al glandelor salivare 1% din toate tumorile maligne.

In SUA pentru anul 2022 s-a estimat un numar de aproximativ 66.470 de cazuri noi de cancer ORL, care justifica aproximativ 3,5% din cazurile noi de cancer din Statele Unite si 15.050 de decese prin aceasta localizare. Cancerul sferei ORL representa 3.2% din totalul cazurilor noi de cancer. Aproximativ 27% dintre acesti pacienți sunt femei.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru ambele sexe in anul 2020 a fost: 5,6/100.000 pentru laringe, 5,4/100.000 pentru buze si cavitatea bucala, 4,3/100.000 pentru orofaringe, 1,9/100.000 pentru hipofaringe, 1,4/100.000 pentru nazofaringe. Mortalitatea(ASR) estimata pentru anul 2020 a fost de 3,1/100.000 pentru laringe, 2,6/100.000 pentru buze si cavitatea bucala, 2,3/100.000 pentru orofaringe, 1,3/100.000 pentru hipofaringe, 0,58/100.000 pentru nazofaringe.

Pacienții cu cancer sfera ORL  au un risc crescut de a dezvolta o tumora primara secundara (SPT), atât în interiorul sferei ORL cat și în altă parte (de exemplu, esofagian si cancerul pulmonar), atribuită “efectului de câmp” asociat cu consumul de tutun și alcool.

Factori de risc

  1. Fumatul. Pentru mai multe sedii primare, consumul de tutun este asociat cu un risc crescut.
  2. Alcoolul a fost de asemenea implicat ca un factor cauzal; efectele alcoolului si tutunului pot fi sinergice.
  3. Fumatul asociat cu alcoolul creşte  de 10-15 ori riscul de cancer al sferei ORL.
  4. Virusul papiloma uman(HPV) este implicat în cancerul scuamos al cavităţii bucale şi laringelui. Virusul Papiloma uman (HPV) este acum acceptat ca un factor de risc in aparitia cancerelor scuamoase ale orofaringelui (in special cancerele linguale, amigdalei si bază de limbă). Infecția cu HPV este o cauză predominant a carcinoamelor cu celule scuamoase a orofaringelui (în special cancerele amigdalelor și bazei limbii). Cu toate acestea, mici subseturi de carcinoame cu celule scuamoase ale cavității bucale, laringelui, nazofaringelui și sinusurilor paranazale sunt HPV-pozitive și 50% din pacienții cu carcinom cu celule scuamoase cu sediu primar necunoscut al H&N sunt HPV-pozitivi.

Incidenţa globală a cancerui de orofaringe HPV-pozitiv este în creștere în Statele Unite, în timp ce incidența cancerului HPV negativ (în primul rând legat de tutun și alcool) este în scădere.

Fracția atribuibilă pentru HPV in cancerul orofaringian nou-diagnosticate este estimata la 60%-70% în Statele Unite și părți ale Uniunii Europene. Pacienți cu cancer HPV-pozitiv au avut tendința să fie mai tineri; totuși, rata cancerului orofaringelui HPV-pozitiv creste în rândul adulților în vârstă pe măsură ce cohortele expuse îmbătrânesc. Infecția cu HPV16 oral crește riscul de cancer orofaringian și s-a stabilit o relație de cauzalitate puternică. HPV16 reprezintă ~90% din cazuri, iar HPV18, 33 și 35 sunt responsabile pentru vasta majoritate a fracţiei mici rămase. Prevalenţa HPV16 este mai mare în cancerul orofaringian decât în cancerul de col uterin (~50%), în care HPV18 este, de asemenea, foarte răspândit. Exprimarea oncogenelor HPV E6 și E7 inactivează proteinele supresoare tumorale p53 și pRb, respectiv, care sunt frecvent mutante în mucoasa carcinoamelor cu celule scuamoase legată de tutun.

Inactivarea p53 și pRb promovează instabilitatea genomica și dezvoltarea cancerului și este responsabila pentru reglarea în sus a expresiei proteinei p16, un marker surogat de încredere al prezenței ADN-ului HPV în aceste tumori. Profilul genetic al cancerului SCCHN HPV-pozitiv a demonstrat că este diferit genetic de carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului (SCCHN) HPV-negativ.

S-a arătat că vaccinarea HPV a fost asociată cu reducerea infecției orale cu HPV de tipul vaccinului. Mai mult, vaccinarea HPV în Statele Unite a dus la protecție de turma împotriva infecțiilor orale cu HPV16, 18, 6 și 11 la barbatii nevaccinați.

Deși datele nu sunt încă disponibile, tipurile de HPV care determina majoritatea covârșitoare a SCCHN sunt incluse în vaccinul HPV nonavalent (oferă protecție împotriva a nouă tipuri de HPV cu risc ridicat).

Deoarece există dovezi că vaccinarea previne cancerele colului uterin și cancerele anale legate de HPV Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a extins indicația pentru vaccinarea HPV să includă prevenirea infectiilor HPV orale și a cancerelor orofaringiene asociate în 2020.

Pacienții cu SCCHN HPV-pozitiv local avansat au avut un răspuns la tratament și supraviețuire (supraviețuirea globală [OS] și supraviețuirea fără progresie [PFS]) îmbunătățite  în comparație cu tumorile HPV-negativ. Răspunsul la tratament este îmbunătățit la pacienții care primesc radioterapie (RT) sau chimioiradiere.

Expunerea prealabilă la tutun afectează în mod negativ prognosticul cancerelor orofaringiene legate de HPV.

  1. Expunerea la soare (în cancerul buzelor).
  2. Expunerea la nichel şi pădurarii  au risc crescut pentru cancerul nazal şi al sinusurilor maxilare.
  3. Deficienţa de fier asociată cu sindromul Plummer-Vinson reprezintă factor de risc pentru cancerul hipofaringelui şi esofagului  proximal.
  4. Igiena orală deficitară şi inflamaţia cronică a mucoasei (lichen plan).
  5. Mestecatul ”betelului” în unele regiuni din India.
  6. Virusul Epstein – Barr este factor de risc în cancerul nazofaringian.  Există o asociere de lungă durată între virusul Epstein-Barr (EBV) și NPC.

11.Sexul  A fost raportată o crestere a incidentei de carcinom cu celule scuamoase a limbii orale la femeile caucaziene nefumatoare care nu pare a fi declansat de o infectie cu HPV anterioara, în timp ce incidenta altor tipuri de cancer la cavitatea bucala este in scadere.

  1. Rasa. Afro-americani au o incidenta mai mare decât alte grupuri etnice.
  2. Varsta. Momentul obisnuit de stabilire a diagnosticului este după vârsta de 40 de ani, cu exceptia cancerelor glandelor salivare si cancerelor nazofaringiene (NPC), care pot să apară la grupe de vârstă mai tânără.

Tipuri histologic

Pentru a facilita comunicarea, ganglionii limfatici sunt organizați pe niveluri. Nivelul I include zonele submentale și submandibulare; nivelurile II până la IV includ ganglionii limfatici ai venei jugulare interne; nivelul V include triunghiul posterior muschiului sternocleidomastoidian.

În plus, nivelul ganglionilor limfatici implicat este predictiv pentru sediul primar. De exemplu, buza, cavitatea bucală, tumorile pielii faciale disemineaza de obicei la nivelurile I și II inițial; cancerele de laringe și faringe au o predilecție pentru diseminare la nivelurile II și III.

Nu există limfatice capilare în epiteliu. Tumoarea trebuie să pătrundă în lamina propria înainte sa poata apare invazia limfatică. Se poate prezice bogăția rețelei capilare într-un loc dat al capului și gâtului prin incidența relativă a metastazelor ganglionare la prezentare. Nazofaringele și sinusul piriform au cele mai abundente rețele limfatice capilare. Sinusurile paranazale, urechea medie și corzile vocale au puține sau deloc capilare limfatice.

Majoritatea neoplasmelor maligne ale capului și gâtului provin din epiteliul de suprafață și sunt carcinoame cu celule scuamoase(SCC) sau una dintre variantele sale, inclusiv limfoepiteliom, carcinom cu celule fusiforme, carcinom verucos și carcinom nediferențiat.

Limfoamele și o mare varietate de alte neoplasme maligne și benigne alcătuiesc cazurile rămase.

Limfoepiteliomul este un SCC cu stromă limfoidă și apare în nazofaringe, fosa amigdaliană și baza limbii; poate apărea și în glandele salivare. În varianta cu celule  fuziforme, există o componentă cu celule fuziforme care seamănă cu sarcomul amestecat cu SCC. În general, este gestionat ca și alte SCC-uri de grad înalt.

Carcinomul verucos este un carcinom cu celule scuamoase(SCC) de grad scăzut care se găsește cel mai adesea în cavitatea bucală, în special pe gingia și mucoasa bucală. Are de obicei un model de creștere indolent și este adesea asociat cu utilizarea cronică a tutunului de fumat sau de mestecat.

Carcinomul neuroendocrin cu celule mici apare rar la nivelul capului și gâtului. Limfoamele tractului aerodigestiv superior prezintă aproape întotdeauna un model histologic difuz non-Hodgkin.

  1. Cavitatea bucală  şi orofaringele

Cavitatea bucala include: mucoasa bucala, planseul bucal, limba anterioara, creasta alveolara, trigonul retromolar, palatul dur.

Orofarigele include: baza limbii, amigdalelele, peretele faringeal posterior/palatul moale

1.Carcinomul scuamocelular 90%

  1. –bine diferenţiat cu › 75% keratinizare
  2. – moderat keratinizat cu 25-75% keratinizare

c.- slab diferenţiat cu ‹ 25% keratinizare

  1. Variante de carcinom scuamocelular
  2. Carcinom verucos
  3. Carcinom cu celule scuamoase sarcomatoid
  4. Limfoepiteliom
  5. Carcinom adenoid chistic
  6. Limfom non hodgkin
  7. Melanom amelanocitar
  8. Nazofaringele
  9. Carcinomul scuamocelular 90%
  10. Tipul I: Carcinom scuamocelular cu keratinizare
  11. Tipul II: Carcinom scuamocelular fără keratinizare
  12. Tipul III: Carcinom nediferenţiat (limfoepiteliom) infiltraţie mare cu limfocite
  13. Limfom malign
  14. Adenocarcinom al glandelor salivare minore
  15. Plasmocitom
  16. Sarcom
  17. Melanom malign

III.    Laringele şi hipofaringele

  1. Carcinom scuamocelular (95%)
  2. Carcinom in situ
  3. Carcinom verucos
  4. Carcinom anaplazic
  5. Carcinom limfoepitelial
  6. Sarcom 1%
  7. Tumorile glandelor salivare minore(1%)
  8. adenocarcinom
  9. carcinom adenoid chistic
  10. carcinom mucoepidermoid
  11. Tumori metastatice: rinichi, tiroidă, sân, plămân, prostată, tract GI
  12. Cavitatea nazală şi sinusurile paranazale
  13. Carcinomul cu celule scuamoase 80%
  14. Estezioneuroblastomul (neuroblastomul olfactiv)
  15. Melanomul malign
  16. Carcinomul nediferenţiat
  17. Carcinomul neuroendocrin
  18. Limfom non hodgkin
  19. Glandele salivare

75% din tumori iau naştere în glanda parotidă, 10% în glanda submandibulară, 1% în glanda sublinguală

  1. Carcinomul mucoepidermoid 12-32%
  2. Carcinom cu celule acinare11-17%
  3. Carcinom adenoid chistic 11-41%
  4. Tumoră malignă mixtă 10-14%
  5. Adenocarcinom 2-16%
  6. Carcinom cu celule scuamoase 8-9%
  7. Carcinom nediferenţiat 8-9%

Semne şi simptome:

  1. Cavitatea bucală:iniţial durere, sângerare bucală; în fazele avansate durere prin invazie osoasă, anomalii ale nervilor cranieni, trismus, adenopatii palpabile, scădere ponderală, infiltraţia tegumentelor.
  2. Orofaringelehipofaringele, regiunea supraglotică

Iniţial disfonie sau otalgie; în fazele avansate, dispnee, odinofagie, ganglioni limfatici palpabili, scadere ponderală.

III. Laringele:

Iniţial disfonie, ulterior dispnee, penetraţia cartilajului.

  1. Nazofaringele:

Scăderea auzului, acufene, epistaxis, obstrucţie nazală, adenopatie.

  1. Glandele salivare: masă tumorală, nedureroasă, fixată, rar adenopatie.

Al II-lea cancer primar apare la o rată anuală de 4%. Riscul pe viaţă de a dezvolta un nou cancer este de 20-40%. Majoritatea tumorilor apar în zonele expuse la tutun: esofag, plămân, tractul aerodigestiv superior.

Istorie naturala

Există o secvenţă în progresia bolii de la displazie la carcinom in situ şi la carcinom invaziv.

  1. a)     Leucoplazie este o hiperkerotoză asociată cu hiperplazia epiteliului subiacent. Mai puţin de 5% progresează spre malignitate.
  2. b)     Eritroplazia se asociază cu displazia epiteliului subiacent. Carcinomul este găsit la 40% din cazuri.
  3. c)      Displazia poate fi uşoară, moderată sau severă. 24% din pacienţii cu displazie severă dezvoltă cancer invaziv.
  4. d)     Carcinomul in situ. 75% din carcinoamele scuamoase invazive se asociază cu carcinomul in situ.

 Mod de diseminare

1.Leziunea primară

Carcinomul scuamos(SCCs) apare de obicei ca o leziune de suprafață. Leziunile de suprafață foarte precoce pot prezenta doar eritem si o mucoasa usor ridicată.

Diseminarea este dictata de anatomia locală si astfel variază în funcție de fiecare sediu. Invazia musculara este comuna, iar tumora se poate răspândi de-a lungul planurilor musculare sau fasciale pe pe o distantă surprinzător de mare de la leziunea palpabila sau vizibila. Tumora poate atinge devreme periostul sau pericondru, dar invazia osului sau cartilajului este de obicei un eveniment tardiv. Oasele si cartilajele, de obicei, actionează ca o barieră in calea diseminarii tumorii; tumora care se confruntă cu aceste structuri va fi adesea deviata si disemineaza de-a lungul unei căi de rezistență mai mici. Extensia tumorii in spatiul parafaringian permite diseminarea superioara sau inferioara de la baza craniului la regiunea inferioara a gâtului.

Diseminarea în interiorul lumenului gandelor sublinguale, submandibulare si parotidiene este mai puțin frecventă. Ductul nazolacrimal, cu toate acestea, este adesea invadat în carcinoamele nazale si ale sinusului etmoid.

Invazia perineurală (PNI) se observă in carcinoamele scuamoase(SCC) precum si tumorile glandelor salivare, in special carcinoamele chistic-adenoide. Atunci când este avansata, PNI poate produce simptome neurologice si este asociata cu o rată mai slabă a controlului local. Tumorile disemineaza de-a lungul unui nerv la baza craniului si a sistemului nervos central (SNC) sau periferic.

Invazia vasculară(IV) este asociata cu un risc crescut pentru metastaze regionale si la distanță.

2.Diseminarea limfatică

Diferențierea tumorii, dimensiunea leziunii primare, prezența invaziei spațiului vascular si densitatea capilarelor limfatica prezice riscul de metastaze ganglionare limfatice. Leziunile recurente au un risc crescut. Histologia, de asemenea, are un impact asupra probabilitatii de diseminare limfatica. Tumorile glandelor salivare minore cu grading scazut si sarcoamele au un risc mai mic de metastazare ganglionara limfatica decât carcinoanele scuamoase(SCC) care apar în sedii similare la nivelul mucoaselor.

Un pacient se poate prezenta cu SCC într-un nodul limfatic cervical si în ciuda unei ample explorari paraclinice, locul de origine poate rămâne nedeterminat la aproximativ 25-50% dintre pacienti. În cazul în care numai gâtul este tratat, o leziune primară poate să apară mai târziu, dar, uneori, nu este găsita. Incidenta relativă a ganglionilor limfatici clinic pozitivi la internare este determinată de sediul primar si stadiul tumorii.

Leziunile bine lateralizate se extind la ganglionii cervicali, ipsilaterali.  Leziunile pe sau în apropierea liniei mediane, baza limbii si leziunile nazofaringiene (chiar si atunci când sunt laterale), pot disemina pe ambele părți ale gâtului, desi riscul este mai mare în partea ocupată de cea mai mare parte a tumorii. Pacientii cu ganglioni cervicali ipsilaterali pozitivi clinic sunt la risc crescut pentru boala contralaterala, mai ales în cazul în care ganglionii sunt mari sau multipli; obstrucția căilor limfatice prin chirurgie sau radioterapie (RT) sunteaza fluxul limfatic la regiunea cervicala opusa.

Atunci când metastazele ganglionare apar într-un sediu neobisnuit, trebuie căutata atent tumora primară secundara. Probabilitatea adenopatiei retrofaringiene este legată de prezența ganglionilor limfatici clinic invadati si sediul primar si este deosebit de ridicata pentru carcinomul nazofaringian(NPC).

3.Diseminarea la distanta

Riscul de metastaze la distanta este legat mai mult de stadiul invaziei ganglionare N si localizarea ganglionilor implicati în regiunea cervicala inferioara, mai degrabă decât stadiul Tumorii.

Riscul este mai mic de 10% pentru boala N0 sau N1 si se ridică la aproximativ 30% pentru boala N3, precum si ganglioni N1 sau N2 cu boala sub nivelul incizurii tiroidine. Metastaze la distanță se găsesc cel mai adesea în plămâni.

Screening-ul  pentru cancerul primar în sfera ORL nu se recomandă.

Al 2-lea cancer primar la pacienţii cu cancer în sfera ORL are o rată anuală de 4%. Modalităţi de screening includ laringoscopie, esofagoscopie, bronhoscopie.

Chemoprevenţia reprezintă utilizarea de agenţi farmacologici pentru a reversa o condiţie premalignă sau pentru a inhiba evenimentele din procesul  multistadial al carcinogenezei.

Datorită expunerii la efectele carcinogene ale consumului în exces de tutun şi alcool, pacienţii cu cancer în sfera ORL dezvoltă al doilea cancer la o rată anuală de 4%.

Retinoizii (analogi sintetici ai vitaminei A) afectează creşterea epitelială şi diferenţierea prin legarea de receptorii nucleari retinoizi. S-a demonstrat că retinoizii (izotretinoin-ul acidul 13 cisretinoic) determină reversia clinică şi histologică a leziunilor de leucoplazie displazică. Nu s-a stabilit încă doza optimă şi durata tratamentului.

Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic.

Biopsia:

  1. Aspiraţia prin ac fineste o modalitate diagnostică utilă la pacienţii cu adenopatii cervicale sau tumori ale glandelor salivare. Acurateţea diagnostică în tumorile glandelor salivare atinge 75%. Rezultatele fals negative apar la 7% din cazuri. Un rezultat negativ nu exclude malignitatea.
  2. Biopsia tumorală

Cancerul nazofaringian poate fi diagnosticat prin biopsie transnazală sau transorală sub anestezie locală.

Diagnosticul în cancerul  cavităţii bucale şi orofaringelui se face prin biopsie tumorală.

În tumorile glandelor salivare  diagnosticul  se stabileşte prin excizia chirurgicală completă; diagnosticul se mai poate stabili şi prin aspiraţie cu ac fin.

În tumorile laringelui şi hipofaringelui se recomandă laringoscopie directă cu biopsie tumorală. Specimenul de biopsie trebuie să includă şi submucoasă. În tumorile cavităţii nazale şi sinusurilor paranazale biopsia tumorală se face prin narine cu anestezie locală. Puncţia sinusului maxilar cu lavaj pentru examenul citologic este o altă metodă de diagnostic.

Explorarile preterapeutice de stadializare si diagnostic

-Istoric si examen fizic complet(H & Pincluzand un examen ORL complet(nervi cranieni, ureche, nas, ochi, cavitatea bucală, planşeu bucal, limbă, văl palatin, adenopatii laterocervicale înalte),

Se recomanda consiliere privind incetarea fumatului daca este indicata. Toti pacienții fumători trebuie sfătuiți să renunțe la fumat, iar fostii fumători trebuie sfătuiți să rămână abstinenti de la fumat.

-laringoscopie indirectă (nazofaringe, hipofaringe, laringe), in functie de indicatia clinica

-laringoscopie directă, esofagoscopie, bronhoscopie, in functie de indicatia clinica

-teste hepatice, renale, hemoleucogramă completă,

-Biopsie tumorii primare sau FNA a ganglionilor cervicali

-imagistica toracica daca este indicat din punct de vedere clinic

-evaluare dentara

-CT și / sau RMN a tumorii primare si a regiunii gâtului

-se considera PET-CT pentru stadiile III-IV sau boala N2-3, pentru depistarea metastazelor la distanta(plamani, ficat, os)

-examinare endoscopica sub anestezie daca este cazul

-studiile preanestezie daca se indica din punct de vedere clinic

-evaluarea dentară incluzand imagistica mandibulara daca este clinic indicata

-evaluare/terapie a nutritiei, vorbirii, inghitirii si audiograma daca este clinic indicata

-teste functionale pulmonare pentru candidatii la chirurgia conservatoare

-testare HPV si EBV/DNA(nazofaringe)

– consultări multidisciplinare daca sunt indicate

-examinare oftalmologica sau endocrina daca este clinic indicata.

Stadializarea TNM pentru cancerul sferei ORL

Stadializare TNM Buze, cavitate bucală(ed. a 8-a, 2017)

Tumora primară (t)

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

Tis– carcinom in situ

T1– tumoră ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare cu adâncimea de invazie (DOI)* ≤5 mm

T2 – Tumoră ≤2 cm, cu DOI >5 mm și ≤10 mm sau tumoră >2 cm și ≤4 cm, cu DOI* ≤10 mm

T3 – Tumora >2 cm și ≤4 cm, cu DOI* >10 mm sau tumoră >4 cm, cu DOI* ≤10 mm

T4 –boala locala avansata moderat sau foarte avansata

T4a Boală locală moderat avansată

Tumora >4 cm, cu DOI* >10 mm sau tumora invadează numai structurile adiacente (de exemplu, prin osul cortical al mandibulei sau maxilarului, sau implică sinusurile maxilare sau pielea feței)

Notă: Eroziunea superficială a alveolei osoase/dintelui (singur) de către o tumora primara gingivala nu este suficient să clasifici o tumoare ca T4.

T4b Boală locală foarte avansată

Tumora invadează spațiul masticator, plăcile pterigoide, sau baza craniului și/sau înglobează artera carotida internă

*DOI este adâncimea invaziei și nu grosimea tumorii.

 

N –ganglionii limfatici

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0– nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional, ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare, ENE-

N2

N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N2b– metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N2c– metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3 

N3a – metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3b – metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE+

ENE-extensie extraganglionara

Metastaze la distanţă (M)

Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – metastaze la distanţă

Grad histologic

GX- gradul nu poate fi evaluat

G1- bine diferentiat

G2 – moderat diferentiat

G3- Slab diferentiat

G4 – nediferentiat

Stadializare TNM Buze, cavitate bucală(ed. a 8-a, 2017)

Stadiu T N M
Stadiu I T1 N0 M0
Stadiu II T2 N0 M0
Stadiu III T3 N0 M0
T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
Stadiu IVA T4a N1 M0
T4a N0 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N2 M0
T4a N2 M0
Stadiu IVB T1-4 N3 M0
T4b N1-3 M0
Stadiu IVC orice T orice N M1

Stadializare TNM Faringe

Faringele include nazofaringele, orofaringele si hipofaringele

 

Sistemul de stadializare TNM pentru nazofaringe (ed. a 8-a, 2017)

(Următoarele tipuri de cancer nu sunt incluse: melanomul mucoasei, limfomul, sarcomul țesuturilor moi, osului și cartilajului.)

Tumora primara (T)

TX Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 Nicio tumoare identificată, dar exista implicarea ganglionilor cervicali EBV pozitiv

Tis Este carcinom in situ

T1 Tumora limitată la nazofaringe sau extensie la orofaringe și/sau cavitatea nazală

fără afectare parafaringiană

T2 Tumoră cu extensie către spațiul parafaringian și/sau țesutul moale adiacent

afectare (pterigoidian medial, pterigoidian lateral, mușchi prevertebrali)

T3 Tumora cu infiltrarea structurilor osoase la baza craniului, vertebrei cervicale,

structuri pterigoide și/sau sinusuri paranazale

T4 Tumora cu extensie intracraniană, implicarea nervilor cranieni, hipofaringe,

orbita, glanda parotidă și/sau infiltrație extinsă de țesut moale dincolo de

suprafața laterala a mușchiului pterigoidian lateral

Ganglioni limfatici regionali (N)

NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

N0 Fără metastaze ganglionare regionale

N1 Metastaze unilaterale în ganglionii limfatici cervicali și/sau metastaze unilaterale sau bilaterale

în ganglionii limfatici retrofaringieni, 6 cm sau mai mic în cel mai mare

dimensiunea, deasupra marginii caudale a cartilajului cricoid

N2 Metastaze bilaterale în ganglionii limfatici cervicali, cu dimensiunea de 6 cm sau mai mici, deasupra marginii caudale a cartilajului cricoid

N3 Metastază unilaterală sau bilaterală în ganglionii limfatici cervicali, cu dimensiunea mai mare de 6 cm

și/sau extensie sub marginea caudală a cartilajului cricoid

Metastaze la distanță (M)

M0 Fără metastaze la distanță

M1 Metastaze la distanță

Grad histologic (G)

Un sistem de notare nu este utilizat pentru NPC-uri.

