TERAPIA CU CELULE T CAR

Sistemul imunitar funcționează ținând evidența tuturor substanțelor care se găsesc în mod normal în corp. Orice substanță nouă pe care sistemul imunitar nu o recunoaște dă o alarmă, determinând sistemul imunitar să o atace.

Terapia cu celule T cu receptorul antigen (c)himeric (CAR) este o modalitate de a obține celulele imune numite celule T (limfocite T un tip de globule albe din sânge) pentru a lupta împotriva cancerului, modificate în laborator, astfel încât să poată găsi și distruge celulele canceroase. Terapia cu celule T CAR este, de asemenea, discutata uneori ca un tip de terapie genetică bazată pe celule, deoarece implică modificarea genelor din interiorul celulelor T pentru a le ajuta să atace cancerul.

Acest tip de tratament poate fi de mare ajutor în tratarea unor tipuri de cancer, chiar și atunci când alte tratamente nu mai funcționează.

Sistemul imunitar recunoaște substanțele străine din organism prin găsirea proteinelor numite antigene pe suprafața acestor celule. Celulele imune numite celule T au propriile proteine numite receptori care se atașează de antigene străine și ajută la declanșarea altor părți ale sistemului imunitar să distrugă substanța străină.

În terapiile cu celule T CAR, celulele T sunt prelevate din sângele pacientului și sunt modificate în laborator prin adăugarea unei gene pentru un receptor (numit receptor de antigen himeric sau CAR), care ajută celulele T să se atașeze la un anumit antigen al celulei canceroase. Celulele CAR T sunt apoi administrate înapoi pacientului.

Deoarece tipurile de cancer diferite au antigeni diferiți, fiecare CAR este făcut pentru un antigen specific al cancerului. De exemplu, în anumite tipuri de leucemie sau limfom, celulele canceroase au un antigen numit CD19. Terapiile cu celule T CAR pentru tratarea acestor tipuri de cancer sunt făcute pentru a se atașa de antigenul CD19 și nu vor funcționa pentru un cancer care nu are antigenul CD19.

Procesul pentru terapia cu celule T CAR poate dura câteva săptămâni.

Colectarea celulelor T

În primul rând, celulele albe din sânge (care includ celulele T) sunt colectate din sângele pacientului folosind o procedură numită leucafereză. În timpul acestei proceduri, pacienții stau de obicei întinși în pat sau stau pe un scaun înclinabil. Sunt necesare două linii IV, deoarece sângele este colectat printr-o linie, celulele albe din sânge sunt separate și apoi sângele este introdus înapoi în corp prin cealaltă linie.

Pacientul va trebui să stea așezat sau întins timp de 2 până la 3 ore în timpul procedurii. Uneori, nivelul de calciu din sânge poate scădea în timpul leucaferezei, ceea ce poate provoca amorțeală și furnicături sau spasme musculare. Aceasta poate fi tratată prin înlocuirea calciului, care poate fi administrat pe cale orală sau prin IV.

Realizarea celulelor CAR T

După ce celulele albe sunt îndepărtate, celulele T sunt separate, trimise la laborator și modificate prin adăugarea genei pentru receptorul specific de antigen himeric (CAR). Acest lucru le face celule CAR T. Aceste celule sunt apoi crescute și multiplicate în laborator. Poate dura câteva săptămâni pentru a produce numărul mare de celule CAR T necesare pentru această terapie.

 Primirea perfuziei cu celule T CAR

Odată ce au fost produse suficiente celule CAR T, acestea vor fi administrate înapoi pacientului. Cu câteva zile înainte de perfuzia cu celule T CAR, pacientului i se poate administra chimioterapie pentru a ajuta la scăderea numărului de alte celule imunitare. Acest lucru oferă celulelor CAR T o șansă mai bună de a se activa pentru a lupta împotriva cancerului. Această chimioterapie nu este de obicei foarte puternică, deoarece celulele CAR T funcționează cel mai bine atunci când există încă unele celule canceroase de atacat. Odată ce celulele CAR T încep să se lege de celulele canceroase, ele încep să crească în număr și pot ajuta la distrugerea și mai multor celule canceroase.

Terapii cu celule T CAR aprobate

Terapiile cu celule T CAR sunt aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru a trata anumite tipuri de limfoame și leucemii, precum și mielomul multiplu. Terapia cu celule T CAR este utilizată de obicei după ce au fost încercate alte tipuri de tratament.

Exemple de terapii cu celule T CAR aprobate în prezent includ:

Tisagenlecleucel(kymriah), cunoscut și sub numele de tisa-cel (Kymriah)

yescarta(axicabtagen-ciloleucel), cunoscut și sub numele de axi-cel (Yescarta)

Brexucabtagene autoleucel, cunoscut și sub numele de brexu-cel (Tecartus)

 Breyanzi-lisocabtagen-maraleucel)cunoscut și sub numele de liso-cel (Breyanzi)

Idecabtagene vicleucel, cunoscut și sub numele de ide-cel (Abecma)

Ciltacabtegene autoleucel, cunoscut și sub numele de cilta-cel (Carvykti)

Reacții adverse posibile ale terapiei cu celule T CAR

Terapia cu celule T CAR poate fi foarte eficientă împotriva unor tipuri de cancer greu de tratat, dar poate provoca uneori și reacții adverse grave sau chiar care pun viața în pericol. Din acest motiv, trebuie administrat într-un centru medical care este special instruit în utilizarea sa, iar pacienții trebuie supravegheați îndeaproape timp de câteva săptămâni după obținerea celulelor CAR T.

