Ultima Actualizare: 18 04 2025/Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin
CANCERUL DE COL UTERIN
GENERALITATI
Cancerul de col uterin este a treia cea mai frecventă malignitate la femei la nivel mondial. Frecvența variază considerabil între țările dezvoltate și cele în curs de dezvoltare: cancerul de col uterin este al doilea cel mai frecvent cancer în țările în curs de dezvoltare, dar doar al zecelea cel mai frecvent în țările dezvoltate. În mod similar, cancerul de col uterin este a doua cea mai frecventă cauză de deces legată de cancer la femeile din țările în curs de dezvoltare, dar nici măcar nu se numără printre primele 10 cauze în țările dezvoltate.
Societatea Americană de Cancer (ACS) a estimat că în Statele Unite vor fi fost diagnosticate 13.820 de cazuri noi de cancer de col uterin în 2024.
La nivel internațional, peste 500.000 de cazuri noi sunt diagnosticate în fiecare an; ratele variază foarte mult, de la o incidență anuală de 4,5 cazuri la 100.000 în Asia de Vest până la 34,5 la 100.000 de femei în Africa de Est. În țările industrializate cu programe de screening citologic bine stabilite, incidența cancerului de col uterin variază de la 4 la 10 la 100.000 de femei.
Carcinomul cu celule scuamoase (CSC), adenocarcinomul (AC) și carcinomul adenoscuamos (ASC) sunt cele trei histologii comune ale cancerului de col uterin. CSC reprezintă aproximativ 80%, iar AC reprezintă aproximativ 20% din totalul cancerelor de col uterin.
În țările dezvoltate, se presupune că scăderea substanțială a incidenței și mortalității CSC de col uterin este rezultatul screening-ului eficient și al unei acoperiri vaccinale mai mari împotriva virusului papiloma uman (HPV), deși există disparități rasiale, etnice și geografice.
Infecția persistentă cu HPV este cel mai important factor în dezvoltarea cancerului de col uterin. Incidența cancerului de col uterin pare a fi legată de prevalența HPV în populație. În țările cu o incidență ridicată a cancerului de col uterin, prevalența HPV cronic este de aproximativ 10% până la 20%, în timp ce prevalența în țările cu incidență scăzută este de 5% până la 10%. Metodele de screening care utilizează testarea HPV pot crește detectarea adenocarcinomului.
Imunizarea împotriva HPV previne infecția cu tipurile de HPV împotriva cărora este conceput vaccinul și, prin urmare, se așteaptă să prevină cancerul specific HPV. Vaccinurile HPV pot, de asemenea, să reducă incidența atât a carcinomului cu celule scuamoase și a adenocarcinomului. Deși majoritatea studiilor raportează că majoritatea cancerelor de col uterin sunt cauzate de HPV, aproximativ 5% dintre tumori sunt raportate ca tumori independente de HPV.
ETIOLOGIE- FACTORI DE RISC
Cu rare excepții, cancerul de col uterin rezultă din infecția genitală cu HPV, care este un cancerigen uman cunoscut. Deși infecțiile cu HPV pot fi transmise prin căi nonsexuale, majoritatea rezultă din contactul sexual. În consecință, factorii de risc majori identificați în studiile epidemiologice sunt după cum urmează:
-Sexul la o vârstă fragedă
-Mai mulți parteneri sexuali
-Parteneri de sex masculine cu conditii de promiscuitate
-Istoric de boli cu transmitere sexuală
Infecția cu HIV este asociată cu o creștere de 5 ori a riscului de cancer de col uterin, probabil din cauza unui răspuns imun afectat la infecția cu HPV. Expunerea la dietilstilbestrol in uter a fost asociată cu un risc crescut de CIN gradul 2 sau mai mare.
- Virusul Papiloma uman(HPV)
HPV cuprinde un grup heterogen de viruși care conțin ADN dublu catenar circular închis. Genomul viral codifică 6 proteine
Pana in prezent, mai mult de 115 genotipuri diferite de HPV au fost identificate si clonate. Un studiu amplu privind cancerul de col uterin a constatat că mai mult de 90% din totalul cancerelor de col uterin la nivel mondial sunt cauzate de 8 tipuri de HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 și 58. Trei tipuri – 16, 18 și 45 – provoacă 94% din adenocarcinoamele cervicale. Tipul HVP 16 poate prezenta un risc de cancer mai mare decât cel prezentat de alte tipuri de HPV cu grad ridicat de risc.
HPV-urile care infectează colul uterin uman se încadrează în două categorii largi de risc. Tipurile cu risc scăzut (de exemplu, HPV 6 și 11) sunt asociate cu condiloame și cu un număr foarte mic de leziuni epiteliale scuamoase de grad scăzut (SIL), dar nu se găsesc niciodată în cancerul invaziv. Tipurile cu risc ridicat (de exemplu, HPV 16) variază în prevalență în funcție de starea bolii cervicale.
După integrarea în genomul uman, linearizarea ADN-ului HPV cu risc ridicat plasează genele E6 și E7 într-o poziție de replicare îmbunătățită. E7 se leagă și inactivează proteina Rb în timp ce E6 se leagă de p53 și direcționează degradarea sa, iar pierderea funcționalitatii genelor TP53 și RB conduce la rezistența la apoptoză, determinând creșterea celulelor necenzurate după deteriorarea ADN-ului. Acest lucru conduce, în cele din urmă, la progresia malignității.
In practica curenta HPV este cea mai frecventa infectie transmisa sexual(STI) cu o prevalenta standardizata pe grupe de varsta de 10,5%. In S.U.A. ea afecteaza 6 milioane de indivizi cu varste intre 15-24 ani. Infecţia cu virusul papiloma uman (HPV) în special tipurile 6,11,16,18,31,33 reprezintă un factor de risc important.
Tehnicile moleculare pentru identificarea DNA virusului papiloma uman sunt foarte sensibile si specifice. Studiile epidemiologice au demonstrat convingator ca factorul de risc major pentru dezvoltarea carcinomului preinvaziv si invaziv al colului este infectia HPV, care depaseste de departe alti factori de risc cunoscuti precum casatorii multiple, numar crescut de parteneri sexuali, varsta tinara la primul contact sexual, status socioeconomic scazut, istoric pozitiv de fumator.
Unele paciente cu infectie HPV par sa prezinte un risc scazut pentru dezvoltarea malignitatilor preinvazive si invazive, in timp ce altele par sa fie la un risc crescut si sunt candidate pentru programele de screening intensiv si/sau interventie timpurie. Complicatiile infectiei HPV pot fi clasificate in functie de proliferarea celulara: nevii benigni(condiloma acuminata sau papiloame) sau leziuni precanceroase si canceroase ale tractului anogenital inferior(LGT) si tractului aerodigestiv superior(UADT). Primele leziuni sunt determinate de cele mai frecvente 2 tipuri de HPV cu risc oncogenic scazut tipul 6 si 11 iar leziunile canceroase, de cele mai agresive si frecvente tipuri cu risc oncogenic crescut de HPV(HR-HPV) tipul 16 si tipul 18.
In total, 70% din cele 493.000 de cazuri de cancer de col uterin diagnosticate sunt determinate de tipul 16 sau 18. Varsta medie la diagnostic este de 45 ani. Vaccinul este facut din proteina capsidica majora L1 a HPV natural. Proteina capsidica L1 cind este inserata in ciuperci sau insecte se autoasambleaza in particule asemanatoare virusului(VLP-virus like particle) care sunt asemanatoare cu anvelopa externa a HPV natural. Vaccinul este fabricat de Merck(SUA) si Glaxo-Smith-Kline(Belgia). Deorece VLP(virus like particle) sunt proteine recombinate goale de ADN viral, lor le lipsesc proprietatile oncogenice si in plus sunt nontoxice si noninfectioase. Studiile au aratat clar ca vaccinul VLP genereaza anticorpi neutralizanti care previn intrarea si infectarea cu HPV a celulelor epiteliale scuamoase. Vaccinul preparat de GSK se numeste Cervarix, este produs de fluturele de fructe si este o formulare bivalenta din VLP L1 a HPV tip 16 si 18.
Merck a fabricat un vaccin denumit Gardasil/Silgard din ciuperca Saccharomyces cerevisiae(ciuperca piinii), este un vaccin qadrivalent si contine VLP –ul HPV tip 6, 11, 16, 18. In prezent Gardasil este licentiat in peste 55 de tari inclunzind 25 de tari Europene, pentru copii si adolescentii de 9-15 ani si la femeile adulte cu varsta intre 16-26 ani. Vaccinul se administreaza intramuscular, in trei doze de 20-40µg per doza, intr-o perioda de 6 luni.
Vaccinul protejeaza impotriva a 2 tipuri de HPV care determina majoritatea cancerelor de col uterin( tipul 16 si 18). Vaccinul este recomandat pentru fetitele si femeile intre 9-26 ani inainte ca ele sa ia contact cu VPH. De vaccin pot deasemenea sa beneficieze femeile care sunt sexual active si nu au fost inca infectate cu HPV. Vaccinul previne infectia HPV dar nu te scapa de ea odata ce infectia a aparut.
- Virusul imunodeficienței umane(HIV)
Rolul infecției HIV în patogeneza cancerului de col uterin nu este pe deplin înțeles. Cu toate acestea, infecția cu HIV este cunoscută pentru a suprima nivelul deja scăzut al recunoașterii imunitare a infecției cu HPV, permițând HPV să provoace mai multe leziuni decât ar fi la femeile imunocompetente.
Cancerul de col uterin este de cel puțin 5 ori mai frecvent în cazul femeilor infectate cu HIV și această prevalență crescută a rămas în esență neschimbată prin utilizarea terapiei antiretrovirale înalt active. Studiile au arătat o prevalență mai mare a infecției cu HPV la femeile seropozitive HIV decât la femeile seronegative, iar prevalența HPV a fost direct proporțională cu severitatea imunosupresiei măsurate prin numărul de celule T CD4 + (limfocite T helper).
3. Comportamentul sexual
a) -Primul act sexual la vârstă mică.
b) -Prima sarcină la vârstă mică.
c) -Parteneri sexuali multipli.
d) -Utilizarea de contraceptive orale sau bariere contraceptive.
e)–Paritatea inaltaa fost de mult timp recunoscuta ca un factor de risc pentru cancerul de col uterin, dar relatia paritatii cu infectia HPV nu este sigura. Numarul sarcinilor la termen a fost asociat cu un risc crescut indiferent de varsta primei sarcini. Aceste date au fost reale daca analiza a fost limitata la pacientele cu infectie HPV, pentru sapte sau mai multe sarcini versus nicio sarcina.
Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale s-a asociat cu cancer al colului uterin, dar relatia cu infectia HPV nu a fost sigura. Comparativ cu femeile care n-au utilizat niciodata contraceptive orale, cele care au utilizat contraceptive orale timp de mai putin de 5 ani nu au avut un risc crescut de cancer de col uterin. Riscul general pentru femeile care au utilizat contraceptive orale timp de 5-9 ani a fost de 2,82. si pentru cele care le-au utilizat ≥ 10 ani, riscul general a fost de 4,03. Riscul crescut asociat cu utilizarea de contraceptive orale este proportional cu durata utilizarii.
Femeile care au început activitatea sexuală înainte de vârsta de 16 ani şi femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecţie cu virusul HPV (virusul papiloma uman) şi de apariţie a cancerului colului uterin. Se recomandă examen ginecologic regulat de la debutul activităţii sexuale sau de la vârsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin.
- Sensibilitatea genetică
Sensibilitatea genetică la cancerul de col uterin cauzat de infecția cu HPV a fost identificată prin studii efectuate la gemeni și alte rude de gradul întâi, precum și studii la nivelul genomului. Femeile care au o rudă biologică afectată de gradul întâi au un risc relativ dublu de dezvoltare a unei tumori cervicale comparativ cu femeile care au o rudă nonbiologică de gradul întâi cu o tumoare de col uterin. Sensibilitatea genetică justifica mai puțin de 1% din cancerele de col uterin.
- Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancer scuamos al colului uterin. Riscul creste cu durata si intensitatea fumatului. Studii case-control ale femeilor infectate HPV au examinat efectul diferitelor tipuri si niveluri de expunere la tutun si au gasit date similare. Există studii care arată şi contrariul.
- Dieta
Multiple studii au aratat o asociatie intre aportul de anumite microelemente si riscul mai scazut de cancer de col, dar datele sunt conflictuale. Folatul oral nu s-a dovedit a avea efecte protectoare.
FIZIOPATOLOGIE
Infectia cu virusul Papiloma uman (HPV) trebuie sa fie prezenta pentru ca sa apara cancerul de col uterin. Infectia cu HPV se produce într-un procent ridicat la femei active sexual. Cu toate acestea, aproximativ 90% din infectiile cu HPV se elimina de organism pe cont propriu în termen de luni pana la câțiva ani și fără sechele, cu toate că rapoartele citologice în primii 2 ani după infectare pot prezenta o leziune intraepitelială scuamoasa cu grad scazut.
In medie, doar 5% din infectiile HPV vor duce la dezvoltarea de CIN gradul 2 sau 3 leziuni (precursorul cancerului de col uterin recunoscut) în termen de 3 ani de la infectare. Doar 20% din leziunile CIN 3 progreseaza la cancer invaziv de col uterin in termen de 5 ani si numai 40% din leziunile CIN 3 progreseaza la cancer de col uterin invaziv in termen de 30 de ani.
Deoarece numai o mică parte a infecțiilor cu HPV progreseaza la cancer, alți factori trebuie să fie implicati în procesul de carcinogeneză. Următorii factori au fost postulati ca ar influența dezvoltarea leziunilor CIN 3:
– tipul și durata infecției virale, un tip de HPV cu risc ridicat si infectia persistenta prezic un risc mai mare de progresie. Tipurile de HPV cu risc scăzut nu cauzeaza cancer de col uterin
– condiții care tin de gazdă care compromit imunitatea (starea de nutritie proasta, immunosupresia și infecția cu HIV)
– factori de mediu (fumatul și deficienta de vitamine)
– lipsa accesului la screening-ul citologic de rutina
În plus, diverși factori ginecologici cresc semnificativ riscul de infecție cu HPV. Acestia includ vârsta timpurie la primul contact sexual și numărul mai mare de parteneri sexuali.
Cu toate că utilizarea de contraceptive orale timp de 5 ani sau mai mult a fost asociată cu un risc crescut de cancer de col uterin, riscul crescut poate reflecta un risc mai mare de infectare cu HPV în rândul femeilor active sexual. Cu toate acestea, o posibilă interacțiune directă între contraceptivele orale și infecția cu HPV nu a fost infirmată.
În cazul în care o biopsie prezinta displazie, acesta este apoi clasificata ca neoplazie intraepiteliala cervicala (CIN). Există trei categorii de CIN:
-CIN I, displazie ușoară
-CIN II, displazia moderată
-CIN III, displazie severă sau carcinom in situ
Ritmul in care un cancer invaziv se dezvolta din CIN deobicei este lent, masurat in ani si probabil in decade. Aceasta istorie naturala lunga ofera oportunitatea pentru screening de a detecta efectiv acest proces in timpul fazei preinvazive, astfel permitind tratamentul timpuriu si vindecarea. Deoarece multe din aceste leziuni preinvazive(in special LSIL- Low grade squamous intraepithelial lesions) nu ar progresa niciodata la cancer invaziv, screeningul urmareste riscul conducerii la tratament a femeilor care nu necesita sa fie tratate.
Factorul etiologic principal in dezvoltarea cancerului preinvaziv si invaziv este infectia cu tipuri specifice de HPV care este transmisa prin contact sexual. Astfel femeile inactive sexual rareori dezvolta cancer cervical, in timp ce femeile active sexual de la o varsta timpurie cu parteneri sexuali multipli, au un risc foarte crescut. Aproximativ 95% din femeile cu cancer invaziv al colului au dovada existentei infectiei cu HPV.
Totusi multe femei cu infectie HPV nu dezvolta niciodata cancer invaziv; astfel aceasta infectie este necesara dar nu suficienta pentru dezvoltarea unui cancer invaziv. Desi mortalitatea prin cancer al colului uterin creste cu varsta, prevalenta CIN este cea mai mare la femeile intre 20-30 ani. Mortalitatea este rara printre femeile mai tinere de 30 de ani; HSIL( High-grade squamous intraepithelial lesions) este rara printre femeile mai varstnice de 65 ani care au fost anterior urmarite prin screening. Aproximativ 70% din leziunile ASCUS(celule atipice scuamoase cu semnificatie nedeterminata) si CIN1 regreseaza in 6 ani, in timp ce aproximativ 6% din leziunile CIN1 progreseaza la CIN 3 sau carcinoma microinvaziv. Aproximativ 10%-20% din femeile cu leziuni CIN 3 progreseaza la cancer invaziv.
Anomaliile celulare scuamoase cervicale non invazive sunt gradate histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale(CIN) 1, CIN2 sau CIN3 in accord cu severitatea modificarilor celulare si procentul epiteliului reinlocuit de cresterea celulara anormala. CIN 3 este un diagnostic reproductibil rezonabil si are un risc de aproximativ 10-30% de a se transforma in cancer invaziv dupa mai multi ani daca este netratat. CIN 2 are o reproductibilitate proasta si comportamentul biologic este variabil.