Stadiul anatomic/grupurile de prognostic Nazofaringe(ed. a 8-a, 2017)

Stadiu T(tumora) N(nodul=ganglion) M(metastaza)
Stadiu I T1 N0 M0
Stadiu II To, T1 N1 M0
T2 N0, N1 M0
Stadiu III T0,T1,T2 N2 M0
T3 N0, N1, N2 M0
Stadiu IVA T4 N0, N1, N2 M0
Orice T N3 M0
Stadiu IVB Orice T Orice N M21

 

Sistemul de stadializare TNM pentru orofaringe (p16-) și hipofaringe (ed. a 8-a, 2017)

(Nu sunt incluse: cancere orofaringiene P16-pozitive (p16+) și cancer nazofaringian)

Orofaringe

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

Tis- carcinom in situ

T1- tumoră ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare

T2 – tumoră > 2 cm dar < 4 cm în diametrul cel mai mare

T3 – tumoră > 4 cm în diametrul cel mai mare

T4 – tumora moderat avansata local sau boala foarte avansata local

T4 a-boala locala avansata moderat

Tumora invadează laringele, muschiul extrinsec al limbii, pterigoidul medial, palatului dur sau mandibula

T4b- Boala locală foarte mult avansată

Tumora invadează muschiul pterigoid medial, plăcile pterigoide, nazofaringele lateral, sau   baza craniului sau  inglobeaza artera carotidă

Hipofaringe

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

Tis- carcinom in situ

T1- tumora este limitată la un subsediu al hipofaringelui si/sau ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare

T2 – tumora implică mai mult de un subsediu al hipofaringelui sau un sediu adiacent, sau măsoară > 2 cm dar < 4 cm în diametrul cel mai mare, fără fixarea hemilaringelui.

T3 – tumora măsoară > 4 cm în diametrul cel mai mare cu fixarea hemilaringelui sau extensia la esofag

T4 – boala locala avansata moderat sau foarte avansata local

T4a – – boala locala avansata moderat

Tumora invadează cartilajul tiroid /cricoid, osul hioid, glanda tiroida sau tesutul moale din compartimentul central

T4b- Boala locală foarte mult avansată

Tumora invadeaza  fascia prevertebrala, inglobeaza artera carotidă,  sau implica structurile mediastinale

N-Ganglionii limfatici

Orofaringe(p16-) si hipofaringe(cN)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional  ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N2

  • N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare si ENE+ sau un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3

N3 a– metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3b- metastaze într-un singur nod ipsilateral mai mare de 3 cm în dimensiunea cea mai mare și

ENE(+); sau ganglioni multipli ipsilaterali, contralaterali sau bilaterali, oricare cu ENE(+)

sau un singur ganglion contralateral de orice dimensiune și ENE(+)

Metastaze la distanță (M)

M0 Fără metastaze la distanță

M1 Metastaze la distanță

Grad histologic (G)

Gradul GX nu poate fi evaluat

G1 Bine diferenţiat

G2 Moderat diferenţiat

G3 slab diferențiat

G4 Nediferențiat

Grupuri prognostice de stadiu    Orofaringe(p16-) si hipofaringe(cN)

 Stadiu T(tumora) N(nodul=ganglion) M(metastaza)
Stadiu 0 Tis N0 M0
Stadiu I T1 N0 M0
Stadiu II T2 N0 M0
Stadiu III T3 N0 M0
T1, T2, T3 N1 M0
Stadiu IVA T1, T2, T3 N2 M0
T4a N0, N1,N2 M0
Stadiu IVB T4b Orice N M0
Orice T N3 M0
Stadiu IV C Orice T Orice N M1

 

Sistemul de stadializare TNM pentru cancerul orofaringian mediat de HPV (p16+) (ed. a 8-a, 2017)

(Nu includ: cancere P16-negative (p16-) ale orofaringelui)

Tumora primara (T)

T0 Nicio tumora primara identificata

T1 Tumoră de 2 cm sau mai mică în cea mai mare dimensiune

T2 Tumoră mai mare de 2 cm, dar nu mai mare de 4 cm în dimensiunea cea mai mare

T3 Tumoră mai mare de 4 cm în cea mai mare dimensiune sau extensie la suprafața linguală a epiglotei

T4 Boală locală moderat avansată

Tumora invadează laringele, mușchiul extrinsec al limbii, pterigoidul medial, palatul dur sau

mandibula sau dincolo

Extensia mucoasei la suprafața linguală a epiglotei din tumorile primare ale bazei limbii și

valeculei nu constituie invazia laringelui.

Ganglioni limfatici regionali (N)

N clinic (cN)

NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

N0 Fără metastaze ganglionare regionale

N1 Unul sau mai mulți ganglioni limfatici ipsilaterali, nici unul mai mare de 6 cm

N2 Ganglioni limfatici contralaterali sau bilaterali, nici unul mai mare de 6 cm

N3 Ganglioni limfatici mai mari de 6 cm

N patologic (pN)

NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

pN0 Fără metastaze ganglionare regionale

pN1 Metastaze în 4 sau mai puțini ganglioni limfatici

pN2 Metastaze în mai mult de 4 ganglioni limfatici

Metastaze la distanță (M)

M0 Fără metastaze la distanță

M1 Metastaze la distanță

Grad histologic (G)

Nu există un sistem de clasificare pentru tumorile orofaringiene mediate de HPV

Grupuri prognostice de stadiu Clinic    Orofaringe(p16+)

 Stadiu T(tumora) N(nodul=ganglion) M(metastaza)
Stadiu I T0,T1,T2 N0, N1 M0
Stadiu II T0, T1, T2 N2 M0
T3 N0,N1, N2 M0
Stadiu III T0, T1,T2,T3 N3 M0
T4 N0,N1,N2,N3 M0
Stadiu IV orice T orice N M1

 

  Grupuri prognostice de stadiu Patologic Orofaringe(p16+)

Stadiu T(tumora) N(nodul=ganglion) M(metastaza)
Stadiu I T0,T1,T2 N0, N1 M0
Stadiu II T0, T1, T2 N2 M0
T3, T4 N0,N1 M0
Stadiu III T3,T4 N2 M0
Stadiu IV orice T orice N M1

 

Stadilaizare TNM Laringe

Sistemul de stadializare TNM al Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC) pentru laringe (ed. a 8-a, 2017)

(Tumorile nonepiteliale, cum ar fi cele ale țesutului limfoid, ale țesuturilor moi, ale oaselor și cartilajului și melanomul mucoasei buzelor și cavității bucale nu sunt incluse)

Laringele supraglotic

T1 – tumora este limitată la un subsediu al supraglotei cu mobilitatea normală a corzilor vocale

T2 – tumora invadează mucoasa a mai mult de un subsediu adiacent al supraglotei  sau glotei sau regiunea exterioara supraglotei (de exp: baza limbii, valecula, peretele medial al sinusului piriform) fără fixarea laringelui

T3 – tumora este limitată la laringe cu fixarea corzii vocale şi/sau invadează unul din următoarele: aria postcricoidă, ţesuturile preepiglotice, spatiul paraglotic si/sau cortexul intern al cartilajului tiroid.

T4 a-boala locala moderat avansata

Tumora se extinde prin cartilajul tiroid şi/sau se extinde în ţesuturile moi in afara laringelui (traheea, tesuturile moi ale gatului incluzand musculatura externa profunda a limbii, tiroida, esofagul.

T4 b-boala locala foarte mult avansata

Tumora invadeaza spatiul prevertebral, inglobeaza artera carotida sau invadeaza structurile mediastinale

Laringele glotic

T1 – tumora este limitată la coardă (corzile) vocală (vocale) (poate implica comisura anterioară sau posterioară) cu mobilitatea normală

  • T1a – tumora este limitată la o coarda vocală
  • T1b – tumora implică ambele corzi vocale

T2 – tumora se extinde la supraglota şi/sau subglotă şi/sau cu afectarea mobilitatii corzilor vocale

T3 – tumora este limitată la laringe cu fixarea corzii vocale si/sau invazia spatiului paraglotic si/sau cortexul interior al cartilajului tiroid

T4 a-boala locala moderat avansata

Tumora se extinde prin cartilajul tiroid şi/sau se extinde în ţesuturile moi in afara laringelui(traheea, tesuturile moi ale gatului incluzand musculatura externa profunda a limbii, tiroida, esofagul.

T4 b-boala locala foarte mult avansata

Tumora invadeaza spatiul prevertebral, inglobeaza artera carotida sau invadeaza structurile mediastinale

Laringe subglotic

T1 – tumora este limitată la subglotă

T2 – tumora se extinde la coardă/corzile vocale cu mobilitate normală  sau afectată

T3 – tumora este limitată la laringe cu fixarea corzii vocale

T4 a-boala locala moderat avansata

Tumora invadeaza cartilajul tiroid sau  cricoid si/sau se extinde în ţesuturile moi in afara laringelui (traheea, tesuturile moi ale gatului incluzand musculatura externa profunda a limbii, tiroida,  esofagul).

T4 b-boala locala foarte mult avansata

Tumora invadeaza spatiul prevertebral, inglobeaza artera carotida sau invadeaza structurile mediastinale

N-Ganglionii limfatici

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional  ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N2

  • N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare si ENE+ sau un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3

N3 a– metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3b- metastaze într-un singur nod ipsilateral mai mare de 3 cm în dimensiunea cea mai mare și

ENE(+); sau ganglioni multipli ipsilaterali, contralaterali sau bilaterali, oricare cu ENE(+)

sau un singur ganglion contralateral de orice dimensiune și ENE(+)

Metastaze la distanță (M)

M0 Fără metastaze la distanță

M1 Metastaze la distanță

Grad histologic (G)

Gradul GX nu poate fi evaluat

G1 Bine diferenţiat

G2 Moderat diferenţiat

G3 slab diferențiat

Sistemul de stadializare TNM pentru laringe (ed. a 8-a, 2017)

(Tumorile nonepiteliale, cum ar fi cele ale țesutului limfoid, țesuturilor moi, oaselor și cartilajului nu sunt incluse)

 Stadiu T(tumora) N(nodul=ganglion) M(metastaza)
Stadiu 0 Tis N0 M0
Stadiu I T1 N0 M0
Stadiu II T2 N0 M0
Stadiu III T3 N0 M0
T1,T2,T3 N1 M0
Stadiu IVA T1,T2,T3 N2 M0
T4a N0,N1,N2 M0
Stadiu IVB orice T N3 M0
Stadiu IV C Orice T Orice N M1

 

Sistemul de stadializare TNM pentru cavitatea nazală și sinusurile paranazale (ed. a 8-a, 2017)

Sinusul maxilar

T1- tumora este limitată la mucoasa sinusului maxilar fără eroziune sau distrucţia osului

T2 – tumora determină eroziunea sau distrucţia osului, care include extensia în palatul dur şi/sau meatul nazal mijlociu cu excepţia peretelui posterior al sinusului maxilar, placii pterigoide

T3 – tumora invadează una din următoarele: osul peretelui posterior al sinusului maxilar, ţesuturile subcutanate, tegumentul obrazului, planşeul sau peretele medial al orbitei, fosa pterigoidă, sinusurile etmoide.

T4a-boala localA avansata moderat

Tumora invadează conţinutul orbital anterior, tegumentul obrazului, placa cribriformă, fosa infratemporala, placile pterigoide, sfenoidul, sinusurile frontale

T4b-boala locala foarte mult avansata

Tumora invadează oricare dintre următoarele: apexul orbital, dura cerebrala, fosa craniană mijlocie,  nervii cranieni altii decât diviziunea nervului trigemen maxilar (V2), nazofaringele sau

clivusul

Cavitatea nazala si sinusul etmoid

T1- tumora este limitată la un subsediu cu sau fără eroziune osoasă

T2 – tumora se extinde la 2 subsedii sau implica o regiune adiacenta cu complexul nazoetmoidal, cu sau fara invazie osoasa

T3 – tumora se extinde la peretele medial sau podeaua orbitei, sinusul maxilar, palatul dur sau placa cribriformă

T4 a– Boala locala moderat avansată

Tumora invadează oricare dintre următoarele: continutul orbital anterior, pielea nasului sau obrazului, extensie minimă la fosa craniană anterioară, plăcile pterigoide, sfenoid sau sinusurile frontale

T4b- Boala locala foarte mult avansată

Tumora invadează oricare dintre următoarele: apexul orbital, dura cerebrala, fosa craniană mijlocie, nervii cranieni altii decât (V), nazofaringele sau clivusul

N –ganglionii limfatici

N-Ganglionii limfatici

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional  ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N2

  • N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3

N3 a– metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3b- metastaze într-un singur nod ipsilateral mai mare de 3 cm în dimensiunea cea mai mare și

ENE(+); sau ganglioni multipli ipsilaterali, contralaterali sau bilaterali, oricare cu ENE(+)

sau un singur ganglion contralateral de orice dimensiune și ENE(+)

Metastaze la distanţă (M)

Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – metastaze la distanţă

Grad histologic

GX – gradul nu poate fi evaluat

G1 – bine diferentiat

G2 – moderat diferentiat

G3 – Slab diferentiat

G4 – nediferentiat

 

Sistemul de stadializare TNM pentru cavitatea nazală și sinusurile paranazale (ed. a 8-a, 2017)

Stadiu T(tumora) N(nodul=ganglion) M(metastaza)
Stadiu 0 Tis N0 M0
Stadiu I T1 N0 M0
Stadiu II T2 N0 M0
Stadiu III T3 N0, N1 M0
T1,T2 N1 M0
Stadiu IVA T1,T2,T3 N2 M0
T4a N0,N1,N2 M0
Stadiu IVB orice T N3 M0
T4b Orice N M0
Stadiu IV C Orice T Orice N M1

 

Stadializare TNM Glandele salivare majore- parotida, submandibula, sublinguala(ed. a 8-a, 2017)

Tumora primara

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0- nu există semne de tumoră primară

Tis- carcinom in situ

T1 – tumora ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare fără extensia extraparenchimatoasă

T2 – tumora > 2 cm dar < 4 cm în diametrul cel mai mare fără extensia extraparenchimatoasă

T3 – tumora > 4 cm si/sau tumora cu extensie extraparenchimatoasă

T4a-boala locala avansata moderat

Tumora invadeaza tegumentul, mandibula, canalul auditiv si/sau nervul facial

T4b-boala locala foarte mult avansata

Tumora invadează baza craniului si/sau placile pterigoide si/sau inglobeaza artera carotida

N-Ganglionii limfatici

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional  ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N2

  • N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-
  • N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3

N3 a– metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare si ENE-

N3b- metastaze într-un singur nod ipsilateral mai mare de 3 cm în dimensiunea cea mai mare și

ENE(+); sau ganglioni multipli ipsilaterali, contralaterali sau bilaterali, oricare cu ENE(+)

sau un singur ganglion contralateral de orice dimensiune și ENE(+)

Metastaze la distanță (M)

M0 Fără metastaze la distanță

M1 Metastaze la distanță

Grad histologic

GX- gradul nu poate fi evaluat

G1- bine diferentiat

G2 – moderat diferentiat

G3- Slab diferentiat

G4 – nediferentiat

Stadializare TNM Glandele salivare majore- parotida, submandibula, sublinguala(ed. a 8-a, 2017)

Stadiu T(tumora) N(nodul=ganglion) M(metastaza)
Stadiu 0 TTis N0 M0
Stadiu I T1 N0 M0
Stadiu II T2 N0 M0
Stadiu III T3 N0, N1 M0
T0,T1T2,T3 N1 M0
Stadiu IVA T0,T1,T2,T3 N2 M0
T4a N0,N1,N2 M0
Stadiu IVB orice T N3 M0
T4b Orice N M0
Stadiu IV C Orice T Orice N M1

TRATAMENT

Indicaţie terapeutică

I.Carcinomul cu celule scuamoase al cavităţii bucale, orofaringe, hipofaringe, laringe şi sinusurile paranazale

Stadiile T1, T2 N0, M0

Se recomandă tratament chirurgical sau chimioradioterapie. Pacienţii trataţi chirurgical după examenul histopatologic pot prezenta următorii factori de risc pentru recidiva locală şi la distanţă:

  • margini chirurgicale pozitive sau apropiate la < 5 mm
  • ganglioni multipli pozitivi (N2, N3)
  • boală ganglionară extracapsulară
  • invazie perineurală, limfatică sau vasculară
  • pT3, pT4
  • interval mai mare de 6 săptămâni între tratamentul chirurgical şi radioterapie

În funcţie de prezenţa sau absenţa markerilor histologici se grupează în 3 categorii de risc:

  1. a)     risc scăzut de recidivă locală şi la distanţă: nu are nici unul din aceşti factori de risc
  2. b)     risc intermediar: extensia extracapsulară ganglionară plus unul din ceilalţi factori de risc
  3. c)      risc crescut: extensia extracapsulară ganglionară plus doi factori de risc

La pacienţii cu risc intermediar şi crescut se administrează chimioradioterapie postoperatorie sau radioterapie.

Stadiile T1-4, N1-N3 M0

1          a)Boală nerezecabilă, status bun de performanţă

Se recomandă radiochimioterapie concomitentă. Radioterapie fracţionată standard în doză totală de 70 Gy asociat cu Cisplatin 75-100mg/m2 în zilele 1,22,43

b)Boală nerezecabilă, status prost de performanţă, boli asociate

Tratamentul recomandat este radioterapia.

2Boală rezecabilă cu sedii laringe glotic, supraglotic şi sinusul piriform. Opţiunea terapeutică este terapia combinată, radiochimioterapie  pentru a prezerva laringele.

a)Status bun de performanţă, fără boli asociate

Se recomandă chimioterapie PF:

Cisplatin 100mg/m2ziua 1 asociat cu

5 FUR 1000mg/m2i.v. perfuzie continuă 120 ore la 21 de zile, 3 cure urmate  de radioterapie.

Dacă boala progresează sub tratament citostatic se indică tratament chirurgical şi radioterapie postoperatorie.

b)Status prost de performanţă

Se recomandă tratament chirurgical urmat de radioterapie

3Boală rezecabilă cu orice localizare cu excepţia laringelui glotic şi supraglotic şi a sinusului piriform.

Se indică tratament chirurgical urmat de radioterapie postoperatorie.

4Boală recidivantă

  1. a)La pacienţii trataţi anterior numai prin radioterapie  recidiva se tratează prin rezecţie chirurgicală
  2. b)La pacienţii iniţial trataţi chirurgical recidiva se tratează prin reintervenţie chirurgicală sau radioterapie

5Pacienţii cu boală persistentă sau metastatică

a)Status bun de performanţă. Se recomandă polichimioterapie tip PF dacă nu au fost trataţi anterior

b)Status prost de performanţă. Se recomandă mono-chimioterapie sau terapie de susţinere

II.Cancerul nazofaringelui

a.T1, N0-M0. Tratamentul recomandat  este radioterapia locoregionala

  1. T1, N1-3 sau T2-4, orice N

1.Opţiunea terapeutică este chimioradioterapia concomitentă. Radioterapie fracţionată standard în doze de 70 Gy asociată cu Cisplatin 100mg/m2 zilele 1,22,43. După terminarea radioterapiei se recomandă 3 cure tip PF cu:

Cisplatin 75 mg/m2/zi ziua 1 asociat cu

5 FUR 1g/m2/zi i.v. perfuzie continuă zilele 1-4, la 21 de zile.

  1. Chimioradioterapie concomitenta fara chimioterapie adjuvanta
  2. Chimiotertapie de inductie urmata de chimioradioterapie
  3. Orice T, orice N, M1

1.Se recomandă chimioradioterapie pe bază de Cisplatin sau

2.Chimioradioterapie concomitenta

III.Tumorile glandelor salivare

  1. a)     Boala rezecabilă.Se recomandă tratament chirurgical urmat de radioterapie postoperatorie.
  2. b)     Boala nerezecabilă.Se indică radioterapie. Chimioterapia se asociază în caz de adenocarcinom, carcinom mucoepidermoid, carcinom   adenochistic.
  3. c)      Recidive şi boală metastaticăSe recomandă chimioterapie.

Cancerul sferei ORL (II)

Principiile tratamentului pentru carcinomul scuamos al sferei ORL

Principii generale pentru selectarea tratamentului

Chirurgia și RT sunt singurele tratamente curative pentru carcinoamele capului și gâtului. Deși chimioterapia singura nu este sete curativa, îmbunătățește efectele RT și, prin urmare, este utilizata în mod obișnuit ca parte a tratamentului ca modalitati combinate la pacienții cu boală în stadiul III sau IV.

Avantajele intervenției chirurgicale în comparație cu RT, presupunând rate similare de vindecare, pot include următoarele: (1) o cantitate limitată de țesut este expusă tratamentului; (2) timpul de tratament este mai scurt; (3) riscul de toxicitatea imediată si tardivăa  RT este evitat; și (4) RT este rezervată pentru SPT(tumori primare secundare) pentru cap și gât, care poate să nu fie adecvat pentru interventie chirurgicala.

Avantajele RT pot include (1) riscul unei complicații postoperatorii majore este evitat, (2)nu se elimina  țesuturi astfel încât probabilitatea unui defect funcțional sau cosmetic poate fi redusă, (3) RT electivă a gâtului poate fi inclusa cu morbiditate relativ scăzută și (4) salvarea chirurgicală a unui eșec RT este mai probabil decât salvarea RT a unui eșec chirurgical.

Chirurgie robotică transorală

În ultimii ani, chirurgia robotică transorală (TORS) a fost popularizată. Această tehnologie folosește brațe robotizate mobilizate de la distanță de către chirurg. Depășește dificultățile în expunerea tumorilor, în special a cancerului orofaringian(OPC), permițând un mai bun acces si nu este nevoie sa se sectioneze mandibula. Rezultatele funcționale ale TORS sunt excelente în tumorile relativ mici, cu rate de supraviețuire similare ca RT sau chimioRT combinata (CRT). Rezultatele funcționale, în special disfagia, pot fi afectate negativ dacă pacienţii necesită RT postoperatorie sau chmioradioterapie combinata(CRT).

Salvarea unui eșec chirurgical poate fi încercată prin intervenții chirurgicale repetate, RT sau ambele, dacă este posibil. Recidivele chirurgicale de obicei se dezvoltă la marginile de rezecție, în sau în apropierea liniei de sutură. Este dificil să se distinga cicatrizarea operatorie normală de boala recurenta, iar diagnosticul de recidivă este adesea întârziat. Răspunsul tumoral la RT sub aceste circumstanțe sunt sărace. Cu toate acestea, intervenția chirurgicală, RT sau ambele pot salva recidivele mucoase mici și unele recidive ganglionare ae gâtului. Pentru recidivele mai voluminoase tratate cu RT, chimioterapia concomitentă este adesea încorporată.

MODALITĂŢI TERAPEUTICE

 Înaintea începerii tratamentului definitiv se are în vedere:

  1. a)     evaluarea igienei bucale, a danturii cu evidenţierea cariilor şi leziunilor periapicale

Aceste afecţiuni (inclusiv extracţia dentară) se tratează cu 2 săptămâni înainte de începerea radioterapiei.

  1. b)     aprecierea stării de nutriţie;la pacienţii malnutriţi se recomandă suport nutriţional pe o perioadă de 2 săptămâni anterior începerii tratamentului.
  2. c)      evitarea tendinţeide a nu oferi pacientului tratamentul optim datorită vârstei înaintate (pacienţii peste 80 de ani).

Evaluarea rezecabilitatii

Implicarea tumorală a următoarelor sedii este asociata cu un prognostic sau functie proasta sau cu cancer T4b ( inoperabil bazat pe capacitatea tehnică de a obtine margini libere de tumora).

Nici unul dintre aceste sedii implicate nu sunt contraindicații absolute la rezectie la pacienții selectați, în care este posibilă îndepărtarea totală a cancerului:

-implicarea muschilor pterigoizi, mai ales atunci când este asociată cu trismus sever sau implicarea fosei pterigopalatine cu  neuropatie craniană;

-prelungirea macroscopica a tumorii la baza craniului (de exemplu, eroziunea plăcilor pterigoide sau a osului sfenoid, lărgirea foramen ovale);

-extensia directă la nazofaringele superior sau extensia profunda în tuba Eustache si la pereții laterali nazofaringieni;

-Invazia (inglobarea) arterei carotide comune sau interne. Invazia (inglobarea) este de obicei evaluată prin metode radiografice și este definită ca o tumoare care înconjoară artera carotidă cu 270 de grade sau mai mult;

-extensia directă a tumorii cu implicarea tegumentului extern;

-extensia directă la structurile mediastinale, fascia prevertebrala sau vertebrele cervicale;

-prezența metastazelor subdermale(subcutanate).

TRATAMENT CHIRURGICAL

Rezectia tumorii primare

Rezectia tumorilor avansate ale cavitătii orale, orofaringelui, hipofaringelui, laringelui sau sinusurilor paranazale va varia în extensie în funcție de structurile implicate. Tumora primară ar trebui să fie considerata chirurgical curabila prin rezectia adecvata utilizand criterii acceptate pentru excizie adecvată, în funcție de regiune implicată.

