Hercep-tin (Trastuzumab)

A fost aprobat in SUA in anul 1998

Trastuzumab este un antagonist al receptorului Her 2/neu . Trastuzumab (Hercep-tin) este un anticorp monoclonal IgG1 Kapa umanizat care se leaga selectiv si cu mare afinitate de domeniul extracelular al receptorului factorului de crestere epidermal HER 2. Proto-oncogena HER 2(c-ErbB2)  codifica o proteina receptor transmembranara care este inrudita structural cu receptorul factorului de crestere epidermal. In studii in vivo pe animale si in vitro Hercep-tinul inhiba proliferarea celulelor tumorrale umane care supraexprima HER2. Hercep-tinul este un mediator al citotoxicitatii celulare dependenta de anticorpi(ADCC). In vitro ADCC mediata de Hercep-tin se manifesta preferential pe celulele tumorale care supraexprima HER2 comparativ cu celulele tumorale care nu exprima HER2.

            1. tratamentul cancerului de san cu supraexpresia HER 2/neu incipient si local avansat

a) după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul);

b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclina conform practicii clinice din Romania) şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;

c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină;

d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm .

– IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2;

-Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi si tumoră mai mare sau egala cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egala cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fara semne de evoluie de boala metastatica

– FEVS > 50%.

            2. tratamentul cancerului gastric metastatic cu supraexpresia Her 2/neu sau adenocarcinomului jonctiunii esogastrice.

Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.

Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.

Se administreaza in perfuzie IV . Nu se administreaza IV in bolus.

            1. Tratamentul adjuvant al cancerului de san  cu supraexpresia HER2/neu

                        a.-doza initiala 4 mg/kg IV in 90 minute, apoi 2 mg/kg IV in 30 minute saptaminal , 53 de saptamini sau

                        b.-doza initiala 8 mg/kg IV in 90 minute, apoi 6 mg/kg in 30-90 minute la 3 saptamini, timp de 52 de saptamini

            2. Cancerul metastatic de san cu supraexpresia HER2/neu

                        -doza initiala de 4 mg/kg IV in 90 minute urmat de 2 mg/kg IV in 30 minute saptaminal

            3. Cancerul gastric metastatic cu supraexpresia HER 2/neu

                        -doza initiala de 8 mg/kg IV in 90 minute urmata de 6 mg/kg IV in 30-90 minute la 3 saptamini.

Flacoane cu 150 mg hercep-tin ca pulbere liofilizata sterila.

Se reconstituie cu apa bacteriostatica  pentru injectie(BWFI) ce contine 1,1% benzil alcool ca prezervant. Hercep-tin reconstituit se stocheaza la 2-8⁰ C. Se arunca dupa 28 de zile. Doza recomandata diluata se dizolva in 250 ml ser fizilogic 0,9%. Nu se utilizeaza solutie de Glucoza.

Niciuna

            1. Cardiomiopatie: hercep-tinul poate determina insuficienta cardiaca clinica si subclinica manifestate ca insuficienta cardiaca si scaderea fractiei de ejectie ventriculara stanga(FEVS) cu un risc sporit in cazul administrarii concomitente de antracicline. Trebuie evaluata functia cardiaca anterior administrarii si in timpul tratamentului cu Hercep-tin. In cazul unei scaderi semnificative a functiei ventriculare stangi se intrerupe tratamentul la pacientii in situatie adjuvanta si se retrage tramentul la pacientii cu boala metastatica. Daca FEVS scade cu  ≥10%-16% din valoarea anterioara se retrage Hercep-tinul.

Se recomanda:

-masurarea FEVS anterior initierii tratamentului cu hercep-tin

-Masurarea FEVS la 3 luni in timpul si dupa terminarea tratamentului cu hercep-tin

-Masurarea FEVS la 6 luni timp de 2 ani dupa terminarea terapiei cu hercep-tin in scop adjuvant

– Masurarea FEVS la 4 saptamini in cazul in care s-a retras hercep-tinul pentru o scadere semnificativa a FEVS

            2. Reactii de infuzie. Simptomele deobicei apar in primele 24 de ore de la administrarea hercep-tinului: friguri, febra. Se trateaza cu acetaminofen, defenhidramina, mialgin Se intrerupe hercep-tinul in caz de dispnee, sau hipotensiune clinic semnificativa. Se intrerupe tratamentul in caz de anafilaxie, angioedem.

            3. Exacerbarea neutropeniei induse de chimioterapie

            4. Toxicitate pulmonara: se intrerupe tratamentul in caz de pneumopatie interstitiala sau sindrom de detresa respiratorie

            5. Toxicitate embrio fetala

            Cele mai frecvente reactii adverse >5% sunt cefaleea, diaree, greturi si frisoane.

            Cele mai frecvente reactii adverse >10% sunt frisoane, febra, cefalee, infectii, insuficienta cardiaca congestiva, insomnie, tuse si rash.

            Cele mai frecvente reactii adverse >10% sunt neutropenia, diaree, oboseala, anemie, stomatite, scadere ponderala, infectii ale tractului respirator superior, febra, trombocitopenia, inflamatii ale mucoaselor, nazofaringite, disgeuzie(alterarea gustului).

Alaptarea: se intrerupe fie alaptarea fie hercep-tinul

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Într-o analiză populaţională a farmacocineticii, vârsta şi insuficienţa renală nu au afectat cinetica trastuzumab.