SCREENING(DEPISTARE PRECOCE)
Atat incidenta cat si mortalitatea prin cancer de col uterin au scazut dramatic in populatiile in care s-au introdus programele screening bine conduse. Reducerile in incidenta si mortalitatea prin cancer de col uterin au fost proportionale cu intensitatea screeningului. Riscul de aparitie a cancerului de col uterin a fost de 3-10 ori mai mare la femeile care nu au facut screening.
În 2014, Colegiul American al Medicilor (ACP) a emis un nou ghid clinic care nu recomandă examinări de rutină la nivel pelvin la femeile adulte asimptomatice, nonpregnante. Grupul de experți a citat nu numai o lipsă de dovezi puternice pentru a susține o astfel de examinare, ci și potențiale daune psihologice/fizice ale rezultatelor false-pozitive. Mai mult, a observat că examinarea pelvină are o precizie scăzută de diagnostic pentru detectarea cancerului ovarian sau vaginozei bacteriene. ACP recomandă ca examinările screening pentru cancerul de col uterin să fie limitate la examinarea vizuală a colului uterin și la utilizarea tampoanelor colului uterin pentru virusul papiloma uman.
Cu toate că Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor (ACOG) recomandă examinarea pelvină anuală de rutină la toate femeile cu vârsta ≥ 21 de ani, el recunoaște că nu există date care să susțină astfel de examinări la paciente asimptomatice cu risc scăzut.
Recomandarile actuale de screening pentru anumite grupe de vârstă, pe baza liniilor directoare de la American Cancer Society (ACS), Societatea Americana pentru Colposcopia si Patologie a Colului Uterin (ASCCP) si Colegiul american de Obstetrica si Ginecologie (ACOG), sunt după cum urmează:
< 21 ani: Nu se recomanda screening
21-29 ani: Citologie (testul Papanicolau) la fiecare 3 ani
30-65 ani: virusul papiloma uman (HPV) si citologie, cotestare la fiecare 5 ani (preferabil) sau numai citologie la fiecare 3 ani (acceptabila).
> 65 ani: Nu se recomanda screening în cazul în care screening-ul prealabil adecvat a fost negativ și un risc ridicat de cancer nu este present.
Screenigul prin test Papanicolaou este util in depistarea CIN si a carcinomului scuamos si mai putin util in diagnosticul adenocarcinomului, deoarece adenocarcinomul in situ afecteaza zone ale colului uterin din care este greu de prelevat probe(canalul endocervical).
În ianuarie 2016, ACOG a emis ghiduri de screening după ghidurile intermediare din 2015 ale Societății Americane de Colposcopie și Patologie de col uterin și Societății de Oncologie Ginecologică. Noile ghiduri sunt în mare măsură conforme cu recomandările de mai sus. Cu toate acestea, ghidurile afirmă că testul HPV singur poate fi considerat o alternativă la testarea citologică la femeile cu vârsta de 25 de ani și peste.
Femeile care au avut o histerectomie totală pot să stopeze screening-ul pentru cancerul de col uterin. Excepțiile sunt după cum urmează:
-Femeile care au avut o histerectomie fără îndepărtarea colului uterin
-Femeile care au avut o leziune CIN de gradul 2 sau 3 tratate în ultimii 20 de ani
-Femeile care au avut carcinom de col uterin în orice timp
Femeile la care co-testarea prezintă un frotiu negativ Papanicolau, dar un test HPV pozitiv ar trebui să aibă o monitorizare la 12 luni cu ambele teste. Femeile cu celule scuamoase atipice de semnificație nedeterminată (ASCUS) pe frotiul Papanicolau, dar un test HPV negativ pot fi retestate cu ambele teste la 5 ani sau doar cu citologie la 3 ani.
Testarea Papanicolaou
Timp de mulți ani, testul Papanicolau a fost metoda standard pentru depistarea cancerului de col uterin. Datele retrospective au arătat că screening-ul cu un test Papanicolau reduce incidența cancerului de col uterin cu 60-90%, iar mortalitatea cu 90%.
Din cauza rezultatelor fals negative, cel mai bun lucru pe care un test Papanicolau îl poate face este de a reduce incidenta cancerului de col uterin la 2-3 la 100.000 de femei. Testele fals-negative rezultă în mare parte din eroarea de prelevare, care poate fi redusă prin asigurarea faptului că materialul adecvat este luat atât din canalul endocervical, cât și din ectocervix. Frotiurile fără celule endocervicale sau metaplazice trebuie repetate.
Limitele testului Papanicolau convențional includ sensibilitate limitată (51%) și o proporție semnificativă de specimene inadecvate. În plus, interpretarea exactă a testului Papanicolau convențional este adesea compromisă de prezența unor artefacte (de exemplu, sânge, mucus, inflamație obscură, material celular putin sau artefact prin uscare în aer).
Sun t disponibile disponibile noi tehnologii de testare pe bază lichida.
Testarea virusului papilomavirus uman
Analiza hibridă de captare II pentru HPV a fost aprobată de FDA în 2003 ca
Ghidurile ACS favorizează utilizarea testelor HPV cu examen citologic la femeile cu vârsta ≥ 30 de ani. Dacă ambele teste sunt negative, testul Papanicolau poate fi amânat timp de 5 ani.
PREVENIRE
Prevenirea infectarii cu virusul papiloma uman
Virusul Papiloma uman (HPV) este de obicei transmis sexual, desi cazuri rare, au fost raportate la virgine. Utilizarea prezervativului nu poate împiedica transmisia. Intr-un studiu pe un model de șoarece, s-a constatat că un spermicid vaginal larg utilizat, nonoxinol-9 a crescut foarte mult susceptibilitatea la infecții cu HPV, în timp ce carrageenan, o polizaharidă prezentă în unele lubrifiante vaginale, a prevenit infecția.
Dovezile sugereaza ca vaccinurile HPV preven infectia cu HPV. Trialul PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults-Papilom –studiu papilloma împotriva cancerului la adultii tineri) a constatat ca vaccinul HPV 16/18 este eficace împotriva neoplaziei intraepiteliale cervicale (CIN) de grad 2 sau 3 si a adenocarcinomului in situ, indiferent de tipul de HPV din leziune. Eficacitatea incrucisata protectoare a fost demonstrată față de 4 tipuri de virusuri HPV oncogene care nu sunt incluse in vaccin. Utilizarea unui vaccin HPV 6/11/16/18 a redus riscul oricărei leziuni cervicale de grad înalt cu 19.0% în general, indiferent de tipul virusului HPV causal.
Următoarele trei vaccinuri HPV sunt aprobate de Food and Drug Administration (FDA):
- Gardasil(Merck, Whitehouse Station, NJ) – Acest vaccin tetravalent este aprobat pentru fete si femei, cu varste intre 9 și 26 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin (si de asemenea, verucile genitale si cancerul anal) cauzate de virusurile HPV tipurile 6, 11, 16 și 18; este, de asemenea aprobat pentru barbatii cu varste intre 9 până la 26 de ani.
- Gardasil 9(Merck, Whitehouse Station, NJ) – Acest vaccin nanovalent este aprobat pentru fete si femei, cu varste intre 9 și 26 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin (de asemenea, verucile genitale si cancerul anal); în plus față de acoperirea tipurilor de virusuri HPV 6, 11, 16 și 18, el acopera si tipurile de HPV 31, 33, 45, 52 și 58; este, de asemenea aprobat pentru baietii cu varste intre 9 până la 15 ani.
- Cervarix(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) – Acest vaccin bivalent este aprobat pentru fete si femei cu varste intre 9 si 25 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin cauzat de virusurile HPV tipurile 16 și 18.
Comitetul consultativ privind practicile de Imunizare (ACIP) recomanda vaccinarea HPV de rutina a fetelor in varsta de 11-12 ani, cu 3 doze de vaccin HPV. Seriile de vaccinare pot fi incepute la tineri cu varsta de 9 ani. Vaccinarea ulterioara este recomandata pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 13-26 ani, care nu au fost vaccinate anterior sau care nu au finalizat seria completă.
ACIP recomandă, de asemenea, utilizarea de rutină a vaccinului HPV tetravalent la baieti in varsta de 11-12 ani, precum și la bărbați cu vârsta cuprinsă între 13-21 de ani, care nu au fost vaccinati anterior sau care nu au finalizat seria de 3 doze. Barbatii cu vârsta între 22-26 ani pot fi vaccinați.
Screening-ul pentru cancerul de col uterin ar trebui sa continue la femeile vaccinate, urmând aceleași reguli ca și la femeile nevaccinate. Aceste vaccinuri nu ofera o protectie completa impotriva cancerului de col uterin. Tipurile de virusuri HPV oncogene, altele decât tipurile 16 și 18 reprezintă aproximativ 30% din cazuri și protecția încrucișată poate fi doar parțiala. In plus, nu toți pacienții vaccinati pot determina un raspuns eficient la vaccin, în special în cazul în care nu primesc toate cele 3 doze sau dacă vor primi dozele la intervale de timp, care nu sunt asociate cu eficacitatea.
În cele din urmă, durata de protecție cu aceste vaccinuri nu a fost încă stabilită. Dovezile disponibile sugerează că imunitatea la infecția cu tipurile de HPV acoperite de aceste vaccinuri vor persista timp de cel puțin 6-8 ani, dar urmarirea continuâ va fi necesară pentru a determina dacă revaccinarea va fi necesara.
Siguranța vaccinurilor HPV este un subiect profund controversat. Urmarirea a mari categorii de pacienti care au participat la studii clinice de faza III a documentat faptul ca ambele vaccinuri HPV aprobate de FDA sunt extrem de sigure. Articole în mass-media populara, cu toate acestea, au detaliat cazuri de femei tinere cu boli devastatoare atribuite vaccinurilor.
În procesul de supraveghere post licentiere pentru vaccinul HPV tetravalent, 6,2% din toate rapoartele la Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) au descris evenimente adverse grave, incluzand o afectare neurologica (de exemplu, sindromul Guillain-Barré) și 32 de rapoarte de deces. În comparație cu alte vaccinuri, ratele celor mai multe dintre aceste evenimente adverse nu au fost mai mari decât ratele de fond, dar a existat o raportare disproporționata de sincope și evenimente tromboembolice venoase.
Recomandarile Comitetului consultativ privind practicile de Imunizare (ACIP) pentru vaccinare sunt după cum urmează:
-vaccinarea de rutina a femeilor în vârstă de 11-12 ani, cu 3 doze de HPV2 sau HPV4
-vaccinarea de rutină cu HPV4 pentru baieti in varsta de 11-12 ani, precum și bărbații cu vârste cuprinse între 13-21 ani, care nu au fost vaccinati anterior.
-Vaccinarea cu HPV4 la bărbați cu vârsta cuprinsă între 9-26 ani pentru prevenirea verucilor genitale; utilizarea de rutină nu este recomandată.
ANATOMIE PATOLOGICA
I.Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN). Se caracterizează prin imaturitate celulară, dezorganizare celulară, anomalii nucleare, activitate mitotică crescută.
Gradul neoplaziei este determinat pe baza activităţii mitotice, proliferării celulare imature şi atipiei nucleare.
Se subclasifică în CIN gradul I sau displazie uşoară, CIN gradul II sau displazie moderată şi CIN gradul III sau displazia severă şi carcinomul in situ. CIN poate progresa la cancer invaziv, poate staţiona perioade nedefinite sau poate regresa. Regresia spontană apare în CIN I şi este rară în CIN II şi CIN III.
La conferinţa NCI din 1988 s-a propus sistemul de clasificare Bethesda care cuprinde:
a). ASCUS-Atypical squamous cells of undetermined significance
b). Leziune intraepitelială scuamoasă (SIL) low grade[LSIL] ce include CIN I şi atipia citologica asociata infecţiei cu virusul papiloma uman.
c). Leziune intraepiteliala scuamoasa (SIL) high grade[HSIL] ce include CIN II şi CIN III si carcinomul in situ.
d). Carcinomul scuamos invaziv.
II Adenocarcinomul in situ (AIS). Glandele endocervicale normale sunt înlocuite prin celule columnare înalte, neregulate, activitate mitotică crescută, dar nu există invazie stromală. AIS este frecvent multifocal iar conizaţia nu constituie o intervenţie terapeutică sigură. 20%-50% din femeile cu AIS au CIN.
III Carcinomul microinvaziv. Pronfuzimea invaziei trebuie măsurată cu un micrometru de la epiteliu până la cel mai profund punct al invaziei. Leziunile care au invadat < 3mm sunt încadrate la std.I-A1 şi rareori metastazează. Leziunile ce au invadat stroma între 3-5 mm sunt încadrate la std.I-A2 şi metastazeză în ganglionii pelvini în 5% – 10%. Termenul de microinvaziv nu se aplică la adenocarcinom, aici existând numai termenul de AIS sau adenocarcinom invaziv.
IV Carcinomul invaziv cu celule scuamoase reprezintă 80% – 85% din toate cancerele colului uterin. Are 3 varietăţi:
a) carcinomul scuamos cu celule mari nekeratinizat, este cel mai frecvent
b) carcinomul scuamos cu celule mari keratinizat
c) carcinomul cu celule mici are prognostic mai prost ca cel cu celule mari
d) carcinomul anaplazic cu celule mici prezintă secreţii neuroendocrine intracelular şi are un prognostic prost
- Adenocarcinomul reprezintă 15-20% din cancerele colului uterin.
VI.Carcinomul adeno scuamos
VII. Foarte rar mai pot apare: adenosarcom, leiomiosarcom, limfom, melanom malign
VIII.Tumori metastatice de la colon, sân, sau alte sedii, sunt extrem de rare.
SEMNE SI SIMPTOME
Istoric
Deoarece multe femei sunt supuse screenigului în mod obișnuit, cea mai comună constatare este un rezultat anormal al testului Papanicolaou (Pap). În mod tipic, aceste paciente sunt asimptomatice.
Din punct de vedere clinic, primul simptom al cancerului de col uterin este sângerarea vaginală anormală, de obicei postcoit. Disconfortul vaginal, scurgerile vaginale fetide și disuria sunt alte simptome frecvente.
Tumora creste prin extindere de-a lungul suprafetelor epiteliale, atat scuamoase cat si glandulare, in sus, pana la cavitatea endometriala, pe tot epiteliul vaginal si lateral pe peretele pelvin. Acesta poate invada direct vezica urinara si rectul, ceea ce duce la constipatie, hematurie, fistula si obstructie ureterala, cu sau fara hidroureter sau hidronefroza. Triada ce include edemul piciorului, durere și hidronefroza sugerează implicarea peretelui pelvian. Sediile comune pentru metastazele la distanta includ ganglionii limfatici extrapelvini, ficat, plămân și os.
Examinare fizică
La pacienții cu cancer de col uterin în stadiu incipient, rezultatele examenului fizic pot fi relativ normale. Pe măsură ce boala progresează, colul uterin poate deveni anormal, cu eroziune, ulcer sau masă tumorala. Aceste anomalii se pot extinde până la vagin. Examenul rectal poate dezvălui o masă externă sau sânge macroscopic din eroziunea tumorală.
Rezultatele examinării pelvine bimanuale evidențiază adesea metastaze pelvine sau parametriale. Dacă boala implică ficatul, se poate dezvolta hepatomegalie. Metastazele pulmonare sunt, de obicei, dificil de detectat la examenul fizic, cu excepția cazului în care apare efuziunea pleurală sau obstrucția bronșică. Edemul piciorului sugerează obstrucția limfatică sau vasculară cauzată de tumoare.
Evaluarea Imagistica
Evaluare initiala
Stadiul I
– Fara menajarea fertilității
◊ Se considera imagistica toracică cu radiografie simplă (radiografie toracică). Dacă se observă o anomalie, atunci poate fi efectuat CT toracic fără contrast.
◊ RMN pelvin opțional cu contrast pentru a evalua extensia bolii locale (preferată pentru stadiul FIGO IB2).
◊ Se considera PET/CT total sau CT torace/abdomen/pelvis în stadiul IB2
◊ Pentru pacientele care au suferit o histerectomie totală (TH) cu constatarea accidentală a cancerului de col uterin, se consideră PET/CT total sau CT torace/abdomen/pelvis pentru a evalua boala metastatică și RMN pelvin pentru a evalua boala pelviană reziduală.
-Menajarea fertilitatii
◊ Se considera imagistica toracică cu radiografie simplă (radiografie toracică). Dacă se observă o anomalie, atunci poate fi efectuat CT torace fără contrast.
◊ RMN (preferat) pentru a evalua extensia bolii locale și proximitatea tumorii la orificiul cervical intern;
Dacă RMN este contraindicat se recomanda ultrasonografie pelvina transvaginal.
◊ Alte tiputi de imagistica ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și ingrijorarea clinică privind boala metastatică. Acești factori pot include constatări anormale la examenul fizic sau noi simptome pelvine, abdominale sau pulmonare.
Stadiu II-IV
– PET/CT total(preferat) sau CT torace/abdomen /pelvis pentru a evalua boala metastatică.
– Se ia în considerare RMN pelvin cu contrast pentru a evalua extinderea bolii locale.
– Alte tipuri de imagistica initiale ar trebui sa se bazeze pe simptomatologie si preocupare clinica pentru boala metastatica.