Rezectia in bloc a tumorii primare ar trebui să fie încercata ori de câte ori este posibil.

Disectia ganglionara in continuitate este necesară când există extensie directă a tumorii primare în regiunea cervicala.

Rezectia chirurgicala trebuie sa fie planificata, pe baza extinderii tumorii primare, determinată prin examen clinic si interpretarea atentă a imaginilor radiografice adecvate.

Pentru cancerele cavitatii bucale, pe masura ce  grosimea leziunii creste, riscul de metastaze regionale si nevoia de disectie cervicala ganglionara electiva adjuvanta creste.

Invazia perineurală ar trebui sa fie suspectata atunci cand tumorile sunt adiacente nervilor senzitivi sau motori. Scopul este rezectia totala a cancerului. Cand invazia macroscopica este prezentă, iar nervul poate fi rezecat fără o morbiditate semnificativă, nervul ar trebui să fie disecat atat proximal cat si distal și ar trebui să fie rezecat pentru a obtține clearance-ul bolii. Examinarea histopatologica la ghiata a marginilor nervului proximal si distal se poate dovedi utila pentru a facilita clearance-ul tumorii. Rezecția parțială sau segmentara a mandibulei poate fi necesară pentru a cuprinde cancerul cu margini  adecvate libere de tumora.

Rezecția adecvata poate necesita rezectie partiala, orizontala sau sagitala a mandibulei pentru tumorile care implică sau sunt aderente la periostul mandibular. Rezectia segmentală sau rezectia marginală ar trebui să fie luate în considerare în tumorile care implică macroscopic periostul mandibular (determinat prin fixarea tumorii la mandibulă) sau prezintă semne de invazie tumorala directa a osului la momentul operatiei sau prin imagistica preoperatorie (CT / RMN ) . Gradul de rezecție mandibulara va depinde de gradul de implicare verificat clinic si în sala de operație.

Invazia spațiului medular este o indicație pentru rezectie segmentara. Examinarea secțiunii congelate de măduvă disponibila poate fi luata în considerare pentru a ghida rezectia.

Pentru tumorile laringelui, decizia de a efectua fie laringectomie sau chirurgie laringiana conservatorie (rezecția transorala, hemilaringectomie, laringectomie supraglottica) va fi decisă de către chirurg, dar ar trebui să adere la principiile extirparii tumorale complete cu scop curativ si conservarea funcției.

Marginile tumorale

Un obiectiv general al chirurgiei oncologice este rezectia completa a tumorii cu verificarea histologică a marginilor tumorale libere. Evaluarea marginilor poate fi în timp real, pe secțiuni înghețate sau prin evaluarea țesuturilor fixate in formol. Marginile tumorale libere sunt o strategie chirurgicală esențială pentru diminuarea riscului de recurenta a tumorii locale. Pe de altă parte, marginile pozitive cresc riscul de recidivă locală si reprezintă o indicatie pentru tratament adjuvant postoperator. Studiile patologice clinice au demonstrat importanța marginilor apropiate sau pozitive, cât si relația lor cu recurenta tumorii locale. În cazul în care sunt raportate margini pozitive chirurgicale, re-rezectia chirurgicala si/sau tratamentul adjuvant trebuie luate în considerare la pacienți selectați.

Obtinerea de margini largi adecvate poate necesita rezectia unei structuri adiacente în cavitatea bucală sau laryngopharinge, cum ar fi baza limbii si/sau a limbii anterioare, mandibula, laringe sau porțiuni ale esofagului cervical.

Rezectia adecvata este definita ca margini de rezecție clare, cu suficient tesut liber fata de tumora macroscopica (adesea 1.5-2 cm de mucoasa normala vizibila si palpabila). Cu toate acestea, pentru cancerul glottic, o margine de 1 până la 2 mm este considerată adecvată. În general, examinarea secțiunii înghețate a marginilor de obicei, va fi realizată intraoperator, atunci când linia de rezecție are un clearance incert din cauza marginilor tumorale indistincte sau se suspectează boala reziduală (de exemplu, țesuturi moi, cartilaj, artera carotidă, neregularitati ale mucoasei). In microchirurgia cu laser transorala, margini de 1,5-2,0 mm pot fi obtinute cu scopul rezecției complete a tumorii cu păstrarea maxima a țesutului normal. Cu această abordare, caracterul adecvat al rezecției poate fi nesigur si este evaluat sub mare magnificare  si confirmate intraoperator pe secțiuni congelate.

Aceste margini ar fi considerate “apropiate” si pot fi inadecvate pentru anumite sedii, cum ar fi limba orală.

Marginile pot fi evaluate pe specimenul rezecat sau alternativ, din patul chirurgical cu orientarea corectă.

O margine clară este definită ca distanța de la frontul tumorii invazive, care este de 5 mm sau mai mult de la marginea  rezecata. O margine apropiată este definită ca distanta de la partea frontală a tumorii invazive la marginea rezecata care este mai mică de 5 mm.

O margine pozitivă este definită ca fiind carcinom in situ sau carcinom invaziv la marginea de rezectie.

Tumora primară ar trebui să fie evaluată histologic pentru adâncimea invaziei si pentru distanța de la porțiunea invazivă a tumorii la marginea de rezectie, incluzand marginile periferice si profunde. Disecția cervicala ganglionara trebuie să fie orientată sau secționata pentru a identifica nivelurile  ganglionilor limfatici cuprinse în disecție.

Managementul chirurgical al nervilor cranieni VII, X (inclusiv nervul laringian recurent), XI și XII. Tratamentul operator al nervului facial si a altor nervi cranieni majori in timpul rezectiei ganglionare  primare sau regionale, este influentat de functia clinică preoperatorie a nervului.

În cazul în care nervul funcționează, ar trebui să se facă eforturi pentru a păstra structura si funcția nervului (trunchiul principal si / sau ramurile principale).

Iradierea postoperatorie adjuvantă sau radiochimioterapia este, în general prescrisa, atunci când se suspectează o tumoră reziduală macroscopica sau microscopica.

Invazia nervului directa de catre o tumoare si / sau paralizia preoperatorie a nervului poate justifica rezectia segmentara (uneori grefarea nervului) la latitudinea chirurgului, în cazul în care marginile  tumorale sunt asigurate pe tot parcursul restului procedurii.

Managementul ganglionilor cervicali

Managementul chirurgical al limfaticelor regionale este dictat de gradul tumorii la stadializarea tumorii inițiale. În general, pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală pentru rezecția tumorii primare vor suferi disecția partii ipsilaterale a gâtului, care are cel mai mare risc pentru metastaze.

Sediile tumorale care au frecvent drenajul limfatic bilateral (de exemplu baza limbii, palatul, laringe supraglotic, spatiu profund pre-epiglottic) ar trebui să aibă ambele părți ale gâtului disecate. Pentru acei pacienti cu tumori pe sau se apropie de linia mediană, ambele părți ale gâtului sunt la risc pentru metastaze si disecția gâtului bilateral ar trebui să să fie efectuată. Disecția gâtului nu poate fi recomandată în cazul în care este planificată iradierea postoperatorie. Pacientii cu leziuni avansate care implică limba anterioara, planseul gurii sau buzele care se apropie sau traversează linia mediană ar trebui să se supună disecției submandibulare contralaterale necesare pentru realizarea rezecției tumorii adecvate.

Disectia ganglionara electiva trebuie să se bazeze pe riscul metastazelor oculte în bazinul ganglionar corespunzător. Pentru carcinomul cu celule scuamoase al cavitatii bucale, profunzimea invaziei este în prezent cel mai bun predictor al bolii metastatice oculte si ar trebui sa fie folosita pentru a ghida procesul de luare a deciziilor. Pentru tumorile cu o profunzime mai mare de 4 mm, disectia electiva ar trebui să fie luata în considerare puternic dacă RT nu este deja planificata. Pentru o profunzime mai mică de 2 mm, disecția electiva este indicata doar în situații foarte selective. Pentru o adâncime de 2-4 mm, judecata clinică (cu privire la fiabilitatea urmaririi, suspiciune clinică, precum si alți factori) trebuie să fie utilizata pentru a determina caracterul adecvat al disecției elective. Disecția electiva este în general, selectiva, păstrând toate structurile majore, cu excepția cazului în care constatările operative impun contrariul.

Tipul de disectie ganglionara(global sau selectiv) este definită în funcție de stadiul clinic preoperator, este lasata la latitudinea chirurgului si se bazează pe stadializarea preoperatorie inițială:

N0   – evidare ganglionara selectivă

– Cavitatea orala cel putin nivelurile I-III

– Oropharinge cel putin nivelurile II-IV

– Hipopharinge cel putin nivelurile II-IV si nivelul VI, cand este adecvat

– Laringele cel putin nivelurile II-IV și VI, cand este adecvat

N1-N2a-c -disectie selectivă sau totala a gâtului

N3            -disecția ganglionara totala

Disecție cervicala ganglionara a nivelul VI sunt efectuate pentru anumite sedii primare (cum ar fi laringele și hipofaringele) necesare pentru a rezeca tumora primara si orice ganglioni cervicali evidenti clinic. Disecția electiva depinde de sediul si extensia tumorii primare. Cancerul laringian subglotic este sediul în care disectia electivă a nivelului VI este adesea considerat adecvat.

Biopsia ganglionului Santinelă(BGS)

Biopsia GS este o alternativă la evidarea ganglionara electiva pentru identificarea metastazelor cervicale oculte la pacienții cu carcinom precoce (T1 sau T2) al cavitatii orale in centre în care expertiza pentru această procedură este disponibilă. Avantajele sale includ reducerea morbidității si un  rezultatat cosmetic îmbunătățit. Ratele de detecție a ganglionilor santinelă de peste 95%, au fost raportate pe scară largă. Pacientii cu boala metastatica in ganglionii santinelă trebuie să fie supusi unei disecții ganglionare complete cervicale în timp ce pacientii care nu au metastaze  trebuie sa fie urmariti. Ratele de succes  pentru identificarea nodulului santinelă precum si acuratetea detectarii metastazelor limfatice oculte depind de expertiza tehnică si experiența. Prin urmare, este necesară prudență atunci când se ofera ca alternativă la evidarea electiva. Acest lucru este valabil mai ales în cazurile de cancer la planseul gurii, unde precizia biopsiei ganglionului santinela a fost dovedita a fi mai mica decât în alte locații, cum ar fi limba. De asemenea, cazurile de cancer cu anumite locații, cum ar fi gingia superioară si palatul dur pot să nu se preteze bine din punct de vedere tehnic pentru această procedură.

Opţiunile chirurgicale în tratamentul leziunii primare includ excizia chirurgicală, electrocauterizarea sau rezecţia prin laser. Disecţia cu electrocauterul este tehnica preferată datorită pierderii minime de sânge.

Scopul principal al tratamentului chirurgical este rezecţia tumorii cu margini negative şi în al doilea rând reconstrucţia pentru obţinerea unui rezultat cosmetic acceptabil şi menţinerea funcţiei.

Tratamentul chirurgical constituie tratamentul de bază pentru tumorile cavităţii bucale.

Tratamentul chirurgical în cancerul laringelui include rezecţia endoscopică, tratamentul chirurgical conservator şi laringectomia totală.

Tratamentul chirurgical conservator în cancerul laringelui stadiu iniţial este o alternativa la tratamentul standard care este radioterapia.

Tratamentul chirurgical mai este indicat în cancerul laringian şi faringian cu boală persistentă sau reziduală după radioterapie.

Tratamentul chirurgical al bolii ganglionare N0

La pacienţii cu tumori ale capului şi gâtului fără adenopatii laterocervicale palpabile se întâlneşte boală metastatică ocultă în 20-30%. Pentru acest motiv se recomandă disecţie ganglionară selectivă ce include numai 3-4 nivele ganglionare. Are avantajul prezervării muşchiului sternocleidomastoidian, a venei jugulare şi a nervului spinal accesor.

Tratamentul chirurgical al bolii ganglionare N+

Se recomandă disecţie ganglionară radicală care presupune excizia ganglionilor limfatici de la nivelul I, II, III, IV, V a muşchiului sternocleidomastoidian, a venei jugulare interne şi a nervului spinal accesor

  1. a) la pacienţii cu N1  se recomandă radioterapie postoperatorie.
  2. b) la pacienţii cu N2, N3 se recomandă chimioradioterapie postoperatorie.

Postoperator dupa tratamentul chirurgical al tumorii primare si al disectiei ganglionare cervicale, examenul histopatologic poate evidentia caracteristici histologice adverse(negative):

–          extensie gangloionara extracapsulara,

–          margini pozitive,

–          p T3, pT4 ,

–          boala ganglionara N2 (invazie ganglionara) sau N3,

–          invazia perineurală,

–          embolie vasculară

–         la toti acesti pacienti se recomanda chimioradioterapie concomitenta(extensie ganglionara extracapsulara, margini pozitive) sau radioterapie pentru restul factorilor de risc.

Managementul postoperator al bolii cu risc ridicat

Mulți factori influențează supraviețuirea și controlul locoregional al tumorii la pacienți cu cancere sfera ORL. Rolul terapiei sistemice/RT în managementul postoperator al pacientului cu factori de risc cu prognostic advers a fost clarificată de două studii multicentrice randomizate separate pentru pacienții cu cancere cu risc crescut ale cavității bucale, orofaringelui, laringelui sau hipofaringe. O analiză combinată a datelor din cele două studii a fost făcută.

Studiul intergrup din SUA (RTOG 9501) a repartizat aleatoriu pacienți cu doi sau mai multi ganglioni implicati, margini pozitive sau diseminare ganglionara extracapsulară să primească RT postoperatorie standard sau aceiași RT plus cisplatină (100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni pentru trei doze). Au fost publicate rezultatele pe termen lung din studiul RTOG 9501. Studiul European(EORTC 22931) a fost conceput folosind aceeași chimioterapie și dozare similară de RT, dar au inclus ca factori de risc ridicat si

prezența bolii perineurale sau perivasculare și implicarea ganglionilor la nivelurile IV și V de la un cancer bucal sau orofaringian. Studiul RTOG a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a controlului locoregional și DFS, dar nu a OS, în timp ce studiul EORTC a constatat că este semnificativa îmbunătățirea supraviețuirii și a celorlalți parametri.

Într-un studiu randomizat de fază III de la o singură instituție din India, cisplatin 30 mg/m2 săptămânal a fost comparat cu cisplatină 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni, administrate concomitent cu RT, la 300 de pacienți cu SCCHN local avansat (93% în cadru adjuvant). Controlul locoregional la doi ani a fost superior la pacienții randomizați să primească cisplatină o dată la 3 săptămâni (73,1%), comparativ cu pacienții randomizați să primească cisplatină săptămânal (58,5%). In orice caz, pacienții randomizați să primească cisplatină o dată la 3 săptămâni au dezvoltat toxicități acute mai severe, comparativ cu pacienții randomizați să primească cisplatină săptămânal (84,6% vs. 71,6%). Evenimente adverse acute care au fost mai probabil să fie raportate la pacienții care au primit cisplatină o dată la 3 săptămâni au fost hiponatremie, leucopenie, neutropenie și limfocitopenie.

A fost, de asemenea, utilizata un program de utilizare a cisplatinei in doza de 50 mg intravenos pe săptămână într-un studiu randomizat si s-a demonstrat că îmbunătățește supraviețuirea în situatie adjuvanta. Pentru a defini mai bine riscul, a fost efectuata o analiză combinată a factorilor de prognostic și a rezultatelor din studiile RTOG 9501 și EORTC 22931. Această analiză a arătat că pacienții din ambele studii cu extensie extraganglionară a tumorii și/sau margini de rezecție pozitive au beneficiat de adăugarea de cisplatină la RT postoperatorie. Pentru cei cu mai multi ganglioni  regionali implicati fără extensie extraganglionară, nu a existat avantaj de supraviețuire. Cu toate acestea, este important de remarcat faptul că analiza combinata a fost considerată exploratorie de către autori. Aceste publicaţii constituie baza recomandărilor NCCN privind tratamentul adjuvant.

În instituțiile membre NCCN, majoritatea pacienților cu extensie extraganglionară cu sau fără margini chirurgicale pozitive primesc chimioradioterapie adjuvanta după intervenţia chirurgicală. Prezenţa altor factori de risc adversi — ganglioni pozitivi multipli (fără extensie extraganglionară), invazie perineurala, invazie vasculară, invazie limfatică, tumora primara pT3 sau pT4 și cancerele primare ale cavităţii bucale sau orofaringiene cu ganglioni nivel IV sau V pozitivi — sunt în general indicații stabilite pentru RT postoperatorie.

Deoarece pacienții cu aceste alte caracteristici adverse au fost incluși si in studiul EORTC 22931 care a arătat un avantaj de supraviețuire pentru pacienții primind cisplatină concomitent cu RT postoperatorie comparativ cu RT singura, panelul NCCN a adăugat o recomandare de a lua în considerare chimioiradierea pentru aceste caracteristici. Starea de performanță (PS) și rezerva fiziologică trebuie luate în considerare înaintea recomandarii postoperatorii de chimioradioterapie concomitenta la pacienţii cu patologie de mare risc.

În studiul randomizat de fază II RTOG-0234, la pacienții cu SCCHN stadiul III și IV s-au comparat două regimuri: 1) chimioradioterapie adjuvantă cu cetuximab și docetaxel; şi 2) chimioradioterapie adjuvantă cu cetuximab și cisplatină săptămânală (N = 238). După o urmărire mediană de 4,4 ani, pacienții randomizați să primească docetaxel au redus rata de esec a DFS cu 31% și o reducere a mortalitatii cu 44%. Studiul randomizat de fază II/III RTOG 1216 continuă să investigheze docetaxel/cetuximab cu RT postoperatorie, comparativ cu cisplatină sau docetaxel cu RT postoperator (NCT01810913). Pentru pacienții cu caracteristici adverse cu risc ridicat după intervenția chirurgicală (de exemplu, extensie extraganglionară și/sau margini pozitive) care nu sunt eligibili pentru terapia cu platină, terapia cu

docetaxel/cetuximab este o opțiune de categoria 2B pentru terapia sistemica postoperatorie/RT.

Chirurgie pentru boala recidivată/refractară

Pacienți cu carcinom avansat (orice T, N2–3) care sunt supuși tratamentului nechirurgical, cum ar fi chimioterapia concomitentă și RT, necesită urmarire foarte stransa atât pentru evaluarea recidivei locale, cât și pentru evaluarea recidivei ipsilaterale sau contralaterală a gâtului. Pentru pacienții care nu au un răspuns clinic complet la terapie sistemică/RT, se recomanda chirurgie plus disecţia gâtului. Cu toate acestea, toti membrii panelului au subliniat că poate fi dificil de detectat recurenta locala sau regionala din cauza modificărilor tisulare legate de radiații și acest lucru poate duce la un diagnostic întârziat de boală persistentă sau recurentă.

Membrii panelului au subliniat, de asemenea, riscul crescut de complicații atunci când se încearcă intervenţia chirurgicală la pacienţii cu boală recidivata/refractară. Unii din acești pacienți pot necesita transfer de țesut microvascular liber la reconstrucția defectului chirurgical la sediul tumorii primare. Pacienții supuși disectiei gatului pot dezvolta complicatii legate de vindecarea intarziata a ranii, necroza pielii sau expunerea carotidei. Laringectomia poate fi indicata pentru a obține margini chirurgicale clare sau pentru a preveni aspirația (de exemplu, la pacienţii cu cancer orofaringian avansat). După laringectomie pentru boala recidivata/refractara, pacientii pot avea o incidenta mai mare a fistulei faringocutanată, stenoza faringiană și stomală și alte complicaţii ale plăgii. Lambourile pot fi avantajoase (fie un lambou liber pentru reconstrucția defectului laringofaringian sau un lambou miocutanat pentru a sprijini linia de sutură dacă faringele poate fi închis de la inceput).

 MODALITĂȚI COMBINATE DE TRATAMENT

Chirurgie plus radioterapie

Secvența terapiei este determinată mai intai de ratele de supravietuire si recurență local-regionale, urmate de maximizarea funcției și minimizarea toxicității. RT poate fi administrata preoperator sau postoperator. O analiza a datelor disponibile sugerează că nu există nicio diferență convingătoare în ratele de supraviețuire comparând cele două secvențe; controlul local-regional poate fi îmbunătăţit prin tratament postoperator. Terapia cu modalități combinate poate fi evitată pentru leziunile cu o rată mare de vindecare (70% sau mai mare) prin oricare dintre intervenții, chirurgicala sau RT singure; cu toate acestea, cea mai bună șansă de vindecare este prima șansă. Ratele de succes ale tratamentului de salvare sunt scăzute. În majoritatea cazurilor, supratratarea este de preferat în locul subtratamentului. Avantajele RT postoperatorii comparativ cu RT preoperatorie include mai puțină morbiditate operatorie, precizie crescută a marginilor chirurgicale, cunoașterea extensiei tumorii pentru planificarea RT și utilizarea în siguranță a unei doze mai mari de RT. Dezavantajele RT postoperatorie include volum mai mare de tratament necesar pentru acoperirea disecțiilor chirurgicale, o întârziere a începerii RT cu posibilă

Progresie a bolii și doza mai mare necesară pentru a realiza aceleași rate de control local-regional.

Radioterapia preoperatorie

RT preoperatorie ar trebui luată în considerare pentru următoarele situații: (1) ganglioni cervicali fixati, (2) întârziere așteptată a inițierii RT postoperatorie cu > 8 săptămâni, (3) utilizarea tracțiunii gastrice pentru reconstrucție, (4) biopsie deschisă a unui ganglion pozitiv al gâtului și (5) sarcoame ale țesuturilor moi.

Radioterapia postoperatorie

RT postoperatorie este luată în considerare atunci când riscul de recidivă deasupra claviculelor depășește 20%. Procedura operatorie ar trebui să fie într-o etapă și de o asemenea amploare încât RT să fie începută nu mai târziu de 6 până la 8 săptămâni după intervenție chirurgicală. Operația ar trebui întreprinsă numai dacă se crede că este foarte probabil ca toate bolile grave să fie îndepărtate iar marginile vor fi negative.

Deși niciun studiu randomizat definitiv nu a abordat eficacitatea RT postoperatorie în tratamentul cancerului ORL, date excelente care au legătură cu această problemă sunt disponibile de la Colegiul Medical din Virginia. Două grupuri de chirurgi au operat pacienți cu cancer ORL: chirurgi oncologi generali care au folosit numai intervenția chirurgicală și au rezervat RT pentru tratamentul boli recurente și otolaringologii sau chirurgii ORL, care au trimis în mod obișnuit pacienții cu boală local avansată pentru RT postoperatorie. Din 441 de pacienți, 125 au fost tratați chirurgical între 1982 și 1988 și au avut ECE și/sau margini pozitive, 71 au fost tratați numai cu intervenție chirurgicală și 54 au primit postoperator

  1. Ratele de control local la 3 ani după operație singura în comparație cu intervenția chirurgicală și RT au fost pentru ENE, 31% și 66%; margini pozitive, 41% și 49%; și ENE și margini pozitive, 0% și 68%. A analiza multivariată a controlului local a arătat că utilizarea RT postoperatorii, ENE macroscopică și starea marginilor au avut o semnificație independentă. Ratele de supraviețuire specifice cauzei la 3 ani au fost 41% pentru intervenție chirurgicală singura și 72% pentru intervenție chirurgicală și RT postoperatorie. O analiză multivariată a supravietuirii specifice cauzei a arătat că RT postoperatorie și numărul de ganglioni cu ECE au influențat în mod semnificativ acest punct final.

Indicațiile pentru RT postoperatorie include:

-margini apropiate (<5 mm) sau pozitive,

-extensie extraganglionara(ENE), N2a sau ganglion cervical mai mare,

-invazia țesuturilor moi ale gâtului,

-invazie limfo-vasculară, invazie perineurala(PNI),

-tumoră T3 sau T4  și

->5 mm de invazie subglotică.

Există, de asemenea, date care arată că pacienții cu margini inițial pozitive  convertite în margini negative au un risc semnificativ mai mare de recidiva local-regională după chirurgie. În prezent, autorii recomandă 60 Gy în 6 săptămâni până la 66 Gy în 6,5 săptămâni pentru pacienții cu margini negative și mai puțin de trei indicații pentru RT.

Pentru pacienții cu margini apropiate (<5 mm) sau pozitive, noi recomand 70 Gy în 7 săptămâni sau 74,4 Gy la 1,2 Gy de două ori pe zi. Chimioterapia concomitentă cu cisplatină ar trebui să fie luate în considerare pentru pacienţii cu marje pozitive şi/sau ECE.59

RADIOTERAPIA

Managementul cancerului primar va fi luat în considerare separat pentru fiecare sediu anatomic. Pacienții care au o stare nutritionala proasta poate necesita un tub nasogastric (NG) sau gastrostomie percutanata (PEG), înainte de inițierea RT, în special în cazul în care se administreaza concomitent cu

chimioterapie. Opiniile variaza privind rolul plasarii profilactice a tubului NG sau gstrostomei PEG  la pacienții fără disfagie initială semnificativă sau pierdere în greutate; o strategie reactivă este preferata de mulți si poate facilita recuperarea deglutitiei.