Sindromul de eliberare a citokinelor (SEC)

Sindromul de eliberare a citokinelor (SEC) este un sindrom de răspuns inflamator sistemic acut caracterizat prin febră, cu sau fără disfuncție multiplă de organe, care este asociat cu terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR)-T, alte forme de imunoterapie sau transplant de celule hematopoietice haploidentice. (HCT).

SEC este un răspuns suprafiziologic la terapia imună care activează celulele T și/sau alte celule efectoare imune. SEC este asociat cu niveluri crescute de citokine inflamatorii și activarea limfocitelor T, macrofagelor și celulelor endoteliale.

Manifestările clinice includ febră, care poate fi însoțită de oboseală, cefalee, erupții cutanate, diaree, artralgie și mialgie. SEC mai ușor poate progresa cu hipotensiune arterială, hipoxie și răspuns inflamator sistemic necontrolat cu colaps circulator, scurgeri vasculare, edem periferic și/sau pulmonar, insuficiență renală, disfuncție cardiacă și insuficiență multiorganica.

Diagnosticul SEC este un diagnostic clinic care se bazează pe prezența unei febre (≥38,0°C) cu sau fără hipotensiune arterială, hipoxie și/sau alte disfuncții terminale ale organelor care se dezvoltă la câteva ore până la zile după tratamentul cu imunoterapie.

Un anumit grad de SEC este observat la aproape toți pacienții tratați și poate pune viața în pericol pentru unii, dar de obicei răspunde la tratament cu îngrijire agresivă de susținere care include tocilizumab și corticosteroizi, așa cum este descris separat.

Pentru SEC ușoară de orice cauză, tratamentul simptomatic cu antihistaminice, antipiretice și lichide este de obicei suficient.

Pentru SRC sever cauzat de terapia cu celule CAR-T, se recomanda tratamentul inițial cu tocilizumab plus un glucocorticoid. Dozele mai mari sau terapia prelungită cu glucocorticoizi pot epuiza sau eradica celulele CAR-T.

 Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANS).

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (ICANS) este un sindrom neuropsihiatric care apare la până la 70% dintre pacienți după administrarea anumitor tipuri de imunoterapie, în special terapia celulară cu receptorul antigen himeric T (CAR-T) și anumiți anticorpi monoclonali care angajează celulele T.

Fiziopatologia ICANS nu este bine înțeleasă. Se crede că inflamația sistemică și nivelurile ridicate de citokine circulante duc la activarea celulelor endoteliale, la întreruperea barierei hematoencefalice (BBB) și la o cascadă inflamatorie a sistemului nervos central (SNC).

ICANS apare de obicei în contextul sindromului de eliberare de citokine (SEC), începând cu 3 până la 10 zile după administrarea celulelor CAR-T și în 2 până la 4 zile de la debutul SRC.

Cele mai frecvente simptome sunt modificări ale nivelului de conștiență, confuzie, modificări de comportament și anomalii de vorbire și limbaj. Pacienții prezintă un risc crescut de convulsii, edem cerebral difuz și presiune intracraniană crescută (ICP).

ICANS trebuie suspectat la orice pacient care dezvoltă noi simptome neurologice în cadrul terapiei recente cu celule efectoare imune (IEC). Este un diagnostic de excludere după ce au fost excluse alte cauze potențiale ale modificărilor statusului mental sau ale funcției neurologice alterate.

Neuroimagistica și EEG sunt necesare la majoritatea pacienților pentru a evalua etiologii alternative și pentru a diagnostica convulsiile. Examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) este indicată atunci când există suspiciunea de infecție a SNC.

Tratamentul este de susținere și constă în principal din glucocorticoizi și medicamente anticonvulsivante.

Monitorizare – Îngrijirea în unitatea de terapie intensivă (UTI) este în general recomandată la pacienții cu modificări progresive ale statusului mental și cu o capacitate de răspuns afectată, potențial legată de agravarea edemului cerebral și/sau a statusului epileptic

Glucocorticoizi – Pe baza potențialului de scădere rapidă, se trateaza toți pacienții cu ICANS moderat până la sever (grad ≥2) cu glucocorticoizi. Mulți dintre acești pacienți vor primi deja o astfel de terapie din cauza SEC concomitent; pentru cei care nu sunt sau care au fost reduse treptat la doze mai mici, ar trebui începută terapia cu doze mari.

Profilaxia convulsiilor – Pacienții sunt expuși riscului de convulsii, dar diagnosticul clinic este complicat și adesea dificil datorita asocierii de encefalopatie. Prin urmare, se recomanda ca majoritatea pacienților să inițieze un medicament anticonvulsivant, cum ar fi levetiracetamul, în momentul apariției primelor simptome neurologice.

Alte reacții adverse grave: Alte posibile reacții adverse grave ale terapiei cu celule T CAR pot include:

Reacții alergice în timpul perfuziei

Niveluri anormale de minerale în sânge, cum ar fi niveluri scăzute de potasiu, sodiu sau fosfor

Un sistem imunitar slăbit, cu un risc crescut de infecții grave

Anemie, leucopenie, trobocitopenie(număr scăzut de celule sanguine, care poate crește riscul de infecții, oboseală și vânătăi sau sângerări).

data revizuirii:19 11 2023/Autor Dr Plesan Constantin