– Pentru pacientele care au suferit histerectomie totala(HT) cu constatare accidentală a cancerului de col uterin, se consideră PET/CT sau CT torace/abdomen/ pelvis pentru a evalua boala metastatică și RMN pelvin în contrast cu evaluarea bolii pelvine reziduale.
URMARIRE/SUPRAVEGHERE
- Stadiul I
– fara menajarea fertilitatii
◊ Imagistica trebuie sa se bazeze pe simptomatologie si preocuparea clinica pentru boala recurrenta/metastatica.
◊ Pentru pacientele cu stadiul FIGO IB2 sau la pacientele care au necesitat radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie adjuvanta datorate factorilor cu risc crescut, PET/CT al întregul corp poate fi efectuat la 3-6 luni de la terminarea tratamentului. Factorii de risc pot include ganglioni pozitivi, parametre pozitive, margini pozitive sau factori locali de col uterin.
– cu menajarea fertilitatii
◊ Se considera RMN pelvin cu contrast la 6 luni după operație și apoi anual timp de 2-3 ani.
◊ Se considera PET/CT al întregul corp dacă se suspectează metastaze.
Alte tipuri de imagistica ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și preocuparea clinică pentru boala recurentă / metastatică.
- Stadiul II-IV
– PET/CT (preferat) al întregului corp sau CT torace/abdomen /pelvis cu contrast în decurs de 3-6 luni de la terminarea tratamentului.
– RMN pelvin cu contrast este optional, la 3-6 luni de la terminarea tratamentului.
Alte tipuri de imagistica ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și preocupare clinică pentru boala recurentă / metastatică.
DIAGNOSTIC ŞI STADIALIZARE.
Cancerul colului uterin este singura neoplazie din sfera ginecologică care este încă stadializat numai clinic.
Pentru diagnostic şi stadializare se recomandă:
– istoric, examen clinic,
– hemoleucograma completă, teste hepatice, teste renale,
– examenul genital şi tuşeu rectal
– biopsia colului uterin, revizuire patologica
– studii imagistice optionale pentru stadiile ≤ IB1:
– radiografie pulmonara
– CT sau PET-CT
– MRI daca este indicat
– intreruperea fumatului
– testare HIV(categoria 3)
– cistoscopie, proctoscopie(pentru stadii > IB2)
Erori frecvente in diagnosticul si tratamentul malignitatilor ginecologice
1. Neefectuarea unui istoric si examen fizic complet
2. Supraaprecierea examinarilor paraclinice si subaprecierea suspiciunii clinice si datelor clinice
3. Neefectuarea unui examen pelvin ca parte a unei examinari initiale.
4. Absenta celulelor endocervicale pe frotiul Pap poate indica ca nu s-a recoltat proba din jonctiunea scuamocolumnara(unde iau nastere cancerele colului uterin) si nu este un frotiu adecvat, prin urmare trebuie repetat.
5. Leziunile vizibile de pe col trebuie biopsiate sau trimise pentru colposcopie urgent. Testul Pap nu este un test diagnostic bun pentru cancerele invazive deorece singerarea si inflamatia pot impidica patologul sa citeasca frotiul.
6. Scurgerile si sangerarea anormala vaginala necesita ca pacienta sa fie examinata pelvin. Multe paciente trimise cu diagnosticul de cancer al colului uterin nu au efectuat examen pelvin deorece s-a presupus ca simptomatlogia s-ar datora unei infectii sau menstruatii anormale.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- Cervicită
- Boala inflamatorie pelvină
- Vaginită
- Carcinom endometrial
- Melanom primar sau metastatic
Tumori epiteliale sau non-epiteliale ale ovarului.
EVOLUTIE
Diseminarea tumorii se face prin:
1. Extensie directa la tesuturile locale: vagin, tesut paracervical si paravaginal, parametre, vezica urinara si rect.
2. Extensia pe cale limfatica in ganglionii iliaci externi, hipogastrici, ganglionii iliaci comuni si paraaortici.
3. Diseminarea pe cale sanguina: metastaze osoase, pulmonare, hepatice, cerebrale.
COMPLICATII
1. Hemoragii
2. Metastaze pulmonare si hepatice
3. Insuficenta renala prin obstructia bilaterala a ureterelor
4. Ocluzie intestinala prin carcinomatoza peritoneala
5. Edem si tromboflebita a membrelor inferioare datorita compresiunii tumorale pelvine.
6. Dureri osoase si pelvine datorita invaziei tumorale.
- Complicatii legate de tratamentul radioterapic, chirurgical si chimioterapie
STADIALIZARE
– istoric, examen clinic,
-studii imagistice optionale pentru stadiile ≤ IB1:
-radiografie pulmonara
-CT sau PET-CT
-MRI daca este indicat
-intreruperea fumatului
-testare HIV(categoria 3)
-cistoscopie, proctoscopie(pentru stadii > IB2)
Stadializare clinica
Deoarece imagistica radiografica noninvaziva poate sa nu fie disponibila in tarile slab dezvoltate, FIGO limiteaza evaluarea imagistica la radiografie pulmonara, pielografia IV si irigografia cu bariu. Stadializarea cancerului de col uterin este in mare parte o evaluare clinica.
O radiografie toracică de rutină este obținută pentru a ajuta la excluderea metastazelor pulmonare. Radiografia toracică poate fi considerată opțională pentru boala care este în stadiul IB1 sau mai mică.
O scanare CT a abdomenului și a pelvisului este efectuată pentru a căuta metastaze în ficat, ganglioni limfatici sau alte organe si pentru a ajuta la excluderea hidronefrozei sau hidroureterului.
RMN sau scanarea cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) este o alternativă la scanarea CT; de fapt, scanarea PET este acum recomandată pentru pacientele cu boală IB2 sau mai mare.
Rezonanța magnetică prin difuzie a imaginii a fost folosită pentru a distinge carcinomul de col uterin de colul uterin normal. Această tehnică poate diferenția și ganglionii metastatici de ganglionii benigni.
Stadializare chirurgicala
Protocoalele clinice de stadializare pot să nu demonstreze implicarea ganglionilor limfatici pelvini și aortici la 20-50%, respectiv 6-30% dintre paciente. Din acest motiv, uneori este recomandată stadializarea chirurgicală.
Stadializarea chirurgicală prealabilă este cea mai precisă metodă de determinare a extensiei bolii. Cu toate acestea, există puține dovezi care să sugereze că stadializarea chirurgicală de rutină produce o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale.
De aceea, decizia de a efectua stadializarea chirurgicală pre-terapeutica ar trebui făcută individual, după ce o evaluare nonchirurgicala aprofundată, inclusiv aspirația fină a ganglionilor limfatici, nu a demonstrat boala metastatică.
Federația Internaționala de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), limitează procedurile de stadializare la următoarele:
-Colposcopia
-Biopsie
-Coninizatia colului uterin
-Cistoscopie
-Proctosigmoidoscopie
-Radiografie toracica
Cistoscopia și proctoscopia ar trebui efectuate la pacientele cu tumori primare voluminoase pentru a elimina invazia locală a vezicii urinare și a colonului. Irigografia cu clisma baritata poate fi utilizata pentru a evalua compresia rectală extrinsecă de masa tumorala cervicală.
În Statele Unite, studii complexe de imagistică radiologică sunt adesea făcute pentru a ghida alegerea opțiunilor terapeutice.
Acestea pot include tomografie computerizată (CT), imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și tomografie cu emisie de pozitroni (PET), precum și stadializare chirurgicală.
Stadializare FIGO 2018 TNM
FIGO nu mai include stadiul O(Carcinom in situ, carcinom intraepitelial, carcinom preinvaziv)
Stadiul I – Carcinomul este strict limitat la col (extensia la corpul uterin nu trebuie luată în considerare)
Stadiul IA
– Cancerul invaziv este identificat numai microscopic. Invazia stromală este mai mica de 5 mm
Stadiul IA1(T1a1NoMo) -Invazia măsurată a stromei este ≤ 3 mm
Stadiul IA2 (T1a2NoMo) –Invazia măsurată a stromei depăşeste în profunzime 3 mm dar este ≤5 mm
Stadiul I B – Leziune clinică vizibila limitată la col >5mm.
Stadiul I B1(T1b1NoMo) – Invazia carcinomului > 5mm si leziunea clinică vizibila este ≤ 2 cm in diametrul cel mai mare
Stadiul I B2 (T1b2NoMo) – Carcinomul invaziv este > 2 cm si < 4cm in diametrul cel mai mare
Stadiul IB3(T1b3N0, M0)- Carcinomul invaziv este >4 cm
Stadiul II Carcinomul se extinde în afara colului dar nu se extinde la pereţii pelvini sau 1/3 inferioara a vaginului. Carcinomul invadează vaginul în 2/3 superioare.
Stadiul IIA (T2aNoMo)- Invazia vaginului limitata la 2/3 superioare; nu există invazia parametrilor.
Stadiul IIA1 (T2a1NoMo)-leziune clinic vizibila ≤ 4 cm in diametrul cel mai mare
Stadiul IIA2 (T2a2NoMo)-leziune clinic vizibila > 4 cm in diametrul cel mai mare
Stadiul IIB (T2bNoMo)- Invazia parametrială evidentă dar nu pana la peretele pelvin
Stadiul III Carcinomul s-a extins la peretele pelvin. La examenul rectal nu există spaţiu liber între tumoră şi peretele pelvin*** si/sau tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului si/sau toate cazurile de hidronefroză sau rinichi nefuncţional si/sau ganglioni limfatici pelvini sau paraaortici
Stadiul IIIA (T3aNoMo)– Tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului
Nu există extensie la peretele pelvin.
Stadiul IIIB ( T3bNoMo) – Extensie la peretele pelvin şi/sau hidronefroza sau rinichi nefuncţional daca nu sunt produse de alte cauze
Stadiul IIIC ( T3cNoMo) – invazia ganglionilor limfatici pelvin si/sau paraaortici indiferent de marimea si extensia tumorii
IIIC1-metastaze numai in ganglionii limfatici pelvini
IIIC2- metastaze in ganglionii limfatici paraaortici
Stadiul IV Carcinomul a depăşit peretele pelvin sau a invadat mucoasa vezicii sau a rectului(dovedita biopsic). Edemul bulos nu permite alocarea la stadiul IV.
Stadiul IVA (T4a oriceN Mo)– extensia la organele adiacente: mucoasa vezicii urinare, rectale.
Stadiul IVB(oriceT oriceN M1) – extensia la organele la distanţă.
M0- nu exista metastaze la distanta
M1 – Metastaze la distanta(inclusiv diseminare peritoneala, invazia ganglionilor limfatici supraclaviculari, paraaortici, mediastinali, paraaortici, plamin, ficat,os).
TRATAMENT
Indicaţie terapeutică
TRATAMENTUL CANCERULUI DE COL IN STADIU INCIPIENT (boala FIGO stadiul IA, IB1 și IB2)
Pacienții cu cancer de col uterin limitat la colul uterin și uter se considera ca au boala în stadiu incipient.
Cancerul de col uterin în stadiu incipient se referă la boala FIGO stadiul IA, IB1 și IB2.
Motivație
Pentru majoritatea pacienților cu cancer de col uterin în stadiul IA, IB1 și IB2, se sugereaza intervenția chirurgicală; se rezervă RT primară (cu sau fără chimioterapie) pentru pacienții care nu sunt candidați pentru intervenția chirurgicală primară din cauza comorbidităților medicale, a stării funcționale proaste sau a resurselor de sănătate limitate. Aceasta se bazează pe probabilitatea mai mare a morbidității pe termen lung cu RT primară în comparație cu intervenția chirurgicală, incluzand:
Scăderea calității vieții – Calitatea vieții (QOL) poate fi mai proastă în rândul pacienților care sunt tratați cu RT (cu sau fără chimioterapie), dar datele sunt contradictorii.
Insuficiență ovariană – Insuficiența ovariană este frecventă după RT pelviană; aceasta este o considerație importantă, având în vedere că peste 40 la sută dintre pacienții diagnosticați cu cancer de col uterin au vârsta sub 45 de ani. În schimb, ovarele sunt în general lăsate intacte în momentul intervenției chirurgicale;
Tip de intervenție chirurgicală — Conizatia este adesea efectuată ca parte a procedurii de evaluare a diagnosticului și stadializare pentru cancerul de col uterin în stadiu incipient și utilizată ca tratament pentru pacientele care doresc să păstreze fertilitatea.
STADIUL IA1 Invazia stromală măsurată ≤3 mm în adâncime
-Pentru pacienții cu cancer de col uterin în stadiul IA1 și fără dovezi de invazie a spațiului limfovascular si invazie stromalal(LVSI) pe specimenul de conizatie, managementul depinde de starea marginilor de rezectie.
Pentru pacienții la care marginile de rezectie sunt negative, nu este necesar un tratament suplimentar; totuși, histerectomia simplă poate fi o alternativă acceptabilă.
-Pentru pacienții la care marginile de conizatie sunt pozitive, se recomandă repetarea biopsiei conice sau histerectomia simplă, mai degrabă decât histerectomia radicală modificată.
Conizarea repetată se efectuează la pacientele care doresc să păstreze fertilitatea. Histerectomia vaginală este abordarea preferată, dar pot fi efectuate abordări laparoscopice, laparoscopie asistata de robot sau abdominale.
Pacienții cu boală în stadiul IA1 și dovezi de invazie limfovasculara si stromala(LVSI) la conizatie sunt tratați în mod similar cu pacienți cu boală în stadiul IA2 și IB1.
Pacienții cu boală în stadiul IA1 au un risc extrem de scăzut de recidivă( 0,4 – 1,7%).
STAGE IA2 AND IB1
IA2 – Invazia stromală măsurată >3 mm și ≤5 mm în adâncime
Stadiul IB1 – Carcinom invaziv cu adâncimea invaziei stromale >5 mm și ≤2 cm în cea mai mare dimensiune
Pacientele cu cancer de col uterin în stadiul IA2 și IB1 cu invazie stromală limitată (adică <10 mm pe specimenul exciziat sau <50% adâncime la imagistica prin rezonanță magnetică [RM]) pot fi tratate cu histerectomie simplă plus limfadenectomie.
Extinderea limfadenectomiei – Limfadenectomia include evaluarea ganglionilor limfatici pelvieni; se efectuează limfadenectomia para-aortică dacă ganglionii pelvieni sunt suspecti de boală metastatică.
Rolul ooforectomiei – Ovarele sunt de obicei conservate la pacientele în premenopauză cu histologie scuamoasă și sunt îndepărtate mai frecvent la cele cu adenocarcinom, deoarece metastazele ovariene sunt mai puțin frecvente în histologia cu celule scuamoase decât adenocarcinom.
Pacienții cu cancer de col uterin în stadiul IA2 și IB1 cu invazie stromală limitată (adică <10 mm pe specimenul excizial sau <50% adâncime la imagistica prin rezonanță magnetică [RM]) pot fi tratate cu histerectomie simplă plus limfadenectomie.
Extinderea limfadenectomiei – Limfadenectomia include evaluarea ganglionilor limfatici pelvieni; se efectuează limfadenectomia para-aortică dacă ganglionii pelvieni sunt suspecti de boală metastatică.
Rolul ooforectomiei – Ovarele sunt de obicei conservate la pacienții în premenopauză cu histologie scuamoasă și sunt îndepărtate mai frecvent la cele cu adenocarcinom, deoarece metastazele ovariene sunt mai puțin frecvente în histologia cu celule scuamoase decât adenocarcinomul.
În mod tradițional, histerectomia radicală sau radicală modificată a fost efectuată pentru astfel de pacienți, deoarece aceste proceduri au fost asociate cu rate scăzute de recurență. Într-o serie retrospectivă care a inclus peste 1250 de pacienți cu cancer de col uterin tratați cu histerectomie radicală și limfadenectomie pelviană, rata de recurență pentru pacienții cu boală în stadiul IA2 și IB1 a fost de 1% și, respectiv, 5% la 12 ani de urmărire. Histerectomia simplă plus evaluarea ganglionilor limfatici este acum preferată la pacienții selectați cu grijă(dimensiune ≤2 cm, histologie cu celule scuamoase (orice grad) sau adenocarcinom (numai gradul 1 sau 2), fără invazie a spațiului limfovascular, adâncimea invaziei <10 mm)
STADIUL IB2 – Carcinom invaziv >2 cm și ≤4 cm în cea mai mare dimensiune
Pentru pacienții cu cancer de col uterin în stadiul IB2 se recomanda histerectomie radicală cu evaluarea ganglionilor limfatici.
Astfel de pacienți tind să aibă un prognostic mai prost decât pacienții aflați în stadii incipiente. Pacientele cu cancer de col uterin în stadiul IB2 au un risc de recidivă de 14 la sută la 12 ani de urmărire; stadiul IB2 a fost un factor de risc independent pentru prognostic prost.
Mod de operație
- Pentru pacienții cu stadiul IA2 și tumori mai mari supuși unei histerectomii radicale sau radicale modificată, recomandăm mai degrabă laparotomia decât chirurgia minim invazivă (MIS). Laparotomia pare să aibă rezultate oncologice mai bune decât MIS în tumorile mai mari.
- Pentru pacienții cu boală în stadiul IA1 supuși unei histerectomie simplă, recomandăm MIS mai degrabă decât laparotomia. Cu toate acestea, pacienții trebuie consiliați cu privire la riscurile și beneficiile asociate cu o intervenție chirurgicală mai puțin invazivă, iar unii pacienți pot alege alternativ pentru o laparotomie.