RT pentru cancerele ORL este din ce în ce mai complexă. Disponibilitatea și precizia tehnică a tehnicilor precum RT cu intensitate modulată (IMRT) sau terapia cu protoni cu intensitate modulată (IMPT) au crescut fiecare în mod semnificativ.

Doze de radiații

Când se tratează definitiv folosind fracționarea convențională, tumora primară și ganglionii limfatici implicați (adică, locurile cu risc ridicat) necesită, în general, o doza totala de 66 Gy (2,0–2,2 Gy/fracție) până la 70 Gy (2,0 Gy/fracție). Pentru zonele considerate foarte sensibile la radiații, cum ar fi structurile neuronale, unii clinicieni consideră că fracţionarea ar trebui să fie uşor modificată (de exemplu, <2,0 Gy/fracţie pentru cel puţin o parte din tratament) pentru a minimiza toxicitatea; în aceste cazuri, se pot adăuga fracții suplimentare în funcție de circumstanțele clinice pentru a crește doza fizică totală. De exemplu, un program hiperfracționat permite ca boala macroscopica să primeasca o doză de până la 81,6 Gy (la 1,2 Gy/fracție); hiperfracționarea a fost folosită pentru situații în care tumora se lipește cu structurile cerebrale sau optice.

Fracționarea în RT in monoterapie

Când radiațiile sunt administrate cu intenție de tratament definitiv, dozele prescrise pentru boala macroscopica sunt  standard, de obicei în intervalul de 70 Gy (aproximativ 2 Gy/fracție/zi) pentru următoarele sedii: buză, cavitatea bucală, nazofaringe, orofaringe, hipofaringe, laringe glotic, laringe supraglotic, primar ocult, tumori ale glandelor salivare și MM. O a doua doză (aproximativ 60 Gy, dar variază) poate fi utilizată pentru a acoperi volumele considerate cu cel mai mare risc de răspândire microscopică, în timp ce o doză mai mică (deseori aproximativ 50 Gy, dar variază) este utilizată pentru volumele cu risc scăzut de răspândire microscopică.

Protocolul EORTC (22851) a comparat fracţionarea accelerată (1,6 Gy de 3 ori pe zi, sau 72 Gy timp de 5 săptămâni) cu fracţionarea convenţională (1,8–2,0 Gy o dată pe zi, sau 70 Gy timp de 7–8 săptămâni) în diferite tipuri de cancer H&N intermediare până la avansate. (excluzând cancerele de hipofaringe).

Pacienții din brațul de fracționare accelerată au avut un control locoregional semnificativ mai bun la 5 ani. Supraviețuirea specifică bolii (DSS) a arătat o tendință în favoarea brațului de fracționare accelerată.

Cu toate acestea, toxicitatea acută și tardivă a crescut odată cu accelerarea, ridicând semne de întrebare cu privire la avantajele nete ale fracționării accelerate.

Fracționarea în chimioiradierea concomitentă

Cele mai multe studii publicate au folosit fracţionarea convenţională ( 2,0 Gy/fracţie până la o doză totala de 70 Gy în 7 săptămâni) cu cisplatină în doză mare în monoterapie (administrată la fiecare 3 săptămâni la 100 mg/m2).

Chimioradierea concomitentă crește toxicitatea acută în comparație cu iradierea în monoterapie, deși o creștere a toxicității tardive dincolo de cea cauzată doar de RT este mai puțin clar stabilită.

Tehnici de radiații

IMRT

Folosind planificarea bazată pe computer și livrarea radiațiilor, intensitatea fasciculului de radiații poate fi modulată pentru a scădea dozele către structurile normale, cu un compromis minim al dozelor pentru țintele cancerului. În ultimii 15 ani, IMRT a înlocuit tehnicile mai vechi în tratamentul majorității malignităților H&N. IMRT este o formă foarte avansată de CRT care permite o țintire mai precisă a cancerului în timp ce reduce doza la țesuturile normale.

IMRT este acum utilizat pe scară largă în cancerele sferei ORL și este tehnica predominantă folosită. OS poate fi similara între pacienții tratați cu IMRT și cei care primesc 3D RT convențional, dar ambele sunt superioare tehnicilor 2D mai vechi.

IMRT a fost asociat cu o supraviețuire îmbunătățită în analiza multivariată, în special în tumorile T3–T4. Cu toate acestea, s-a dovedit clar că IMRT reduce toxicitățile pe termen lung. Xerostomia este un efect secundar comun pe termen lung al RT, care poate fi ameliorat prin utilizarea IMRT, terapie medicamentoasă (de exemplu, pilocarpină, cevimelină), substituenți salivari și alte abordări noi (de exemplu, relocarea chirurgicală a glandei submandibulare). Important, xerostomia a scăzut datorită trecerii de la tehnici mai vechi de radioterapie 2D și 3D la IMRT. Numeroase studii de faze II și III arată că IMRT scade toxicitatea tardivă (xerostomia) fără a compromite controlul tumorii pentru nazofaringe, orofaringe, sinonazal și alte sedii.

Toxicitatea acută este crescută cu fracționarea modificată; toxicitatea tardiva este comparabilă cu fractionarea convențională

Radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT), produce o distribuție mai CONFORMALA a dozei si reduce doza la țesuturile normale.

Dezavantajele IMRT sunt că este mai consumatoare de timp pentru a planifica si trata pacientul, distribuția dozelor este adesea mai puțin omogenă, astfel încât “puncte fierbinți” pot creste riscul complicatiilor tardive, riscul unei reduceri marginale a dozelor poate fi crescută si este mai costisitoare. Prin urmare, trebuie să fie identificat un motiv clar pentru utilizarea IMRT versus RT conventionala. Indicația uzuală pentru IMRT este pentru a reduce doza la glanda parotida contralaterala si astfel să limiteze xerostomia pe termen lung.

O altă indicație este de a reduce doza la SNC la pacienții cu cancer nazofaringian(NPC).

Brahiterapie

Brahiterapia este o modalitate unică conformă care este considerată eficientă și sigură atunci când este furnizată de o echipă experimentată de practicieni.

Brahiterapia este acum necesară mai rar din cauza controlului local îmbunătățit și a toxicității mai scăzute obținute cu IMRT cu sau fără terapie sistemică. Cu toate acestea, brahiterapia are încă un rol important în cancerele de buză și cavitatea bucală.

Terapia cu fascicul de protoni( Proton Beam Therapy)

În prezent, terapia cu protoni este terapia cu particule aflată sub investigație clinică activă în Statele Unite. Terapia cu protoni a fost utilizata în tratamentul tumorilor de la baza craniului, cancerelor orofaringiene, tumorilor maligne sinonazale, carcinoamelor adenoid chistice și MM.

Terapia cu protoni a fost de obicei folosită pentru a trata pacienții cu cele mai dificile configurații de boală, pentru care alte opțiuni de RT nu au fost considerate sigure sau de niciun beneficiu.

Terapia cu radiații corporale stereotactice(SBRT)

Stereotactic body RT (SBRT) este o tehnică avansată de RT cu fascicul extern (EBRT) care furnizează doze mari de radiații ablative într-un număr limitat de fracții. Avantajele SBRT includ timp de tratament mai scurt, rate promițătoare de control local și toxicitate mai mare, dar acceptabilă, în funcție de locația specifică tratată. În prezent, există dovezi insuficiente pentru a recomanda SBRT pentru tratamentul cancerelor sferei ORL.

  1. Radioterapie curativa plus chimioterapie concomitenta 

IMRT s-a dovedit a fi utilă în reducerea toxicității pe termen lung în cancerele orofaringian, sinusuri paranazale si cancerele nazofaringiene prin reducerea dozei la glandele salivare, lobii temporali, structurile auditive (inclusiv cohlee) si structurile optice. Aplicarea IMRT la alte sedii(de exemplu, cavitatea bucală, laringe, hipofaringe, glandele salivare) evoluează si poate fi utilizată la discretia medicilor curanți.

Radioterapia în scop curativ se utilizează ca modalitate terapeutică unica în tumorile capului gâtului. Doza folosită este de 65-70 Gy în 6-8 săptămâni. Se asociaza chimioterpie pe baza de cisplatin, 3 cicluri.

Radiochimioterapie concomitentă cu radioterapie fracţionată standard în doză totală de 70 Gy/6 săptămâni asociată cu Cisplatin 75-100 mg/m2 în zilele 1, 22, 43. Cele mai multe studii publicate au folosit fracţionarea convenţională (2,0 Gy/fracţie până la o doză totala de 70 Gy în 7 săptămâni) cu cisplatină în doză mare în monoterapie (administrată la fiecare 3 săptămâni la 100 mg/m2).

Chimioradierea concomitentă crește toxicitatea acută în comparație cu iradierea în monoterapie, deși o creștere a toxicității tardive dincolo de cea cauzată doar de RT este mai puțin clar stabilită.

  1. Radioterapia postoperatoriese indică la:

–       pacienţii cu tumori T3, T4,

–       margini de rezecţie < 5 mm sau invadate,

–       extensia ganglionară extracapsulară,

–       boală ganglionară N2 sau N3,

–       invazia neurala, limfatică sau vasculară.

Efectele secundare acute ale radioterapiei sunt: mucozita, epidermita, diminuarea sensibilităţii gustative, xerostomie, uscăciunea mucoasei conjunctivale, epilare.

Iradierea postoperatorie este recomandată pe baza stadiului, histologiei și a constatărilor chirurgical-patologice. În general, RT postoperatorie este recomandată pentru factorii de risc selectați, inclusiv stadiul T avansat, profunzimea sau amploarea invaziei, ganglionii pozitivi multipli sau invazia perineurală/limfovasculară. Dozele mari de RT postoperatorie în monoterapie (de exemplu, 66 Gy) și/sau terapie sistemică/RT sunt recomandate pentru caracteristicile cu risc ridicat de extensie extraganglionară și/sau margini pozitive. În special pentru aceste caracteristici cu risc ridicat, intervalul de timp maxim preferat între rezecția chirurgicală și începerea RT postoperatorii este de 6 săptămâni sau mai puțin. Programele postoperatorii de fracționare cu radiații tind să fie similare (60–66 Gy la 2 Gy/fracție), indiferent dacă terapia sistemică este sau nu administrată concomitent cu RT postoperatorie. Hipofracționarea poate fi luată în considerare pentru pacienții care nu sunt buni candidați pentru un curs prelungit de câteva săptămâni de RT din cauza comorbidităților.

3.Radioterapia Paliativa

– Radioterapia paliativa trebuie să fie luata în considerare în cancerul avansat atunci cand tratamentul cu intentie curativa nu este adecvat.

– Nu există un consens general pentru regimurile de RT paliativa adecvata in cancerul capului si gatului. Pentru cei care sunt fie medical nepotriviti pentru RT standard sau au boala metastatică diseminata, RT paliativa ar trebui să fie luata în considerare pentru ameliorarea sau prevenirea simptomelor locoregionale daca toxicitatile RT sunt acceptabile. Regimurile de RT ar trebui să fie adaptate în mod individual. Toxicitatea severă post RT trebuie evitată atunci când tratamentul este paliativ. Regimurile de  RT recomandate  includ:

-50 Gy în 20 de fracțiuni;

-37,5 Gy în 15 fracțiuni (dacă este bine tolerată, se ia in considerare adăugarea de 5 fracții pana la 50 Gy);

-30 Gy în 10 fracțiuni;

-30 Gy în 5 fracțiuni: se livreaza 2 fracțiuni/săptămână, cu ≥ 3 zile, între cele 2 tratamente;

-44,4 Gy în 12 fracțiuni, în 3 cicluri (pentru fiecare ciclu, se da 2 fracțiuni la sase ore distanță, timp de 2 zile la rând, iar tratamentele trebuie să excludă maduva spinarii dupa al doilea ciclu).

-În timp ce este încurajată utilizarea de cure mai scurte de tratament, toleranta dozei la maduva spinarii si structurile neuronale trebuie sa fie evaluata atent.

-evaluarea atenta a performanțelor pacientului, toleranta tratamentului, răspunsul tumoral si/sau orice progresie sistemica. Alte masuri paliative/ingrijire de sustinere includ analgezice, sprijin nutritional, terapie directionata sau chimioterapia de salvare, în cazul în care sunt indicate.

CHIMIOTERAPIA

Monochimioterapia Drogurile citostatice cele mai utilizate sunt: 5 Fluorouracilul, Cisplatinul, Carboplatinul, Taxolul, Docetaxelul, Vinorelbine, Gemcitabina. Metotrexatul.

Monochimioterapia se utilizează ca terapie paliativă în tratamentul recidivelor carcinomului scuamos al capului şi gâtului şi a bolii metastatice. La pacienţii cu status prost de performanţă se recomandă monochimioterapie.

Chimioterapia bolii recurente si metastatice

Pacientii cu cancer al capului si gatului recurent sau metastatic, au o supravietuire medie de 6 – 9 luni, si  rata de supraviețuire la 1 an de 20% – 40% când sunt tratati cu chimioterapie.

Desi pacientii selectati pot obtine  prelungiri semnificative în supraviețuire, îmbunătățiri ale supraviețuirii medii sunt mici in cel mai bun caz. Morton și colab. au raportat o imbunatatire de 2 luni in supravietuirea mediana dupa tratament cu cisplatină, cu sau fara bleomicina, comparativ cu nici un tratament. Durata răspunsurilor este măsurată în mod obișnuit în săptămâni până la luni, nu ani;  supravietuirea peste 2 ani este rara si vindecarile sunt anecdotice. Astfel, intenția primară a chimioterapiei, in acest context este de a obtine regresia tumorii cu speranța că beneficiu paliativ potential si  îmbunătățirea modestă posibila a supraviețuirii vor depăsi efectele secundare ale tratamentului.

O serie de medicamente au fost demonstrate în studii clinice ca au activitate în cancerele capului și gâtului. Cele mai frecvent utilizate includ metotrexat, cisplatină, carboplatină, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel si, cu rate de răspuns majore de la 15% la 42%.

O stare performanță proasta este asociată atât cu rate de răspuns mai mici si cu un mai mare potential de toxicitate.

Cantitatea mai mare de tratament anterior, de asemenea, afectează în mod negativ ratele de răspuns.

Metotrexatul este un medicament standard, istoric utilizat in boala recurenta sau metastatica. Dozarea standard tipică este de 40 mg/m2 intravenos săptămânal, cu o atenuare a dozei sau cresterea (până la 60 mg/m2),  mucozita fiind un motiv frecvent pentru ajustarea dozei. Profilul favorabil al efectelor  secundare și comoditatea administrării metotrexatului il face adecvat pentru a fi utilizat în aceasta populație de pacienți, în care comorbiditatea medicală este comună, ca si vârstă mai avansată. În studii clinice randomizate, doze mai mari cresc ratele de răspuns si toxicitatea fără o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale.

Cisplatina este un drog de baza  in managementul modern al cancerului capului si gatului. Cisplatina este dozata în mod obișnuit la 75 până la 100 mg / m2 intravenos la fiecare 3 până la 4 săptămâni. Potențialul pentru toxicitate renala (creșterea creatininei, anomaliile electrolitice), otice (pierderea auzului de mare frecventa, tinitus), neurologice (neuropatie periferică) si gastrointestinale (greață și vărsături)  sunt prezente, dar aceste riscuri sunt usor de gestionat dacă pacienții sunt verificati în mod corespunzător pentru terapie, monitorizati îndeaproape si măsuri de îngrijire de ultima ora sunt aplicate. Cresterea dozei de cisplatină nu a stabilit ca ar imbunatati rezultatele. Un studiu randomizat a comparat 60 mg/m2 cu cu 120 mg / m2 de cisplatina si nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a răspunsului sau supravieţuirii.

Carboplatin este cel mai studiat si cel mai frecvent utilizat analog de platina in cancerul capului si gatului. Desi, în general, mai putin toxic si mai usor de administrat decât cisplatinul, este mai supresiv medular si poate fi ceva mai putin activ. Acest ultim aspect este mai mult o preocupare in cazul tratamentului definitiv în care vindecarea este un obiectiv central în comparație cu situatia paliativa, atunci când pacienții caută adesea un tratament alternativ mai puțin toxic.

Cu toate ca taxani, ca o clasă au o activitate semnificativă în cancerul capului și gâtului( SCC), sperante de imbunatatire semnificativa clinic in supravietuire in situatie paleativa prin introducerea acestor agenți nu au fost încă obtinute. Nici paclitaxelul si nici docetaxelul nu au demonstrat în studii să fie net superioare la metotrexat în ceea ce priveste supraviețuirea.

Paclitaxel dozat la 250 mg/m2 intravenos, timp de 24 de ore, cu factor de crestere într-un studiu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), a obtinut un răspuns major în 12 din 30 de pacienți (40%), incluzand patru răspunsuri complete; gradul 3 sau mai mare de neutropenie a apărut la 91% dintre pacienți si au existat două decese.

Scheme mai puțin greoaie pentru administrare si mai puțin toxice sunt frecvent utilizate în practică (de exemplu, taxol 135-225 mg/m2  intravenos timp de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni; 80 până la 100 mg/m2  săptămânal), cu toate că eficienta relativa ale acestora nu au fost bine evaluate.

Alte toxicitati în afară de mielosupresie includ neuropatie senzorială, alopecie, reacții alergice, și aritmie, desi monitorizarea cardiacă nu este necesară.

Docetaxelul  apare mai puțin neuropatic decât paclitaxel, dar toxicitatea de retenție a fluidelor și hematologică poate fi mai problematică. Doza tipica este de 60 până la 100 mg/m2  intravenos timp de 1 oră. Studiile inițiale au evaluat eficacitatea dozei de 100 mg/m2 , cu  rate de răspuns major variind de la 21% la 42%; un status excelent de performantă este necesară pentru această doză mai mare. Dozele mai mici pot oferi eficacitate similară si o mai bună toleranță.

Ca si în cazul paclitaxelului, schemele săptămânale sunt aplicate în practică, dar eficacitatea relativă a schemei săptămânale comparativ cu o schema la fiecare 3 săptămâni nu este bine studiata.

Desi studiile inițiale au evaluat schema cu 5-fluorouracil in bolus, o schema cu 5 FUR in perfuzie de 1000 mg /m2 pe zi, timp de  96-120 ore apare mai eficace in cancerului capului si gatului.

Perfuzia cu 5-fluorouracil este asociata cu mai multa mucozită si diaree decât schema in bolus, astfel infuzia mai scurta (adică, 96 de ore) se aplică în mod obișnuit la pacienții care sunt pretratati si au primit anterior Radioterapie.

EGFR  este puternic exprimat în majoritatea cancerelor capului și gâtului(SCC), iar gradul de exprimare este invers asociat cu prognosticul.

Ca atare, a existat un interes deosebit in drogurile care tintesc receptorul in sine sau etapele din aval. Cetuximab, un anticorp himeric imunoglobulină G, care leagă receptorul, a fost aprobat de US Food and Drug Administration pentru utilizare la pacienții cu boală refractara la terapia pe bază de platina. Ratele de răspuns în această situatie refractara sunt similare (10% până la 13%), dacă cetuximabul este utilizat singur sau în combinație cu terapia bazată pe platina; supravietuirea mediana a rămas dezamăgitoare, variind de la 5.2-6.1 luni.

Polichimioterapia se recomandă în tratamentul bolii recidivante, persistente sau bolii metastatice. Polichimioterapia se recomandă la pacienţii cu status bun de performanţă. La pacienţii cu status prost de performanţă se preferă monochimioterapia. Polichimioterapia a produs o rată de răspuns semnificativ crescută faţă de monochimioterapie.

Polichimioterapia este eficientă la pacienţii care au un status de performanţă foarte bun, au încărcătură tumorală minimă şi nu au mai primit tratament chimioterapic pentru boală recidivantă.

Având în vedere istoricul dezamăgitor pentru terapia cu un singur agent in situatie paliativa, combinațiile de medicamente au fost pe larg evaluate. La începutul anilor 1980, investigatorii de la Wayne State, bazându-se pe potentialul de sinergie între cisplatină și 5-fluorouracil, au raportat o rată de răspuns mai mare de 70%, cu o rata de raspuns complet de 27%, folosind un regim cu cisplatină 100 mg/m2 intravenos și 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pe zi, în perfuzie continuă timp de 96 de ore, la fiecare 3 săptămâni, la pacienții cu boala recurenta sau diseminata. Alti investigatori au confirmat activitatea semnificativă a regimului, desi cu o rata de raspuns majora si completa ceva mai mică, în medie (50% si 16%, respectiv), stabilind ca regimul standard cu care sunt comparate noile terapii este Cisplatin plus 5FUR.

Terapia combinată pare cea mai potrivită pentru pacienții cu o stare de performanță buna, care au simptome semnificative (de exemplu, durere), pentru care rata de răspuns mai mare anticipata se va traduce într-o paliatie mai buna.

Activitatea paclitaxel si docetaxel în cancerul capului si gâtului a favorizat dezvoltarea și evaluarea combinatiilor de taxani și cisplatină.

Docetaxelul cu cisplatină este asociat cu o rată de răspuns mai mare de 40% – 53%, cu rate de răspuns complet de  6% până la 18%.

O schema săptămânala de paclitaxel (80 mg /m2) si carboplatin (AUC 2) a părut mai eficace decât schema la 3 săptămâni (paclitaxel 175-200 mg / m2  intravenos timp de 3 ore, urmata de carboplatin AUC 6) în două studii separate de faza II.

ECOG a comparat cisplatina 100mg/m2 si 5-fluorouracil cu paclitaxel 175 mg/m2  intravenos în decurs de 3 ore și cisplatină 75 mg/m2.  Ratele de răspuns obiectiv major (27%, față de 26%) și supravietuirea mediana mediana (8,7 l comparativ cu 8,1 luni) nu au fost diferite între bratele terapeutice. Calitatea vieții raportată a fost mai buna pe brațul cu paclitaxel in primele 16 saptamani de tratament.

Exista un mare interes in combinatia chimioterapiei standard, cu terapia tintita. Un studiu ECOG a comparat cisplatină cu cisplatină si cetuximab ca tratament de prima linie la 123 de pacienți. Brațul care a inclus cetuximab a avut un răspuns semnificativ mai mare(10%, față de 26%), dar nici o diferenta semnificativa nu a fost gasita in supraviețuirea fără progresia bolii (2.7 versus 4,2 luni) sau în supraviețuirea globală (8,0 față de 9,2 la luni), cu toate că tendințele au favorizat brațul combinației.

TERAPIA SISTEMICĂ PENTRU CARCINOMUL CU CELULE SCUAMOASE LOCAL AVANSAT A CAPULUI ȘI A GÂTULUI

Terapie sistemică primară cu RT concomitentă

Studiile randomizate și meta-analizele au arătat o îmbunătățire semnificativa a OS, DFS și a controlului  locoregional atunci când o terapie sistemică și  iradierea (RT) concomitent sau, mai rar, secvenţial a fost comparata cu iradierea(RT) singura pentru boala avansată local. Sunt disponibile date limitate care  compara eficacitatea diferitelor regimuri de chimioradioterapie.

Cisplatin in doza mare plus RT este cea mai studiată terapie sistemică/RT și utilizează de obicei fracționarea convențională sau RT in doza de 2,0 Gy per fracție până la 70 Gy, administrate timp de 7 săptămâni, concomitent cu cisplatin 100 mg/m2 administrat la fiecare 3 săptămâni până la trei doze.

Din cauza toxicității mai scăzute percepute, a fost studiat cisplatinul în doză mică o dată pe săptămână.

Un studiu randomizat de fază III a comparat cisplatin 30 mg/m2 administrat o dată pe săptămână cu doze mari de cisplatină, ambele administrate cu RT la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase al capului si gatului(SCCHN) local avansat. Obiectivul principal a fost controlul locoregional. Majoritatea pacienților (93%) au primit tratamentul în situatie adjuvanta. Rata de control locoregional la 2 ani a fost de 58,5% în  brațul cu cisplatin saptamanal și 73,1% în brațul cu doză mare de cisplatină. Toxicitățile acute de gradul 3 sau mai mare au fost mai puțin frecvente în brațul săptămânal comparativ cu brațul cu doză mare de cisplatin (71,6% vs. 84,6%).

Pe baza acestor date, Cisplatin in doza mare cu RT este cea regimul preferat de terapie sistemica/RT pentru SCCHN local avansat. Cu toate acestea, dacă clinicianul are o preocupare specifică pacientului cu privire la toxicitatea dozei mari de cisplatină, pot fi folosite regimul săptămânal cu doze mici de cisplatin (la 40 mg/m2/săptămână), sau alte regimuri mai bine tolerate, desi categoriile de dovezi pentru aceste regimuri sunt mai mici decât pentru doze mari de cisplatină. În lipsa studiilor de comparație prospective nu este clar dacă cisplatin săptămânal este fie mai puțin toxic, fie la fel de eficient ca doza mare cisplatină.

