Bevacizumab (Avastin)

A fost aprobat in SUA in 2004

Avastin(bevacizumab) este un inhibitor specific al angiogenezei si mai precis al al factorului de crestere vasculoendotelial. Avastin(bevacizumab) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat care se leaga de si inhiba activitatea biologica a factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF) atat in vitro cat si in vivo. Bevacizumab se leaga de VEGF si previne interreactia VEGF cu receptorul lui pe suprafata celulelor endotreliale. Interreactia VEGF cu receptorul lui determina proliferarea celulelor endoteliale si formarea de vase sanguine noi in modelul in vitro al angiogenezei. Administrarea avastinului la modele de cancer colonic la soareci nuzi(atimici) determina reducerea cresterii microvascularizatiei si inhibitia progresiei bolii metastatice. Timpul de injumatatire al avastinului este de 20 de zile(11-50 de zile).

Este indicat in tratamentul (toate indicatiile au aprobare in Romania)

1 – in cancerul colonic metastatic in tratamentul de linia I-a sau a II a in asociere cu chimiterapie pe baza de 5 fluorouracil sau 5 fluorouracil si irinotecan sau oxaliplatin

2– in cancerul pulmonar NSCLC in asociere cu carboplatin si taxol in prima linie de tratament la pacientii cu cancer nerezecabil, local avansat, recurent sau cu boala metastatica;

tratament de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular nonscuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.

3-in cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b

4- in cancer ovarian/tubar/carcinom peritoneal primar  avansat/metastatic/recurent sensibil sau rezistent la derivati de platina in asociere cu paclitaxel, doxorubicina pegylata sau topotecan

5-in cancerul de san metastatic in prima linie in asociere cu paclitaxel sau capecitabina

6-in carcinom col uterin in asociere cu paclitaxel si cisplatin sau paclitaxel si topotecan in boala persistenta, recurenta sau metastatica.(nu are aprobare in Romania)

-nu se administrea IV(intravenos), in bolus.   Se dilueaza doza necesara intr-un volum toal de 100 ml SF 0,9% (ser fiziologic)

-nu se administreaza Avastin decat dupa 28 de zile de la o interventuie chirurgicala majora si dupa ce plaga operatorie s-a vindecat.

a) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia;

b) Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia.

Tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a bolii, sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă.

-15 mg/kg IV la 3 saptamini asociat cu carboplatin/taxol(4-6 cure maxim)

-15 mg/kg IV la 3 saptamini ca tratament de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular nonscuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.

3.  Carcinom renal metastatic

   -10 mg/kg IV la 2 saptamini asociat cu interferon alfa

Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de interferon a fost întreruptă.

4. Carcinom ovarian/tubar/peritoneal primitiv avansat/metastatic /recurent, in linia I, la prima recidiva si rezistent la  platina.

  -10 mg/kg IV la 2 saptamini cu paclitaxel, doxorubicina pegylata sau topotecan oral

 – 15 mg/kg IV la 3 saptamini cu topotecan IV la 3 saptamini

Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii / pentru o perioadă de maximum 15 luni / toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.

b. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat in asociere cu carboplatina și gemcitabină, pana la 6 – 10 cicluri, sau in asociere cu carboplatin şi paclitaxel, pana la 6 – 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia bolii / toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.

c. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat in asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni). In asociere cu paclitaxel sau doxorubicina lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10 mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat in asociere cu topotecan (administrat in zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului pana la progresia bolii / toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).

 – 10 mg/kg IV la 2 saptamini cu paclitaxel

− 15 mg/kg, la 3 săptămâni  in asociere cu capecitabina

6. Carcinom al colului uterin persistent, recurent sau metastatic
– 15 mg/kg IV la 3 saptamini asociat cu paclitaxel/cisplatin sau paclitaxel/topotecan

            -flacoane de 100 mg/4 ml

            -flacoane de 400 mg/16 ml

Se dilueaza doza necesara intr-un volum toal de 100 ml SF 0,9% (ser fiziologic)

Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, a doua perfuzie poate fi administrată pe durata a 60 minute. Dacă perfuzia administrată pe durata a 60 minute este bine tolerată, toate perfuziile următoare pot fi administrate pe durata a 30 minute.
Nu se administrează prin injecţie intravenoasă rapidă sau bolus.
Nu se recomandă reducerea dozelor în cazul apariţiei reacţiilor adverse. Dacă este indicat, terapia trebuie întreruptă fie permanent, fie temporar, conform recomandărilor

Cea mai mare doza la oameni, de 20 mg/kg IV a fost asociata cu cefalee in 9 din 16 pacienti si cefalee severa in 3 din 16 pacienti

Nu exista

1. Perforatii sau fistula gastrointestinale apar la 3,2% din pacienti tratati cu avastin: Se intrerupe avastinul daca apare perforatie sau fistula

2. Intarzie vindecarea plagilor. Se intrerupe avastinul cel putin 28 de zile inaintea unei interventii chirurgicale .Se intrerupe avastinul in caz de dehiscenta a plagilor. Nu se administreaza Avastin decat dupa 28 de zile de la o interventuie chirurgicala majora si dupa ce plaga operatorie s-a vindecat.

3. Hemoragii severe sau fatale , hemoptizie, sangerare G-I , sangrerare SNC, sangerare vaginala sunt frecvente la pacientii in tratament cu avastin. Se intrerupe avastinul in caz de hemoragii serioase sau hemoptizii recente.

4. Evenimente tromboembolice arteriale-ATE-(infarct miocardic, cerebral). Se intrerupe avastinul in caz de ATE sever

5. Evenimente tromboembolice venoase(ETV). Se intrerupe avastinul in caz de ETV severe.

6. Hipertensiune. Se monitorizeaza TA si se trateaza HTA. Se suspenda temporar avastinul daca nu se controleaza medical HTA. Se intrerupe avastinul in caz de criza hipertensiva sau encefalopatie hipertensiva

7. Sindrom de encefalopatie cerebrala posterioara(PRES) se intrerupe avastinul in caz de PRES.

8. Proteinurie. Se monitorizeaza proteinuria Se intrerupe avastinul in caz de sindrom nefrotic si se suspenda temporar pentru proteinurie moderata.

9. Reactii de infuzie: Se stopeaza avastinul in caz de reactii de infuzie severe

10. Insuficienta ovariana: se informeaza femeile despre riscul de insuficienta ovariana prin administrarea avastinului.

            Majoritatea reactiilor adverse apar la > 10% din pacienti si constau in:  epistaxis, hipertensiune, rinita, proteinurie, alterarea gustului, uscaciunea tegumentului, hemoragii rectale, hiperlacrimare, dureri lombare si dermatita exfoliativa.

–         sarcina: poate afecta fatul, din studiile pe animale

–         alaptare: se intrerupe fie alaptatul fie administrarea avastinului

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Nu au fost efectuate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece rinichii nu sunt organele principale pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.
Insuficienţa hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece ficatul nu este organul principal pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.