Alternative în populații selectate
Pacienții care doresc să păstreze fertilitatea Pacienții cu boală în stadiu incipient cu risc scăzut de recidivă a cancerului (adică, dimensiunea leziunii ≤2 cm; fără metastaze ganglionare) sunt considerați potențiali candidați pentru o intervenție chirurgicală care prezerva fertilitatea. Opțiunile chirurgicale includ conizarea și trahelectomia.
Pacienți care nu sunt candidați la intervenții chirurgicale Pacienții care nu sunt candidați la intervenții chirurgicale din cauza comorbidităților medicale sau a stării funcționale slabe ar trebui să primească RT primară. Deși unii experți preferă chimioiradierea, nu există date care să demonstreze că beneficiile chimioradierii depășesc morbiditatea crescută a tratamentului la pacienții cu cancer de col uterin în stadiu incipient. De obicei, întreg pelvisul este tratat cu 45 Gy în 25 de fracțiuni de 1,8 Gy administrate o dată pe zi.
TERAPIA AJUVANTĂ
Indicații — Pentru pacienții cu cancer de col uterin în stadiu incipient tratați cu o abordare chirurgicală primară, terapia adjuvantă trebuie administrată dacă rezultatele patologice finale sugerează că sunt expuși riscului de recidivă a bolii. Aceste criterii și recomandările pentru tratament sunt discutate mai jos.
Boală cu risc intermediar — În absența comorbidităților pacientului, se recomanda chimioiradierea ca terapie adjuvantă pentru pacienții cu boală cu risc intermediar, mai degrabă decât radioterapia (RT) sau chimioterapia singură.
Criteriile anatomo patologice finale (uneori denumite criterii Sedlis) utilizate pentru definirea pacienților cu risc intermediar includ următoarele:
-Prezența invaziei spațiului limfovascular (LVSI) plus invazie stromală cervicală in treimea profundă și tumoră de orice dimensiune
-Prezența LVSI plus invazia stromală de in treimea medie și dimensiunea tumorii >2 cm
-Prezența LVSI plus invazia stromală in treimea superficială și dimensiunea tumorii >5 cm
-Fără LVSI, dar invazie stromală a treimii profunde sau mijlocii și dimensiunea tumorii >4 cm
Riscurile de recidivă și deces în prezența acestor factori sunt de până la 30% numai după intervenția chirurgicală.
Boală cu risc ridicat – Se recomandă chimioiradierea adjuvantă pentru pacienții cu risc crescut de recidivă. Pacienții sunt considerați a fi cu risc crescut dacă oricare dintre următoarele caracteristici (uneori denumite criterii Peters) sunt prezente la evaluarea patologică finală:
-Margini chirurgicale pozitive
-Afectarea ganglionilor pelvieni confirmată patologic
-Implicarea microscopică a parametrului
Pentru pacienții cu factori de risc ridicat, riscul de recidivă este de aproximativ 40%, iar riscul de deces este de până la 50% numai după intervenția chirurgicală.
Se recomanda ca RT adjuvanta să fie administrata cu un singur agent cisplatină, mai degrabă decât combinația de cisplatină plus fluorouracil.
Deși de obicei se recomanda chimioradierea concomitentă mai degrabă decât tratamentul secvenţial, având în vedere mai multe date cu această abordare, tratamentul secvenţial este o alternativă rezonabilă.
Se recomanda utilizarea RT cu intensitate modulată ghidată de imagine (IG-IMRT) mai degrabă decât radioterapia conformală tridimensională (3D-CRT), dar 3D-CRT este o alternativă rezonabilă atunci când IG-IMRT nu este disponibil.
Deși studiile care susțin chimioiradierea în cancerul de col uterin cu risc ridicat, în stadiu incipient, au utilizat concomitent cisplatină și fluorouracil (FU) în combinație cu RT, în general, se foloseste cisplatin unic cu RT, deoarece este utilizată cel mai frecvent ca tratament primar al cancerului de col uterin local avansat și este asociat cu o morbiditate mai mică decât ciplatin plus fluorouracil.
PROGNOSTIC
Factorii majori de prognostic care afectează supraviețuirea în rândul pacienților cu carcinom cu celule scuamoase cervicale sunt stadiul, statusul ganglionar, volumul tumorii, adâncimea invaziei stromale cervicale și invazia spațiului limfovascular (LVSI).
Stadiul – Stadiul bolii este cel mai important factor de prognostic, urmat de starea ganglionilor limfatici. După histerectomie radicală și limfadenectomie, pacienții cu boală în stadiul IB1 și IB2 au o supraviețuire la cinci ani de 91,6% și, respectiv, 83,3%, comparativ cu 60,8% pentru cei cu afectare ganglionară pelviană. Rezultatele sunt mai rele pentru pacienții cu ganglioni para-aortici implicați (supraviețuire la cinci ani, 37,5 la sută).
Starea ganglionară Printre pacienții care au suferit stadializare chirurgicală sau limfadenectomie, numărul de ganglioni implicați influențează și prognosticul. Într-un raport, ratele de supraviețuire la cinci ani pentru pacienții cu unu, doi, trei până la patru și cinci sau mai mulți ganglioni limfatici pozitivi au fost de 62, 36, 20 și, respectiv, 0 la sută.
LVSI – Importanța LVSI ca factor de risc independent este controversată. O analiză a literaturii a raportat că doar 3 din 25 de studii au constatat că LVSI a fost un factor de risc independent care afectează supraviețuirea la pacienții cu cancer de col uterin precoce și a concluzionat că semnificația prognostică a LVSI este discutabilă.
EFECTE ADVERSE
Scăderea calității vieții — Tratamentul cancerului de col uterin este asociat cu un impact negativ asupra calității vieții (QOL), care poate persista ani de zile după tratament.
QOL poate fi mai rea în rândul pacientelor care sunt tratate cu radioterapie (RT) sau chimioterapie
Insuficiență ovariană – Insuficiența ovariană este mai frecventă la pacienții cărora li se administrează RT, comparativ cu intervenția chirurgicală.
Disfuncții sexuale – În timp ce RT este asociată cu disfuncție sexuală pe termen lung, atât histerectomia, cât și RT pot duce la modificări ale lungimii sau calibrului vaginului și scăderea lubrifierii și elasticității vaginului. Aceste modificări pot afecta negativ funcția sexuală, calitatea vieții generale și bunăstarea psihosocială după tratament. Frecvența raportată cu care apar aceste modificări este destul de variabilă, variind de la 4 la 100% pentru scurtarea vaginală și 17 până la 58% pentru lubrifierea redusă.
Terapia de substituție hormonală pentru simptomele menopauzei Având în vedere datele disponibile, sugerăm terapia de substituție hormonală, mai degrabă decât tratamente non-hormonale, pentru pacienții cu cancer de col uterin care prezintă simptome deranjante ale menopauzei (simptome vasomotorii, uscăciune vaginală sau dispareunie) ca rezultat al tratamentului.
Există puține date privind siguranța terapiei de substituție hormonală după tratamentul cancerului de col uterin, dar datele disponibile sugerează că terapia de substituție hormonală nu crește replicarea papilomavirusului uman sau riscul de recidivă.
Terapia hormonală la menopauză (MHT) este o opțiune sigură pentru femeile sănătoase, simptomatice, care sunt în decurs de 10 ani de menopauză sau sub vârsta de 60 de ani și care nu au contraindicații pentru MHT (cum ar fi antecedente de cancer de sân, boală coronariană, un eveniment tromboembolic venos anterior sau accident vascular cerebral sau boală hepatică activă). Terapia cu estrogen-progestin ar trebui utilizată pentru femeile cu uter și estrogen neopus pentru cele posthisterectomie. Numai pentru femeile cu simptome de atrofie vaginala, folosim estrogen vaginal in doze mici.
CANCERUL DE COL UTERIN ÎN STADIU AVANSAT LOCAL
Cancerul de col uterin local avansat este definit ca:
– stadiul IB3-boală limitată la colul uterin cu o tumoră vizibilă clinic >4 cm (stadiul IB3);
– stadiul II – boală care invadează dincolo de uter, dar implică mai puțin de două treimi superioare ale vaginului;
– stadiul III – boală care se extinde până la peretele lateral pelvin, implică treimea inferioară a vaginului și/sau provoacă hidronefroză sau rinichi nefuncțional; sau
– stadiul IVA -boală care se extinde până la rect sau vezică urinară sau dincolo de pelvisul adevărat
Evaluare pretratament
Toate femeile cu cancer de col uterin ar trebui să fie supuse unei evaluări a ganglionilor limfatici, care afectează stadiul și tratamentul. Pentru femeile cu boală avansată local (stadiile IB3 până la IVA) pentru care este planificată chimioradierea primară, se recomanda o tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/tomografie computerizată (CT) înainte de tratament pentru a evalua extinderea bolii, cu o atenție deosebită pentru metastazele ganglionare pentru proiectarea câmpurilor de radiații.
Pentru pacientele cu suspiciune de implicare a ganglionilor para-aortici pe baza scanării CT, unii experți procedează cu o limfadenectomie sau o biopsie ghidată de CT pentru confirmarea patologică a stării ganglionare. În alte centre, captarea F-18 de fluorodeoxiglucoză (FDG) în ganglionii para-aortici este o dovadă suficientă a implicării ganglionilor și nu se efectuează o analiză ulterioară. Indiferent dacă se obține confirmarea patologică, tratamentul este necesar dacă este detectată implicarea ganglionilor para-aortici.
Chimoradioterapie cu pembrolizumab
Pentru femeile cu cancer de col uterin avansat local, se recomanda chimioiradierea primară cu cisplatin, încorporând pembrolizumab pentru cele cu oricare dintre următoarele, indiferent de statutul ganglionar:
-tumoră care se extinde până la peretele pelvin,
-implică treimea inferioară a vaginului,
-provoacă hidronefroză sau rinichi nefuncțional, invadează vezica urinară sau rectul sau se extinde in afara pelvisului.
Nu se recomanda intervenția chirurgicală primară la femeile cu cancer de col uterin avansat, deoarece intervenția chirurgicală nu este probabil să fie curativă și acește paciente necesită de obicei tratament adjuvant, care este asociat cu o incidență mare a morbidității.
Chimioradioterapie – O meta-analiză din 2010 a studiilor controlate randomizate a sugerat beneficii ale chimioiradierii pentru femeile cu cancer de col uterin avansat local în comparație cu RT în monoterapie.
Studiile ulterioare, în special la pacienții cu boală în stadiul IIIB, au găsit beneficii atât pentru DFS, cât și pentru supraviețuirea globală (SG) cu chimioiradiere față de RT în monoterapie.
Chimioterapia preferată: Regimul pe bază de cisplatină – Chimioterapia este de obicei administrată fie cu cisplatin în monoterapie, fie cu combinația de cisplatin plus fluorouracil (FU) pentru tratamentul cancerului de col uterin.
Dintre acestea, se recomandă cisplatină (40 mg/m2) saptamanal în timpul RT. Cisplatinul ca un singur agent administrat cu RT atinge rezultate similare cu cisplatin plus FU și are un profil de toxicitate mai bun.
Încorporarea pembrolizumab pentru pacienți selectați
Pembrolizumab are aprobare de reglementare în Statele Unite în combinație cu chimioradioterapie pentru pacienții cu oricare dintre următoarele, indiferent de statusul ganglionar:
-tumoră care se extinde până la peretele pelvin,
-implică treimea inferioară a vaginului,
-provoacă hidronefroză sau rinichi nefuncțional, invadează vezica urinară sau se extinde dincolo de pelvis.
Pacienții care nu îndeplinesc criteriile de eligibilitate pentru pembrolizumab sau fără acces pot fi luați în considerare pentru chimioterapie de inducție urmată de chimioradiere.
Pentru pacienții cu boală local avansată care nu sunt eligibili pentru pembrolizumab, sugerăm chimioterapie de inducție urmată de chimioiradierea definitivă, mai degrabă decât chimioradierea singură.
Aceasta îi include pe cei cu boală limitată la colul uterin care este fie cu ganglioni pozitivi, fie boala > 4 cm, sau boala care se extinde dincolo de uter, dar nu până la peretele pelvin sau la treimea inferioară a vaginului. De asemenea, include și pacienți care altfel ar îndeplini criteriile pentru pembrolizumab, dar care au resurse limitate sau fără acces la resurse.
LA PACIENȚII NEELIGIBILI PENTRU PEMBROLIZUMAB
Chimioterapia de inducție urmată de chimioradiere — Pentru pacienții cu cancer de col uterin avansat local, datele au arătat un beneficiu de supraviețuire cu încorporarea chimioterapiei de inducție înainte de chimioiradiere. Cu toate acestea, nu există date privind dacă acest beneficiu ar persista în era imunoterapiei, când mulți pacienți cu boală avansată local au pembrolizumab încorporat cu chimioradioterapie.
Ca atare, continuăm să preferăm chimioiradierea cu pembrolizumab pentru pacienții eligibili. Cu toate acestea, sugerăm chimioterapie de inducție urmată de chimioiradiere, mai degrabă decât chimioiradierea în monoterapie la pacienții cu boală local avansată care nu sunt eligibili pentru pembrolizumab, fie din cauza faptului că se află într-un cadru limitat de resurse, că au o contraindicație (de exemplu, boală autoimună), fie că nu îndeplinesc criteriile de eligibilitate.
În mod specific, pacienții care nu îndeplinesc eligibilitatea pentru pembrolizumab includ cei cu boală limitată la colul uterin care este fie ganglion pozitiv, fie > 4 cm, sau boală care se extinde dincolo de uter, dar nu până la peretele pelvin sau la treimea inferioară a vaginului.
Rolul chimioterapiei de inducție urmată de chimioradioterapie a fost investigat în studiul INTERLACE, în care 500 de pacienți cu cancer de col uterin local avansat au fost repartizați aleatoriu la chimioterapie de inducție (o dată pe săptămână carboplatină AUC 2 și paclitaxel 80 mg/m2 timp de șase săptămâni), urmată de chimioradioterapie standard sau chimioradioterapie.
Boala local avansată a inclus pacienți cu boală limitată la colul uterin care era fie > 4 cm, fie afectarea ganglionilor, fie boala care se extinde dincolo de uter, fie provoacă hidronefroză. Cei alocați chimioterapiei de inducție au avut o supraviețuire globală mai bună la cinci ani și supraviețuire fără progresiemai buna.
ÎN SITUATIA CU RESURSE LIMITATE
Chimioterapia de inducție înainte de intervenția chirurgicală
Chimioterapia neoadjuvantă înainte de histerectomia definitivă nu oferă un avantaj OS față de chimioiradierea primară și, în studiile randomizate, a fost asociată cu supraviețuirea fără boală (DFS) inferioară.
Prin urmare, în zonele geografice în care se poate efectua chimioiradierea, se recomanda chimioradierea mai degrabă decât chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de col uterin local avansat. Cu toate acestea, autorii și editorii recunosc că în zonele lumii în care accesul la instalațiile de radioterapie este limitat, chimioterapia neoadjuvantă poate fi singura opțiune de a trata o persoană cu cancer de col uterin dacă se va confrunta cu o întârziere lungă (adică > 6 săptămâni) până la începerea chimioradierii. Totuși, trebuie depus toate eforturile pentru a oferi acces la chimioradierea definitivă, având în vedere impactul potențial curativ al tratamentului.
Imagistica si supraveghere posttratament
Se recomanda tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/tomografie computerizată (CT) la trei până la patru luni după terapie pentru valoarea sa de prognostic. Scopul principal al supravegherii ulterioare post-tratament este detectarea precoce a acelor recurențe care ar putea fi susceptibile de terapie potențial curativă.
Într-un studiu pe 238 de pacienți cu cancer de col uterin tratați cu chimioiradiere, toți pacienții au avut o tomografie cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) pretratament și o FDG-PET post-terapie la 8 până la 16 săptămâni după terminarea tratamentului. Dintre acești pacienți, 38% au prezentat o recidivă. Rata de recurență printre cei cu răspuns metabolic complet, răspuns metabolic parțial și boală progresivă a fost de 23, 65 și, respectiv, 100 la sută, diferențe care au fost semnificative statistic.
Evaluare pretratament – Se recomanda o tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/tomografie computerizată (CT) la toate pacientele cu cancer de col uterin local avansat pentru a defini extinderea bolii și a evalua ganglionii limfatici pelvini și para-aortici.
Abordarea ganglionilor para-aortici – Pentru femeile cu o scanare PET/CT pozitivă care arată implicarea ganglionilor para-aortici, unii experți efectuează o limfadenectomie sau o biopsie ghidată de CT pentru confirmare patologică. Alți experți nu efectuează evaluări suplimentare dacă scanarea PET/CT este pozitivă.
- Pentru femeile cu implicare a ganglionilor para-aortici suspectată sau confirmată patologic, se recomanda chimioiradierea primară cu RT cu câmp extins, mai degrabă decât RT pelviană. Cu toate acestea, luarea în considerare a riscurilor tratamentului trebuie discutată cu pacienții.
- Nu se recomanda RT cu câmp extins complet pentru femei fără implicare cunoscută sau suspectată a ganglionilor para-aortici.