Supraexprimarea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) este comună în SCCHN și este asociată cu rezultate slabe de supraviețuire. Bonner și colab au repartizat aleatoriu 424 de pacienți cu stadiul III-IV de carcinoame cu celule scuamoase ale hipofaringelui, orofaringelui și laringelui sa primeasca RT definitivă cu sau fără cetuximab. Controlul locoregional si OS mediană (49 vs. 29,3 luni) s-au îmbunătățit semnificativ la pacienții tratați cu RT și cetuximab comparativ cu RT în monoterapie. OS la 5 ani a fost de 45,6% la pacienții tratați cu RT și cetuximab și 36,4% la pacienții cărora li s-a administrat numai RT. Studiul randomizat de fază III RTOG 0522 a arătat că adăugarea de Cetuximab la cisplatin și RT nu a îmbunătățit semnificativ OS, comparativ cu cisplatin și RT, la pacienții cu SCCHN în stadiul III sau IV și, important, a fost mai toxic.

Cetuximab combinat cu chimioiradiere nu este recomandat ca tratament pentru SCCHN. În trei studii randomizate de fază III, cetuximab și RT au fost comparate cu cisplatin și RT ca strategie de tratament de deintensificare pentru cancer orofaringian HPV-pozitiv local avansat, dar cetuximab și RT s-au dovedit fi inferior cisplatinei (din punct de vedere al OS) și nu a fost mai bine tolerat.

Aceste trei studii de fază III au demonstrat că cetuximab și RT au fost inferior cisplatinei și RT la pacienții cu cancer orofaringian HPV-pozitiv.

Când se recomandă terapia sistemică/RT concomitentă pentru tratamentul cancerului de orofaringe p16-pozitiv locoregional avansat, se afirmă că doza mare de cisplatin este preferată ca agent sistemic, deși cisplatinul săptămânal este, de asemenea, o opțiune.

Chimioterapia de inducție

Pentru pacienții selectați cu cancer hipofaringian și laringian (cu extindere mai mică de T4a, pentru care laringectomia totala este indicată), chimioterapie de inducție – utilizată ca parte a strategiei de conservare a laringelui – este listată ca denumire de categoria 2A. Toxicitate reziduală de la chimioterapia de inductie poate complica livrarea ulterioară a RT definitive sau terapiei sistemice/RT. Cele mai multe studii randomizate care compară chimioterapia de inductie urmată de RT și/sau intervenție chirurgicală până la tratament locoregional singur nu a arătat o îmbunătățire a SO odată cu încorporarea chimioterapiei de inducţie. Totuşi, în unele studii, o rată mai mică de metastaze la distanță au fost observate cu chimioterapia de inducție. De asemenea, a fost observată o corelație între răspunsul la chimioterapia de inducție și controlul durabil al bolii cu RT ulterior. Astfel, a fost dezvoltata ipoteza că chimioterapia de inducție ar putea facilita conservarea organului, evitarea intervențiilor chirurgicale morbide și îmbunătățirea calității vieții pacienților, deși SO nu a fost îmbunătățita. Deoarece laringectomia totală este printre procedurile cele mai de temut de către pacienți, conservarea laringelui a fost în centrul atenției studiilor inițiale de chimioterapie de inducție. Două studii randomizate în cancerul de hipofaringe avansat — a stabilit rolul inducției cu cisplatin/5-FU urmată de RT definitivă la pacienții care au răspuns, ca un tratament alternativ la laringectomia totală și RT postoperatorie, oferind conservarea potențială a laringelui fără compromisuri în SO.

Cu toate acestea, chiar și în aceasta situatie, rolul chimioterapiei de inducție a scăzut cu timpul. Studiile randomizate și meta-analizele aferente au indicat ca terapia sistemică/RT concomitenta (cu cisplatin fiind agentul cel mai bine studiat) au oferit control superior al tumorii locoregionale și OS în comparație cu RT in monoterapie și o durată mai scurtă a terapiei în comparație cu terapia de inducție urmată de radiații. Meta-analizele au raportat că terapia sistemică/RT concomitenta a fost mai eficientă decât o strategia de chimioterapie de inductie. În cadrul conservării laringelui, studiul intergrup 91-11 a comparat RT singura, cisplatin/RT concomitent și inducția cu cisplatin/5-FU urmat de RT; toate brațele au oferit intervenție chirurgicala pentru boală recidivantă/refractară. Braţul cisplatin/RT concomitent a avut cea mai mare rată de conservare a laringelui. Urmărirea pe termen lung a studiului 91-11 a confirmat că terapia sistemică /RT concomitenta a îmbunătățit rata de conservare a laringelui şi că chimioterapia de inducţie nu a fost superioară RT singure. Cu toate acestea, OS nu a diferit între cele trei brațe de tratament.

Cu toate acestea, interesul pentru rolul chimioterapiei de inducție persistă pentru mai multe motive. În primul rând, progresele în chirurgie, RT și terapia sistemica/RT concomitenta au adus îmbunătățiri în controlul locoregional; astfel, rolul metastazelor la distanță ca sursă a eșecului tratamentului a crescut iar chimioterapia de inducție a permis administrarea mai multor medicamente pentru acest scop.

Un regim triplet mai eficient de chimioterapie de inducție a fost identificat în comparație cu standardul cisplatină/5-FU utilizat în studiile de inducție din anii 1980 și 1990 și analizate în meta-analizele aferente. Trei studii de fază III a comparat cisplatin plus 5-FU de inducție cu sau fără adăugarea unui taxan (docetaxel sau paclitaxel) urmat de același tratament locoregional în ambele grupuri. Rezultatele au arătat rezultate îmbunătățite semnificativ (rata de răspuns, DFS sau OS, în funcție de studiu) pentru pacienții din grupul de inductie cu trei medicamente comparativ cu cei care au primit două medicamente (cisplatin plus 5-FU).

Un studiu randomizat de fază III în situatia de conservare a laringelui în mod similar, a arătat un rezultat superior al conservării laringelui la inducția cu docetaxel/cisplatin/5-FU (TPF) comparat cu cisplatin/5-FU. O meta-analiză care include cinci studii randomizate controlate (RCT) (N = 1772) a arătat că regimul de chimioterapie de inducție TPF, în comparație cu cisplatin plus 5-FU, a fost asociat cu risc redus de deces  și reduceri mai mari ale progresiei, insuficienței locoregionale și eșecului la distanță. Nu este clar daca adaugarea chimioterapiei de inducție la chimioiradierea concomitentă rezultă într-un avantaj clar în SO. Ambele studii DeCIDE și PARADIGM nu au arătat în mod convingător un avantaj de  supraviețuire cu încorporarea chimioterapiei de inducţie.

La pacienți cu SCCHN în stadiul III sau IV, un studiu randomizat de fază II a comparat TPF de inducție urmat de cisplatină/5-FU concomitent cu RT  față de cisplatină/5-FU concomitent cu RT singura. O rata de răspuns radiologic complet mai mare a fost raportată cu încorporarea chimioterapiei de inductie. Rezultatele unui studiu de urmărire mai amplu sugerează un avantaj de supravieţuire.

Există o lipsă de consens cu privire la cea mai potrivită terapie sistemica/RT care urmează să fie administrat după chimioterapia de inductie.

Membrii grupului sunt de acord că carboplatina săptămânală este un agent rezonabil de utilizat cu RT concomitent. Studiul randomizat de fază II TREMPLIN nu a evidențiat nicio diferenta semnificativa in rata de conservare a laringelui la 3 luni la pacientii cu cancer local avansat de laringe sau hipofaringe care au primit fie cisplatină (95%) sau cetuximab (93%) cu RT concomitent după inducția cu TPF. Rezultatele pe termen lung ale acestui studiu nu a arătat diferențe semnificative între brațele studiului pentru SO la 5 ani, rata controlului local(LCR) la 5 ani și SV la 5 ani fără disfuncție laringo-esofagiană.

Panelul NCCN recomandă ca cetuximab cu RT concomitent după chimioterapia de inducție poate fi, de asemenea, utilizată, dar numai în mod circumstanțe selectate, cum ar fi la pacienții care nu sunt eligibili pentru cisplatină.

Cisplatin saptamanal cu RT după chimioterapia de inducție este o optiune de categorie 2B, bazată pe extrapolare. Totuși, din cauza preocupărilor de toxicitate, cisplatin în doză mare (100 mg/m2 la fiecare 21 de zile × 3 doze) nu este recomandat cu RT după chimioterapie de inducţie pe bază de cisplatin.

În afara unui studiu clinic, terapie sistemică/RT concomitentă— Cisplatin în doză mare este preferat – este considerat standardul de aur de mulți membrii ai panelului NCCN.

Cand se utilizeaza chimioterapia de inductie, datele arată că adăugarea unui taxan la cisplatin/5-FU (dintre care TPF este cel mai amplu studiat) este mult mai eficient decât cisplatin/5-FU. Prin urmare, atunci când este utilizata chimioterapia de inductie pentru SCCHN, docetaxel cu cisplatin/5-FU este o recomandare de categoria 1 preferată. Paclitaxel, cisplatin și 5-FU sunt, de asemenea, o opțiune pentru chimioterapie de inducţie.

Cancere foarte avansate ale capului și gâtului

 Algoritmul pentru cancerul sferei ORL foarte avansat include:

1) cancer nou diagnosticat local avansat T4b (M0);

2) cancer nou diagnosticat nerezecabil boală ganglionară regională, de obicei N3;

3) boala metastatică la prezentare (M1); sau

4) boală recurentă sau persistentă.

Scopul tratamentului este de obicei vindecarea pacientilor cu cancer nou diagnosticat dar boala locoregionala nerezecabilă. Pentru boala recurentă, scopul este vindecarea dacă intervenția chirurgicală sau radiația rămâne fezabilă, sau paliația dacă pacientul a primit anterior RT și boala nu este rezecabilă. Pentru pacienții cu boala metastatica evidenta, scopul este ameliorarea sau prelungirea vieții.

Tratament

Tratamentul pacienților cu cancer sferei ORL recurent, nerezecabil locoregional, persistent sau metastatic

sunt dictate de PS și intenția tratamentului (adică, paliativ vs. curativ). Pacienții cu PS bun pot tolerea o gamă largă de opțiuni de tratament, în timp ce pacienții cu PS redus nu pot.

Boală avansată locoregional nou diagnosticată

La pacienții cu PS de 0 sau 1, tratamentul recomandat in boala nou diagnosticată, foarte avansată este terapia sistemică/RT concomitent, cu cisplatină in doze mari(100mg/m2) de ca o recomandare preferată de categoria 1. De asemenea, date din studii de faza III din Europa sprijină utilizarea carboplatin/5-FU cu RT concomitent. Acest tratament este de asemenea luat în considerare ca o opțiune preferată de categoria 1. Terapia sistemică de inducție pe bază de cisplatină a fost studiata, urmata de RT în monoterapie sau de chimioiradiere cu platină sau cetuximab saptamanal. Cu toate acestea, o îmbunătățire a SO cu încorporarea chimioterapiei de inducție, comparativ cu procedura “state of the art” terapie sistemică/RT concomitentă de ultimă generație, nu a fost stabilita în studii randomizate. Cetuximab cu RT concomitent este o opțiune de categoria 2B bazată pe datele din studii de faza II și faza III, dar este în mod distinct inferioara cisplatinei cu RT concomitent, în special la pacienții cu boala HPV pozitiv.

Alte opțiuni de chimioiradiere care sunt categoria 2B, include carboplatină/paclitaxel și cisplatină săptămânală 40 mg/m2.  Opțiuni de chimioiradiere categoria 2B pe care panelul NCCN le considera utile numai în anumite circumstanțe sunt 5-FU/hidroxiuree, cisplatină cu 5-FU infuzabil și cisplatină/paclitaxel.

 Boala metastatică

Pentru pacienții cu boală metastatică (M1) la prezentarea inițială, măsurile adjuvante paliativ  includ RT, intervenții chirurgicale, analgezice și alte terapii pentru a controla manifestările bolii diseminate(de exemplu, durere, hipercalcemie, malnutriție). Tratamentul locoregional (de exemplu, intervenție chirurgicală, RT sau terapii ablative) poate fi utilizat pentru boala oligometastatică.

Din punct de vedere istoric, terapia sistemică cu un singur agent și terapia sistemica combinația au fost utilizate ambele. Ratele de răspuns la terapiile cu un singur agent variază de la 15% la 35%. Studii randomizate care evaluează un regim pe bază de cisplatină (cisplatină/5-FU) versus terapia cu un singur agent cu cisplatină, 5-FU, sau metotrexatul au prezentat rate de răspuns semnificativ mai mari, dar nu a existat diferență în OS si cu toxicitate mai mare pentru regimul combinat. Răspunsul complet este asociat cu o durată mai lungă a supraviețuirii și, deși rar, a fost raportat mai des cu regimuri combinate. Un trial randomizat de fază III (EXTREME) ce a inclus 442 pacienții a constatat că cetuximab plus cisplatină/5-FU sau carboplatină/5-FU au obtinut rata de răspuns îmbunătățită (36% față de 20%) și supraviețuirea mediană imbunatatita comparativ cu dubletul standard de chimioterapie platină/5-FU.

Un studiu randomizat de fază III nu a constatat diferență semnificativă în supraviețuire când se compară cisplatină/5-FU și cisplatin/paclitaxel.

Studiile care evaluează inhibitorii punctelor de control imun au demonstrat eficacitatea la pacienții cu SCCHN recurent sau metastatic. Pembrolizumab, un anticorp anti-PD-1, a fost evaluat ca o opțiune de primă linie pentru SCCHN recurent sau metastatic în studiul KEYNOTE-048 (N = 882). Pacienți au fost

randomizati pentru a primi pembrolizumab, pembrolizumab cu platină și 5-FU, sau regimul EXTREME (cetuximab plus platină/5-FU). În populația totală, un beneficiu pe SO a fost observat în brațul pembrolizumab/platină/5-FU, comparativ cu brațul EXTREME (OS mediană 13 vs. 10,7 luni). PFS, totuși, nu diferă semnificativ între aceste două brațe de studiu. La pacientii cu scorul combinat  pozitiv PD-L1 (CPS)  ≥20 sau ≥1, OS mediana a fost mai buna la pacienții care au primit pembrolizumab în monoterapie, comparativ cu cei care au primit regimul EXTREME (mediana 14,9 vs. 10,7 luni). Durata medie a răspunsului a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pembrolizumab în monoterapie sau pembrolizumab cu chimioterapie, comparativ cu pacienții tratați cu regimul EXTREME. Trebuie remarcat faptul că toxicitatea de gradul 3-5 a fost observată la 85% dintre pacienții cărora li se administrează pembrolizumab/platină/5-FU si la 55% din pacienții aflați în monoterapie cu pembrolizumab.

Se consideră imunoterapia ca fiind optiunea de terapie sistemica de primă linie preferata pentru toți pacienții cu recidive, nerezecabile sau boală metastatica care nu are opțiune chirurgicală sau radioterapeutică.

Specific, pembrolizumab/platina/5-FU este o opțiune de categoria 1 bazată pe rezultatele KEYNOTE-048, iar acest regim combinat poate fi adecvat în special la pacienții cu PS de 0 sau 1 și fie o incarcatura tumorala mare fie o criză clinică in curs de aparitie. De asemenea, se consideră monoterapia cu pembrolizumab o opțiune preferată de primă linie pentru pacienți cu CPS ≥1 (categoria 1 dacă CPS ≥20).

Alte regimuri combinate recomandate de panel pentru tratamentul SCCHN metastatic includ:

1) cisplatină sau carboplatină, plus 5-FU cu cetuximab (categoria 1);

2) cisplatină sau carboplatină, plus un taxan;

3) cisplatină cu cetuximab;

4) cisplatină cu 5-FU; sau

5) cetuximab cu o platină și un taxan.

Inhibitori ai punctelor de control

Imunoterapie cu anticorpi monoclonali la punctele de control imunitar care provoacă evaziune imună, proteina 1 a morții celulare programate(PD-1) și antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4), au demonstrat rezultate îmbunătățite într-o varietate de tumori, în special melanomul și cancerul pulmonar. Demonstrarea eficacității anticorpilor anti-PD-1 în cancerul ORL metastatic, cum ar fi răspunsul la pembrolizumab după eșecul chimioterapiei într-un studiu mare non-randomizat și superioritatea nivolumabului față de terapia standard, atestă utilitatea clinică a acestor agenți in cancerul ORL, fiind  amândoi aprobați de U.S. Food and Drug Administration (FDA) pentru cancerul ORL refractar.

Pentru nivolumab, aprobarea s-a bazat pe un studiu randomizat (numit CheckMate 141) pe 361 de pacienți cu cancer ORL refractar la platină, recurent sau metastatic, comparând nivolumab 2 mg/kg intravenos la fiecare 2 săptămâni  cu chimioterapia la alegerea medicului la doza standard. Pacienții tratați cu nivolumab au avut o supraviețuire mediana globală superioara (7,5 luni față de 5,1 luni); rata de supraviețuire la un an a fost de 36% cu nivolumab față de 16,6% pe bratul de control. Efectele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai puțin frecvente pe brațul cu nivolumab: 13,1% față de 35,1%. Rezultatele raportate la pacient au fost superioare la brațul cu nivolumab.

Pentru pembrolizumab, aprobarea s-a bazat pe demonstrarea unei rate de răspuns obiectiv durabil intr-un studiu multicentric. În Keynote 12, 174 de pacienți cu cancer scuamos ORL recurent sau metastatic care erau refractari la platină au primit pembrolizumab intravenos 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau doza fixa de 200 mg la fiecare 3 săptămâni cu un răspuns obiectiv de 16%; acest răspuns a durat mai mult de 6 luni la 82%. Cele mai frecvente (≥20%) reacții adverse au fost oboseală, scăderea poftei de mâncare și dispnee. Un alt studiu nerandomizat, KEYNOTE 055, a tratat pacienți cu cancer ORL refractar la cetuximab și cisplatină folosind o doză plată de 200 mg de pembrolizumab și activitate similară a fost vazuta. A existat un studiu multicentric, randomizat ulterior, menit să evalueze mai bine eficacitatea pembrolizumabului comparativ fata de terapia standard. KEYNOTE 40 a comparat pembrolizumab 200 mg doza plată cu chimioterapie la alegerea medicului (docetaxel, cetuximab sau metotrexat) la 595 de pacienți cu cancer ORL recurent metastatic cu boală refractară la platină. Supraviețuirea mediană a favorizat brațul pembrolizumab (8,4 faţă de 7,1 luni). În medie, toxicitatea de gradul 3 până la 5 a fost mai puțin frecventă la brațul cu imunoterapie (13,4% față de 36,6%).

Doza recomandată și schema de pembrolizumab pentru această indicație este de 200 mg administrată ca

perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la fiecare 3 săptămâni.

Extrapolând din Guigay și colab un taxan poate fi luat în considerare, atunci când este utilizat în asociere cu pembrolizumab și platină, dar pembrolizumab/platină/paclitaxel este o optiune de categorie 2B bazată pe un consens mai mic al grupului și mai puține dovezi decât pentru utilizarea docetaxel în această combinație.

Pembrolizumab combinat cu cetuximab este, de asemenea, o opțiune de categoria 2B pentru boala recurentă sau metastatică bazată pe rezultatele dintr-un studiu mic de fază II nerandomizat (N = 33), care

au prezentat un ORR de 45% și o OS mediana de 18 luni.

Evenimentele adverse legate de tratament care au dus la întreruperea tratamentului au avut loc la

15% dintre pacienți. Agenții individuali recomandați includ cisplatină, carboplatină, paclitaxel, docetaxel, 5-FU, metotrexat, capecitabină și cetuximab.

 Boală recurentă sau persistentă la nivel locoregional

O evaluare multidisciplinară este critică în definirea terapiei adecvate pentru pacienți cu recidivă sau persistență a bolii locale și/sau regionale fara metastaze la distanta. Un subgrup din acești pacienți poate fi abordat cu terapie locala cu intentie curativa, iar optiunile terapeutice depind de mai mulți factori: tipul de terapie anterioară (chirurgie vs. radiații), intervalul dintre terapia anterioară și recidivă, dorință de conservare funcționala și statusul de performanta (PS) al pacientului.

În general, intervenția chirurgicală este recomandată pentru boala locoregionala recidivanta sau persistenta rezecabila, în absența bolii metastatice la distanță; terapia adjuvantă depinde de factorii de risc patologic. Pacienții cu boală locoregională recurentă sau persistentă rezecabilă care nu au fost tratati anterior cu RT pot fi, de asemenea, tratati cu terapie sistemică/RT concomitenta[cisplatină doza mare este preferată (categoria 1)]. Terapie sistemică combinată urmată de RT sau terapia sistemică/RT (categoria 2B) poate fi luată în considerare pentru citoreducție sau controlul simptomelor, urmat de terapie locală, cum ar fi intervenția chirurgicală, daca este indicata clinic.

Printre pacienții cu recidivă nerezecabilă sau persistență într-un câmp anterior neiradiat, RT cu terapie sistemică concomitentă este recomandata, cu durata RT și alegerea agentului sistemic dependent de PS. Nu există date randomizate care să definească o combinație de terapie sistemică/RT preferata în aceasta situatie, deși studiile initiale au explorat carboplatina, inhibitorii PD-1 și cetuximab. În situații în care factorii care tin de pacienți sau factorii tumorali împiedica un tratament cu intentie curativa iradiant sau chirurgical, abordarea tratamentului este același cu cel pentru pacienții cu boală metastatică; cu toate acestea, în absența bolii metastatice la distanță și/sau în absenta simptomelor, reiradierea cu terapie sistemică este din ce în ce mai fezabilă. Tratamentul locoregional, cum ar fi iradierea paliativa, poate fi

considerată în prezenţa metastazelor la distanţă cu insuficienţă locoregională pentru a atenua simptomele legate de incarcatura tumorală.

 

TERAPIA SISTEMICA PENTRU CANCERELE NONNAZOFARINGIENE

(Buza, cavitatea bucală, orofaringe, hipofaringe, laringe glotic, laringe supraglotic, sinus etmoid, sinus maxilar, primar ocult)

Alegerea terapiei sistemice trebuie individualizată în funcție de caracteristicile pacientului (de exemplu, PS, obiectivele terapiei). Profilul genomic determinat prin secventierea de generatie ulterioara(NGS) poate fi luată în considerare pentru a ghida opțiunile de tratament ale pacientului.

Abordarea preferată de chimioradioterapie pentru pacienții apți cu boală avansată local rămâne cisplatină și radioterapia concomitente.

Chimioterapia de inducție pe bază de cisplatină poate fi utilizată, urmată de tratament locoregional pe bază de radiații (adică ChimioRT secvențial).

Cu toate acestea, o îmbunătățire a supraviețuirii globale odată cu încorporarea chimioterapiei de inducție în comparație cu trecerea directă la ChimioRT concomitenta (preferabil cisplatină, categoria 1) nu a fost stabilită în studii randomizate.

Chimioterapia de inducție pe bază de cisplatină, urmată de chimioradioterapie cu cisplatină în doze mari, la fiecare 3 săptămâni, este asociată cu toxicitate.

După chimioterapia de inducție, pot fi utilizate mai multe opțiuni pentru porțiunea de terapie bazată pe radiații, inclusiv radioterapia în monoterapie, în special pentru pacienții cu răspuns complet după chimioterapia de inducție.

Terapie sistemica + RT concomitenta

 Regimuri preferate

High-dose cisplatin (categoria 1)

Zilele 1, 22, si 43: Cisplatin 100mg/m2 IV + radiotherapie concomitent 2Gy/zi pana la o doza totala de  70Gy.

 Carboplatin/infusional 5-FU (categoria 1)

Zilele 1–4: 5-FU 600 mg/m2/zi sub formă de perfuzie IV continuă timp de 4 zile +

Carboplatină 70 mg/m2/zi în bolus IV.

Se repetă la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri (administrat concomitent cu radioterapia).

 Alte regimuri recomandate

  • Weekly cisplatin (40 mg/m2)

Ziua 1-28: Cisplatin 40mg/mg2 IV in 30 minute saptamanal; plus

Zilele 1–38: Radioterapie (5 fractiuni/saptamana): 1.8Gy/fractiune(pana la doza totala de 50.4Gy)

Zilele 22–38: suplimentare radioterapie: 1.5Gy/zi (pana la 19.5Gy) in plus fata de doza regulata). Dozele booster trebuie sa fie date la cel putin 6-ore dupa doza regulara(doza totala tumorala de 69.9Gy)

  • Carboplatin/paclitaxel (categoria 2B)

Ziua 1: Paclitaxel 40–45mg/m2/saptamanal si

Carboplatin 100mg/m2/saptamana; anterior de radioterapie: 70.2Gy la 1.8Gy/fractiune/zi x  5 zile/saptamana

Utile in anumite circumstante

  • 5-FU/hydroxyuree (categoria 2B)

Hydroxyurea 1,000mg oral la 12 ore (11 doze/ciclu) +

5-FU 800mg/m2/day, IV infuzie continua, plus radiotherapy: 70Gy, eliberata in in 35 fractiuni; I fractiune /zi Luni-Vineri.

Radiochimioterapie concomitenta odata la 2 saptamani pentru o durata a tratamentului de 13 saptamani

  • Cetuximab (categoria 2B)

Ziua 1: Cetuximab 400 mg/m2 doză de încărcare timp de 2 ore, cu 1 săptămână înainte de radioterapie, plus

Ziua 7: Începeți radioterapia asociat cu 7 perfuzii săptămânale de cetuximab 250 mg/m2.

