INHIBITORI AI PUNCTELOR DE CONTROL IMUN
O parte importantă a sistemului imunitar este capacitatea sa de a face distincția între celulele normale din organism și cele pe care le vede „străine” (cum ar fi germenii și celulele canceroase). Acest lucru permite sistemului imunitar să atace celulele străine, lăsând celulele normale neafectate.
O parte din modul în care sistemul imunitar face acest lucru este prin utilizarea proteinelor „puncte de control” pe celulele imune. Punctele de control acționează ca niște comutatoare care trebuie pornite (sau oprite) pentru a începe un răspuns imun. Celulele canceroase găsesc uneori modalități de a folosi aceste puncte de control pentru a evita să fie atacate de sistemul imunitar.
În mod normal, sistemul imunitar blocheaza celulele T (limfocitul T, o celula a sistemului imunitar) să atace celulele normale din organism prin utilizarea proteinelor numite puncte de control. Punctele de control fac parte dintr-o cale pe care sistemul imunitar o folosește pentru a încetini sau a pune frâna unui răspuns al sistemului imunitar. Unele celule canceroase pot trimite semnale care afecteaza celulele T, activând o cale de control și împiedicându-le să atace celulele canceroase.
Inhibitorii punctelor de control imunitare sunt anticorpi monoclonali care acționează prin blocarea proteinelor punctului de control, astfel încât celulele sistemului imunitar să poată ataca și ucide celulele canceroase. Ele sunt utilizate pentru a trata cancerul de piele melanom, cancerul pulmonar non-microcelular, cancerul de rinichi și limfomul Hodgkin.
Există 2 căi de control imun care pot fi blocate pentru a permite sistemului imunitar să lupte împotriva cancerului.
PD-1 este un punct de control imunitar care oprește celulele T să atace alte celule din organism. Face acest lucru prin atașarea la PD-L1, o proteină găsită pe unele celule normale și canceroase. Unele celule canceroase au o mulțime de PD-L1, care le ajută să le protejeze împotriva atacului celulelor T. Anticorpii monoclonali precum atezolizumab (Tecentriq), pembrolizumab (Keytruda) și nivolumab (Opdivo) vizează PD-1 sau PD-L1 pentru a ajuta la stimularea răspunsului sistemului imunitar de a ataca celulele canceroase și de a le distruge.
CTLA-4 este un alt punct de control imun asupra celulelor T pe care anticorpul monoclonal ipilimumab (Yervoy) îl poate viza. Acest lucru ajută la stimularea răspunsului sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase.
Medicamentele cunoscute sub numele de anticorpi monoclonali pot fi proiectate pentru a viza aceste proteine din punctul de control. Aceste medicamente sunt numite inhibitori ai punctelor de control imunitare.
Inhibitorii punctelor de control nu ucid celulele canceroase direct. Ele funcționează ajutând sistemul imunitar să găsească și să atace mai bine celulele canceroase, oriunde se află în organism.
Medicamentele care vizează diferite proteine puncte de control sunt acum utilizate pentru a trata unele tipuri de cancer. Toate aceste medicamente sunt administrate sub formă de perfuzie într-o venă (IV).
Inhibitori PD-1 și PD-L1
PD-1 este o proteină punct de control pe celulele imune numite celule T. În mod normal, acționează ca un comutator de „închidere” care ajută la împiedicarea celulelor T să atace alte celule din organism. Face acest lucru atunci când se atașează de PD-L1, o proteină din unele celule normale (și canceroase). Când PD-1 se leagă de PD-L1, practic inactiveaza celula T. Unele celule canceroase au cantități mari de PD-L1, ceea ce le ajută să se ascundă de un atac imunitar.
Anticorpii monoclonali care vizează fie PD-1, fie PD-L1 pot bloca această legare și pot stimula răspunsul imun împotriva celulelor canceroase.