Există un rol al histerectomiei după chimioradiere? – Nu se recomanda histerectomie post-tratament în urma chimioiradierii primare, având în vedere lipsa beneficiilor de supraviețuire observate.
Supravegherea post-tratament
PROGNOSTIC
Factorii majori de prognostic care afectează supraviețuirea sunt stadiul, statusul ganglionar, volumul tumorii, adâncimea invaziei stromale cervicale, invazia spațiului limfovascular (LVSI) și, într-o măsură mai mică, tipul și gradul histologic.
Femeile cu cancer de col uterin local avansat au o rată mai mare de recidivă și o supraviețuire mai proastă decât cele cu boală în stadiu incipient.
Numai după operație, rata de recădere este de cel puțin 30%.
Conform statisticilor Societății Americane de Cancer, rata de supraviețuire pe cinci ani în funcție de stadiu este:
-Stadiul IB – 80 la sută
-Stadiul IIA – 63 la sută
-Stadiul IIB – 58 la sută
-Stadiul III – 30 la sută
-Stadiul IVA – 16 la sută
URENT SAU METASTATIC
Deși mai puțin frecventă la diagnosticul inițial, boala metastatică se va dezvolta la 15% până la 61% dintre femeile cu cancer de col uterin, de obicei în primii doi ani de la finalizarea tratamentului. În majoritatea cazurilor, cancerul de col uterin metastatic nu este vindecabil. Cu toate acestea, pentru unii pacienți care prezintă boală recurentă la nivelul pelvisului (recurență locoregională) sau cu boală metastatică la distanță limitată, tratamentul chirurgical este potențial curativ.
Prezentare clinică
Cancerul de col uterin recurent se poate prezenta ca o recidivă locală sau ca o boală metastatică.
Cancerul de col uterin recurent local se prezintă de obicei cu simptome vaginale (de exemplu, secreție, sângerare, dispareunie sau durere). La examenul pelvin, poate fi vizualizată sau palpată o masă sau o nodularitate la manșeta vaginală, care se poate extinde până la peretele lateral pelvin. Boala din vagin (sau bolta vaginală) poate fi sensibilă la palpare și/sau predispusă la sângerare cu ușurință.
Prin comparație, pacienții cu cancer de col uterin metastatic prezintă de obicei fie lipsă de simptome, fie plângeri nespecifice (adică, oboseală, greață sau scădere în greutate); cu toate acestea, pot avea simptome legate de locul metastazelor. De exemplu, pacienții cu metastaze osoase prezintă dureri cronice, neatenuate de repaus.
Evaluare diagnostic
Pacienții cu constatări suspecte de recidivă la examenul pelvin trebuie să fie supuși unei biopsii.
Femeile care prezintă semne (de exemplu, scădere în greutate, leziuni abdominale palpabile) sau simptome (de exemplu, durere, greață sau scădere în greutate) trebuie să fie supuse imagisticii radiologice pentru a evalua boala metastatică. În plus, imagistica este esențială pentru femeile care prezintă o masă la examenul pelvin deoarece amploarea bolii va influența planul de tratament.
Cancerul de col uterin metastatic se poate prezenta ca boală ganglionară care implică ganglionii pelvini, para-aortici și/sau supraclaviculari; boală limitată care implică un sediu de organ; sau boala multiplu metastatica. Într-un studiu pe peste 200 de pacienți, metastaze la distanță, boala limitată la ganglionii para-aortici și boala în ganglionii supraclaviculari (cu sau fără implicarea ganglionilor para-aortici) au fost găsite la 65, 22 și, respectiv, 14 la sută. Într-o altă revizuire a literaturii de specialitate, prevalența estimată a implicării locului de organ prin cancerul de col uterin metastatic a fost:
-Ganglioni pelvini sau para-aortici (75, respectiv 62 la sută)
-Plămân (33 până la 38 la sută)
-Ficat (33%)
-Peritoneu (5 până la 27 la sută)
-Glanda suprarenală (14 până la 16 la sută)
-Intestinele (12 la sută)
– Piele (10 la sută)
Cele mai frecvent utilizate modalități de imagistică pentru a evalua cancerul de col uterin recurent includ tomografia computerizată (CT) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu sau fără CT. Dintre acestea, se recomanda PET/CT pentru evaluarea bolii locale și la distanță.
Pacienții care prezintă metastaze izolate la imagistică trebuie să fie supuși unei biopsii pentru a dovedi boala metastatică, deoarece există riscul ca aceste constatări să reprezinte o a doua malignitate primară sau un proces benign.
Managementul recurenței locale
Pentru pacienții cu recurență locală, sugerăm rezecția chirurgicală, mai degrabă decât abordările nechirurgicale, dacă acestea sunt candidați chirurgicali adecvați pe baza recidivei tumorii, vârstă și comorbidități. La pacienții selectați, rezecția chirurgicală poate prezenta o opțiune curativă.
Candidații pentru rezecție chirurgicală Pacienților care prezintă o recidivă locală ar trebui să li se ofere rezecție chirurgicală cu intenție curativă. Criteriile utilizate în mod obișnuit pentru a identifica acele femei cu cea mai mare probabilitate de a beneficia de intervenție chirurgicală includ:
– O recidivă pelviană centrală fără fixarea peretelui lateral sau hidronefroză asociată
– Un interval lung fără boala
– Dimensiunea recidivei tumorale mai mică de 3 cm în diametru
PROCEDURA CHIRURGICALA
După RT cu conservarea uterului – Pentru femeile care au fost supuse radioterapiei primare (RT), histerectomia radicală sau exenterația pelvină pentru gestionarea recidivei locale este abordarea preferată și este asociată cu rate de supraviețuire la cinci ani care variază între 30 și 40%. Cu toate acestea, complicațiile chirurgicale sunt mai frecvente în aceasta situatie.
După histerectomie Pentru femeile care au suferit histerectomie (cu sau fără RT adjuvant sau chimioiradiere), exenterația pelviană reprezintă o opțiune potențial curativă pentru recidiva locală sau boala persistentă. Este necesară o selecție atentă a pacientului, având în vedere morbiditatea perioperatorie și postoperatorie asociată cu această abordare chirurgicală extinsă. Vaginectomia, mai degrabă decât exenterația pelviană, a fost de asemenea descrisă la pacienți selectați.
OPȚIUNI NECHIRURGICALE
Candidații pentru RT Radioterapia (RT) este o opțiune rezonabilă pentru următorii pacienți:
-Femeile care nu au fost tratate anterior cu RT
-Femeile cu boală operabilă care nu optează pentru exenterație pelviană
Beneficiul RT a fost demonstrat într-o experiență cu o singură instituție a 35 de femei care au fost tratate cu RT în doze mari în urma unei recidive pelvine. Ratele de supraviețuire la 5 și 10 ani au fost de 43% și, respectiv, 33 la sută, iar ratele de control pelvin au fost de 69% și, respectiv, 62%. Utilizarea brahiterapiei și un interval lung fără tratament între intervenția chirurgicală primară și diagnosticul de recidivă au fost predictori pozitivi ai unui rezultat bun.
Având în vedere superioritatea chimioterapiei concomitente cu RT (chimioiradiere) față de RT ca tratament primar, majoritatea experților preferă chimioiradierea pentru acești pacienți.
Candidați pentru chimioterapie Pentru pacienții care nu sunt candidați pentru rezecția chirurgicală sau Radioterapie de salvare, chimioterapia este singura opțiune. Chimioterapia are activitate pentru tratamentul cancerului de col uterin, deși tratamentul este mai puțin reușit dacă recidiva este într-o zonă care a fost iradiată anterior.
Boala limitată la ganglioni
Pentru femeile care prezintă boală limitată la ganglioni (ganglioni para-aortici și/sau supraclaviculari), prognosticul este prost. Rata de supraviețuire globală (SG) la cinci ani a fost de 27 și 0% pentru femeile cu boală metastatică limitată care implică ganglionii para-aortici sau ganglionii supraclaviculari.
Există date limitate pentru a ajuta la ghidarea tratamentului femeilor cu boală metastatică limitată la ganglionii limfatici. Unii experți preferă chimioterapia sistemică, în timp ce alții preferă RT (cu sau fără chimioterapie). Alegerea dintre tratamente depinde de practica instituțională și de preferințele pacientului.
Boala metastatica limitata
Pentru pacienții cu boală metastatică limitată (adică boala în ganglionii para-aortici sau metastaze pulmonare solitare), tratamentul poate fi direcționat către zona de recidivă folosind radioterapie (RT) sau, în cazuri selectate, o abordare chirurgicală.
La pacienți selectați care prezintă o boală metastatică limitată, rezecția poate fi fezabilă. Având în vedere potențiala morbiditate asociată cu rezecția, este necesară o selecție atentă a pacienților.
Boala metastatica
Pentru majoritatea pacienților cu boală metastatică și cei care nu sunt candidați pentru o abordare de tratament local, se recomanda chimioterapie. Pentru femeile care sunt tratate în prima linie, se recomanda chimioterapie plus bevacizumab, mai degrabă decât chimioterapia singură. S-a demonstrat că tratamentul care include bevacizumab îmbunătățește OS la acești pacienți.
Pentru pacienții cu cancer de col uterin metastatic, avansat sau recurent care sunt candidați pentru chimioterapie, cisplatin este cel mai utilizat agent. Cu toate acestea, nu există studii randomizate care să compare cisplatin cu un singur agent cu alți agenți unici (de exemplu, paclitaxel, gemcitabină sau vinorelbină).
TRATAMENTUL INIȚIAL
Componentele tratamentului
Pentru femeile cu cancer de col uterin recurent, metastatic sau avansat, se recomandă un tratament care constă dintr-o combinație pe bază de platină plus inhibitorul de angiogeneză, bevacizumab și un inhibitor al punctului de control imunitar. Cu toate acestea, costurile terapiei pot necesita o analiză în comparație cu beneficiile și riscurile încorporării bevacizumabului sau a inhibitorilor punctelor de control imunitare în acest cadru, în special în mediile cu resurse reduse.
Chimioterapia combinată, ca coloană vertebrală
În prima linie se recomanda o combinație pe bază de platină. În plus, datele susțin utilizarea unei combinații pe bază de platină, mai degrabă decât cisplatină cu un singur agent. Combinația preferată este cisplatin plus paclitaxel, mai degrabă decât alte regimuri pe bază de cisplatină. Această recomandare se bazează pe datele de mai jos
Utilizarea alternativă a carboplatinei Datorită toxicității observate la chimioterapia combinată pe bază de cisplatină, carboplatină este un înlocuitor rezonabil pentru cisplatin, în special pentru pacienții cu comorbidități medicale (de exemplu, insuficiență renală preexistentă) și acei pacienți tratați anterior cu chimioradiere pe bază de cisplatină.
Terapia combinată versus terapia cu un singur agent Dovezile care susțin utilizarea unei combinații pe bază de platină, mai degrabă decât terapia cu un singur agent, sunt limitate. Terapia combinată a fost comparată cu cisplatin cu un singur agent într-o meta-analiză din 2012 care a inclus cinci studii randomizate. În comparație cu terapia combinată pe bază de platină, cisplatin în monoterapie a dus la o rată de răspuns mai mică, dar a fost asociată cu o toxicitate mai mică, inclusiv cu neutropenie mai puțin gravă.
În două studii, combinația de cisplatină plus paclitaxel a dus la SG între 13 și 15 luni și PFS între 6 și 8 luni. În schimb, OS a variat între 7 și 9 luni, iar PFS a fost de aproximativ trei luni doar cu cisplatină (>11 studii).
Adăugarea de bevacizumab Încorporarea bevacizumab se bazează pe rezultatele GOG 240, în care 452 de femei cu carcinom cervical metastatic, persistent sau recurent au fost repartizate aleatoriu la chimioterapie cu sau fără bevacizumab.
Chimioterapia plus bevacizumab a dus la:
-O îmbunătățire semnificativă a OS în comparație cu chimioterapia în monoterapie (mediană, 16,8 față de 13,3 luni, respectiv).
-OS la femeile care nu au primit RT anterior a fost mai mare în ambele grupuri (24,5 față de 16,8 luni).
-O îmbunătățire semnificativă a PFS (mediană, 8,2 față de 6,0 luni;).
-O îmbunătățire semnificativă a ORR (49 față de 36 la sută).
Adăugarea unui inhibitor al punctului de control, pentru cei fără imunoterapie anterioară Pentru pacienții cu cancer de col uterin metastatic sau cancer de col uterin recurent care nu pot fi tratați cu terapii curative localizate și care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor al punctului de control, se recomandă adăugarea fie a atezolizumab (indiferent de starea ligandului de moarte celulară programată 1 [PD-L1] fie pembrolizumab numai pentru PD L1 pozitiv). Alegerea între atezolizumab și pembrolizumab în boala PD-L1 pozitivă ar trebui făcută în funcție de cost și disponibilitate, având în vedere lipsa comparațiilor directe ale acestor doi agenți în acest context.
Nu există date comparative între inhibitorii punctelor de control sau pentru monoterapie cu inhibitori ai punctelor de control fără chimioterapie.
Pentru cei care au fost tratați anterior cu un inhibitor al punctului de control (de exemplu, cu chimioiradiere pentru boala avansată local), oferim chimioterapie plus bevacizumab fără un inhibitor al punctului de control.
Atezolizumab Adăugarea de atezolizumab la chimioterapia pe bază de platină și bevacizumab a arătat îmbunătățiri ale OS în acest cadru, indiferent de starea PD-L1.
Pembrolizumab este o altă opțiune pentru boala PD-L1 pozitivă.
Pentru pacienții ale căror cancere au scor pozitiv combinat (CPS) ≥1 cu expresia PD-L1, adăugarea de pembrolizumab la chimioterapie și bevacizumab a arătat îmbunătățiri ale OS și are aprobare de reglementare în SUA. Fie pembrolizumab, fie atezolizumab pot fi utilizați la pacienții cu boală PD-L1 pozitivă. Pembrolizumab este aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) în combinație cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul pacienților cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic ale căror tumori exprimă PD-L1 (CPS ≥1).
Tratament după progresia chimioimunoterapiei(linia a II a )
Tisotumab Pentru femeile care au progresat după tratamentul cu chimioimunoterapie cu sau fără bevacizumab, vă sugerăm tisotumab.
Tisotumab vedotin-tftv este un conjugat intre un anticorp direcționat de factor tisular și un medicament inhibitor de microtubuli aprobat de FDA pentru cancerul de col uterin recurent sau metastatic care a progresat cu chimioterapie.
Într-un studiu randomizat deschis pe 502 pacienți cu cancer de col uterin recurent sau metastatic care au primit una sau două regimuri de tratament anterioare, tisotumab a îmbunătățit SG în comparație cu chimioterapia aleasa de către investigator (topotecan, vinorelbină, gemcitabină, irinotecan sau pemetrexed; 11,5 față de 9,5 luni), precum și PFS mediană (4,2 față de 2,9 luni;).
Terapie de linie ulterioară Pentru terapia de linie ulterioară, se recomanda agenți unici secvențiali. O alegere dintre agenții activi trebuie adaptată la pacientul individual, ținând cont de terapiile anterioare primite, toxicitatea reziduală și starea de performanță. Nu se administreazxa aceeași clasă de agent care a fost utilizată în cadrul tratamentului inițial. Ca atare, deși carboplatina, paclitaxelul și nab-paclitaxelul sunt printre cei mai activi agenți individuali, majoritatea pacienților vor fi expuși la aceste clase de agenți într-o linie de tratament anterioară.
Selectarea terapiei este, de asemenea, ghidată de testarea moleculară pentru modificări moleculare acționabile, inclusiv mutațiile genelor RET și NTRK și supraexprimarea HER2 (prin imunohistochimie, cu hibridizare in situ pentru rezultate echivoce, așa cum se întâmplă în cancerul de sân).
Selpercatinib pentru tumorile RET pozitive Fuziunile genei RET sunt observate la mai puțin de 1% dintre pacienții cu tumori solide. Într-un studiu cu peste 800 de pacienți cu cancer avansat RET-pozitiv cu progresie a bolii la terapiile anterioare, rata de răspuns obiectiv [ORR] a fost de 44%. Selpercatinib are aprobarea de reglementare în Statele Unite pentru pacienții cu tumori solide RET-pozitive cu progresie a bolii la un tratament sistemic anterior, fără opțiuni de tratament alternative.
Inhibitori TRK pentru tumorile NTRK pozitive Mai mulți inhibitori NTRK sunt disponibili pentru cancerele NTRK pozitive.
Trastuzumab deruxtecan pentru tumorile care exprimă HER2 Aproximativ 2% până la 6% dintre cancerele de col uterin sunt HER2-pozitive. Trastuzumab deruxtecan este un conjugat al anticorpului monoclonal anti-HER2 trastuzumab atașat la inhibitorul topoizomerazei deruxtecan. Într-un studiu de fază II la pacienții cu cancer HER2-imunohistochimie (IHC) 2+ sau 3+, la 40 de pacienți cu cancer de col uterin, ORR cu trastuzumab deruxtecan a fost de 50 la sută, iar OS a fost de 13,6 luni. NCCN listează trastuzumab deruxtecan ca opțiune ulterioară pentru cancerele care sunt IHC 2+ sau 3+.