  • Cisplatin/infusional 5-FU (categoria 2B)

Ziua 1: Cisplatină 60mg/m2 timp de 15 minute; la care se adauga

Zilele 1–5: 5-FU 800mg/m2/zi prin perfuzie continuă timp de 5 zile; la care se adauga

Zilele 1-5: Radioterapie: 2Gy/zi, repeta la două săptămâni timp de 7 cicluri.

 Cisplatin/paclitaxel (categoria 2B)

Ziua 1: Paclitaxel 30 mg/m2 IV (în fiecare luni), plus

Ziua 2: Cisplatină 20 mg/m2 IV (în fiecare marți). Repetați ciclul în fiecare săptămână timp de 7 cicluri, plus radioterapie: 70Gy, eliberat în 35 de fracțiuni; 1 fracțiune livrată zilnic de luni până vineri.

Anumite cancere ale sinusului etmoido-maxilar(cu celule mici, SNEC, high-grade olfactory esthesioneuroblastoma, SNUC cu caracteristici neuroendocrine):

  • Carboplatin/etoposide ± RT concomitent
  • Cisplatin/etoposide ± RT concomitent
  • Cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (urmat de RT) (categoria 2B)

Terapia sistemica secventiala de inductie

Regimuri preferate

  • Docetaxel/cisplatin/5-FU(categoria 1)

(categoria 1 daca este aleasa inductia)

Ziua 1: Docetaxel 75 mg/m2 IV +

Cisplatină 75 mg/m2 IV,

Zilele 1–5: 5-FU 750 mg/m2/zi perfuzie IV continuă timp de 5 zile.

Repetați la fiecare 3 săptămâni timp de până la 4 cicluri.

Alte regimuri recomandate

  • Paclitaxel/cisplatin/infusional 5-FU

Ziua 1: Paclitaxel 175 mg/m2 timp de 3 ore

Ziua 2: Cisplatină 100 mg/m2; la care se adauga

Zilele 2–6: 5-FU 500 mg/m2/zi perfuzie IV continuă timp de 5 zile.

Repetați la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri.

Terapie sistemica/RT dupa terapia de inductie, Chimioterapia combinata boala  Recurenta/Persistenta

Regimuri preferate

  • Weekly carboplatin + RT concomitent
  • Weekly cisplatin (categoria 2B) + RT concomitent

Carboplatin AUC1,5-2 IV saptamanal plus

Radioterapie: 70Gy, eliberata in in 35 fractiuni; I fractiune /zi Luni-Vineri.

Cisplatin 40mg/mg2 IV in 30 minute saptamanal; plus

Radioterapie: 70Gy, eliberata in in 35 fractiuni; I fractiune /zi Luni-Vineri.

Utila in anumite circumstante

  • Weekly cetuximab + RT concomitenta

Ziua 1: Cetuximab 400 mg/m2 doză de încărcare timp de 2 ore, cu 1 săptămână înainte de radioterapie, plus

Ziua 7: Începeți radioterapia asociat cu 7 perfuzii săptămânale de cetuximab 250 mg/m2.

Terapie Sistemica Postoperatorie/RT

Regimuri preferate

  • Cisplatin (categoria 1 pentru cancere non-oropharyngeale high risk)

Zilele 1, 22, si 43: Cisplatin 100mg/m2 IV + radiotherapie concomitent 2Gy/zi pana la o doza totala de  70Gy.

Utile in anumite circumstante

  • Docetaxel/cetuximab (categoria 2B)

(daca cisplatin este ineligibil si margini pozitive si/sau extensie extraganglionara)

Ziua 1: Docetaxel 75 mg/m2 IV timp de 1 oră.

Repeta la fiecare 3 săptămâni.

Ziua 1: Cetuximab 400 mg/m2 IV timp de 2 ore (doza inițială), urmată de

250 mg/m2 IV timp de 1 oră o dată pe săptămâni

RECURENT, NEREZECABIL SAU METASTATIC (FĂRĂ OPERAȚIE SAU OPȚIUNE RT) NONNAZOFARINGIAN

Regimuri Preferate

Prima Linie

  • Pembrolizumab/cisplatin sau carboplatin/5-FU (categoria 1)

INDICAŢIE:

Recurent, nerezecabil sau metastatic: non-nazofaringian

Ciclu la 21 de zile pentru maximum 6 cicluri

Cisplatină 100 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Este necesară hidratarea cu electroliți suplimentari înainte și după administrarea de Cisplatin.

Fluorouracil 1.000 mg/m² IV perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic în zilele 1 – 4

Fluorouracilul se administrează sub formă de perfuzie continuă timp de mai multe zile în cadrul acestui regim.

Concomitent cu

Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute în ziua 1

Ciclu la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă sau până la 24 de luni de terapie.

  • Pembrolizumab monoterapie (pentru tumori care exprima PD-L1 cu CPS ≥1) (categoria 1 daca CPS ≥ 20)

Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute în ziua 1

Ciclu la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă sau până la 24 de luni de terapie.

Linie Ulterioara(daca nu a fost folosit anterior)

-Nivolumab (daca boala a progresat pe sau dupa terapia cu platina)(categoria 1)

Ziua 1: Nivolumab 3 mg/kg IV.

Repeta ciclul la fiecare 2 săptămâni.

-Pembrolizumab

INDICAŢIE:

Recurent, nerezecabil sau metastatic: non-nazofaringian – prima linie – PD-L1 pozitiv

Metastatic, recurent sau nerezecabil: non-nazofaringian – a doua linie (post-platină)

Pembrolizumab (daca boala a progresat pe sau dupa terapia cu platina)(categoria 1)

Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg IV

Repeta ciclul la fiecare 3 săptămâni.

Ciclu la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă sau până la 24 de luni de terapie.

 -Afatinib

Ziua 1: Afatinib 40 mg pe cale orală zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 Alte regimuri recomandate( I-a si linia ulterioara)

Regimuri combinate

  • Cetuximab/cisplatin sau carboplatin/5-FU (categoria 1)
  • Cisplatin/cetuximab
  • Cisplatin sau carboplatin/docetaxel sau paclitaxel
  • Cisplatin/5-FU
  • Cisplatin sau carboplatin/docetaxel/cetuximab
  • Cisplatin sau carboplatin/paclitaxel/cetuximab
  • Pembrolizumab/cisplatin sau carboplatin/docetaxel
  • Pembrolizumab/cisplatin sau carboplatin/paclitaxel (categoria 2B)

Cetuximab/cisplatin sau carboplatin/5-FU (categoria 1)

Cisplatină 80 – 100 mg/m² IV timp de 60 de minute în ziua 1

Fluorouracil 800 – 1000 mg/m² IV perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic în zilele 1 – 4 sau în zilele 1 – 5

Ciclu la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Concomitent cu

Cetuximab

Doza de încărcare de 400 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1 a săptămânii 1 urmată de

250 mg/m² IV timp de 60 de minute în ziua 1 săptămânal începând cu săptămâna 2

Ciclu săptămânal până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Cisplatin/cetuximab

Cisplatină 100 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Cetuximab 400 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1 doza de incarcare si apoi

Cetuximab 250 mg/m² IV timp de 60 de minute pe săptămână

Ciclu la 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 Carboplatin/docetaxel/cetuximab

Docetaxel 75 mg/m² IV timp de 60 de minute în ziua 1

Carboplatin AUC 5 IV peste 30 de minute în ziua 1

Cetuximab 400 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1 a ciclului 1, doza de incarcare

urmată de

Cetuximab 250 mg/m² IV timp de 60 de minute pe săptămână

Ciclu la 21 de zile pentru 4 cicluri  urmată de

Cetuximab 500 mg/m² IV timp de 60 de minute la 2 săptămâni

Pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 Cisplatin/docetaxel/cetuximab

Docetaxel 75 mg/m² IV timp de 60 de minute în ziua 1

Cisplatin 75mg/m2 IV in 2 ore în ziua 1

Cetuximab 400 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1 a ciclului 1, doza de incarcare

urmată de

Cetuximab 250 mg/m² IV timp de 60 de minute pe săptămână

Ciclu la 21 de zile pentru 4 cicluri  urmată de

Cetuximab 500 mg/m² IV timp de 60 de minute la 2 săptămâni

Pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Cisplatin /5 FUR

Cisplatină 80 – 100 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Fluorouracil 800 – 1.000 mg/m² IV perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic în zilele 1 – 4 sau în zilele 1 – 5

Ciclu la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Pembrolizumab/cisplatin or carboplati)/ docetaxel

 Pembrolizumab/cisplatin or carboplatin/paclitaxel (categoria 2B)

 Agenti singuri

  • Cisplatin
  • Carboplatin
  • Paclitaxel
  • Docetaxel
  • 5-FU
  • Methotrexate
  • Cetuximab
  • Capecitabine
  • Afatinib (numai in linia ulterioara, daca boala progreseaza pe sau dupa platina) (categoria 2B)

 Utila in anumite circumstante

(I-a linie si linia ulterioara)

-Cetuximab/pembrolizumab (categoria 2B)

-Pentru anumite cancere de sinus etmoid/maxilar(cu celule mici, SNEC, high-grade olfactory

esthesioneuroblastoma, SNUC cu caracteristici neuroendocrine):

Cisplatin/etoposide sau carboplatin/etoposide

Cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (categoria 2B)

Pembrolizumab (pentru tumori MSI-H )

CANCER DE NAZOFARINGE(CNP)

Pacienții cu un sediu primar necunoscut după un examen adecvat dar care adăpostesc carcinom cu celule scuamoase ganglionare cervicale care este EBV pozitiv poate fi tratat în același mod ca și NPC avansat locoregional.

Pacienții cu tumori nazofaringiene T1, N0, M0 trebuie tratați numai cu RT definitivă, inclusiv RT electivă la nivelul gâtului.

Deoarece  boala T2, N0 este mai puțin probabil să progreseze spre metastaze la distanță comparativ cu boala T2, N1, ar putea fi utilizată numai RT definitivă; terapie sistemică concomitentă poate fi indicat în prezența unor caracteristici cu risc ridicat, cum ar fi tumora voluminoasă sau număr mare de copii ale ADN-ului EBV seric.

Chimioterapia urmată de terapie sistemică/RT este preferată pentru boala avansata locoregional (adică, T3–4, N1 sau orice boală T, N2–3). Pentru pacientii care nu au primit chimioterapie de inducție, chimioterapie adjuvantă se recomandă după tratament cu terapie sistemică/RT concomitentă.

Utilizarea capecitabinei ca tratament adjuvant după inducție și chimioiradierea concomitentă este susținută de un studiu clinic mare randomizat.

Terapia sistemică/RT concocomitenta, in general nu este suficienta pentru tratamentul acestor pacienți, dar este recomandata pacienților cu boală T1–2, N1, precum și pacienților cu boala T3, N0, care au fost excluși din studiile randomizate de evaluare a beneficiilor chimioterapiei adjuvante și de inducție.

Chimioterapia de Inducție sau chimioterapia adjuvantă poate fi luată în considerare pentru acești pacienți în prezența caracteristicilor cu risc ridicat.

Când se utilizează chimioterapia de inducție, gemcitabină/cisplatin și TPF modificat sunt opțiunile preferate pentru pacienții cu NPC asociat EBV. Sunt incluse și alte scheme de chimioterapie de inducție/secvențială. Utilizarea chimioterapiei de inducției pentru pacienții cu NPC non-asociat EBV este nedefinită, deoarece toate studiile pentru inducție în NPC au fost în populațiile de pacienți cu NPC asociat de EBV.

Când se foloseste chimioterapie de inducție pentru NPC care nu sunt asociate EBV, poate fi

rezonabil de utilizat regimuri stabilite în alte sedii de SCCHN care nu sunt asociate EBV, cum ar fi TPF, mai degrabă decât gemcitabină și cisplatină, care nu au fost studiate în acest context.

Se recomandă terapie sistemică/RT concomitentă (cisplatină) cu fie chimioterapie de inducție, fie adjuvantă pentru NPC avansat locoregional, favorizând inducția față de adjuvanta în scenariile clinice discutate mai sus.

Cisplatină concomitentă cu RT este recomandată tuturor pacienților care nu au o contraindicație pentru medicament, deoarece marea majoritate a studiile randomizate susțin utilizarea cisplatinei în acest context.

Dacă se utilizează chimioterapia adjuvantă, opțiunea preferată rămâne cisplatină/5-FU. Utilizarea capecitabinei metronomice ca opțiune de chimioterapie adjuvantă pentru tratamentul bolii în stadiul III–IVa (excluzând T3–4, N0 și T3, N1) este susținută de un studiu randomizat de fază III (N = 406) care a arătat supravietuire fara esec mai mult de 3-ani la pacienții care au primit capecitabina metronomic, comparativ cu pacienții care au fost observați(85,3% față de 75,5% respectiv); ar trebui notat că majoritatea acestor pacienți au primit chimioterapie de inducție înainte de chimioradierea.

Înlocuirea cisplatinei cu carboplatină în regimurile de inducție, concomitente și adjuvante, deși au fost studiate într-o oarecare măsură, ar trebui limitată la pacienții neeligibili pentru cisplatină.

Boala metastatică

Pentru pacienții cu boală oligometastatică, terapie potențial curativă (adică, RT monoterapie sau operatie) este indicata daca pacientul este apt (ECOG 0-1) si este adesea utilizata în urma efectelor antitumorale cu chimioterapia sistemica.

Într-un studiu multicentric randomizat de fază III, pacienții (N = 126) cu cancer nazofaringian metastatic de novo care a obtinut o CR sau PR după tratamentul inițial cu cisplatină/5-FU și cu PS bun au fost randomizati pentru a primi sau a nu primi imediat IMRT consolidativa locoregional îndreptata către boala primară și ganglionara macroscopica la doze totale de 70 Gy.  Brațul IMRT a fost asociat cu o îmbunătățire a OS  și PFS comparativ cu chimioterapia în monoterapie.

Gemcitabină plus cisplatină (GC) este combinația sistemică preferată pentru terapia de primă linie pentru pacienții cu NPC metastatic pe baza dovezilor de nivel 1 care demonstrează un avantaj de supraviețuire

peste PF. Aceste date au fost recent modificate pentru a include adăugarea de anticorpi anti-proteina 1 a mortii celulare programate (PD-1).

Alte regimuri combinate pentru acești pacienți includ cisplatină sau carboplatină plus un taxan; cisplatin/5-FU; gemcitabin/carboplatin; sau carboplatin/cetuximab.

Rezultate dintr-o comparație a cinci diferite regimuri pe bază de cisplatină pentru NPC au arătat că toate au avut activitate anticanceroasa substantiala.

Anticorpii anti-PD-1, camrelizumab și toripalimab administrați în combinația cu GC au fost evaluate în două studii de faze III randomizate separate din China. Analizele intermediare ale acestor două studii au arătat PFS mai lung pentru brațele experimentale pentru ambele, camrelizumab (11,7 vs. 8,0 luni) și

toripalimab (9,7 vs. 6,9 luni), comparativ cu brațele care conțin GC și placebo.

Cei doi agenți testați în aceste studii nu sunt în prezent disponibili în Statele Unite ale Americii, dar GC poate fi utilizat în mod rezonabil cu un anticorp anti PD-1 (de exemplu, pembrolizumab, nivolumab) pe baza extrapolării.

Anticorpii anti-PD-1 pembrolizumab și nivolumab au fost evaluati independent pentru NPC recurent sau metastatic tratat anterior în studii nerandomizate.

Pembrolizumab la pacienții cu NPC PD-L1 pozitiv recurent sau metastatic a fost evaluat în studiul KEYNOTE-028 (N = 27). Toți pacienții, cu excepția a doi pacienti, au au primit terapie sistemică anterior pentru boala recurentă sau metastatică. Rata de răspuns obiectiv (doar răspuns parțial, deoarece niciun pacient nu a avut răspuns complet) a fost de 26%, cu o durată medie a răspunsului de 17,1 luni. Rata OS la 6 și 12 luni a fost de 85% și 63%, respectiv, cu rate PFS de 39%, respectiv 34%.

Aproximativ 30% dintre pacienți au prezentat un evenimente adverse de grad 3-5 legat de medicamente. Panelul NCCN recomandă pembrolizumab pacienților cu NPC PD-L1 pozitiv recurent sau metastatic pozitiv, tratat anterior dar aceasta este o opțiune de categoria 2B bazată pe consensul panelului.

Pembrolizumab este de asemenea, o opțiune pentru pacienții cu NPC cu incarcatura mutationala tumorala mare (TMB-H; ≥10 mut/Mb), tratat anterior,  pe baza rezultatelor din studiul de fază II KEYNOTE-158, deși nu au existat pacienți cu cancer nazofaringian în acest studiu.

Nivolumab ca tratament pentru NPC recurent sau metastatic a fost evaluat în două studii de fază I/II

Nivolumab este o opțiune de tratament de categoria 2B pentru pacienți cu NPC nekeratinizant, recurent sau metastatic tratate anterior, bazat pe rezultatele acestor studii.

Radioterapia

Doze de radiații de aproximativ 70 Gy date în fracțiuni standard de aproximativ 2,0 Gy/fracție

sunt recomandate pentru controlul macroscopic al tumorii primare și ganglioni limfatici implicați; un program alternativ specific consta din 2,12 Gy/fracție zilnic (luni-vineri) pentru 33 de fracții pentru toate zonele de boală macroscopica, pana la o doză totală de aproximativ 70 Gy.

Boala subclinica cu risc scăzut sau mediu, cum ar fi cea a gâtului inferior, poate fi tratata separat la o doză de 44-50 Gy cu 2,0 Gy/fracție sau poate fi tratat concomitent în cadrul aceluiași plan ca și pentru boala macroscopica, dar in doze de 54–63 Gy la 1,6–1,8 Gy/fracție.

Pentru zonele considerate a fi la risc intermediar, doze ușor mai mari, cum ar fi 59,4–63 Gy în fractii de 1,8–2,0Gy/fracție pot fi administrate în diferite regiuni ale bazei craniului și gâtului.

Aceleași scheme sunt utilizate pentru pacienții cu boala metastatica de novo care obține răspuns la terapia de inducție inițială și apoi devin eligibile pentru iradierea consolidativă a tumorii primare si ganglionare macroscopice.

Reiradierea NPC recurent locoregional ar trebui efectuată cu atentie la planul de radiatii livrat anterior si efectuat când nu este posibilă extirparea chirurgicală completă. Din cauza locației anatomice a NPC în apropierea structurilor optice, a creierului, trunchiului cerebral și măduvei spinării, pot exista riscuri mari în cazul reiradierii de leziuni ale structurilor neuronale critice. Recomandări privind reiradierea CNP  descriu o varietate de abordări tehnice incluzand IMRT, SBRT și brahiterapie. In general, un curs fracționat de IMRT în combinație cu chimioterapia concomitenta este abordarea cel mai frecvent utilizată atunci când intenția este curativa.

 TERAPIA SISTEMICA IN CANCERUL DE NAZOFARINGE

Alegerea terapiei sistemice trebuie individualizată în funcție de caracteristicile pacientului (de exemplu, PS, obiectivele terapiei).

 INDUCTIE/TERAPIE SISTEMICA SECVENTIALA

Regimuri preferate

Gemcitabine/Cisplatin(categoria 1 pentru boala EBV asociata, categoria 2A pentru boala non asociata cu EBV)

Gemcitabină 1000 mg/m² IV timp de 30 de minute în zilele 1 și 8

urmată de

Cisplatină 80 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Ciclu la 21 de zile pentru 3 cicluri urmat de Chimioiradiere

 Docetaxel/Cisplatin/Fluorouracil (categoria 1 pentru boala EBV asociata, categoria 2A pentru boala non asociata cu EBV)

Docetaxel 60 mg/m² IV timp de 60 de minute în ziua 1

Cisplatină 60 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Fluorouracil 600 mg/m² IV perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic în zilele 1 – 5

Ciclu la 21 de zile pentru 3 cicluri urmat de chimioiradiere

Alte regimuri recomandate

Cisplatin/Fluorouracil

Cisplatină 100 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Fluorouracil 1.000 mg/m² IV perfuzie continuă timp de 24 de ore în zilele 1 – 5

Ciclu la 21 de zile pentru 3 cicluri urmat de chimioiradiere

SAU

Cisplatină 80 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Fluorouracil 800 mg/m² IV perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic în zilele 1 – 5

Ciclu  21 de zile pentru 2 cicluri urmat de chimioiradiere

Docetaxel/Cisplatin (categoria 2B)

Docetaxel 75 mg/m² IV timp de 60 de minute în ziua 1

urmat de

Cisplatină 75 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Ciclu la 21 de zile pentru 2 cicluri urmată de chimioradiere.

Dupa inductie, agentii utilizati concomitent cu RT includ cisplatin sau carboplatin saptamanal

Terapie sistemica/RT concomitent urmat de Cisplatin/5FU

Regim preferat

Cisplatin + Radioterapie + Cisplatin +5 FUR

Ciclurile 1-3

Zilele 1, 22, si 43: Cisplatin 100mg/m2 IV + radioterapie concomitent 2Gy/zi pana la o doza totala de  70Gy. Urmat de:

Ciclurile 4–6

Zilele 1: Cisplatină 80 mg/m2 IV timp de 1 oră plus

Zilele 1-4: 5-FU 1000 mg/m2 perfuzie IV continuă zilnic.

Repetați ciclul la fiecare 4 săptămâni pentru 3 cicluri.

Alte regimuri recomandate

Cisplatin + Radioterapie + Carboplatin +5 FUR

Ciclurile 1-3

Zilele 1, 22, si 43: Cisplatin 100mg/m2 IV + radiotherapie concomitent 2Gy/zi pana la o doza totala de  70Gy. Urmat de:

Ciclurile 4–6

Ziua 1: Carboplatin AUC 5 mg·min/mL IV timp de 1 oră

Zilele 1-4: 5-FU 1.000 mg/m2/zi perfuzie IV continuă timp de 24 de ore

Repetați ciclul la fiecare 3 săptămâni pentru 3 cicluri.

Cisplatină + radioterapie fără chimioterapie adjuvantă (Categoria 2B)

Cisplatină 40 mg/m2 săptămânal timp de până la 7 săptămâni, concomitent cu

Radioterapie la o doză de 2,0 până la 2,27 Gy pe fracțiune cu 5 fracțiuni zilnice pe săptămână timp de 6 până la 7 săptămâni până la o doză totală de 66 Gy sau mai mare pentru tumora primară și 60 până la 66Gy în zona cervicala implicată.

Cisplatină + radioterapie urmat de Capecitabina (pentru T4, N1-3, orice T N2-3)

Cisplatin + Radioterapie + Capecitabina

Ciclurile 1-3

Zilele 1, 22, si 43: Cisplatin 100mg/m2 IV + radiotherapie concomitent 2Gy/zi pana la o doza totala de  70Gy. Urmat de:

Capecitabina 1000mg/m2 X 2/zi X 14 zile cu 7 zile pauza, timp de 3 cicluri

Util in anumite circumstante(daca cisplatin este ineligibil sau intolerant, se poate folosi carboplatin)

Carboplatină + radioterapie + carboplatină + 5-FU (Categoria 2B)

Ciclurile 1–3

Ziua 1: Carboplatin AUC 6mg·min/mL IV timp de 1 oră; plus

Radioterapie: 2Gy/fracție cu 5 fracțiuni zilnice/săptămână (la o doză totală de 66–70 Gy).

Repetați ciclul la fiecare 3 săptămâni pentru 3 cicluri; urmată de

Ciclurile 4–6

Ziua 1: Carboplatin AUC 5 mg·min/mL IV timp de 1 oră

Zilele 1-4: 5-FU 1.000 mg/m2/zi perfuzie IV continuă timp de 24 de ore

Repetați ciclul la fiecare 3 săptămâni pentru 2 cicluri.

Reiradiere + Terapie sistemică concomitentă

Regimuri pe bază de platină (de exemplu, cisplatină sau carboplatină numai dacă cisplatină nu este eligibilă/intolerantă).