PD-L1 este exprimat frecvent de celulele tumorale și de celule mieloide (de exemplu, macrofage) care infiltreaza tumora. Când PD-1 interactioneaza cu PD-L1, în special în micromediul tumoral, suprimă semnalizarea TCR și CD28 prin recrutarea de fosfataze. Farmacologic blocarea cu un blocant PD-1 sau PD-L1 restabilește semnalizarea TCR într-un mod dependent de CD28 și în primul rând afectează celulele T CD8+. Câteva diferențe ușoare în mecanismul de acțiune pentru inhibitorii PD-1 față de inhibitorii PD-L1 exista; blocarea PD-1 întrerupe interacțiunile sale cu PD-L1, precum și ligandul său alternativ PD-L2. Blocantii PD-L1 în schimb, întrerup interacțiunile PD-L1/PD-1 și PD-L1/B7. În ciuda acestor distincții, nu este clar dacă există diferențe majore în activitatea clinică sau toxicități între agenţi vizaţi anti-PD-1- și anti-PD-L1.
Medicamentele anti-PD-1/PD-L1 au demonstrat răspunsuri durabile, legate de sistemul imunitar în numeroase tipuri de cancer și sunt acum aprobate în melanom, NSCLC, carcinom urotelial
carcinom cu celule scuamoase de cap și gât (HNSCC), carcinom cu celule renale (RCC), carcinom hepatocelular, cancer gastroesofagian, limfom Hodgkin, carcinom cu celule Merkel, limfom cu celule B mediastinal primar și diferite afecțiuni maligne care demonstrează instabilitate microsatelită (MSI);
În plus față de agenții anti-PD-1 aprobați (nivolumab și pembrolizumab) și anti-PD-L1 agenți (atezolizumab, durvalumab, avelumab), câțiva anticorpi suplimentari PD-1/PD-L1 sunt în dezvoltare clinică.
Exemple de medicamente care vizează PD-1 includ:
Inhibitori PD-L1
Exemple de medicamente care vizează PD-L1 includ:
Atât inhibitorii PD-1, cât și PD-L1 s-au dovedit a fi de ajutor în tratarea multor tipuri diferite de cancer.
inhibitori CTLA-4
CTLA-4 este o altă proteină punct de control pe unele celule T care acționează ca un comutator de „închidere” pentru a ajuta la menținerea sub control a sistemului imunitar.
Ipilimumab (Yervoy) și tremelimumab (Imjuno) Tremelimumab(Imjuno)sunt anticorpi monoclonali care se atașează la CTLA-4 și îl opresc să funcționeze. Acest lucru poate ajuta la stimularea răspunsului imunitar al organismului împotriva celulelor canceroase.
Aceste medicamente sunt utilizate de obicei împreună cu un inhibitor PD-1 sau PD-L1. Aceste combinații pot fi folosite pentru a trata mai multe tipuri de cancer.
inhibitori LAG-3
LAG-3 este o proteină punct de control pe unele tipuri de celule imunitare care acționează în mod normal ca un comutator de „închidere” pentru a ajuta la menținerea sistemului imunitar sub control.
Relatlimab este un anticorp monoclonal care se atașează la LAG-3 și îl oprește să funcționeze. Acest lucru poate ajuta la stimularea răspunsului imunitar al organismului împotriva celulelor canceroase.
Acest medicament este administrat împreună cu inhibitorul PD-1 nivolumab (într-o combinație cunoscută sub numele de Opdualag). Poate fi folosit pentru a trata melanomul pielii și este studiat pentru utilizarea în alte câteva tipuri de cancer.
PREDICTORI AI RĂSPUNSULUI LA TERAPIA BAZATĂ ÎMUNĂ
Întrucât blocarea punctelor de control imun și alte abordări de terapie pe baza imuna conduc la progrese ample ale tratamentului în rândul pacienților cu cancer avansat, o considerație importantă este modul în care se selectează cel mai bine pacienții ale căror tumori vor răspunde la aceste terapii.
Ligandul 1 al morții celulare programate — Ligandul 1 al morții celulare programate (PD-L1) este un biomarker care a fost studiat pe larg în studiile clinice care evaluează inhibitorii punctelor de control imune. Nu există o valoare absolută pentru PD-L1 care să poată fi atribuită unui pacient individual. Pragurile care separă expresia PD-L1 „pozitivă” și „negativă” pot varia foarte mult în funcție de anticorpul utilizat, de țesuturile examinate pentru exprimarea PD-L1 și de tipul tumorii. Mai mult, PD-L1 este adesea exprimat eterogen; este, de asemenea, un marker dinamic care se poate modifica în raport cu citokinele locale și cu alți factori. În ciuda acestor limitări majore, majoritatea studiilor clinice au arătat o asociere între tumorile „pozitive” PD-L1 și răspunsul clinic la blocarea căii PD-1.