Inhibitori ai punctelor de control, pentru boala PD-L1 pozitivă Inhibitorii punctelor de control imunitare sunt o opțiune pentru cei care nu i-au primit într-o linie anterioară de tratament. Pembrolizumab (200 mg IV la fiecare trei săptămâni) are un rol în prima linie pentru cancerele de col uterin metastatic, dar poate fi utilizat în a doua linie pentru cei cu PD-L1 CPS ≥1 la sută (dacă nu a fost deja administrat), conform FDA, și a arătat rate de răspuns de 15 până la 17 la sută. Cemiplimab și nivolumab (cu sau fără ipilimumab) au demonstrat, de asemenea, eficacitatea în cancerul de col uterin recurent, rezistent la platină, care nu a fost tratat anterior cu imunoterapie, dar nu au aprobare de reglementare în acest context, totuși.
Alți agenți individuali cu activitate în acest cadru includ:
-Topotecan (1,5 mg/m2 IV zilnic timp de cinci zile la fiecare 21 de zile) – ORR 19 la sută
-Vinorelbină (30 mg/m2 IV săptămânal, zilele 1 si 8 la fiecare 21 de zile) – ORR 15 la sută .
-Pemetrexed (900 mg/m2 IV la fiecare trei săptămâni) – ORR 15 la sută.
-Ifosfamidă (1,2 g/m2 IV zilnic timp de cinci zile la fiecare 28 de zile) – ORR 22 la sută.
-Irinotecan (350 mg/m2 IV la fiecare trei săptămâni, sau 125 mg/m2 săptămânal timp de patru săptămâni, urmată de o perioadă de eliminare de două săptămâni) – ORR 15 la sută.
Managementul pacienților simptomatici acut
Pentru femeile cu durere pelvină sau sângerare din cauza bolii avansate local și pentru pacienții cu boală metastatică simptomatică, poate fi utilă radioterapia externă (RT) cu o singură doză sau cu curs scurt. Cu toate acestea, planificarea tratamentului este critică pentru femeile care au fost tratate anterior cu RT din cauza riscurilor de toxicitate excesivă pentru țesutul normal. Pentru femeile cu simptome de recidivă vaginală sau pelvină, regimul optim nu a fost stabilit. Un regim tipic constă în fracționări de două ori pe zi de RT cu fascicul extern (3,7 Gy per fracțiune) timp de două zile consecutive, repetate la intervale de patru săptămâni pentru trei cure.
Pentru tratamentul metastazelor viscerale sau la distanță, fracții mari de RT administrate într-un curs scurt de tratament pot fi, de asemenea, utilizate pentru tratamentul local al simptomelor legate de boala metastatică, cum ar fi atenuarea durerii de la metastazele scheletice sau simptomele asociate cu leziuni cerebrale.
MODALITATI TERAPEUTICE
Tratamentul si Stadializarea chirurgicala
Tipuri de rezectie pentru tratamentul cancerului de col uterin
– Tratamentul cancerului de col uterin este stratificat în funcție de stadiul bolii.
– Boala microinvaziva, definită ca stadiu FIGO IA1 fara invazie limfovasculară (LVSI), are mai puțin de 1% șansă de metastaze limfatice și poate fi gestionata în mod conservator cu biopsie conica(conizatie) pentru conservarea fertilității (cu margini negative) sau cu histerectomie simpla când păstrarea fertilității nu este dorita sau relevanta. Intentia unei biopsii conice(conizatii) este de a elimina ectocervixul și canalul endocervical în bloc. Acest lucru oferă anatomopatologului un specimen intact, nefragmentat, fără artefact post electrochirurgical, ceea ce facilitează evaluarea statutusului marginilor de rezectie. În cazul în care se alege procedura de excizie electrochirurgicală (LEEP) pentru tratament, eșantionul nu ar trebui să fie fragmentat și trebuie avut grije pentru a minimiza artefactele electrochirurgicale la nivelul marginilor. Forma și adâncimea biopsiei conice pot fi adaptate la dimensiunea, tipul și localizarea leziunii neoplazice. De exemplu, în cazul în care există o preocupare daca exista adenocarcinom invaziv sau adenocarcinom in situ în canalul cervical, biopsia conica trebuie conceputa ca un con îngust, lung extins la orificiul intern, în scopul de a nu pierde o posibila invazie in canalul endocervical. Biopsia conica(conizatia) este indicata pentru triaj și tratamentul cancerelor mici, unde nu există nici un risc de tăiere a neoplasmului macroscopic.
În cazurile de stadiul IA1 cu invazie limfovasculara(LVSI), o conizație (cu margini negative) cu cartografierea pelvina laparoscopica/limfadenectomia ganglionilor sentinela(SLN) este o strategie rezonabilă.
– histerectomie radicală cu disectie pelvina ganglionara limfatica bilaterala (cu sau fără cartografierea SLN [categoria 2A pentru SLN]) este tratamentul preferat pentru stadiul FIGO IA2, IB, IIA când păstrarea fertilității nu este de dorit. Histerectomia radicala determina rezecția unor margini mai mari, comparativ cu o histerectomie simpla, incluzand eliminarea unor părți ale ligamentelor cardinale și uterosacrate și 1-2 cm din vaginul superior; în plus, ganglionii pelvini și uneori, para-aortici sunt eliminati. Procedurile histerectomiei radicale pot fi efectuate fie prin laparotomie fie laparoscopie, iar abordarea laparoscopia poate fi efectuata cu ajutorul unor tehnici convenționale sau robotizate.
– trachelectomia vaginala radicală cu limfadenectomie laparoscopica (cu sau fara cartografierea SLN [categoria 2A pentru SLN]) este o optiune care mentine fertilitatea pentru persoane atent selectate cu stadiul IA2 sau în stadiul IB1 cu leziuni ≤ de 2 cm. Colul uterin, vaginul superior si ligamentele de susținere sunt îndepărtate ca la o histerectomie radicală de tip B, dar corpul uterin este conservat. In mai mult de 300 de sarcini ulterioare, raportate în prezent, există o probabilitate de 10% din pierderi a sarcinii in trimestru al doilea, dar 72% dintre paciente poarta sarcina până la 37 de săptămâni sau mai mult.
– trachelectomie abdominala radicală a apărut ca o strategie rezonabilă de menajare a fertilitatii. Ea oferă rezecția mai larga a parametrelor decât abordarea vaginală, este potrivita pentru anumite cazuri cu stadiul IB1 și a fost utilizata în leziunile de până la 4 cm în diametru. Operația mimează o histerectomie radical tip C.
– boala stadiu avansat, incluzand stadiul FIGO IIB și mai mare, nu este de obicei tratata cu histerectomie. Majoritatera pacientelor cu boala în stadiu avansat, în Statele Unite, este tratata cu chimioradioterapie definitiva. În unele țări, cazuri selectate de stadiul IIB pot fi tratate cu histerectomie radicala initial sau chimioterapie neoadjuvantă urmată de histerectomie radicală.
– boala persistenta sau recurenta la nivelul pelvisului central după terapia cu radiații poate fi eventual vindecata cu procedura de exenteratie pelvina. Evaluarea preoperatorie pentru exenteratie este proiectata pentru a identifica sau a exclude metastazele la distanță. În cazul în care recidiva este limitată la pelvis, explorarea chirurgicală este efectuată. Daca marginile intraoperatorii și evaluarea ganglionilor limfatici sunt negative, atunci rezecția viscerelor pelvine este finalizată. În funcție de localizarea tumorii, rezecția poate include exenteratie anterioară, exenteratie posterioara sau exenteratie pelvina totală. În cazurile în care localizarea tumorii permite margini adecvate, podeaua bazinului și sfincterul anal pot fi păstrate ca o exenteratie supra-levator. Acestea sunt proceduri extrem de complexe și ar trebui să fie efectuate în centre cu un înalt nivel de expertiză pentru procedurile de exenteratie. Exenteratia pelvina primara (fără radioterapie pelviena prealabilă) este limitată la cazurile rare în care este contraindicata radioterapia pelviena sau la femeile care au primit radiatii pelviene înainte pentru o altă indicație și apoi au dezvoltat un carcinom de col uterin metacron, avansat local iar terapia suplimentară cu radiații nu este fezabilă.
Cartografierea ganglionului limfatic sentinela(SLN) pentru cancerul de col uterin(categoria 2A):
Cartografierea SLN, ca parte a managementului chirurgical a unor cazuri selectate de cancer de col uterin stadiul I este considerata in practicile de oncologie ginecologica la nivel mondial. Deși această tehnică a fost utilizată în tumorile de pana la 4 cm în dimensiune, cele mai bune rate de detecție și rezultate de cartografiere sunt tumorile mai mici de 2 cm.
Această tehnică simplă utilizează o injecție directă cervicală cu un colorant sau radiocoloid technețiu-99 (99Tc) în colul uterin, de obicei in 2 sau 4 puncte. Ganglionii sentinela (SLN) sunt identificati in momentul intervenției chirurgicale, prin vizualizarea directă de colorant sau cu o camera fluorescenta în cazul în care a fost utilizat verde indocianina (GIC) sau o sondă gamma, în cazul în care s-a utilizat 99Tc.
- Principii de radioterapie
Radioterapie externa(EBRT)
Utilizarea CT pentru planificarea tratamentului este considerata standardul de ingrijire pentru radioterapia externa(EBRT). RMN-ul este cea mai bună modalitate imagistică de determinare a invaziei țesuturilor moi și implicarea parametrelor la pacientele cu tumori avansate.
Tehnica IMRT este preferată pentru a minimiza toxicitățile în tratamentul definitiv al pelvisului cu sau fără tratament para-aortic. Utilizarea regulată a
radioterapiei ghidate prin imagistică (IGRT) cu imagistică ortogonală și/sau imagistică volumetrică de rutină (cum ar fi CT cu fascicul conic) în momentul
administrării tratamentului este esențială pentru a asigura acoperirea adecvată a țintelor și conservarea țesuturilor normale.
Rezultatele optime se obțin atunci când tratamentul este finalizat în termen de 8 săptămâni.
Brahiterapia este o componentă critică a RT definitivă pentru toți pacienții cu cancer de col uterin primar. Aceasta se efectuează utilizând o abordare intracavitară și/sau interstițială.
Pentru majoritatea pacientelor care primesc radioterapie externă (EBRT) pentru cancerul de col uterin, se administrează chimioterapie concomitentă cu platină, cu sau fără imunoterapie, în timpul radioterapiei externe.
La pacientele care nu sunt stadializate chirurgical, imagistica PET este utila pentru a ajuta la definirea volumului ganglionar de iradiat. Volumul de iradiat prin radioterapie externa(EBRT) ar trebui să acopere boala macroscopica (dacă este prezenta), parametrele, ligamentele uterosacrate, margine vaginala suficientă fata de boala macroscopica (cel puțin 3 cm), ganglionii presacrati și alte volume ganglionare la risc.
Pentru pacientele cu ganglioni negativi la imagistica radiologica sau chirurgical, volumul de radiații ar trebui să includă toate bazinele ganglionare iliace externe, iliace interne și obturatorii.
Pentru pacientele considerate cu risc mai mare de afectare a ganglionilor limfatici (de exemplu, tumori mai voluminoase, ganglioni suspecti sau confirmati limitati la pelvisul inferior), volumul de radiații ar trebui crescut pentru a acoperi si iliacele commune.
La pacientele cu invazie iliacă comună documentata și/sau para-aortică, se recomanda radioterapie pelvină pe camp extins și para-aortică, până la nivelul vaselor renale (sau chiar mai cranial ).
Gradul de acoperire al bolii ganglionare microscopice necesită o doză de radioterapie externa(EBRT) de aproximativ 45 Gy (în fracționare convențională de 1,8-2,0 Gy pe zi) si o suplimentare de 10-15 Gy poate fi luata în considerare pentru volume limitate de adenopatie macroscopica nerezecata.
Pentru majoritatea pacientelor care primesc EBRT pentru cancerul de col uterin, chimioterapie concomitenta pe bază de cisplatina(cisplatină în monoterapie, sau cisplatină + 5-fluorouracil) este administrata în timpul EBRT.
Schema de prescriere a dozelor – Fascicul extern
- Acoperirea bolii ganglionare microscopice necesită o doză EBRT de aproximativ 40–45 Gy (în fracționare convențională de 1,8–2,0 Gy zilnic
posibil cu un SIB dacă se utilizează IMRT), și se pot lua în considerare creșteri conformaționale suplimentare de 10–20 Gy pentru volume limitate de adenopatie macroscopică nerezecată, luând în considerare doza administrată prin brahiterapie. Pentru majoritatea pacientelor care primesc EBRT pentru cancer de col uterin se administrează chimioterapie concomitentă cu conținut de platină în perioada EBRT.
Radioterapia cu arc extern (EBRT) se administrează utilizând câmpuri conformaționale multiple sau tehnici volumetrice cu intensitate modulată, cum ar fi IMRT/terapia cu arc modulată volumetric (VMAT)/tomoterapia.
IMRT este preferată pentru a minimiza doza la nivelul intestinului și al altor structuri critice în contextul post-histerectomie și în tratarea ganglionilor paraaortici atunci când este necesar. Aceste tehnici pot fi utile și atunci când sunt necesare doze mari pentru a trata boala macroscopică în ganglionii limfatici regionali. Cu toate acestea, terapiile conformaționale cu fascicul extern (cum ar fi IMRT sau radioterapia stereotactică corporală [SBRT]) nu ar trebui utilizate ca alternative de rutină la brahiterapie pentru tratamentul bolii centrale la pacienții cu col uterin intact.
Tehnica IMRT poate reduce toxicitatea gastrointestinală și hematologică acută și cronică.
O creștere parametrială de 5 până la 10 Gy poate fi luată în considerare în anumite cazuri cu boală parametrială/pelvină voluminoasă după finalizarea iradierii pelvine inițiale.
IMRT poate fi planificată pentru a administra o doză mai mare bolii macroscopice din ganglionii limfatici, administrând simultan o doză mai mică pentru a controla boala microscopică către celelalte ținte, denumită creștere integrată simultană (simultaneous integrated boost-SIB). Utilizarea unei combinații de IMRT cu SIB poate administra doze mai mari bolii ganglionare macroscopic pozitive într-un interval de timp mai scurt, protejând în același timp țesuturile normale. În general, o țintă SIB poate fi amplificată până la aproximativ 2,10 până la 2,3 Gy/fracție, în funcție de țintă și volumele OAR. Uneori, pot fi necesare creșteri externe suplimentare.
Dozele țintă pentru ganglioni pot varia de la 54 la 63 Gy, cu o atenție strictă la contribuția brahiterapiei și respectând dozele normale din țesuturile normale, acordând atenție în același timp dozelor din țesuturile adiacente normale.
SBRT(RT stereotactica corporeala) este o abordare care permite administrarea unor doze foarte mari de EBRT focalizată în 1-5 fracțiuni și poate fi aplicată pe sedii metastatice izolate; se poate lua în considerare o boală limitată în contextul reiradierii.
– Brahiterapia este o componenta critica a terapiei definitive pentru toate pacientele cu cancer de col uterin primar care nu sunt candidate pentru o interventie chirurgicala. Acest lucru se realizează de obicei folosind o abordare intracavitară. In functie de pacienta si anatomia tumorala, componenta vaginală a brahiterapiei la pacientele cu cervix intact poate fi livrata cu ajutorul unui dispozitiv sub forma de inel, ovoidal sau cilindru. Imagistica RMN imediat anterior brahiterapiei poate fi de ajutor in delimitarea geometriei tumorii reziduale. Atunci când este combinata cu EBRT, brahiterapia este adesea inițiata in ultima parte a tratamentului, atunci când o suficienta regresie a tumorii primare a fost observata pentru a permite o geometrie satisfacatoare a aparatelor de brahiterapie. La paciente selectate cu boala foarte precoce (de exemplu, stadiul IA2), brahiterapie singura (fără EBRT) poate fi o opțiune.
– În cazuri rare, la paciente a căror anatomie sau geometrie tumorala face brahiterapia intracavitară nefezabila, se poate trata cel mai bine folosind o abordare interstitiala; cu toate acestea, o astfel de brahiterapie interstițială ar trebui să fie efectuată numai de către persoane și la instituții cu experiență și expertiză corespunzătoare.
– La paciente selectate post-histerectomie (în special a celor cu margini pozitive sau apropiate ale mucoasei vaginale), brahiterapie vaginala poate fi utilizata ca o suplimentare pentru EBRT.
– radioterapia stereotactica corporeala (SBRT) nu este considerată o alternativă de rutină adecvată la brahiterapie.
– punctul A, care reprezintă un punct de referință paracervical, a fost utilizat si validat pe scară largă si este parametrul de dozare reproductibil utilizat până în prezent. Cu toate acestea, limitările sistemului de dozare in punctul A includ faptul că nu iau în considerare forma tridimensională a tumorilor si nici corelatiile tumorii individuale cu structurile țesutului normal.
-Recomandările de dozaj in punctual A prevăzute în ghidurile NCCN, pentru EBRT doza livrată este de 1.8-2.0 Gy pe fracțiune zilnic. Pentru brahiterapie LDR(radiatie in doze mici), doza la punctul A presupune o livrare intre 40 și 70 cGy/h. Una dintre abordările brahiterapiei HDR mai comune este de 5 insertii, fiecare oferind o doză nominală de 6 Gy la punctul A. Aceasta schema a produs o doză de 30 Gy în 5 fracțiuni in punctul A, care este în general acceptata să fie echivalentul a 40 Gy la punctul A folosind brahiterapia LDR.