TERAPIE SISTEMICA PENTRU CANCERELE NAZOFARINGIENE

RECURENT, NEREZECABIL SAU METASTATIC (FĂRĂ OPERAȚIE SAU OPȚIUNE RT)

Regimuri preferate

Prima linie

  • Cisplatină/gemcitabină (categoria 1)

Alte regimuri recomandate

Prima linie

  • Terapie combinată

Cisplatin/5-FU

Cisplatină sau carboplatină/docetaxel sau paclitaxel

Carboplatin/cetuximab

Gemcitabină/carboplatină

Cisplatină/gemcitabină + inhibitor PD-1 (de exemplu, pembrolizumab sau nivolumab)

Linia ulterioară

  • Imunoterapie

Nivolumab dacă este anterior tratata, boala recurenta sau metastatic nekeratinizant(categoria 2B)

Pembrolizumab dacă a fost anterior tratat, PD-L1 pozitiv, boala recurenta sau metastatica

(categoria 2B)

Agenti in monoterapie

Cisplatin

Carboplatin

Paclitaxel

Docetaxel

5-FU

Methotrexate

Gemcitabina

Capecitabine

Util in anumite circumstante

Linia ulterioară

Pembrolizumab (pentru tumorile TMB-H [≥10 mut/Mb])

Regimuri preferate

Gemcitabine/Cisplatin

Gemcitabină 1000 mg/m² IV timp de 30 de minute în zilele 1 și 8

Urmată de

Cisplatină 80 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Ciclu la 21 de zile pentru 6 cicluri

Alte regimuri recomandate

 Cisplatin/Fluorouracil

Cisplatină 100 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Fluorouracil 1.000 mg/m² IV perfuzie continuă timp de 24 de ore în zilele 1 – 5

Ciclu la 21 de zile pentru 6 cicluri

Cisplatină sau carboplatină/docetaxel sau paclitaxel

Docetaxel/Cisplatin

Docetaxel 75 mg/m² IV timp de 60 de minute în ziua 1

urmat de

Cisplatină 75 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Ciclu la 21 de zile pentru 6 cicluri

Carboplatin /Paclitaxel

Carboplatin AUC 5 IV

Paclitaxel 175 mg/m2 IV in 3 ore

Ciclu la 21 de zile pentru 6 cicluri

Carboplatin/cetuximab

Carboplatin AUC 6 IV peste 30 de minute în ziua 1

Cetuximab 400 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1 a ciclului 1, doza de incarcare

urmată de

Cetuximab 250 mg/m² IV timp de 60 de minute pe săptămână

Ciclu la 21 de zile pentru 4 cicluri  urmată de

Cetuximab 500 mg/m² IV timp de 60 de minute la 2 săptămâni

Pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 Gemcitabină/carboplatină

Gemcitabină 1000 mg/m² IV timp de 30 de minute în zilele 1 și 8

Carboplatin AUC 6 IV peste 30 de minute în ziua 1

Ciclu la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Gemcitabine/Cisplatin /Pembrolizumab sau Nivolumab

Pembrolizumab 200mg IV   ziua 1, urmat de

Gemcitabină 1000 mg/m² IV timp de 30 de minute în zilele 1 și 8

Urmat de

Cisplatină 80 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Ciclu la 21 de zile pentru 6 cicluri

Gemcitabine/Cisplatin / Nivolumab

Nivolumab 3 mg/Kg?zi IV ziua 1, urmat de

Gemcitabină 1000 mg/m² IV timp de 30 de minute în zilele 1 și 8

Urmat de

Cisplatină 80 mg/m² IV timp de 2 ore în ziua 1

Ciclu la 21 de zile pentru 6 cicluri

 Linia ulterioară

Linie Ulterioara (daca nu a fost folosit anterior)

Nivolumab (daca boala a progresat pe sau dupa terapia cu platina)(categoria 1)

Ziua 1: Nivolumab 3 mg/kg IV.

Repeta ciclul la fiecare 2 săptămâni.

Pembrolizumab

INDICAŢIE:

Recurent, nerezecabil sau metastatic: non-nazofaringian – prima linie – PD-L1 pozitiv

Metastatic, recurent sau nerezecabil: non-nazofaringian – a doua linie (post-platină)

Pembrolizumab (daca boala a progresat pe sau dupa terapia cu platina)(categoria 1)

Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg IV

Repeta ciclul la fiecare 3 săptămâni.

Ciclu la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă sau până la 24 de luni de terapie.

 Pembrolizumab (pentru tumorile TMB-H [≥10 mut/Mb]) la pacientii anterior tratati.

 Agenti singuri

Cisplatin

Carboplatin

Paclitaxel

Docetaxel

5-FU

Methotrexate

Capecitabine

Gemcitabina

  1. Metotrexatul40mg/m2/ săptămână, Se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

———————————————————————————————

  1. Cisplatinul 80-100 mg/m2/zi în ziua 1, la 3-4 săptămâni. Se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

———————————————————————————————

  1. CarboplatinulAUC 5-6 IV ziua 1 la 4 săptămâni, Se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

———————————————————————————————

  1. 5 Fluorouracilul 1g/m/i.v. perfuzie continuă, zilele 1-5, repeta la 3 saptamani Se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

———————————————————————————————

  1. Paclitaxelul (Taxolul) 175 mg/m2ziua 1 în perfuzie de 3 ore.

Se repetă la 21 zile. Se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

………………….………………………………………………………………………………………….

  1.  Docetaxelul 60-100mg/m2la 3 săptămâni cu o rata de răspuns de 30%. Se recomandă doze de 60-75 mg/m2/zi care sunt mai bine suportate se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

……………………………………………………………………………………………………………

  1. Capecitabina 1250mg/m2 X2/zi zilele 1-14, pauza 7 zile. Repeta in ziua 21 Se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

……………………………………………………………………………………………………………..

8.Gemcitabina 1g/m2 IV ziua 1 si 8.  Repeta in ziua 21 Se administrtează până când apare toxicitate sau progresia bolii

CANCER ORL PRIMAR OCULT

Cancerul ORL primar ocult sau necunoscut este definit ca fiind carcinom metastatic într-un ganglion limfatic cervical fără un sediu primar identificabil după o investigație corespunzătoare. Aceasta este o entitate de boală neobișnuită, reprezentând aproximativ 5% dintre pacienții care se prezintă la centrele de referință. Cea mai frecventă histologie este carcinomul scuamos. Cu toate că pacienții cu cancere foarte mici ale amigdalelor și bazei limbii se prezintă frecvent cu ganglioni cervicali măriti și sunt inițial clasificati ca având o tumora primara necunoscută, majoritatea vor fi diagnosticati în cele din urmă prin biopsie dirijată și amigdalectomie. Apariția sediului primar după terapie și în timpul urmăririi este rară. Cancerul ORL cu un sediu primar necunoscut este o boala vindecabila. După o evaluare și un tratament adecvat, majoritatea pacienților au morbiditate scăzută și control al bolii pe termen lung.

Evaluare preterapeutica

Majoritatea pacienților cu vârsta peste 40 de ani care prezintă o masă la nivelul gâtului se dovedesc a avea afectarea maligna a ganglionilor limfatici. În situaţiile în care carcinomul metastatic se găsește în ganglionii limfatici cervicali, sediul primar este descoperit aproape întotdeauna în cursul unei examinări complete ORL și evaluari imagistice. FNA este procedura de diagnostic preferată atunci când a se suspectează un ganglion limfatic cervical malign. FNA obţinută din leziuni chistice şi ganglionii limfatici necrozați pot fi nediagnostici și, în aceste situații, se poate obține o biopsie cu ac tru cut. Biopsia deschisă nu trebuie efectuată cu excepția cazului în care pacientul este pregătit pentru managementul chirurgical definitiv al

malignitatii, care poate implica o disecție a gâtului.

Pacienții cu un carcinom dovedit prin biopsie al unui ganglion limfatic cervical necesită un istoric amănunțit, cu accent pe expunerea la tutun, antecedente de cancer anterior, inclusiv malignități cutanate în stadiu incipient rezecate anterior și descendență etnică din regiunile cu NPC endemic. Un examen fizic

care documenteaza nivelul ganglionilor limfatici cervicali poate informa asupra sediului primar potential. Acești pacienți necesită imagistică dedicată sferei ORL. Aceasta poate fi realizata prin imagistica CT cu contrast. Un FDG PET/CT poate dezvălui un sediu primar care nu este vizibil pe CT cu contrast. Când o biopsie cu ac arată carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom, sau cancer epitelial anaplazic/nediferențiat fără un sediu primar, sunt necesare studii suplimentare. Testarea HPV și EBV cu risc ridicat sunt recomandate pentru histologia cu celule scuamoase sau histologie nediferenţiată. Testarea HPV și EBV cu risc ridicat poate fi utilă în analiza și managementul cancerelor gâtului cu sediu  primar necunoscut. Pacienții cu adenopatii cervicale asociate cu EBV sau HPV sunt stadializati conform clasificării pentru cancerul nazofaringian și cancerul orofaringian HPV-pozitiv, respectiv.

O examinare amănunțită a sediilor mucoase cu risc este o componenta importantă în evaluarea unui pacient cu sediu primar ocult, în special în scenarii în care imagistica CT sau PET nu dezvăluie locul primar. Pe parcursul acestei proceduri, se efectueaza biopsii direcționate ale zonelor cu anomalii ale mucoasei

suspecte pentru sediu primar

Biopsii efectuate aleatoriu ale mucoasei cu aspect normal în sediile primare potențiale au un nivel scăzut de recoltare și rareori dezvăluie un cancer primar. Multe cancere primare sunt identificate după amigdalectomie. Cu toate acestea, beneficiul terapeutic al acestei proceduri chirurgicale este incert deoarece, atunci cand pacientii au fost tratati fara amigdalectomie, doar câtiva dezvoltă o tumoare primară semnificativă clinic.

Tratament

Disecția ganglionara cervicala este recomandată tuturor pacienților cu adenocarcinom cu tiroglobulina negativa și calcitonina negativa. Dacă adenocarcinomul metastatic se prezintă sus la nivelul gâtului, parotidectomia poate fi inclusă in disecția ganglionara cervicala. După disecția ganglionara cervicala, managementul depinde de constatări (adică, N1 fără extensie extranodala, N2 sau N3 fără extensie extraganglionară sau extensie extraganglionara.

Printre instituțiile membre NCCN, există o variație semnificativă în ceea ce privește managementul carcinomului cu celulelor scuamoase, carcinomului cu celule scuamoase slab diferențiate sau nekeratinizant, cancer anaplazic (nu tiroidian) cu situs primar necunoscut sau alte histologii mai puțin frecvente.

Membrii panelului cred ca astfel de pacienti ar trebui gestionati cu o disecția gâtului.

Radioterapia(RT) este, de asemenea, o opțiune pentru pacienți cu boală N1, deoarece un studiu retrospectiv într-o singură instituție a arătat că IMRT la pacienții cu metastaze ganglionare cervicale de la un sediu primar necunoscut a fost asociat cu un control local și supraviețuire bune.

Dintre carcinoamele cu celule scuamoase N2–3 cu sediu primar ocult care nu sunt gestionate chirurgical, recomandările sunt: terapie sistemică/RT concomitentă (categoria 2B) sau chimioterapie de inducție urmată de chimioiradiere sau RT (categoria 3). Disecţia gâtului poate fi recomandată după tratamentul cu RT şi/sau terapie sistemică, în funcție de răspunsul clinic. Deoarece sediu primarul ocult HPV-pozitiv este probabil localizat în amigdalele sau baza limbii, tintele de radiație pot fi limitate la aceste regiuni mucoase.

Terapia postoperatorie în rândul pacienților cu carcinom primar ocult cu celule scuamoase se bazează pe cantitatea bolii ganglionare și prezența sau absența extensiei extraganglionare.

Pentru boala N1 fără extensie extranodala, se recomandă fie: 1) RT care cuprinde volumul țintă; sau 2) observare atentă cu examinari regulate H&N.

RT postoperatorie sau luarea în considerare a chimioiradierii concomitente (categoria 2B pentru chimioradiere) este recomandată pentru boala N2 sau boala N3 fără extensie extraganglionară.

Pentru extensia extraganglionara, chimioiradierea concomitentă este o recomandare de categoria 1; RT monoterapie este o opțiune.

Tratamentul definitiv și postoperator al bolii EBV pozitive ar trebui să fie tratata similar cu cancerul nazofaringian.

 

PRINCIPII DE NUTRIȚIE: MANAGEMENTUL SI INGRIJIREA SUPORTIVA

Cei mai multi pacienti cu cancer de cap si gat pierd in greutate, ca urmare a bolii lor, comportamentului lor si fenomenelor toxice legate de tratament.  Managementul nutritional este foarte important in cancerul capului si gatului, pentru a imbunatatii rezultatele si pentru a minimiza  complicațiile temporare sau permanente (pierdere în greutate severă) legate de tratament. Se recomandă ca evaluarea multidisciplinară a pacientilor  cu cancer al capului si gatului sa includa un dietetician si un terapeut specializat in vorbire si inghitire.

Evaluarea si management

 Nutriție

– Monitorizarea atentă a stării nutriționale este recomandată la pacientii care au: 1) o pierdere în greutate semnificativă (> 10% în greutate corporală); si/sau 2) dificultăți la înghițire, din cauza durerii sau invaziei tumorale anterior tratamentului. Toti pacientii trebuie evaluați pentru riscurile nutriționale si ar trebui sa primeasca consiliere nutritionala de la un dietetician si/sau tratamentul indicat cu diverse intervenții de nutriție, cum ar fi tuburi de alimentare (tub nasogastric [NG], tub prin gastrostoma endoscopică percutanata [PEG]i) sau suport de nutriție intravenos (dar numai în cazul în care suportul  enteral nu este fezabil).

-Evaluarea funcțională pre si post-tratament, incluzand starea de nutriție ar trebui realizată folosind instrumente de evaluare fie subiective fie obiective. Toți pacienții trebuie să primească consiliere dietetica odata cu inițierea tratamentului, în special in cazul radioterapiei. Urmarirea regulata cu un dietetician ar trebui să continue cel puțin până când pacientul a obtinut o stare nutriționala stabila după tratament. Pentru unii pacienți cu probleme nutriționale cronice, această urmarire ar trebui să fie continua.

Vorbire si inghitirea

Initial se recomandă o evaluare formala a vorbirii si inghtitului: 1) pentru pacienții cu disfunctii de vorbire si/sau înghițire  sau 2) pentru pacienții al căror tratament este de natură să afecteze vorbirea și /sau înghițirea. Pacienții cu funcție anormală în curs de desfăsurare ar trebui să fie văzuti în mod regulat de către patologi specializati in vorbire. Disfagia si funcția de înghițire pot fi măsurate prin evaluări clinice de înghițire sau prin studii de înghițire videofluoroscopice. Evaluarea calitatii vieții pacientilor ar trebui să includă, de asemenea, evaluarea pentru orice modificari în vorbire si comunicare, modificări ale gustului, evaluarea pentru xerostomie, durere si trismus. Urmarirea cu un patolog in vorbire ar trebui să continue cel puțin până când pacientul a obtinut stare stabilă după tratament. Pentru unii pacienți cu modificari cronice de vorbire si înghițire, această urmarire  poate fi necesara pe o perioada indefinita.

Utilizarea de rute alternative pentru nutriție (GN și PEG Tub)

Nu se recomanda plasarea profilactica de tub prin gastrostoma endoscopica percutanata(PEG) sau tub nazogastric(GN) la pacientii cu status de performanta(PS) foarte bun si fără pierdere în greutate semnificativa pre-terapeutica, obstrucție semnificativă a căilor respiratorii sau disfagie severă. Cu toate acestea, acești pacienți vor fi încurajati sa monitorizeze aportul caloric si sa evalueze modificările greutății corporale în timpul tratamentului. De asemenea, acestia pot avea nevoie de tub de alimentare temporară  în timpul si/sau după tratament.

-Plasarea unui tub de alimentare trebuie să fie  luata în considerare pentru pacienții cu:

– pierderea în greutate severă înainte de tratament, 5% pierdere ponderala în 1 lună sau 10% pierdere în greutate in ultimile 6 luni;

-deshidratarea continua sau disfagia, anorexie sau dureri care interfereaza cu capacitatea de a mânca / bea adecvat;

-comorbidități semnificative care pot fi agravate de toleranta slaba a deshidratarii, lipsa aportului caloric sau dificultate la înghițire a medicamentelor necesare;

-aspirație severă sau aspirație usoară la pacienții vârstnici sau la pacienții care au funcție cardiorespiratore compromisa sau

-pacientii pentru care tulburările de deglutiție pe termen lung sunt probabile, incluzand cele anticipate in cazul unor doze mari de radiatii  la mucoasă si tesuturile conjunctive adiacente. Cu toate acestea, trebuie să se tină seama si de alti factori de risc pentru disfunctia de inghitire.

Pentru a menține funcția de înghițire în timpul și după tratament (radioterapie), pacienții care au plasat  tub NG ar trebui să fie încurajati să se hraneasca oral, în cazul în care pot înghiți fără aspirație sau alte compromisuri. Alterari în funcția de înghitire pot să apară mult timp după tratament (mai ales după tratament pe bază de radiații) si trebuie să fie monitorizați pe toata durata de viață a pacientului.

PRINCIPII DE EVALUARE DENTARA ȘI DE MANAGEMENT

Radioterapia capului si gâtului cauzează xerostomie si disfunctia glandei salivare, care creste in mod dramatic riscul de carii dentare si sechelele sale, incluzand infecția dentoalveolara și osteoradionecroza. Tratamentul radiologic, de asemenea, afecteaza tesuturile dure dentare crescând sensibilitatea lor la demineralizare în prezenta xerostomiei, modificările microbiene după RT și modificările la o dieta mai cariogena. IMRT si tehnicile de menajare a glandelor salivare sunt asociate cu recuperarea dependentă de doză a functiei salivare în timp si cu un risc redus de carii dentare pe termen lung, pentru unii pacienti. Cariile legate de radiații si alte modificări dentare ale tesuturilor dure pot apărea în primele 3 luni după RT.

Obiectivele evaluarii orală/dentara pre-RT

  1. Educatia pacientilor, oral si în scris, cu privire la complicațiile orale si dentare ale RT si necesitatea respectării protocoalelor de prevenire.

-Efectul asupra glandelor salivare

-strategii pentru uscaciunea gurii

-hidratare mai bună

-substitute sallivare(de exemplu, solutii care contin calciu fosfat, geluri care conțin lizozim, lactoferină si peroxidază

-apă de gură fără alcool

-stimularea salivara:

-stimulenți gustativi (gumă de mestecat cu xilitol, pastile cu sorbitol/acid malic, pastile cu xilitol)

-agonisti colinergici- pilocarpina, cevimeline

-Prevenirea cariilor dentare

-consiliere dietetica

-topice cu  fluor – continu, pe termen lung după terapie

-Zilnic gel cu NaF 1,1% sau gel cu SNF2, perie sau în tăvi dentare personalizate sau

-Zilnic  NaF 1,1% pastă de dinți

-aplicatie cu fluorura lac, de trei ori pe an

-clatire cu saliva artificiala cu fosfat de calciu

-evaluări dentare frecvente regulate pentru a detecta boli dentare

-Efect asupra osului în  zona iradiata

-Necesitatea evaluarii dentare pre RT si de a determina nevoia de extractii dentare

-În caz afirmativ, ar trebui să fie efectuate  cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe RT

-prognoza pe termen lung a dintilor si a motivatiei pacientului trebuie sa fie luata in considerare

-necesitatea de a contacta echipa oncologica in caz de extractii viitoare sau interventii chirurgicale în zona iradiata

Efect asupra muschilor masticatori- potential pentru trismus

-Menține gama de mișcare

-razuirea limbii si întinderea blânda

-dispozitive personalizate pentru deschiderea gurii pentru reabilitarea trismusului și mobilizarea maxilarului

Planul de tratament

-Elimina sursele potentiale de infecție.

– Extracții dentare cu cel putin 2 săptămâni înainte de începerea RT

– tratarea cariilor dentare active si boli parodontale

-protectie de silicon pentru a minimiza retrodifuzia radiațiior, în cazul în care pacienții au restaurări metalice

-prescrie topice cu fluor pentru utilizarea de zi cu zi. Durata de utilizare trebuie să fie determinată prin evaluarea periodică a riscului cariilor în timp

-vizita medicala pentru re-evaluare si consolidarea protocolului preventiv, pe parcursul ultimei saptamani de RT

-evaluarea candidozei orale si tratarea în mod adecvat cu medicamente antifungice

Obiectivele managementului dentar in timpul tratamentului cancerului:

  1. tratarea xerostomiei
  2. prevenirea trismusului muschilor masticatori
  3. evaluarea pentru candidoza orala si tratamentul ei

Obiectivele Managementului dentar post-tratament:

  1. Gestionarea xerostomiei
  2. Prevenirea si minimizarea trismusului
  3. Prevenirea si tratarea cariilor dentare
  4. Prevenirea osteonecrozei post-radioterapie
  5. Prevenirea si administrarea candidozei orale
  6. Consultarea cu oncologul radiaterapeut este recomandata inainte de a lua in considerare implanturi sau extracție.

Intervalul vizitelor dentare se bazeaza pe risc, cel putin o dată la 6 luni sau mai frecvent pentru cei cu xerostomie, sau pentru cei cu noi carii dupa radioterapie.

TRATAMENTUL ÎN FUNCŢIE DE LOCALIZARE

  1. Cavitatea bucală

Cavitatea bucală include următoarele subsedii: mucoasa bucală,  creasta alveolară superioară si inferioară, trigonul retromolar, podeaua gurii, palatul dur și două treimi anterioare ale limbii. Zona are o aprovizionare limfatica bogata si diseminarea ganglionara regionala initiala către grupurile gaglionare de la nivelurile I – III. Implicarea ganglionara regionala la prezentare este evidentă la aproximativ 30% dintre pacienți, dar riscul variază în funcție de subsediu. Riscul de metastaze ganglionare în aceste tipuri de cancer este legat de localizarea, dimensiunea și gradul tumorii primare. De exemplu, tumorile primare ale crestei alveolare și palatului dur implică rar metastaze ganglionare cervicale, în timp ce metastaza ocultă a gâtului este frecventă (50% –60%) la pacienţii cu cancere ale limbii anterioare.Incidenţa metastazelor ganglionare este de 10-15%. Sistemul de stadializare AJCC TNM reflectă dimensiunea tumorii, extensia şi boala ganglionară. In ediţia a 8-a a Manualului de stadializare a cancerului AJCC, cancerele buzei externe(rosu buzelor) sunt acum clasificate ca carcinoame cutanate ale H&N, având în vedere similitudinea acestor tipuri de cancer cu cancer nonmelanom de piele.

Tratament

Recomandările de tratament se bazează pe stadiul clinic, starea medicală a pacientului, rezultatele funcționale și cosmetice anticipate și preferinta pacientului. Chirurgia este recomandată pentru stadiul incipient și leziuni rezecabile cin cancerul local avansat în cavitatea bucală. Se recomandă iradiere adjuvanta pe baza stadiului bolii și a constatărilor patologice în urma intervenției chirurgicale.

Majoritatea membrilor panelului preferă terapia chirurgicală pentru tumorile rezecabile ale cavităţii bucale, chiar şi pentru tumori mai avansate. Rezultatul funcțional după managementul chirurgical primar este adesea bun, datorita progreselor în reconstrucție folosind tehnici microvasculare. Cancerele foarte mici sau superficiale sunt gestionate mai rapid cu o rezecție chirurgicală fără deformare funcțională rezultată sau un rezultat cosmetic nedorit. RT definitiva poate fi oferita la pacienţi selectati care sunt inoperabili din punct de vedere medical sau refuză intervenţia chirurgicală, sau pentru controlul local.

Pentru pacienții cu cancer de cavitate bucală în stadiu incipient, optiuna inițial recomandata este rezecția (de preferat) tumorii primare. În general, mulți pacienții sunt supuși fie unei disecției a gâtului ipsilaterală, fie bilaterală, ghidata de profunzimea invaziei și de alți factori. Este discutabil  dacă pacienții cu cancere de cavitate bucală în stadiu incipient cu ganglioni negativi ar trebui sau nu să primească disecție electivă a gâtului. Din punct de vedere istoric, disecția electivă a gâtului a fost limitată la cei cu boala T3 sau T4, deși această preferință precede includerea mucoasei buzelor în mod specific în cavitatea bucală.

Opțiunile de tratament adjuvant postchirurgical depind de prezenta sau absenta caracteristicilor adverse. Pentru pacienții cu cancere ale cavitatii bucale rezecate care au caracteristici patologice adverse de extensie extraganglionara cu sau fără margine pozitivă a mucoasei, este recomandat tratamentul  cu terapie sistemică postoperatorie/RT (categoria 1). Pentru pacienții cu margini pozitive sau apropiate, rezecția este de preferat dacă este fezabilă. Dacă nu, RT este o opțiune pentru acești pacienți și poate fi luată în considerare terapia sistemică/RT. Pentru pacienții cu alte caracteristici de risc, opțiunile includ RT sau de luat în considerare terapie sistemică/RT.

Chirurgia este de preferat pentru boala local avansat M0; pacienţii cu boala T4a care refuză intervenția chirurgicală pot fi tratati cu terapie sistemica /RT concomitenta. Pentru pacienții cu cancer de cavitate bucală rezecata în stadiu avansat care au caracteristici patologice adverse de extensie extraganglionara cu sau fără margine pozitivă a mucoasei, tratamentul adjuvant postoperator este terapia sistemică/RT (categoria 1) . Opțiunile de tratament adjuvant pentru margini pozitive sau apropiate sunt la fel, dar re-rezecția este o opțiune dacă este fezabilă din punct de vedere tehnic, cu luarea în considerare a RT ulterioare. Pentru alte caracteristici de risc — cum ar fi tumora primara pT3 sau pT4,  boala ganglionară pN2 sau pN3, boala ganglionară la nivelurile IV sau V, invazie perineurală, invazie vasculară sau invazie limfatică, se recomanda numai RT sau poate fi luată în considerare terapia sistemică/RT.

1) Tumorile buzei inferioare şi superioare

Tumorile buzei superioare metastazează în 50% din cazuri.

Stadiile clinice T1 T2 N0 sunt tratate prin rezecţie chirurgicală(preferata) sau radioterapie definitiva la sediul primar(60-70 Gy în 6-7 săptămâni).

Stadiile clinice T3-T4a, N0 sau orice T, N1-3 se tratează prin tratament chirurgical(preferat) sau radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie.

