Cetuximab (Erbitux)

A fost aprobat initial in SUA in 2004

Cetuximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG1 care acţionează în mod specific asupra receptorului pentru factorul de creştere epidermică (EGFR).
Căile de semnalizare ale EGFR sunt implicate în controlul supravieţuirii celulare, progresiei ciclului celular, angiogenezei, migrării celulelor şi invaziei celulare/metastazei.

Este un antagonist al factorului de crestere epidermal(EGFR). Erbitux este este u anticorp monoclonal recombinat chimeric uman/soarece care se leaga specific la domeniul extracelular al receptorului factorului de crestere epidermal(EGFR). Receptorul factorului de crestere epidermal(EGFR, HER1, c-ErbB-1) este o glicoproteina transmembranara care este un membru al subfamiliei tip I al receptorului tirozin kinazei care include EGFR, HER2, HER3, si HER4.   EGFR este exprimat in multe epitelii tisulare normale incluzind tegumentul si foliculii pilosi. EGFR este exprimat in multe cancere umane incluzind sfera ORL, colon, rect. Cetuximab se leaga specific la EGFR de pe celulele normale sau tumorale si inhiba competitiv legarea factorului de crestere epidermal(EGF) sau a altor liganzi de pilda factorul de transformare a cresterii alfa. Cetuximab se leagă de EGFR cu o afinitate care este de aproximativ 5-10 ori mai mare decât cea a liganzilor endogeni. Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni de EGFR, determinând astfel inhibarea funcţiei receptorului. În plus, cetuximab determină internalizarea EGFR, ceea ce poate determina scăderea numărului de receptori EGFR. De asemenea, cetuximab determină inducerea unui răspuns al celulelor efectoare imune de tip citotoxic împotriva celulelor tumorale care exprimă EGFR(citotoxicitatea dependentă de anticorpi mediată celular, CDAC).

Atat in vitro cat si in vivo s-a aratat ca legarea cetuximab la EGFR blokeaza fosforilarea si activarea kinazelor asociate receptorului, determinind inhibitia cresteriii celulare, inductia apoptozei, scaderea metaloproteinelor matriciale si producerea scazuta a factorului de crestere epidermal(EGF). Trasductia semnalului prin intermediul EGFR determina activarea proteinei k-ras wild-type. Totusi in celulele cu mutatie somatica K-ras activata, proteina k-ras mutanta este permanent activa si pare independenta de reglarea prin EGFR. Studiile in vitro si in vivo au arata ca cetuximab inhiba cresterea si supravietuirea celulelor tumorale care exprima EGFR. Nu s-a observat nicun efect al cetuximabului in tumorile care nu exprimau EGFR.

Timpul de injumatatire al cetuximab este de 112 ore(63-200 ore)

            1. -cancer sfera ORL

                        -carcinom scuamos local sau regional avansat in combinatie cu radioteraapia

                        -carcinom scuamos, boala locoregionala recurenta sau metastatica in asociere cu platina si 5 fluorouracil

Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreținere cu Cetuximab până la progresia bolii.

             2. Cancer colorectal

 Cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),

– în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament

– în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament

– ca monoterapie la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin și/sau irinotecan a eșuat

Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin a eșuat și/sau care prezintă intoleranță la irinotecan

Se recomandă continuarea tratamentului cu cetuximab până când se observă progresia bolii sau apariția de reacții adverse netratabile.

Deoarece expresia EGFR a fost detectata aproape la toti pacientii cu tumori SCCHN pacientii inrolati in studiile clinice din sfera ORL nu au necesitat dovada imunohistochimica a expresiei EGFR. Pacientii inrolati in studiile clinice ale cancerului colorectal au necesitat dovada imunohistochimica a expresiei tumorale a EGFR.

 Doza si administrare

Premedicatie cu un antagonist H1(50 mg de difenhidramina) IV cu 30-60 minute anterior de administrarea primei doze

Se administreaza doza initiala 400mg/m2 in infuzie IV de 120 minute urmata de administrare saptaminala de 250mg/m2 in perfuzie IV de 60 minute sau 500mg/m2 /zi la 2 saptamani.

Pentru sfera ORL se incepe tratamentul cu Erbitux la 1 saptamina dupa inceperea radioterapiei. Se termina tratamentul cu erbitux cu 1 ora inainte de inceperera tratamentului cu platina si 5 fluorouracil si FOLFIRI.

Se reduce ritmul de administrare cu 50% in caz de reactii de infuzie usoare.

Se intrerupe tratamentul cu erbitux in caz de reactii de infuzie severe.

Se retrage erbitux in caz de rash acneiform sever si persistent. Se reduce doza de erbitux in caz de rash sever recurrent.

O doza maxima de erbitux de 1000mg/m2 a fost administrata la un singur pacient. Nu a fost raportat niciun efect advers.

Flacoane de 100mg/50ml

Flacoane de 200mg/100 ml

Se administreaza la un ritm de infuzie de 10mg/minut.

Niciuna

1. Reactii de infuzie serioase uneori fatale apar la 3% din pacienti: Se stopeaza imediat si se intrerupe permanent erbitux in caz de reactii de infuzie severe.Se monitorizeaza pacientii dupa infuzia cu erbitux.

2. Insufucienta cardiopulmonara si/sau moartea subita au aparut la 2% din pacienti la care s-a asociat radioterapia si la 3% din pacientii la care s-a asociat chimioterapia pe baza de platina si 5 fluorouracil: Se monitorizreaza atent electrolitii(magneziu, potasiu si calciu) in timpul si dupa tramentul cu erbitux.

3. Tocitate pulmonara: Se intrerupe tratamentul cu erbitux daca apar sau se agraveaza simptomatologia pulmonara,.

4. Toxicitate dermatologica: Se limiteaza expunerea la soare. Se monitorizeaza penrtru sechele inflamatorii sau infectioase.

5. Hipomagnezemia: Se monitorizeaza periodic in timpul si cel putin 8 saptamini dupa terminarea tratamentului cu erbitux. Se administreaza electroliti in functie de necesitati.

Reactiile adverse cele mai frecvente(> 25%) sunt: reactii adverse cutanate(incluzind rash, prurit, modificari ale unghiilor), cefalee, diaree si infectie.

Sarcina: se administreaza erbitux numai in cazul in care beneficiul terapeutic este mai mare ca riscul pentru fat

Alaptare:se intrerupe alaptatul in timpul administrarii erbitux si 60 de zile dupa tratamentul cu erbitux.

Grupe speciale de pacienți
Până în prezent au fost investigați doar pacienții cu funcție renală și hepatică adecvată (concentrația plasmatică a creatininei ≤1,5 ori limita superioară a normalului, concentrațiile plasmatice ale transaminazelor ≤5 ori limita superioară a normalului și concentrația plasmatică a bilirubinei ≤1,5 ori limita superioară a normalului).
Cetuximab nu a fost studiat la pacienții care au prezentat una sau mai multe dintre următoarele valori ale parametrilor de laborator:  hemoglobina <9g/dl  număr de leucocite <3000/mm³  număr absolut de neutrofile <1500/mm³  număr de trombocite <100000/mm³