Radioterapia definitiva pentru col(cervix) intact
La pacientele cu un col uterin intact (adică, cele care nu au o interventie chirurgicala), tumora primară și limfaticele regionale la risc sunt tratate în mod tipic cu radipoterapie definitiva(EBRT) cu o doză de aproximativ 45 Gy (40-50 Gy). Volumul iradiat ar depinde de starea ganglionilor determinată chirurgical sau radiologic. Tumora primara de col uterin primeste suplimentar, folosind brahiterapie, o doza de 30 până la 40 Gy la punctul A (LDR), pentru o doza totala in punctul A de 80 Gy (tumori cervicale cu volum mic ), până la 85 Gy sau mai mult (tumori cervicale cu volum mai mare). Ganglionii nerezecati macroscopici pot fi evaluați pentru iradiere suplimentara cu încă 10 – 15 Gy prin EBRT.
Radioterapia adjuvantă posthisterectomie
Dupa histerectomia primara, prezența unuia sau mai multor factori de risc patologici pot justifica utilizarea radioterapiei adjuvante. Ar trebui să fie acoperite următoarele: 3 – 4 cm din vaginul superior, parametrele și bazinele ganglionare imediat adiacente (cum ar fi iliace externe și interne). Se recomandă EBRT in doză de 45-50 Gy in fracționare standard. Ganglionii macroscopici nerezecati pot fi evaluați pentru suplimentarea cu încă 10 -15 Gy de EBRT. La doze mai mari de EBRT, trebuie să fie luate masuri pentru a exclude sau de a limita volumul țesutului normal inclus în regiunea iradiata cu doze mari.
Radioterapie intraoperator(IORT)
IORT este o tehnică speciala, care oferă o doză unică, extrem de concentrata de radiatii la un pat tumoral la risc, sau la o tumora izolata inoperabila reziduala, în timpul unei proceduri chirurgicale deschise. Este deosebit de utila la pacientele cu boala recurenta într-un volum anterior iradiat.
In timpul IORT, țesutul normal supraiacent (cum ar fi intestinul sau alte viscere) pot fi deplasate manual din zona de risc. IORT este livrat în mod obișnuit cu electroni folosind aplicatoare pre-formate de dimensiuni variabile (potrivite pentru regiunea definită chirurgical la risc), care constrâng și mai mult aria și profunzimea expunerii la radiații, pentru a evita structurile înconjurătoare normale.
III. CHIMIOTERAPIA
Chimioterapia este adesea recomandată pacientelor cu metastaze extrapelvine sau boli recurente care nu sunt candidate pentru Radioterapie sau Chirurgie exenterativă. Pacientele a caror boala raspunde la Chimioterapie pot avea ameliorarea durerii și a altor simptome. Dacă Cisplatin a fost utilizată anterior ca radiosensibilizator, combinațiile pe bază de platină sunt preferate față de agenții singuri in situatia bolii metastatice bazată pe câteva studii randomizate de fază III. Cu toate acestea, răspunsurile la chimioterapie sunt de multe ori de scurtă durată, iar supraviețuirea este rar crescută.
TERAPIE SISTEMICĂ PENTRU CANCERUL DE COL UTERIN
Carcinom scuamos, adenocarcinom sau carcinom adenoscuamos
Boala recurenta sau Metastatica
| Terapia de linia I a | Terapie de linia a doua sau ulterioară |
| Regimuri Preferate • PD-L1–positive tumors Pembrolizumab + cisplatin/paclitaxel ± bevacizumab (category 1) Pembrolizumab + carboplatin/paclitaxel ± bevacizumab (category 1)
• Cisplatin/paclitaxel/bevacizumab (category 1) • Carboplatin/paclitaxel/bevacizumab
• Atezolizumab + cisplatin/paclitaxel + bevacizumab (category 1)
• Atezolizumab + carboplatin/paclitaxel + bevacizumab (category 1) | Regimuri recomandate • Pembrolizumab pentru tumori TMB-H sau PD-L1–positive sau tumori MSI-H/dMMR • Tisotumab vedotin-tftv (categoria 1) Alte regimuri recomandate • Bevacizumab • Paclitaxel • Albumin-bound paclitaxel • Docetaxel • Fluorouracil • Gemcitabine • Pemetrexed • Topotecan • Vinorelbine • Irinotecan • Cemiplimab |
| Alte regimuri recomandate • Cisplatin/paclitaxel (category 1) Carboplatin/paclitaxel (category 1 pentru pacientii care au primit anterior cisplatin) • Topotecan/paclitaxel/bevacizumabe (category 1) • Topotecan/paclitaxel • Cisplatin/topotecan • Cisplatin • Carboplatin | Utile in anumite Circumstante • PD-L1–positive tumors Nivolumab Tisotumab vedotin-tftv + pembrolizumabi • HER2-positive tumors (IHC 3+ or 2+) Fam-trastuzumab deruxtecan • HER2-mutant Neratinib • RET gene fusion-positive Selpercatinib • NTRK gene fusion-positive Larotrectinib Entrectinib Repotrectinib |
Terapie sistemică pentru cancerul de col uterin recurent sau metastatic
Rata estimată de supraviețuire la 5 ani pentru pacientele cu cancer de col uterin în stadiu incipient este de peste 90%, în timp ce opțiunile curative pentru stadiul avansat boală sunt limitate. Terapia sistemică cu sau fără radiații formează baza tratamentului pacientelor cu boală recurentă sau metastatică.
Opțiuni de terapie sistemică de primă linie pentru boala recurentă sau metastatică
Regime preferate
Pembrolizumab plus chimioterapie cu sau fără bevacizumab ca terapie de primă linie
În prezent, Ghidurile includ două scheme bazate pe imunoterapie ca opțiuni de terapie de primă linie preferate pentru tratamentul cancerului de col uterin recurent sau metastatic PD-L1-pozitiv. Pembrolizumab combinat cu chimioterapie cu sau fără scheme de tratament cu bevacizumab este opțiunea de tratament preferată, din categoria 1, pe baza rezultatelor studiului Keynote-826.
FDA a aprobat pembrolizumab plus chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, pentru pacientele cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic, ale căror tumori exprimă PD-L1 (CPS ≥1). În analiza finală, actualizată a rezultatelor studiului, adăugarea
pembrolizumab la chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, a continuat să demonstreze beneficii semnificative în ceea ce privește supraviețuirea în cazul tumorilor PD-L1-pozitive (CPS ≥1) la o urmărire mediană de 39,1 luni, cu o OS și o PFS mediane de 28,6 și 10,5 luni față de 16,5 și 8,2 luni în brațul pembrolizumab plus chimioterapie față de brațul placebo plus chimioterapie, respectiv.
Chimioterapia pe bază de platină (cisplatină sau carboplatină)/paclitaxel cu bevacizumab a fost investigată pe larg în studii clinice și se numără printre opțiunile de tratament de primă linie preferate pentru pacientele cu cancer de col uterin recurent/metastatic în Ghidurile NCCN (bazate pe studiul GOG 240). Schema de tratament cu cisplatină/paclitaxel/bevacizumab este de categoria 1 în acest context al bolii.
O analiză sistematică a datelor privind schemele terapeutice cu cisplatină/paclitaxel și
carboplatină/paclitaxel a sugerat, de asemenea, că schemele terapeutice cu toxicitate mai mică pe bază de carboplatină par a fi o alternativă la fel de eficientă față de schemele terapeutice care conțin cisplatină pentru tratarea cancerului de col uterin recurent sau metastatic. Pe baza constatărilor colective din GOG 240 și JGOG0505, Panelul de experți a optat pentru includerea carboplatinei/paclitaxel/bevacizumab ca schemă terapeutică suplimentară preferată pentru cancerul de col uterin recurent sau metastatic(categoria 2A).
Alte regimuri recomandate
Cisplatina este în general considerată cel mai activ agent și este recomandată ca opțiune preferată de chimioterapie de primă linie cu agent unic pentru cancerul de col uterin recurent sau metastatic; ratele de răspuns raportate sunt de aproximativ 20% până la 30%, cu un răspuns complet ocazional.
Supraviețuirea generală cu cisplatină este de aproximativ 6 până la 9 luni. Atât carboplatina, cât și paclitaxelul au fost raportate ca fiind tolerabile și eficace și sunt, de asemenea, posibile opțiuni de chimioterapie de primă linie cu agent unic. Prin urmare, paliația cu agenți unici – cisplatină, carboplatină sau paclitaxel – este o abordare rezonabilă la pacienții cu boală recurentă care nu este susceptibilă de abordări chirurgicale sau radioterapeutice. Cu toate acestea, majoritatea pacienților care dezvoltă boală metastatică au primit concomitent cisplatină/RT ca tratament primar și este posibil să nu mai fie sensibili la terapia cu agent unic de platină.
Pe baza studiilor anterioare, cisplatină/paclitaxel (categoria 1) și carboplatină/paclitaxel au devenit cele mai utilizate scheme sistemice pentru cancerul de col uterin metastatic sau recurent. Cu toate acestea, pentru pacientele care pot să nu fie candidate pentru taxani, cisplatină/topotecan rămâne o schemă alternativă rezonabilă.
Opțiuni de terapie sistemică de LINIA A DOUA/ULTERIOARĂ pentru cancerul de col uterin recurent sau metastatic
Opțiunile de tratament pentru pacienții cu progresie a bolii după terapiile de linia întâi
au avut în mare parte un efect limitat, cu rate de răspuns scăzute la chimioterapiile de linia a doua și ulterioare și o supraviețuire medie fără progresie (PFS) de aproximativ 3 până la 6
luni.
Pembrolizumab ca terapie preferată, de linia a doua/ulterioară
Pembrolizumab este o terapie aprobată de FDA pentru pacienții cu cancer de col uterin recurent sau metastatic, cu progresie a bolii în timpul sau după chimioterapia pentru tumorile PD-L1-pozitive (CPS ≥1). De asemenea, este aprobat pentru tumorile solide MSI-H/dMMR sau TMB-H inoperabile sau metastatice care au progresat după tratamentul anterior și care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.
În Ghidurile NCCN, pembrolizumab in monoterapie este opțiunea de terapie preferată, de linia a doua, pentru tumorile recurente/metastatice MSI-H/dMMR sau TMB-H sau PD-L1-pozitive pe baza rezultatelor din studiile Keynote-028 (faza 1b) și Keynote-158 (faza 2).
Tisotumab vedotin-tftv ca terapie preferată, de linia a doua/ulterioară
Tisotumab vedotin-tftv este un conjugat anticorp-medicament îndreptat împotriva factorului tisular și monometil auristatinei E, un inhibitor puternic al diviziunii celulare. Factorul tisular este exprimat aberant în multiple tumori solide și este asociat cu rezultate clinice slabe și o creștere a potențialului metastatic. Studiile au indicat faptul că factorul tisular este foarte prevalent în cancerul de col uterin și ar putea avea un rol în progresia bolii
și în prognosticul slab al pacientelor în clinică.
Ghidurile NCCN pentru cancerul de col uterin recomandă tisotumab vedotin-tftv ca opțiune terapeutică preferată pentru tratamentul cancerului de col uterin recurent/metastatic
cu progresie a bolii în timpul sau după chimioterapie, indiferent de statusul biomarkerilor.
Cemiplimab ca terapie preferată, de linia a doua/ulterioară
Cemiplimab este un medicament monoclonal blocant PD-1, despre care s-a demonstrat că are activitate antitumorală împotriva cancerului de col uterin. Studiul clinic de fază 3, randomizat, Empower-Cervical-1 a
cemiplimab, fie chimioterapie. Supraviețuirea globală (SG) și supraviețuirea fără progresie (PFS) mediane au fost semnificativ mai lungi în brațul tratat cu cemiplimab decât în
cemiplimabului în ceea ce privește funcționarea rolului, pierderea poftei de mâncare și durerea.
Chimioterapia ca altă terapie recomandată, de linia a doua/ulterioară
Panelul de experți a fost de acord să includă următoarele opțiuni ca tratament de linia a doua/ulterioară: bevacizumab, paclitaxel, paclitaxel legat de albumină, docetaxel, fluorouracil, gemcitabină, pemetrexed, topotecan, vinorelbină și irinotecan.
Terapie de linia a doua/ulterioară, direcționată către biomarkeri, utilă în anumite circumstanțe
Ghidurile NCCN pentru cancerul de col uterin au inclus o listă de biomarkeri cu tratamentele lor țintite asociate ca terapii de linia a doua/ulterioare în cadrul opțiunilor „utile în anumite circumstanțe”. PD-L1, HER2, RET, NTRK
Nivolumab pentru tumorile PD-L1 pozitive
Nivolumab, un inhibitor al punctelor de control, a demonstrat eficacitate la pacienții cu
cancer de col uterin recurent/metastatic care au primit cel puțin un regim anterior de
chimioterapie.
Trastuzumab Deruxtecan pentru tumori HER2-pozitive
Un alt studiu agnostic față de tumoră a evaluat durabilitatea și răspunsul clinic semnificativ al trastuzumab deruxtecan la multiple tipuri de tumori solide avansate care exprimă HER2 (IHC 3+ sau 2+) la pacienții care au progresat în timpul terapiei anterioare sau care nu au opțiuni alternative de tratament satisfăcătoare. Expresia HER2 este observată într-o gamă largă de tumori solide și este un biomarker prognostic stabilit pentru cancerele de sân, gastric și colorectal. Cancerul de col uterin a demonstrat o rată de pozitivitate HER2 de aproximativ 2% până la 6% în literatura de specialitate. Trastuzumab deruxtecan este un conjugat anticorp-medicament care conține anticorpul monoclonal umanizat anti-HER2 trastuzumab atașat la inhibitorul de topoizomerază deruxtecan.
Ghidurile pentru cancerul de col uterin includ fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ca categorie 2A, util ca opțiune de terapie de linia a doua/ulterioară pentru tumorile HER2-pozitive (IHC 3+ sau 2+). Se recomandă testarea IHC HER2 (cu reflex la FISH HER2 pentru IHC echivoc) pentru carcinomul de col uterin avansat, metastatic sau recurent.
Selpercatinib pentru tumora cu fuziune a genei RET
Selpercatinib a primit aprobarea FDA, indiferent de tumoră, pentru pacienții cu tumori solide cu o fuziune a genei RET care a progresat în timpul sau după tratamentul sistemic anterior sau care nu au opțiuni alternative satisfăcătoare de tratament. Panelul NCCN recomandă selpercatinib ca terapie de linia a doua/ulterioară, direcționată către biomarkeri, pentru tumorile pozitive pentru fuziunea genei RET, având în vedere eficacitatea sa în populația indiferent de tumoră. Panelul NCCN a specificat, de asemenea, că testarea fuziunii genei RET poate fi luată în considerare pentru pacienții cu cancer de col uterin avansat local sau metastatic.
Inhibitori TRK pentru tumora cu fuziune a genei NTRK
Pe lângă selpercatinib, alte scheme terapeutice țintite incluse în Ghidurile NCCN pentru cancerul de col uterin ca terapii de linia a doua/ulterioare direcționate către biomarkeri,
care au fost aprobate într-o populație agnostică față de tumoră, sunt inhibitorii kinazei receptorului tropomiozinei (TRK), larotrectinib și entrectinib. Larotrectinib vizează proteinele TRK care sunt codificate de genele NTRK1, NTRK2 și NTRK3.
Fuziunile genelor NTRK se găsesc în aproximativ 1% din toate tumorile solide. Ghidurile NCCN pentru cancerul de col uterin recomandă larotrectinib și entrectinib ca o opțiune de linia a doua sau ulterioară, utilă în anumite circumstanțe, pentru tumorile pozitive pentru fuziunea genei NTRK.
Pembrolizumab a fost adăugat ca regim preferat pentru opțiunea de linia a doua pentru tratarea tumorilor cervicale PD-L1-pozitive sau MSI-H/dMMR (categoria 2A).
Alți agenți recomandați (toți din categoria 2B) care au demonstrat răspunsuri sau prelungirea PFS și pot fi utili ca terapie de linia a doua includ bevacizumab, paclitaxel legat de albumină (adică, nab-paclitaxel), docetaxel, fluorouracil, gemcitabină, ifosfamidă, irinotecan, mitomicină, pemetrexed, topotecan și vinorelbină.