Se recomandă disecţia ganglionară radicală unilaterala în cazul ganglionilor limfatici palpabili(N1-3), si disectie ganglionara cervicala bilaterala in caz de N2c.

In cazul invaziei ganglionare N1-N3 dovedita microscopic se recomanda radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie. In cazul N0 nu se recomanda radioterapie ci urmarire.

In cazul N1 cu invazia unui singur ganglion fara caracteristici histologice adverse radioterapia este optionala.

In cazul invaziei ganglionare cu caracterisitici de risc histologice adverse se recomanda chimioradioterapie.

Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extraganglionaraulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)

Supravieţuirea la 5 ani fără semne de boală este de 90% pentru tumorile buzei superioare cu N0 şi 45% în cazul ganglionilor invadaţi. Pentru buza inferioară supravieţuirea la 5 ani fără semne de boală este de 50-60%.

2). Tumorile cavitatii bucale( limba anterioara, mucoasa bucala, trigonul retromolar, palatul dur, crestele alveolare şi planşeului bucal)

40% din pacienţi au metastaze ganglionare.

Pentru tumorile mici T1 şi T2, N0 opţiunile terapeutice sunt tratamentul chirurgical sau rezectia tumorii primare ± biopsia ganglionului limfatic sentinela sau radioterapia definitiva. In cazul in care ganglionul santinela este pozitiv se recomanda disectie ganglionara.

Pentru tumorile T3, N0, T1-3, N1-3, T4a, orice N se recomanda tratament chirurgical plus disectie ganglionara ipsilaterala sau bilaterala.

Se recomandă disecţia ganglionară radicală bilaterala in caz de N2c.

In cazul absentei caracteristicilor de risc advers dovedita microscopic se recomanda radioterapie postoperatorie.

In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie . Chimioradiaterapia postoperatorie se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)

Supravieţuirea la 5 ani în cancerul limbii este de:

80% pentru stadiul I,

60% pentru stadiul II,

15-35% pentru stadiile III şi IV.

Pentru cancerul planşeului bucal supravieţuirea la 5 ani este de:

85% pentru std.I,

75% pentru std.II,

66% pentru std.III

30% pentru std.IV.

  1. Orofaringele(baza limbii, amigdalele, peretele faringian posterior)

Orofaringele include baza limbii, amigdalele, palatul moale și peretele faringian. Orofaringele este extrem de bogat în limfatice. În funcție de subsediul implicat, 15% până la 75% dintre pacienți prezintă implicarea ganglionilor limfatici. Cancerul orofaringian care este p16-pozitiv (adică, mediat de HPV) este o boală diferită de cancerul p16-negativ. Au fost publicate criterii separate de stadializare pentru cancerul orofaringian p16-negativ și p16-pozitiv în ediția a 8-a a Manualui AJCC pentru Stadializarea Cancerului.  În 2018, grupul a creat separat algoritmi de tratament pentru cancerul orofaringian p16-pozitiv (mediat de HPV). Sediile cel mai frecvent afectate sunt amigdala, baza limbii şi palatul moale. Metastazele ganglionare apar la 50% din pacienţi. Tumorile bazei limbii determină metastaze în 70% din cazuri.

Algoritmul de tratament pentru boala p16-negativă este împărțit în trei categorii:

1) T1–2, N0–1;

2) T3–4a, N0–1; și

3) orice T, N2–3.

Următoarele categorii sunt tratate ca cancer avansat: T4b, orice N; boală ganglionară nerezecabilă; inadecvat pentru operație; sau boala M1 la prezentare.

Algoritmii de tratament pentru boala p16 pozitivă au fost împărțiți în patru categorii:

1) cT1–2, cN0

2) cT0–2, cN1 (un singur ganglion ≤3 cm)

3) cT0–2, cN1 (un singur ganglion >3 cm sau 2 sau mai mulți ganglioni ipsilaterali ≤6 cm); sau cT1-2, cN2; sau cT3, cN0–2

4) cT4 sau cN3

Tratament

Se recomanda testarea tumorala HPV prin testarea IHC p16 la toți pacienții diagnosticați cu cancer orofaringian. În prezent, nu există teste de diagnosticare cu aprobare de reglementare. Expresia p16 așa cum este detectată de IHC este un biomarker surogat  disponibil pe scară largă care are o concordanță foarte bună cu statusul HPV determinat prin expresia ARNm HPV E6/E7.

Cancerele orofaringiene stadiul incipient (T1–2, N0–1 pentru boala p16-negativă; T1–2, N0 sau ganglion unic ≤3 cm pentru boala p16-pozitivă) pot fi tratate cu RT definitivă sau rezecția primară cu disectia gatului. Tumori la sau care se apropie de linia mediană (adică, tumori în baza limbii, peretele faringian posterior, palatul moale și amigdalele invadând baza limbii) prezintă risc de metastază contralaterală şi justifică tratament bilateral.

Terapie sistemică adjuvantă/RT rămâne o recomandare de categoria 1 pentru pacienţii cu SCCHN non-orofaringian care are extensie extraganglionară. Pentru pacienții cu  marginile apropiate sau pozitive, re-rezecția (dacă este fezabilă), RT și terapia sistemica / RT sunt opțiuni de tratament.

Pentru pacienții cu alte caracteristici de risc precum pT3 sau pT4 primar, un ganglion pozitiv mai mare de 3 cm sau ganglioni multipli pozitivi, boală ganglionară la nivelurile IV sau V, invazie perineurală, invazie vasculară sau invazie limfatică, opțiunile de tratament adjuvant includ RT sau terapie sistemică / RT. Dacă boala este p16-pozitivă, terapie sistemică /RT în aceasta situatie este o opțiune din categoria 2B.

Terapia sistemică/RT este o opțiune de tratament pentru pacienții cu boala N1 p16-negativ.

Pentru boala rezecabilă local avansat (T3–4a, N0–1 sau N2–3 pentru boală p16-negativă; T0–2, cN1 [un singur ganglion > 3 cm, sau 2 sau mai multi ganglioni ipsilaterali ≤6 cm] sau N2, sau T3, N0–3 sau T4 pentru boala p16-pozitivă), recomandările de tratament includ terapia sistemică concomitentă/RT și rezecția tumorii primare și disectia gâtului (cu terapie adjuvantă adecvata[terapie sistemică/RT sau RT]), pe lângă înscrierea în studii clinice.

Ca și în cazul bolii în stadiu incipient, tumorile la sau care se apropie de linia mediană trebuie luate în considerare cu tărie pentru tratamentul bilateral al gâtului. Panelul afirmă că terapia sistemică/RT concomitentă este preferată pacienţii cu boală HPV-pozitivă avansată locoregional care au dovezi clinice de ganglioni fixi sau concglomerati sau extensie extraganglionară evidentă, deoarece intervenția chirurgicală nu este recomandată pentru acești pacienți.

Pacienți cu Boala cN2–3 p16-pozitiv  care sunt tratati cu o intervenție chirurgicală inițială au o probabilitate mare de extensie extraganglionară, care justifică tratamentul cu terapie sistemică adjuvantă/RT. Terapia sistemica /RT concomitenta este preferată față de intervenția chirurgicală inițială pentru cancerul orofarigian cT4 sau cN3 p16-pozitiv.

Recomandările grupului cu privire la terapia adjuvanta pentru boala local avansată nu diferă între cancerul orofaringian p16-pozitiv și p16-negativ. Terapie sistemică concomitentă/RT – cu doze mari de cisplatină ca agent sistemic preferat — este recomandat pentru tratamentul locoregional al cancerului avansat p16-pozitiv și p16-negativ al orofaringelui.

Pentru tumorile mici T1, T2, N0 se recomandă:

  1. radioterapie la sediul primar şi  al ganglionilor limfatici regionali. În caz de boală persistentă  se indică tratament chirurgical de salvare. sau
  2. rezectia transorala sau deschisa. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie .

Pentru tumorile T3, T4a, N0-1 se recomandă:

–  Radiochimioterapie sau

– Rezectia transorala sau deschisa pentru tumora primara si ganglionii cervicali. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie .

-Chimioterapia de inductie(categoria 3) urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare.

Pentru orice T, N2-3

– Radiochimioterapie sau

-Chimioterapia de inductie(categoria 3) urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare.

– Rezectia transorala sau deschisa pentru tumora primara si ganglionii cervicali. Se recomandă disecţia ganglionară radicală unilaterala în cazul ganglionilor limfatici palpabili(N1-3) si disectie ganglionara cervicala bilaterala in caz de N2c.

Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie .

Chimioradiaterapia postoperatorie se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)

Supravieţuirea la 5 ani pentru tumorile T1, T2 este de 70% şi de 20% pentru tumorile T3, T4.

III. Hipofaringele .

Hipofaringele se extinde de la marginea superioară a osului hioid până la marginea inferioară a cartilajului cricoid și este în esență un tub musculos, căptușit care se extinde de la orofaringe până la esofagul cervical. In scop de stadializare, hipofaringele este împărțit în trei zone: 1) sinusul piriform (cel mai frecvent loc de cancer la nivelul hipofaringelui); 2) pereții faringieni posteriori; și 3) zona postcricoidală. Sediul cel mai frecvent este sinusul piriform.

Tratament

Pacienții cu boală rezecabilă sunt împărțiți în două grupe în funcție de opțiunile chirurgicale indicate: 1) cei cu cancer în stadiu incipient care sunt adecvati pentru intervenții chirurgicale de conservare (conservare) a laringelui (majoritatea T1, N0; T2, N0 selectati) ; şi 2) cei cu cancer avansat rezecabil care necesită faringectomie cu laringectomie totală sau parțială (T1–4a, orice N).

Pacienți cu T1–3, orice boală N, pentru care opțiunea chirurgicală indicată este laringofaringectomie parțială sau totală, poate fi gestionată cu trei abordări pe lângă înscrierea în studiile clinice:

1) chimioterapie de inducție urmată de tratament suplimentar, în funcție de raspuns; 2) intervenții chirurgicale cu disecția gâtului și RT postoperatorie sau chimioiradierea după cum este dictată de caracteristicile de risc patologic; sau 3) terapie sistemică/RT concomitenta. Când se utilizează terapia sistemică/RT concomitentă, agentul sistemic preferat este cisplatină în doză mare (categoria 1).

Având în vedere prognosticul general prost pentru cancerul hipofaringian avansat, participarea la studiile clinice este încurajată. Opțiunile pentru pacienții cu T4a, orice boală N includ: 1) laringofaringectomie totala plus disecția (e) gâtului urmată de terapie sistemică adjuvanta/RT sau RT; 2) înscrierea în studii clinice; 3) chimioterapie de inductie (categoria 3); sau 4) terapie sistemică/RT (categoria 3).

Pentru T1, N0, T2, N) se recomanda:

-Radioterapie definitiva. În caz de boală persistentă  se indică tratament chirurgical de salvare. In caz de raspuns complet se recomanda urmarire. Sau

-Tratament chirurgical(larigofaringectomie partiala plus disectie ganglionara ipsilaterala sau bilaterala ) Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

Chimioradiaterapia postoperatorie se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Pentru stadiile clinice T2-3, orice N se recomanda :

a.-Chimioterapia de inductie. Daca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare si raspuns partial sau stabil al bolii ganglionare este urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca dupa radiochimioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radiochimioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

Sau

b.-Laringofaringectomie plus disectie ganglionara incluzand nivelul VI. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

Sau

  1. Radiochimioterapie sistemicaDaca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Pentru stadiile T4a, orice N

  1. Tratament chirurgical plus disectie ganglionara (preferata)In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

Sau

  1. Chimioterapia de inductieDaca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare si raspuns partial sau stabil al bolii ganglionare este urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca dupa radiochimioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radiochimioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

c.Radiochimioterapia concomitenta(categoria 3) Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Supravieţuirea la 5 ani este de 25%. Prezenţa metastazelor ganglionare scade supravieţuirea la 5 ani la 10-12%.

Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)

  • Nazofaringele(vezi cancerul de nazofaringe)

Stdadiul T1, N0, M0  Tratamentul recomandat este radioterapia definitivala nazofaringe si radioterapia electiva la ganglionii cervicali.

Stdadiile T1, N1-3; T2-4, orice N   Se recomanda:

  1. chimioradioterapia  concomitentă urmata de chimioterapie adjuvanta
  2. chimioradioterapia  concomitentă neurmata de chimioterapie adjuvanta
  3. Chimioterapia de inductie (categoria 3) urmata de chimioradioterapie

Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda disectie ganglionara.

Stadiul clinic orice T, orice N, M1   Se recomanda:

a-Polichimioterapie pe baza de platina urmata de radioterapia tumorii primare si a ganglionilor cervicali sauchimioradioterapie concomitenta

b.Chimioradioterapie concomitenta

 

  1. Laringele include tumorile glotei, supraglotei şi subglotei .

Laringele este împărțit în trei regiuni: supraglotă, glotă și subglotă. Distribuția cancerelor este următoarea: 30%-35% în regiunea supraglotica, 60%-65% în regiunea glotică și 5% în regiunea subglotică. Drenajul limfatic al glotei este sarac și tumora primara în stadiu incipient se răspândeste rar la ganglionii regionali. Pentru că răgușeala este un simptom precoce, majoritatea cancerelor glotice sunt diagnosticate în stadiu incipient. Astfel, cancerul glotic are o rată excelentă de vindecare de 80% până la 90%. Implicarea ganglionilor afectează negativ ratele de supraviețuire și este rară în boala T1-2. În schimb, mai mult de 50% dintre pacienții cu tumori primare supraglotice se prezinta cu diseminare la ganglionii regionali din cauza unei retele limfatice abundente care traversează linia mediană. Metastazele cervicale bilaterale se asociaza uneori cu tumori primare supraglotice în stadiu incipient. Astfel, cancerul supraglotic este adesea local avansat in momentul diagnosticului. Cancerul subglotic este neobișnuit.

Tumorile glotei

  1. a)     Carcinomul in situ. Opţiunile terapeutice sunt rezectia endoscopica (preferat) sau radioterapia.
  2. b)     T1 – Se recomandă fie radioterapie, fie tratament chirurgical conservator cu rezultate similare. Se preferă radioterapie doarece calitatea vocii este mai bună.
  3. c)      T2 – Se recomandă radioterapia în T2A (mobilitatea corzii vocale păstrată) şi Hemilaringectomie în T2B (mobilitatea corzii vocale afectate). Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
  4. d)     T3 – Se indică radioterapie asociat cu chimioterapie şi laringectomie de salvare în caz de eşec al terapiei combinate. Daca nu exista caracteristici adverse histologice se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala gaglionara in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)

  1. e)     T4a, orice N – Este recomandat tratament multimodal  ce constă în laringectomie totală asociată cu disecţie ganglionară regională plus radioterapie sau chimioradioterapie.

La pacientii care refuza terapia chirurgicala se recomanda Radiochimioterapie concomitenta. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Supravieţuirea la 5 ani este de:

90% pentru T1,

80% pentru T2,

50% pentru T3,

40% pentru T4.

Invazia ganglionară agravează prognosticul.

2) Cancerul subglotei

Se recomandă laringectomie totală cu disecţie ganglionară, tiroidectomie şi radioterapie postoperatorie.

  1. Cancerul supraglotei
  2. a)     La pacienţii cu stadiu incipient T1-2, Noopţiunea terapeutică este fie laringectomie parţială ±disectie ganglionara, fie radioterapie cu rată similară de vindecare.

In cazul invaziei ganglionare N1-N3 dovedita microscopic se recomanda radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie. In cazul N0 nu se recomanda urmarire.

In cazul N1 cu invazia unui singur ganglion fara caracteristici histologice adverse radioterapia este optionala. In cazul invaziei ganglionare cu caracterisitici de risc histologice adverse se recomanda chimioradioterapie.

  1. b)     La pacienţii cu stadiu incipient T1-2, N+

a.Radiochimioterapia concomitenta sau radioterapie definitiva. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Sau

  1. Laringectomie partiala plus disectie ganglionaraDaca nu exista caracteristici adverse histologice se recomanda urmarire sau radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

Sau

  1. Chimioterapie de inductieDaca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare este urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca dupa radiochimioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radiochimioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
  2. c)     La pacienţii cu stadiu T3, N2-3

a.Radiochimioterapia concomitenta  Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

b.Laringectomie cu tiroidectomie ipsilaterala cu disectie ganglionara Daca nu exista caracteristici adverse histologice se recomanda radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

c.Chimioterapia de inductie Daca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare este urmata de Radioterapie definitiva. Daca dupa radioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.

  1. d)     La pacienţii cu stadiu T4, N0-3 Se recomanda laringectomie, tiroidectomie cu disectie ganglionara unilaterala sau bilaterala.

In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau radioterapie.

La pacientii care refuza interventia chirurgicala se recomanda Radiochimioterapia concomitenta.  Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.

Cancerul sferei ORL stadiii avansate include:

  1. T4b, orice N(boala locala foarte mult avansata)
  2. Boala ganglionara nerezecabila
  3. Pacient neadecvat pentru tratament chirurgical

Status de Performanta  0-1  Se recomanda :

a.Radiochimioterapie concomitenta sau

b.Chimioterapie de inductie(categoria 3) urmata de RT sau radiochimioterapie concomitenta

Status de Performanta  2  Se recomanda :

Radioterapie definitiva ±terapie sistemica concomitenta

Status de Performanta  3  Se recomanda:

Radioterapie paliativa sau

Terapie sistemica-monchimioterapie sau

Cea mai buna terapie de sustinere

Cancerul sferei ORL stadiu metastatic:

Status de Performanta  0-1: Platina +5FUR + Cetuximab(categoria 1) sau

Polichimioterapie sau

Monochimioterapie sau

Cea mai buna terapie de sustinere

Status de Performanta  2  Se recomanda :

Monochimioterapie sau

Cea mai buna terapie de sustinere

Status de Performanta  3  Se recomanda:

Cea mai buna terapie de sustinere

  1. Cavitatea nazală şi sinusurile paranazale.

Tumorile sinusurilor paranazale sunt rare, iar pacienții sunt adesea asimptomatici până târziu în cursul bolii. Tumorile sinusurilor maxilare sunt mai frecvente decât cele ale sinusurilor etmoidale sau cavitatii nazale. Evaluarea este similară pentru tumorile sinusurilor etmoidale și maxilare. Histologia cea mai frecventa pentru aceste tumori este carcinomul cu celule scuamoase. Au fost raportate o varietate de histologii, inclusiv adenocarcinom de tip intestinal, estesioneuroblastom (cunoscut și ca neuroblastom olfactiv), tumori ale glandelor salivare minore și carcinom nediferențiat (de exemplu, carcinom sinonazal nediferențiat [SNUC], carcinom cu celule mici și carcinom neuroendocrin sinonazal [SNEC]). Controlul locoregional și incidența metastazelor la distanță depind de stadiul tumorii T, stadiul ganglionar N și histologia tumorii. Cu toate acestea, stadiul T rămâne cel mai fiabil predictor al supraviețuirii și al controlului locoregional. MM(melanom malign) apare, de asemenea, în regiunea sinusurilor paranazale, cavitatea nazală și cavitatea bucală. Sarcomul și limfomul ar trebui, de asemenea, luate în considerare în diagnosticul diferențial la evaluarea unui pacient cu tumori ale sinusului paranazal.

Tratament

  1. a) Pentru tumorile mici ale foselor nazale (<5 cm) opţiunile terapeutice sunt tratamentul chirurgical sau radioterapie. Pentru tumorile avansate ale foselor nazale se recomandă tratament chirurgical asociat cu radioterapie postoperatorie.
  2. b) Pentru tratamentul sinusurilor paranazale se recomandă tratament chirurgical asociat cu radioterapie postoperatorie.

Supravieţuirea generală la 5 ani pentru tumorile sinusului sfenoid, etmoid, frontal este de 30-40%, iar pentru tumorile foselor nazale şi sinusului maxilar este de 45-55%.

Tumorile sinusurilor etmoidale

Pacienții cu cancer de sinus etmoidian în stadiu incipient sunt de obicei asimptomatici sau au simptome minore de înfundare nazală sau epistaxis. Aceste neoplasme sunt adesea găsite după o polipectomie nazală de rutină sau în cursul unui examen endoscopic nazal. Pentru un pacient cu boală reziduală macroscopica lăsata în urmă după o procedură endoscopică inițială, o rezectie completă oncologica a tumorii reziduale este necesară. Acest lucru se poate face endoscopic sau prin abord deschis. Postoperator la pacientii cu caracteristici patologice cu risc ridicat, cum ar fi margini pozitive sau apropiate, leziuni de grad înalt sau alta histologie nefavorabila și/sau extensie intracranienea și/sau extensie intraorbitară, terapia sistemică postoperatorie/RT ar trebui să fie luate în considerare. RT sau terapia sistemică/RT concomitentă poate fi considerată tratament definitiv  la pacienţii pentru care nu este posibilă o rezecţie chirurgicală.

IMRT este de preferat din cauza apropierii acestei zone anatomice de structurile optice; terapia cu protoni este de preferat dacă constrângerile tisulare normale nu pot fi îndeplinite de IMRT.

Terapia sistemică/RT poate fi luată în considerare pentru a păstra conținutul orbital și evita intervenția chirurgicală la pacienții cu boală T4. Terapia sistemică ar trebui să facă parte în mod obișnuit din tratamentul general pentru pacienții cu SNUC cu caracteristici neuroendocrine; celule mici, estesioneuroblastom olfactiv de grad înalt; sau histologie SNEC. După tratament cu intenţie curativă, urmărirea pe termen lung este necesară pentru estesioneuroblastom, deoarece recidiva poate apărea şi după 15 ani.

Pentru pacienții cu boală metastatică, opțiunile includ o combinație de platină cu etoposid (cu sau fără RT concomitent) și ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină (categoria 2B).

Tumorile sinusului maxilar

La pacientii cu caracteristici patologice cu risc ridicat, cum ar fi margini pozitive sau apropiate, leziuni de grad înalt sau alta histologie nefavorabila și/sau extensie intracraniana și/sau extensie intraorbitară, terapia sistemică postoperatorie/RT ar trebui să fie luata în considerare (categoria 2B). RT sau terapia sistemică/RT concomitentă poate fi considerată tratament definitiv  la pacienţii pentru care nu este posibilă o rezecţie chirurgicală.

IMRT este de preferat din cauza apropierii acestei zone anatomice de structurile optice; terapia cu protoni este de preferat dacă constrângerile tisulare normale nu pot fi îndeplinite de IMRT.

Terapia sistemică/RT poate fi luată în considerare pentru a păstra conținutul orbital și evita intervenția chirurgicală la pacienții cu boală T4.

VII. Glandele salivare.  Se recomandă tratament chirurgical cu rezectia tumorii cu margini largi libere de tumoră. Se asociază radioterapie postoperatorie. Se indică biopsia ganglionului cervical superior şi disecţie ganglionară radicală în caz de metastază ganglionară.

Radioterapia paliativă este recomandată pentru tumorile nerezecabile.

Chimioterapia se indică în recidivele tumorale sau boală metastatică de adenocarcinom, carcinom mucoepidermoid sau carcinom adenochistic.

Prognostic

  1. Stadiul TNM este cel mai important factor prognostic.

 Supravieţuirea la 5 ani pentru  stadiile III şi IV este  <  40%.

  1. Prezenţa metastazelor ganglionare constituie un factor prognostic nefavorabil. Prezenţa metastazei ganglionare reduce supravieţuirea  cu aproximativ 50%.
  2. Gradul histologic. Tumorile slab diferenţiate au prognostic nefavorabil.

Supravieţuirea la 10 ani pentru stadiile I şi II este de 90% şi de 22% pentru stadiile III şi IV.

Urmarire

(Pe baza riscului de recidivă, a tumorii primar secundare, sechelele tratamentului si toxicitătile)

-Istoric si examen fizic(incluzand examen complet al sferei ORL, examenul endoscopic fibrooptic):

Anul 1, la fiecare 1-3 luni

Anul 2, la fiecare 2-6 luni

3-5 ani, la fiecare 4-8 luni

> 5 ani, la fiecare 12 luni

-Imagistica post-tratament initială a tumorii primare (si regiunii cervicale, în cazul în care a fost tratat) este recomandată în termen de 6 luni de la tratament (categoria 2B)

-Imagistica ulterioara se recomanda in functie de semnele / simptomele echivoce sau de agravare, istoric de fumatar si zonele inaccesibile examenului clinic.

-Imagistica toracica indicata pentru pacientii cu antecedente de fumat

-Hormonul de stimulare tiroidiana (TSH) la fiecare 6-12 luni dacă a fost iradiata regiunea cervicala

-Evaluarea vorbirii /auzului si inghitirii si reabilitarea daca este indicata clinic

-Consilierea renuntarii la fumat si alcool daca este clinic indicat

-Evaluarea dentară

Recomandata   pentru cavitatea orală si sediile expuse la tratament radioterapic semnificativ intraoral

-Monitorizarea ADN-ului EBV pentru cancerul nazofaringian

-Din cauza inaccesibilitătii nazofaringelui, poate fi indicată imagistica anuala de rutină

-Evaluarea nutritională si reabilitarea daca sunt indicate clinic, până se stabilizează starea de nutritie

-Supravegherea continuă pentru depresie

Actualizat 12 10 2022/Autor: Dr Plesan Constantin