Teste de diagnosticare – Testele de diagnosticare pentru PD-L1 includ:
Teste de imunohistochimie PD-L1 – expresia PD-L1 poate fi detectată folosind teste de imunohistochimie (IHC) pentru diferite clone de anticorpi la proteina PD-L1. PD-L1 IHC 22C3 și PD-L1 IHC 28-8 sunt aprobate de US Food and Drug Administration (FDA) ca diagnostic însoțitor pentru imunoterapiile țintite cu moartea celulară programată 1 (PD-1)/PD-L1. Alte teste PD-L1 IHC disponibile comercial includ SP142 și SP263.
- Scorul pozitiv combinat – Scorul pozitiv combinat (CPS) este definit ca numărul total de celule tumorale și celule inflamatorii (adică, limfocite și macrofage) care sunt pozitive pentru PD-L1 pe IHC împărțit la numărul total de celule tumorale viabile, apoi înmulțit cu 100.
- Scorul proporției tumorale – Scorul proporției tumorale (TPS) este definit ca numărul total de celule tumorale care sunt pozitive pentru PD-L1 pe IHC împărțit la numărul total de celule tumorale viabile, apoi înmulțit cu 100.
Povara mutațională a tumorii – Sarcina mutațională a tumorii (TMB) este un alt biomarker predictiv. Tumorile cu niveluri ridicate de TMB (de exemplu, melanom cutanat expus la soare, NSCLC, cancer de vezică urinară și carcinoame colorectale instabile cu microsateliți) pot beneficia de imunoterapie, cum ar fi pembrolizumab, printre alți agenți.
Utilizarea biomarkerului PD-L1 în funcție de tipul tumorii — Ligandul 1 al morții celulare programate (PD-L1) este utilizat ca biomarker predictiv pentru a determina necesitatea imunoterapiei în diferite afecțiuni maligne. Cu toate acestea, fiecare tip de tumoră poate varia pentru tipul specific de analiză, cuantificarea expresiei celulare și pragul de utilizare, care sunt discutate separat.
TIPURI DE CANCER IN CARE SE UTILIZEAZA INHIBITORI AI PUNCTULUI DE CONTROL
- Cancerul pulmonar fără celule mici
- Cancer de sân
- Cancerul capului și gâtului
- Cancer gastric
- Cancerul esofagian
- Cancer de col uterin
- Cancerul vezicii urinare
- Melanomul și carcinomul cu celule renale – Pentru melanomul și carcinomul cu celule renale (RCC), valoarea absolută a expresiei PD-L1 utilizată pentru selectarea pacienților pentru tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imunitare nu este stabilită, deoarece se observă, de asemenea, răspunsuri semnificative la tratament la inhibitorii punctelor de control imunitare în aceste tumori care sunt negative pentru expresia PD-L1.
Efectele secundare ale inhibitorilor punctelor de control
Unele dintre cele mai frecvente efecte secundare ale inhibitorilor punctelor de control includ:
Diaree
Oboseală
Tuse
Greaţă
Erupții cutanate
inapetenta
Constipație
Dureri musculare și articulare
Reacții la perfuzie: Unele persoane pot avea o reacție la perfuzie în timp ce primesc aceste medicamente. Aceasta este ca o reacție alergică și poate include febră, frisoane, înroșirea feței, erupții cutanate, mâncărimi ale pielii, senzație de amețeală, respirație șuierătoare și dificultăți de respirație.
Reacții autoimune: prin țintirea unei proteine
Pneumonita
Colita
Nefrita
Hepatita
Endocrinopatii
Reactii cutanate
Alte reactii adverse mediate imun: miocardita, encefalita, sindrom Guillain Barre
Dacă apar reacții adverse grave, este posibil să fie necesară întreruperea tratamentului și se administreze doze mari de corticosteroizi 1-4mg/kgc pentru suprima sistemul imunitar.
Actualizat: 19 11 2023/Autor Dr Plesan Constantin