Terapia de prima linie pentru stadiul IV recurent sau boala metastatica
- Pembrolizumab 200 mg IV P timp de 30 de minutl, Ziua 1, la fiecare 3 săptămâni pentru tumori care exprimă PD-L1 (CPS ≥1) in asociere cu Cisplatin/Paclitaxel/Bevacizumab sau Carboplatin/Paclitaxel Bevacizumab
- Bevacizumab15 mg/kg IV in 30-90 min
Cisplatin 50 mg/m2 IV in 30-90 min in ziua 1 sau 2
Paclitaxel 135 sau 175 mg/m2 IV in 3 sau 24 h in ziua 1 la 3 sapt.
sau
- Bevacizumab15 mg/kg IV in 30-90 min
Paclitaxel 175 mg/m2 IV in 3 h ziua 1
Topotecan 0.75 mg/m2 IV in 30 min zilele 1-3 la 3 sapt
sau
- Bevacizumab 15 mg/kg IV in 30-90 min
Carboplatin AUC 5-6 IV in 250 ml SF in perfuzie de 1 h in ziua 1(AUC 5 daca a fost iradiata)
Paclitaxel 135 sau 175 mg/m2 IV in 3 sau 24 h in ziua 1 la
Repeta la 3-4 saptamani pana la maxim 6 cicluri
sau
5.Paclitaxel 135 mg/m2IV in 24h (175 mg/m2 IV in 3h este deasemenea acceptabila)
Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 la 3 saptamini
sau
- Topotecan 75 mg/m2IV (sau 0.6 mg/m2IV daca a facut RT anterior), zilele 1-3
Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 la 3 saptamini
sau
- Docetaxel 60-75mg/m2 , IV in 250ml SF sau G5% in 1 h.
Se repeta la 21 de zile, maxim 6 cicluri(se poate creste la 9 cicluri la pacientele care nu au obtinut rasppuns complet dar continua sa raspunda)
Sau
- Paclitaxel 135 mg/m2IV in 24h (175 mg/m2IV in 3h este deasemenea acceptabila) in 500 ml SF in 3 h
Carboplatin AUC 5-6 IV in 250 ml SF in perfuzie de 1 h in ziua 1(AUC 5 daca a fost iradiata)
Se repeta la 21 de zile, maxim 6 cicluri(se poate creste la 9 cicluri la pacientele care nu au obtinut raspuns complet dar continua sa raspunda) sau
9.Paclitaxel 175 mg/m2IV in 3h ziua 1 la 3 saptamini
La pacientele >75 de ani doza initiala de Paclitaxel este de 135 mg/m2 si se creste la 155mg/m2 si apoi 175 mg/m2 daca este tolerata.
Daca pacienta are istoric de complicatii neutropenice doza de docetaxel este de 60 mg/m2. La pacientele >75 ani, Docetaxel se incepe cu doza 60 mg/m2 si se creste ulterior daca este tolerat.
CARCINOM NEUROENDOCRIN CU CELULE MICI AL COLULUI UTERIN
Prezentare generală
Tumorile neuroendocrine (TNE) sunt un grup extrem de eterogen de neoplasme derivate din celule neuroendocrine omniprezente, în mare parte din plămâni, tract gastrointestinal și pancreas, dar mai rar se găsesc în aproape toate țesuturile corpului, inclusiv în locuri mai puțin frecvente, cum ar fi tractul genital feminin. Clasificarea OMS din 2014 a tumorilor neuroendocrine a fost actualizată prin adoptarea termenilor TNE de grad scăzut și carcinom neuroendocrin de grad înalt (CNE). În endometru și cervix, neoplasmele neuroendocrine (NEC) de grad înalt sunt mult mai prevalente decât cele de grad scăzut și sunt mai frecvente la nivelul cervixului.
NECC reprezintă aproximativ 1% până la 1,5% din totalul cancerelor de col uterin și este o
varianta histologica agresiva a cancerului de col uterin. Deși rar, cervixul este cel mai frecvent loc pentru carcinomul neuroendocrin (de exemplu, carcinomul neuroendocrin cu celule mici și cu celule mari) în tractul genital. NEC cu celule mici este cel mai frecvent tip de NECC, în timp ce NET bine diferențiate, în special NET G1 (carcinoid tipic) și NET G2 (carcinoid
atipic), sunt foarte rare în această locație.
Principii de patologie
NECC este clinic agresiv, cu metastaze rapide și un rezultat clinic frecvent slab. NECC este de obicei asociat cu HPV; tipurile 16 și 18 sunt cele mai frecvente (18 mai des decât 16). Acest tip de carcinom seamănă morfologic cu carcinoamele neuroendocrine ale plămânului.
NECC cu celule mici este un diagnostic morfologic indiferent de profilul de colorare IHC.
Majoritatea NECC sunt difuz pozitive pentru p16 din cauza prezenței HPV cu risc ridicat. Cu toate acestea, pozitivitatea p16 nu poate fi utilizată pentru a ajuta la determinarea sediului de origine; carcinoamele neuroendocrine care apar în alte situsuri pot exprima puternic p16 din cauza unui proces care nu este legat de HPV.
Dacă tumora prezintă caracteristici morfologice clasice ale NECC cu celule mici, diagnosticul poate fi pus în absența pozitivității neuroendocrine imunohistochimic din cauza variabilității ridicate a nivelurilor de expresie. NECC cu celule mici este variabil pozitiv pentru cromogranină, CD56 și sinaptofizină prin IHC. CD56 și sinaptofizina sunt cei mai sensibili markeri neuroendocrini, dar CD56 nu are specificitate.
Cromogranina este cel mai specific marker neuroendocrin, dar nu are sensibilitate, doar aproximativ 50% până la 60% din NECC cu celule mici fiind pozitivi.
Proteina 1 asociată insulinomului (INSM1) și sinaptofizina sunt alți markeri neuroendocrini, cu 80% și, respectiv, 70% pozitivitate.
Un procent ridicat de NECC primare sunt pozitive pentru factorul de transcripție tiroidian-1 (TTF1), inclusiv unele cu imunoreactivitate difuză, iar acest marker nu are nicio valoare în a se distinge de o metastază pulmonară. NECC cu celule mici poate fi doar focal pozitiv sau chiar negativ cu citokeratine cu spectru larg.
Indicatie terapeutica
Stadiul IA1–1B2 (Tumor ≤4 cm)
Histerectomie radicală + limfadenectomie pelviană (de preferință dacă este potrivită pentru intervenția chirurgicală primară) ± prelevare de probe ganglionare para-aortici – urmata de Chimioterapie sau Chimioradioterapie
Sau
Chimioradiaterapie + brachytherapie
Stadiul IB3 (Tumor >4 cm)
Chimioradiaterapie + brachytherapie
Sau
Chimioterapie neoadjuvanta(Cisplatin/etoposid, Carboplatin/etoposid) urmat de
Se ia in considerare Histerectomie radicala urmata de
Radioterapie sau Chimioradioterapie
Boala local avansata (IIA–IVA)
Chimioradiaterapie + brachytherapy ± chimiotherapie(cisplatin/etoposid, carboplatin/etoposid)
sau
Neoadjuvant chimiotherapie (cisplatin/etoposide or carboplatin/ etoposide) urmat de
Chimioradiaterapie + brachytherapie
Stadiul IVB sau Recurrenta cu Metastaze la distanta
Adecvat pentru tratament local
- Tratament local: Rezecție ± radioterapie extracorporeală externă individualizată
sau
Terapii ablative locale ± radioterapie extracorporeală externă individualizată
sau
Radioterapie extracorporeală externă individualizată ± chimioterapie concomitentă cu conținut de platină
- Se va lua în considerare terapie sistemica adjuvanta
Neadecvat pentru tratament local
Terapie sistemica si/sau
Cea mai buna terapie de sustinere
Terapie sistemică
NECC, fiind o variantă rară de cancer de col uterin cu un prognostic prost, tratamentul multimodal cu chirurgie radicală și chimioterapie neoadjuvantă/adjuvantă cu cisplatină și etopozidă cu sau fără radioterapie este pilonul principal de tratament pentru boala în stadiu incipient, în timp ce chimioterapia cu cisplatină și etopozidă sau topotecan, paclitaxel și bevacizumab este potrivită pentru femeile cu NECC local avansat sau recurent.
Combinația de cisplatină și etopozidă este una dintre cele mai frecvente scheme de chimioterapie adjuvantă conform literaturii de specialitate și tinde să aibă un prognostic mai bun și este regimul preferat în chimioiradiație și terapia de primă linie pentru NECC cu celule mici recurent sau metastatic.
În cazul cancerului pulmonar cu celule mici, un carcinom neuroendocrin de grad înalt, Panelul NCCN recomandă Cisplatină (sau carboplatină)/etopozidă cu atezolizumab în cadrul altor scheme terapeutice recomandate pentru NECC cu celule mici recurent sau metastatic.
Combinația de durvalumab cu cisplatină (sau carboplatină) și etopozidă este
una dintre schemele terapeutice recomandate pentru NECC cu celule mici de primă linie, recurent sau metastatic.
Alte scheme terapeutice recomandate pentru terapia de primă linie pentru cancerul de col uterin cu celule mici (SCCC) recurent sau metastatic includ combinația de topotecan, paclitaxel și bevacizumab.
Boala recurenta sau metastatica
| Terapie de linia I a | Terapie de linia a II a sau ulterioara |
| Regimuri preferate | Regimuri preferate |
| • Cisplatin/etoposide • Carboplatin/etoposide | – |
| Alte regimuri recomandate | Alte regimuri recomandate |
| •Cisplatin/etoposide + atezolizumab (sau durvalumab) • Carboplatin/etoposide + atezolizumab (sau durvalumab) • Topotecan/paclitaxel/bevacizumabe • Cisplatin/paclitaxel • Carboplatin/paclitaxel (pentru pacientii care au primit anterior cisplatin) | • Bevacizumab • Albumin-bound paclitaxel • Docetaxel • Topotecan • Topotecan/paclitaxel • Cisplatin/topotecan • Cisplatin • Carboplatin • Paclitaxel • Irinotecan |
COMPLICATII LEGATE DE RADIATII
In timpul fazei acute a radioterapiei pelviene, tesuturile inconjuratoare normale (de exemplu, intestine, vezică urinară și tegumentul perineului) adesea sunt afectate.
Efectele adverse gastrointestinale acute (GI) includ diaree, crampe abdominale, disconfort rectal și sângerare. Diareea poate fi controlata, de obicei prin acordarea fie de loperamidă sau sulfat de atropină. Clisme mici, care conțin steroizi sunt prescrise pentru a atenua simptomele de proctita.
Cistouretrita de asemenea poate apare, ceea ce duce la disurie frecventa si nicturie. Antispasmodicele de multe ori sunt utile pentru ameliorarea simptomelor. Urina trebuie să fie examinata pentru posibile infectii. Dacă există o infecție a tractului urinar, tratamentul trebuie instituit fără întârziere.
Igiena corecta a pielii ar trebui să fie menținută pentru perineu. Loțiune topică trebuie utilizată în cazul în care apare eritem sau descuamare.
Sechele tardive ale tratamentului cu radiații apar, de obicei, la 1-4 ani după tratament. Sechele majore includ stenoza rectală sau vaginală, obstrucția intestinalui subtire, sindrom de malabsorbție, enterita radica și cistita cronică.
Complicații chirurgicale
Cea mai frecventă complicație a histerectomiei radicale este disfuncția urinară rezultată din denervarea parțială a mușchiului detrusor. Alte complicații includ vagin scurtat, fistule ureterovaginale, hemoragie, infectie, obstructie intestinala, strictura si fibroza a intestinului sau colonului rectosigmoid si a vezicii urinare și fistule rectovaginale. Proceduri invazive (de exemplu, nefrostomie sau colostomie de deviere), uneori, sunt efectuate la acest grup de paciente pentru a îmbunătăți calitatea vieții.
Nutriție
Nutritie adecvata este importanta pentru pacientele cu cancer de col uterin. Ar trebui să se facă orice încercare de a încuraja și de a oferi un aport oral alimentar adecvat.
Suplimente nutritive sunt utilizate atunci când pacientele au avut o pierdere semnificativă în greutate sau nu pot tolera alimentele obișnuite, din cauza greturilor cauzate de radiatii sau chimioterapie. La pacientele cu anorexie severă, pot fi prescrise stimulente ale apetitului, cum ar fi megestrolul(megace, megesin).
Pentru pacientele care nu pot tolera nici un aport oral, tuburi de gastrostoma percutanata sunt plasate pe cale endoscopica pentru suplimentele nutritive. La pacientele cu obstrucție intestinală extinsa ca urmare a cancerului metastatic, uneori este utilizata hiperalimentatia pe cale intravenoasa.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici:
1.Stadiul clinic este indicatorul prognostic cel mai important. Cu cât stadiul este mai avansat cu atât supravieţuirea este mai mică: stadiul 0- 100%, stadiul I – 80%, stadiul II – 60%, stadiul III – 30%, stadiul IV-5%
2.Invazia ganglionilor limfatici are un prognostic nefavorabil. Cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare cu atât supravieţuirea este mai mică.Nr. Ggl. pelvini invadaţi Supravieţuire la 5 ani
1 ggl. 62%
2 ggl. 36%
3-4 ggl. 20%
≥ 5 ggl. 0%3.Mărimea tumorală. În cadrul aceluiaşi stadiu cu cât tumora este mai mare cu atât riscul recidivelor locale este mai mare.
Pentru stadiul I B şi IIA
Mărimea tumorală(cm). Riscul de recidivă la 10 ani
≤ 2 cm 5%
2,1- 5 cm 15%
> 5 cm 35%4.Markerii histologici. Carcinomul scuamos cu celule mici are un prognostic nefavorabil. Tumorile slab diferenţiate au un prognostic grav. Marginile vaginale pozitive, parametre pozitive şi extensia la endometru sunt factori prognostici nefavorabili.5.Statusul de performanţă ECOG 3,4 şi anemia sunt factori prognostici nefavorabili.Supravieţuirea la 5 ani
Stadiul Supravieţuirea la 5 ani
Stage I 80 – 90%
Stage II 60 -75%
Stage III 30 – 40%
Stage IV 0 – 15 %
URMĂRIREA(SUPRAVEGHERE)
Urmărirea se face prin istoric, examen clinic si ginecologic.
– istoric si examen fizic la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, la fiecare 6-12 luni pentru 3-5 ani, apoi anual pe baza riscului pacientei de recurență.
– Citologie cervicală/vaginală(test Babes-Papanicolaou) anual așa cum este indicat pentru detectarea neoplaziilor tractului genital inferior.
– Evaluarea de laborator (hemograma, uree, creatinină) așa cum este indicat pe baza simptomelor sau a rezultatelor examinării suspecte pentru recurență.
–Evaluare clinică și gestionarea potențialelor efecte pe termen lung și tardive ale tratamentului
– Imagistica este indicata pe baza simptomelor sau constatărilor suspecte la examinare pentru recurență.
-Rolul imagisticii Imagistica are un rol limitat în urmărirea supraviețuitorilor cancerului de col uterin asimptomatic. Prin urmare, nu trebuie efectuată nicio imagistică ca parte a supravegherii de rutină. La pacientele cu cancer de col uterin avansat local, o tomografie cu emisie de pozitroni se efectuează de obicei la 12 săptămâni după finalizarea chimioterapiei și radioterapiei combinate pentru a evalua răspunsul. Deși s-a demonstrat că această scanare are un efect prognostic, nu se recomandă scanarea de supraveghere de rutină. Rezervăm examinarea radiologică pentru investigarea pacientei suspectate de boală recurentă sau metastatică.
- Stadiul I
– fara menajarea fertilitatii
◊ Imagistica trebuie sa se bazeze pe simptomatologie si preocuparea clinica pentru boala recurrenta/metastatica.
◊ Pentru pacientele cu stadiul FIGO IB2 sau la pacientele care au necesitat radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie adjuvanta datorate factorilor cu risc crescut, PET/CT al întregul corp poate fi efectuat la 3-6 luni dupa terminarea tratamentului. Factorii de risc pot include ganglioni pozitivi, parametre pozitive, margini pozitive sau factori locali de col uterin.
– cu menajarea fertilitatii
◊ Se considera RMN pelvin cu contrast la 6 luni după operație și apoi anual timp de 2-3 ani.
◊ Se considera PET/CT al întregul corp dacă se suspectează metastaze.
- Stadiul II-IV
– PET/CT (preferat) al întregului corp sau CT torace/abdomen /pelvis cu contrast în decurs de 3-6 luni de la terminarea tratamentului.
– Se ia in considerare RMN pelvin cu contrast la 3-6 luni dupa terminarea tratamentului.
–Educația pacienților cu privire la simptomele potentiale de recidiva, auto-examinări periodice, stilul de viață, obezitatea, exercițiul fizic, sănătatea sexuală (inclusiv utilizarea dilatatorului vaginal și a lubrifianților/hidratante), renunțarea la fumat, consilierea alimentara și efectele tratamentului pe termen lung și tardive.
Bibliografie
- Michael Straughn, Jr, MDCatheryn Yashar, MD, Management of early-stage cervical cancer, last updated: Feb 28, 2025, https://www.uptodate.com/
- Michael Straughn, Jr, MDCatheryn Yashar, MD, Management of locally advanced cervical cancer, last updated: Feb 04, 2025, https://www.uptodate.com/
- Jason D Wright, MD,Management of recurrent or metastatic cervical cancer, last updated: Jan 08, 2025, https://www.uptodate.com/
- Nadeem R. Abu-Rustum, MD, Susana M. Campos, MD, Cervical Cancer, NCCN Guidelines Version 4.2025,
- Cecelia H Boardman, MD, Leslie M Randall, MD, Cervical Cancer, Updated: Mar 19, 2025, https://emedicine.medscape.com/
- Kirsten Jorgensen, Jose Alejandro Rauh-Hain, and Ann H. Klopp, Cancer of the Cervix, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, pp 874-895, 12th Edition Wolters Kluwer 2023.
Ultima Actualizare: 18 04 2025/Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin
