Cancerul de Col Uterin

 

Cancerul de col uterin este a treia cauza de cancer la femeile din întreaga lume și rămâne o cauză principală a deceselor legate de cancer pentru femeile din țările în curs de dezvoltare. În Statele Unite, cancerul de col uterin este relativ neobișnuit.

Incidența cancerului de col uterin invaziv a scăzut constant în Statele Unite în ultimele decenii; totuși, acesta rămâne la niveluri înalte în multe țări în curs de dezvoltare. Schimbarea tendinței epidemiologice din Statele Unite a fost atribuită testarii populatiei cu test Papanicolaou (Pap), care permite detectarea și tratamentul bolilor preinvazive.

Recunoașterea rolului etiologic al infecției cu virus papiloma uman (HPV) în cancerul de col uterin a condus la recomandarea de a adăuga testarea HPV la regimul de screening al femeilor cu vârsta cuprinsă între 30 și 65 de ani. Cu toate acestea, femeile care au simptome, rezultate ale testelor screening anormale sau o leziune macroscopica a colului uterin sunt cel mai bine evaluate cu colposcopie și biopsie.

Cancerul colului uterin de obicei este un carcinom cu celule scuamoase determinat de infectia cu virusul papiloma uman si mai rar este un adenocarcinom. Cancerul colului uterin este asimptomatic; primul simptom al cancerului de col uterin incipient este singerarea vaginala, adesea postcoit. Diagnosticul se face prin screening cu test Papanicolaou-Babes si biopsie. Stadializarea este clinica.

Tratamentul cancerului de col uterin variază în funcție de stadiul bolii. Pentru cancerul invaziv incipient, chirurgia este tratamentul de ales. În cazuri mai avansate, radioterapia combinata cu chimioterapia reprezintă standardul actual de îngrijire. La pacienții cu boală diseminată, chimioterapia sau radioterapia oferă paliația simptomelor.

Cancerul colului uterin reprezintă, pentru femeile între 20-40 ani a două cauză de deces prin cancer, după cancerul sânului.

Cancerul de col uterin este a treia cauza de  malignitate la femeile din întreaga lume. Frecvența variază considerabil între țările dezvoltate și țările în curs de dezvoltare;  cu toate acestea cancerul de col uterin este a doua cauza de cancer in țările în curs de dezvoltare, dar numai a zecea în țările dezvoltate. În mod similar, cancerul de col uterin este a doua cauză de deces prin cancer la femeile din țările în curs de dezvoltare, dar nu este printre primele 10 cauze de deces in țările dezvoltate.

În Statele Unite, cancerul de col uterin este relativ neobișnuit.  Incidența cancerului de col uterin invaziv a scăzut constant în SUA în ultimele decenii. Incepând cu anul 2004, rata incidentei a scăzut cu 2,1% pe an la femeile cu vârsta sub 50 de ani și cu 3,1% pe an la femeile cu vârsta de 50 de ani și peste. Această tendință a fost atribuită testarii populatiei cu testul Papanicolau.  Rata incidentei cancerului de col uterin continuă să crească în multe țări în curs de dezvoltare.

Societatea Americana pentru Cancer (ACS) a estimat ca in Statele Unite, 12,170 de cazuri noi de cancer de col uterin vor fi fost diagnosticate in 2012. Cancerul colului uterin este a 3-a cauza de cancer in sfera ginecologica si a 8-a cauza de cancer printre femeile din SUA.
In UE incidenta bruta a cancerului de col este 13,2/100.000 de femei /an iar rata mortalitatii brute este de 5,9/100.000 de femei /an.

La nivel international, mai mult de 500.000 de cazuri noi sunt diagnosticate in fiecare an. Ratele variază foarte mult, de la o incidență anuală de 4,5 cazuri la 100 000 în Asia de Vest la 34,5 la 100 000 de femei in Africa de Est. În țările industrializate cu programe screening bine stabilite de citologie, incidența cancerului de col uterin variază de la 4 la 10 la 100 000 de femei.

Incidența CIN 2/3 în SUA este de aproximativ 150 la 100 000 de femei, incidența maximă fiind de aproximativ 800 la 100 000 de femei în grupa de vârstă 25-29 ani. Incidența testelor anormale de citologie pentru toate vârstele este de pana la 7800 la 100.000 de femei.

Mai multi investigatori au efectuat evaluări anuale specifice ale cancerului de col uterin în 187 de țări din 1980 până în 2010. Incidența cancerului de col uterin a crescut de la 378.000 de cazuri pe an în 1980 la 454.000 de cazuri pe an în 2010 (rată anuală de creștere de 0,6%). Rata mortalității prin cancerul de col uterin a scăzut, însă boala justifica încă 200 000 de decese în 2010.  În țările în curs de dezvoltare, 46.000 dintre aceste femei au fost în vârstă de 15-49 de ani, iar 109.000 au avut vârsta ≥ 50 de ani.

In Statele Unite ale Americii in perioada 2004-2006  s-a evidențiat faptul că incidența cancerului de col uterin a fost mai mare în rândul femeilor în vârstă de 50-79 ani. Cu toate acestea, cancerul de col uterin poate fi diagnosticat la orice femeie la vârsta reproductiei.

Incidenta adenocarcinomului de col uterin a crescut în cazul femeilor cu vârsta sub 40 de ani.  Aceste cazuri sunt mai puțin detectabile cu screeningul prin testul Papanicolau, iar supraviețuirea este scăzută, deoarece cazurile tind să fie detectate într-un stadiu tardiv. Mai mult, tipurile de HPV care cauzează adenocarcinom sunt diferite de tipurile care cauzează carcinom scuamos. HPV 16, care este un cancerigen mai puternic decât alte tipuri de HPV, a fost găsit mai frecvent la femeile mai tinere decât la cele mai in varsta.

Variațiile rasiale in rata incidentei cancerului de col uterin in Statele Unite, in perioada 2005-2009, au fost după cum urmează:

-Hispanice – 11.8 la 100.000

-African Americane – 9.8 la 100.000

-Indian americane/native din Alaska – 8.1 la 100.000

-Albi – 8.0 la 100.000

-Asian/Pacific Islander – 7.2 la 100.000

Cu excepția pacientelor insulare din Asia/Pacific, femeile din alte rase au o mortalitate mai mare prin cancerul de col uterin decât omoloagele lor albe din Statele Unite. Rata mortalității cauzate de cancerul de col uterin a fost cea mai ridicata în rândul femeilor afro-americane; cu toate acestea, rata deceselor la femeile afro-americane a scazut cu 2,6% pe an, din 2004 pana in 2008, in timp ce ramane stabila la femei albe.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul colului uterin in anul 2012 a fost de 28,7/100.000 femei, reprezentand 12,2% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul colului uterin pentru anul 2012 a fost de 10,8/100.000 populatie, reprezentand 9,9 % din toate decesele prin cancer.

Cu rare excepții, cancerul de col uterin rezultă din infecția genitală cu HPV, care este un cancerigen uman cunoscut. Deși infecțiile cu HPV pot fi transmise prin căi nonsexuale, majoritatea rezultă din contactul sexual. În consecință, factorii de risc majori identificați în studiile epidemiologice sunt după cum urmează:

Infecția cu HIV este asociată cu o creștere de 5 ori a riscului de cancer de col uterin, probabil din cauza unui răspuns imun afectat la infecția cu HPV. Expunerea la dietilstilbestrol in uter a fost asociată cu un risc crescut de CIN gradul 2 sau mai mare.

1. Virusul Papiloma uman(HPV)

HPV cuprinde un grup heterogen de viruși care conțin ADN dublu catenar circular închis. Genomul viral codifică 6 proteine incipiente ale cadrului deschis (adică E1, E2, E3, E4, E6 și E7), care funcționează ca proteine reglatoare și 2 proteine tardive ale cadrului deschis(adică L1 și L2) care compun capsida virala.

Pana in prezent, mai mult de 115 genotipuri diferite de HPV au fost identificate si clonate. Un studiu amplu privind cancerul de col uterin a constatat că mai mult de 90% din totalul cancerelor de col uterin la nivel mondial sunt cauzate de 8 tipuri de HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 și 58. Trei tipuri – 16, 18 și 45 – provoacă 94% din adenocarcinoamele cervicale.  Tipul HVP 16 poate prezenta un risc de cancer mai mare decât cel prezentat de alte tipuri de HPV cu grad ridicat de risc.

HPV-urile care infectează colul uterin uman se încadrează în două categorii largi de risc. Tipurile cu risc scăzut (de exemplu, HPV 6 și 11) sunt asociate cu condiloame și cu un număr foarte mic de leziuni epiteliale scuamoase de grad scăzut (SIL), dar nu se găsesc niciodată în cancerul invaziv. Tipurile cu risc ridicat (de exemplu, HPV 16) variază în prevalență în funcție de starea bolii cervicale.

După integrarea în genomul uman, linearizarea ADN-ului HPV cu risc ridicat plasează genele E6 și E7 într-o poziție de replicare îmbunătățită. E7 se leagă și inactivează proteina Rb în timp ce E6 se leagă de p53 și direcționează degradarea sa, iar pierderea funcționalitatii genelor TP53 și RB conduce la rezistența la apoptoză, determinând creșterea celulelor necenzurate după deteriorarea ADN-ului. Acest lucru conduce, în cele din urmă, la progresia malignității.

In practica curenta HPV este cea mai frecventa infectie transmisa sexual(STI) cu o prevalenta standardizata pe grupe de varsta de 10,5%.  In S.U.A. ea afecteaza 6 milioane de indivizi cu varste intre 15-24 ani. Infecţia cu virusul papiloma uman (HPV) în special tipurile 6,11,16,18,31,33 reprezintă  un factor de risc important.

Tehnicile moleculare pentru identificarea DNA virusului papiloma uman sunt foarte sensibile si specifice. Studiile epidemiologice au demonstrat convingator ca factorul de risc major pentru dezvoltarea carcinomului preinvaziv si invaziv al colului este infectia HPV, care depaseste de departe alti factori de risc cunoscuti precum casatorii multiple, numar crescut de parteneri sexuali, varsta tinara la primul contact sexual, status socioeconomic scazut, istoric pozitiv de fumator.

Unele paciente cu infectie HPV par sa prezinte un risc scazut pentru dezvoltarea malignitatilor preinvazive si invazive, in timp ce altele par sa fie la un risc crescut si sunt candidate pentru programele de screening intensiv si/sau interventie timpurie. Complicatiile infectiei HPV pot fi clasificate in functie de proliferarea celulara: nevii benigni(condiloma acuminata sau papiloame) sau leziuni precanceroase si canceroase ale tractului anogenital inferior(LGT) si tractului aerodigestiv superior(UADT). Primele leziuni sunt determinate de cele mai frecvente 2 tipuri de HPV cu risc oncogenic scazut tipul 6 si 11 iar leziunile canceroase, de cele mai agresive si frecvente tipuri cu risc oncogenic crescut de HPV(HR-HPV) tipul 16 si tipul 18.

In total, 70% din cele 493.000 de cazuri de cancer de col uterin diagnosticate sunt determinate de tipul 16 sau 18. Varsta medie la diagnostic este de 45 ani. Vaccinul este facut din proteina capsidica majora L1 a HPV natural. Proteina capsidica L1 cind este inserata in ciuperci sau insecte se autoasambleaza in particule asemanatoare virusului(VLP-virus like particle) care sunt asemanatoare cu anvelopa externa a HPV natural. Vaccinul este fabricat de Merck(SUA) si Glaxo-Smith-Kline(Belgia). Deorece VLP(virus like particle) sunt proteine recombinate goale de ADN viral, lor le lipsesc proprietatile oncogenice si in plus sunt nontoxice si noninfectioase. Studiile au aratat clar ca vaccinul VLP genereaza anticorpi neutralizanti care previn intrarea si infectarea cu HPV  a celulelor epiteliale scuamoase. Vaccinul preparat de GSK se numeste Cervarix, este produs de fluturele de fructe si este o formulare bivalenta din VLP L1 a HPV tip 16 si 18.

Merck a fabricat un vaccin denumit Gardasil/Silgard din ciuperca Saccharomyces cerevisiae(ciuperca piinii), este un vaccin qadrivalent si contine VLP –ul HPV tip 6, 11, 16, 18.  In prezent Gardasil este licentiat in peste 55 de tari inclunzind 25 de tari Europene, pentru copii si adolescentii de 9-15 ani si la femeile adulte cu varsta intre 16-26 ani. Vaccinul se administreaza intramuscular, in trei doze de 20-40µg per doza, intr-o perioda de 6 luni.

Vaccinul protejeaza impotriva a 2 tipuri de HPV care determina majoritatea cancerelor de col uterin( tipul 16 si 18). Vaccinul este recomandat pentru fetitele si femeile intre 9-26 ani inainte ca ele sa ia contact cu VPH. De vaccin pot deasemenea sa beneficieze femeile care sunt sexual active si nu au fost inca infectate cu HPV. Vaccinul previne infectia HPV dar nu te scapa de ea odata ce infectia a aparut.

2. Virusul imunodeficienței umane(HIV)

Rolul infecției HIV în patogeneza cancerului de col uterin nu este pe deplin înțeles. Cu toate acestea, infecția cu HIV este cunoscută pentru a suprima nivelul deja scăzut al recunoașterii imunitare a infecției cu HPV, permițând HPV să provoace mai multe leziuni decât ar fi la femeile imunocompetente.

Cancerul de col uterin este de cel puțin 5 ori mai frecvent în cazul femeilor infectate cu HIV și această prevalență crescută a rămas în esență neschimbată prin utilizarea terapiei antiretrovirale înalt active. Studiile au arătat o prevalență mai mare a infecției cu HPV la femeile seropozitive HIV decât la femeile seronegative, iar prevalența HPV a fost direct proporțională cu severitatea imunosupresiei măsurate prin numărul de celule T CD4 + (limfocite T helper).

3. 3. Comportamentul sexual
   a) -Primul act sexual la vârstă mică.
   b) -Prima sarcină la vârstă mică.
   c) -Parteneri sexuali multipli.
   d) -Utilizarea de contraceptive orale sau bariere contraceptive.
   e) –Paritatea inalta a fost de mult timp recunoscuta ca un factor de risc pentru cancerul de col uterin, dar relatia paritatii cu infectia HPV nu este sigura. Numarul sarcinilor la termen a fost asociat cu un risc crescut indiferent de varsta primei sarcini. Aceste date au fost reale daca analiza a fost limitata la pacientele cu infectie HPV, pentru sapte sau mai multe sarcini versus nicio sarcina.

Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale s-a asociat cu cancer al colului uterin, dar relatia cu infectia HPV nu a fost sigura. Comparativ cu femeile care n-au utilizat niciodata contraceptive orale, cele care au utilizat contraceptive orale timp de mai putin de 5 ani nu au avut un risc crescut de cancer de col uterin. Riscul general pentru femeile care au utilizat contraceptive orale timp de 5-9 ani a fost de 2,82. si pentru cele care le-au utilizat ≥ 10 ani, riscul general a fost de 4,03. Riscul crescut asociat cu utilizarea de contraceptive orale este proportional cu durata utilizarii.

Femeile care au început activitatea sexuală înainte de vârsta de 16 ani şi femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecţie cu virusul HPV (virusul papiloma uman) şi de apariţie a cancerului colului uterin. Se recomandă examen ginecologic regulat de la debutul activităţii sexuale sau de la vârsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin.

4. Sensibilitatea genetică

Sensibilitatea genetică la cancerul de col uterin cauzat de infecția cu HPV a fost identificată prin studii efectuate la gemeni și alte rude de gradul întâi, precum și studii la nivelul genomului. Femeile care au o rudă biologică afectată de gradul întâi au un risc relativ dublu de dezvoltare a unei tumori cervicale comparativ cu femeile care au o rudă nonbiologică de gradul întâi cu o tumoare de col uterin. Sensibilitatea genetică justifica mai puțin de 1% din cancerele de col uterin.

5. Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancer scuamos al colului uterin. Riscul creste cu durata  si intensitatea fumatului. Studii case-control ale  femeilor infectate HPV au examinat efectul diferitelor tipuri si niveluri de expunere la tutun si au gasit date similare.  Există studii care arată şi contrariul.

6. Dieta 
   Multiple studii au aratat o asociatie intre aportul de anumite microelemente si riscul mai scazut de cancer de col, dar datele sunt conflictuale. Folatul oral nu s-a dovedit a avea efecte protectoare.

Infectia cu virusul Papiloma uman (HPV) trebuie sa fie prezenta pentru ca sa apara cancerul de col uterin. Infectia cu HPV se produce într-un procent ridicat la femei active sexual. Cu toate acestea, aproximativ 90% din infectiile cu HPV se elimina de organism pe cont propriu în termen de luni pana  la câțiva ani și fără sechele, cu toate că rapoartele citologice în primii 2 ani după infectare pot prezenta o leziune intraepitelială scuamoasa cu grad scazut.

In medie, doar 5% din infectiile HPV vor duce la dezvoltarea de CIN gradul 2 sau 3 leziuni (precursorul cancerului de col uterin recunoscut) în termen de 3 ani de la infectare. Doar 20% din leziunile CIN 3 progreseaza la cancer invaziv de col uterin in termen de 5 ani si numai 40% din leziunile CIN 3 progreseaza la cancer de col uterin invaziv in termen de 30 de ani.

Deoarece numai o mică parte a infecțiilor cu HPV progreseaza la cancer, alți factori trebuie să fie implicati în procesul de carcinogeneză. Următorii factori au fost postulati ca ar influența dezvoltarea leziunilor CIN 3:

– tipul și durata infecției virale, un tip de HPV cu risc ridicat si infectia persistenta  prezic un risc mai mare de progresie. Tipurile de HPV cu risc scăzut nu cauzeaza cancer de col uterin

– condiții care tin de gazdă care compromit imunitatea (starea de nutritie proasta,  immunosupresia și infecția cu HIV)

– factori de mediu (fumatul și deficienta de  vitamine)

– lipsa accesului la screening-ul citologic de rutina

În plus, diverși factori ginecologici cresc semnificativ riscul de infecție cu HPV.  Acestia includ vârsta timpurie la primul contact sexual și numărul mai mare de parteneri sexuali.

Cu toate că utilizarea de contraceptive orale timp de 5 ani sau mai mult a fost asociată cu un risc crescut de cancer de col uterin, riscul crescut poate reflecta un risc mai mare de infectare cu HPV în rândul femeilor active sexual. Cu toate acestea, o posibilă interacțiune directă între contraceptivele orale și infecția cu HPV nu a fost infirmată.

În cazul în care o biopsie prezinta displazie, acesta este apoi clasificata ca neoplazie intraepiteliala cervicala (CIN). Există trei categorii de CIN:

-CIN I, displazie ușoară

-CIN II, displazia moderată

-CIN III, displazie severă sau carcinom in situ
Ritmul in care un cancer invaziv se dezvolta din CIN deobicei este lent, masurat in ani si probabil in decade. Aceasta istorie naturala lunga ofera oportunitatea pentru screening de a detecta efectiv acest proces in timpul fazei preinvazive, astfel permitind tratamentul timpuriu si vindecarea. Deoarece multe din aceste leziuni preinvazive(in special LSIL- Low grade squamous intraepithelial lesions) nu ar progresa niciodata la cancer invaziv, screeningul urmareste riscul conducerii la tratament a femeilor care nu necesita sa fie tratate.

Factorul etiologic principal in dezvoltarea cancerului preinvaziv si invaziv este infectia cu tipuri specifice de HPV care este transmisa prin contact sexual. Astfel femeile inactive sexual rareori dezvolta cancer cervical, in timp ce femeile active sexual de la o varsta timpurie cu parteneri sexuali multipli, au un risc foarte crescut. Aproximativ 95% din femeile cu cancer invaziv al colului au dovada existentei infectiei cu HPV.

Totusi multe femei cu infectie HPV nu dezvolta niciodata cancer invaziv; astfel aceasta infectie este necesara dar nu suficienta pentru dezvoltarea unui cancer invaziv. Desi mortalitatea prin cancer al colului uterin creste cu varsta, prevalenta CIN este cea mai mare la femeile intre 20-30 ani. Mortalitatea este rara printre femeile mai tinere de 30 de ani; HSIL( High-grade squamous intraepithelial lesions) este rara printre femeile mai varstnice de 65 ani care au fost anterior urmarite prin screening. Aproximativ 70% din leziunile ASCUS(celule atipice scuamoase cu semnificatie nedeterminata) si CIN1 regreseaza in 6 ani, in timp ce aproximativ 6% din leziunile CIN1 progreseaza la CIN 3 sau carcinoma microinvaziv.  Aproximativ 10%-20% din femeile cu leziuni CIN 3 progreseaza la cancer invaziv.

Anomaliile celulare scuamoase cervicale non invazive sunt gradate histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale(CIN) 1, CIN2 sau CIN3 in accord cu severitatea modificarilor celulare si procentul epiteliului reinlocuit de cresterea celulara anormala. CIN 3 este un diagnostic reproductibil rezonabil si are un risc de aproximativ 10-30% de a se transforma in cancer invaziv dupa mai multi ani daca este netratat. CIN 2 are o reproductibilitate proasta si comportamentul biologic este variabil.

Modificarile genetice în mai multe clase de gene au fost legate de cancerul de col uterin. Factorul de necroză tumorală (TNF) este implicat în inițierea angajamentului celulei spre apoptoză și genele TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 și TNF-308A au fost asociate cu o incidență mai mare a cancerului de col uterin. Polimorfismele intr-o altă genă implicată în apoptoza și repararea genelor, Tp53, au fost asociate cu o rată crescută a infecției cu HPV care progresează spre cancerul de col uterin.

Genele antigenului leucocitelor umane (HLA) sunt implicate în diferite moduri. Unele anomalii ale genei HLA sunt asociate cu un risc crescut de apariție a infecției cu HPV care progreseaza la cancer, altele cu efect protector. Gena receptorului-2 al chemokinei (CCR2) de pe cromozomul 3p21 și gena Fas de pe cromozomul 10q24.1 pot influența sensibilitatea genetică la cancerul de col uterin, probabil prin intreruperea raspunsului imun la HPV. Gena CASP8 (cunoscută și ca FLICE sau MCH5) are un polimorfism în regiunea promotor care a fost asociata cu un risc scăzut de cancer de col uterin.

Modificările epigenetice pot fi, de asemenea, implicate în cancerul de col uterin. Metilarea este cel mai bine înțeleasă și probabil cel mai comun mecanism de modelare epigenetica a ADN în cancer. Modele de metilare aberanta a ADN au fost asociate cu dezvoltarea cancerului de col uterin și pot conține indicii importante pentru dezvoltarea tratamentului.

Atat incidenta cat si mortalitatea prin cancer de col uterin au scazut dramatic in populatiile in care s-au introdus programele screening bine conduse. Reducerile in incidenta si mortalitatea prin cancer de col uterin au fost proportionale cu intensitatea screeningului. Riscul de aparitie a cancerului de col uterin a fost de 3-10 ori mai mare la femeile care nu au facut screening.

În 2014, Colegiul American al Medicilor (ACP) a emis un nou ghid clinic care nu recomandă examinări de rutină la nivel pelvin la femeile adulte asimptomatice, nonpregnante. Grupul de experți a citat nu numai o lipsă de dovezi puternice pentru a susține o astfel de examinare, ci și potențiale daune psihologice/fizice ale rezultatelor false-pozitive.  Mai mult, a observat că examinarea pelvină are o precizie scăzută de diagnostic pentru detectarea cancerului ovarian sau vaginozei bacteriene. ACP recomandă ca examinările screening pentru cancerul de col uterin să fie limitate la examinarea vizuală a colului uterin și la utilizarea tampoanelor colului uterin pentru virusul papiloma uman.

Cu toate că Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor (ACOG) recomandă examinarea pelvină anuală de rutină la toate femeile cu vârsta ≥  21 de ani, el recunoaște că nu există date care să susțină astfel de examinări la paciente asimptomatice cu risc scăzut.

US Food and Drug Administration(FDA) a aprobat testul Hybrid Capture 2(HC2) pentru depistarea  DNA HPV, desemnat sa depisteze cele 13 tipuri de HPV carcinogene.

Testul Hybrid Capture 2HC2 este aprobat pentru utilizare in 2 contexte:

1) ca un test secundar (triaj) dupa un rezultat citologic echivoc de celule scuamoase atipice cu semnificatie nedeterminata(ASCUS) si

2) pentru screening primar in conjunctie cu citologia cervicala pentru femeile de 30 ani si peste aceasta varsta. Femeile care sunt negative prin citologie si test HPV au un risc extrem de scazut pentru CIN 2 sau CIN 3 si prin urmare trebuie sa li se faca screening mai rar. Screeningul mai frecvent, odata la 3 ani nu amelioreaza smnificativ sensibilitatea dar creste costurile si supratratamentul.

 Recomandarile actuale de screening pentru anumite grupe de vârstă, pe baza liniilor directoare de la American Cancer Society (ACS), Societatea Americana pentru Colposcopia si Patologie a Colului Uterin (ASCCP) si Colegiul american de Obstetrica si Ginecologie (ACOG), sunt după cum urmează:

< 21 ani: Nu se recomanda screening

21-29 ani: Citologie (testul Papanicolau)  la fiecare 3 ani

30-65 ani:  virusul papiloma uman (HPV) si citologie, cotestare la fiecare 5 ani (preferabil) sau numai citologie la fiecare 3 ani (acceptabila).

> 65 ani: Nu se recomanda screening în cazul în care screening-ul prealabil adecvat a fost negativ și un risc ridicat de cancer nu este present.

Screenigul prin test Papanicolaou este util in depistarea CIN si a carcinomului scuamos si mai putin util in diagnosticul adenocarcinomului, deoarece adenocarcinomul in situ afecteaza zone ale colului uterin din care este greu de prelevat probe(canalul endocervical).

 În ianuarie 2016, ACOG a emis ghiduri de screening după ghidurile intermediare din 2015 ale Societății Americane de Colposcopie și Patologie de col uterin și Societății de Oncologie Ginecologică. Noile ghiduri sunt în mare măsură conforme cu recomandările de mai sus.  Cu toate acestea, ghidurile afirmă că testul HPV singur poate fi considerat o alternativă la testarea citologică la femeile cu vârsta de 25 de ani și peste.

Femeile care au avut o histerectomie totală pot să stopeze screening-ul pentru cancerul de col uterin. Excepțiile sunt după cum urmează:

Femeile la care co-testarea prezintă un frotiu negativ Papanicolau, dar un test HPV pozitiv ar trebui să aibă o monitorizare la 12 luni cu ambele teste. Femeile cu celule scuamoase atipice de semnificație nedeterminată (ASCUS) pe frotiul Papanicolau, dar un test HPV negativ pot fi retestate cu ambele teste la 5 ani sau doar cu citologie la 3 ani.

Timp de mulți ani, testul Papanicolau a fost metoda standard pentru depistarea cancerului de col uterin. Datele retrospective au arătat că screening-ul cu un test Papanicolau reduce incidența cancerului de col uterin cu 60-90%, iar mortalitatea cu 90%.

Din cauza rezultatelor fals negative, cel mai bun lucru pe care un test Papanicolau îl poate face este de a reduce incidenta cancerului de col uterin la 2-3 la 100.000 de femei. Testele fals-negative rezultă în mare parte din eroarea de prelevare, care poate fi redusă prin asigurarea faptului că materialul adecvat este luat atât din canalul endocervical, cât și din ectocervix. Frotiurile fără celule endocervicale sau metaplazice trebuie repetate.

Limitele testului Papanicolau convențional includ sensibilitate limitată (51%) și o proporție semnificativă de specimene inadecvate.  În plus, interpretarea exactă a testului Papanicolau convențional este adesea compromisă de prezența unor artefacte (de exemplu, sânge, mucus, inflamație obscură, material celular putin sau artefact prin uscare în aer).

Au fost disponibile noi tehnologii de testare pe bază lichida. Într-un studiu randomizat, controlat din Țările de Jos, care a comparat citologia cervicală pe bază lichida și convenționala, citologia pe bază lichida a redus proporția probelor nesatisfăcătoare de la 1,1% la 0,3% și a eliminat sângele, fixarea necorespunzătoare, citoliza și răspândirea insuficientă a celulelor drept cauze ale rezultatelor nesatisfăcătoare.

Cu citologie pe bază lichida, totuși, femeile mai în vârstă (în special cele cu vârsta cuprinsă între 55 și 60 de ani) aveau mai multe șanse de a avea un eșantion numit nesatisfăcător. Cu toate acestea, urmărirea timp de 18 luni a arătat că femeile cu rezultate nesatisfăcătoare prin oricare dintre metode nu au prezentat un risc mai mare pentru anomalii cervicale.

Probele de testare pentru testul Papanicolau ThinPrep sunt colectate în același mod ca și cele pentru testul Papanicolau convențional. Cu toate acestea, specimenul este plasat într-o soluție de conservare, si nu pe o lama. Un procesor automat pregătește eșantionul și face o imagine uniformă pentru examinare. Mucusul și sângele sunt eliminate în proces. Testul ThinPrep Papanicolaou a fost aprobat în 1996 de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) ca o alternativă la frotiul convențional tradițional.

Analiza hibridă de captare II pentru HPV a fost aprobată de FDA în 2003 ca o nouă abordare pentru cancerul de col uterin. Acest test este util pentru interpretarea rezultatelor echivoce dintr-un test Papanicolau. Dacă o femeie are un rezultat la testul Papanicolau care prezintă ASCUS, dar un test HPV ulterior negativ, ea poate fi re-testata cu test Papanicolau la 3 ani; Dacă testul HPV este pozitiv, este indicată o evaluare suplimentară cu colposcopie.

Ghidurile ACS favorizează utilizarea testelor HPV cu examen citologic la femeile cu vârsta ≥ 30 de ani. Dacă ambele teste sunt negative, testul Papanicolau poate fi amânat timp de 5 ani.

Virusul Papiloma uman (HPV) este de obicei  transmis sexual, desi cazuri rare, au fost raportate la virgine.  Utilizarea prezervativului nu poate împiedica transmisia.  Intr-un studiu pe un model de șoarece, s-a constatat că un spermicid vaginal larg utilizat, nonoxinol-9 a crescut foarte mult susceptibilitatea la infecții cu HPV, în timp ce carrageenan, o polizaharidă prezentă în unele lubrifiante vaginale, a prevenit infecția.

Dovezile sugereaza ca vaccinurile HPV preven infectia cu HPV.  Trialul PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults-Papilom –studiu  papilloma  împotriva cancerului la adultii tineri) a constatat ca vaccinul HPV 16/18 este eficace împotriva neoplaziei intraepiteliale cervicale (CIN) de grad 2 sau 3 si a adenocarcinomului in situ, indiferent de tipul de HPV din leziune.  Eficacitatea incrucisata protectoare a fost demonstrată față de 4 tipuri de virusuri HPV oncogene care nu sunt incluse in vaccin.  Utilizarea unui vaccin HPV 6/11/16/18 a redus riscul oricărei leziuni cervicale de grad înalt cu 19.0% în general, indiferent de tipul virusului HPV causal.

Următoarele trei vaccinuri HPV sunt aprobate de Food and Drug Administration (FDA):

1. Gardasil(Merck, Whitehouse Station, NJ) – Acest vaccin tetravalent este aprobat pentru fete si femei, cu varste intre 9 și 26 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin (si de asemenea, verucile genitale si cancerul anal) cauzate de virusurile HPV tipurile 6, 11, 16 și 18; este, de asemenea aprobat pentru barbatii cu varste intre 9 până la 26 de ani.
2. Gardasil 9(Merck, Whitehouse Station, NJ) – Acest vaccin nanovalent este aprobat pentru fete si femei, cu varste intre 9 și 26 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin (de asemenea, verucile genitale si cancerul anal); în plus față de acoperirea tipurilor de virusuri HPV 6, 11, 16 și 18, el acopera si tipurile de HPV 31, 33, 45, 52 și 58; este, de asemenea aprobat pentru baietii cu varste intre 9 până la 15 ani.
3. Cervarix(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) – Acest vaccin bivalent este aprobat pentru fete si femei  cu varste intre 9 si 25 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin cauzat de virusurile  HPV tipurile 16 și 18.

Comitetul consultativ privind practicile de Imunizare (ACIP) recomanda vaccinarea HPV de rutina a fetelor in varsta de 11-12 ani, cu 3 doze de vaccin HPV.  Seriile de vaccinare pot fi incepute la tineri cu varsta de 9 ani.  Vaccinarea ulterioara este recomandata pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 13-26 ani, care nu au fost vaccinate anterior sau care nu au finalizat seria completă.

ACIP recomandă, de asemenea, utilizarea de rutină a vaccinului HPV tetravalent la baieti in varsta de 11-12 ani, precum și la bărbați cu vârsta cuprinsă între 13-21 de ani, care nu au fost vaccinati anterior sau care nu au finalizat seria de 3 doze. Barbatii cu vârsta între 22-26 ani pot fi vaccinați.

Screening-ul pentru cancerul de col uterin ar trebui sa continue la femeile vaccinate, urmând aceleași reguli ca și la femeile nevaccinate. Aceste vaccinuri nu ofera o protectie completa impotriva cancerului de col uterin. Tipurile de virusuri HPV oncogene, altele decât tipurile 16 și 18 reprezintă aproximativ 30% din cazuri și protecția încrucișată poate fi doar parțiala. In plus, nu toți pacienții vaccinati pot determina un raspuns eficient la vaccin, în special în cazul în care nu primesc toate cele 3 doze sau dacă vor primi  dozele  la intervale de timp, care nu sunt asociate cu eficacitatea.

În cele din urmă, durata de protecție cu aceste vaccinuri nu a fost încă stabilită. Dovezile disponibile sugerează că imunitatea la infecția cu tipurile de HPV acoperite de aceste vaccinuri vor persista timp de cel puțin 6-8 ani, dar urmarirea continuâ va fi necesară pentru a determina dacă revaccinarea va fi necesara.

Siguranța vaccinurilor HPV este un subiect profund controversat. Urmarirea a mari categorii de pacienti care au participat la studii clinice de faza III a documentat faptul ca ambele vaccinuri HPV aprobate de FDA sunt extrem de sigure. Articole în mass-media populara, cu toate acestea, au detaliat cazuri de femei tinere cu boli devastatoare atribuite vaccinurilor.

În procesul de supraveghere post licentiere pentru vaccinul HPV tetravalent, 6,2% din toate rapoartele la Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) au descris evenimente adverse grave, incluzand o afectare neurologica (de exemplu, sindromul Guillain-Barré) și 32 de rapoarte de deces. În comparație cu alte vaccinuri, ratele celor mai multe dintre aceste evenimente adverse nu au fost mai mari decât ratele de fond, dar a existat o raportare disproporționata de sincope și evenimente tromboembolice venoase.

-vaccinarea de rutina a femeilor în vârstă de 11-12 ani, cu 3 doze de HPV2 sau HPV4 

-vaccinarea de rutină cu HPV4 pentru baieti in varsta de 11-12 ani, precum și bărbații cu vârste cuprinse între 13-21 ani, care nu au fost vaccinati anterior.

-Vaccinarea cu HPV4 la bărbați cu vârsta cuprinsă între 9-26 ani pentru prevenirea verucilor genitale; utilizarea de rutină nu este recomandată.

I.Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN). Se caracterizează prin imaturitate celulară, dezorganizare celulară, anomalii nucleare, activitate mitotică crescută.

Gradul neoplaziei este determinat pe baza activităţii mitotice, proliferării celulare imature şi atipiei nucleare.
Se subclasifică în CIN gradul I sau displazie uşoară, CIN gradul II sau displazie moderată şi CIN gradul III sau displazia severă  şi carcinomul in situ. CIN poate progresa la cancer invaziv, poate staţiona perioade nedefinite sau poate regresa. Regresia spontană apare în CIN I şi este rară în CIN II şi CIN III.

La conferinţa NCI din 1988 s-a propus sistemul de clasificare Bethesda care cuprinde:
a). ASCUS-Atypical squamous cells of undetermined significance
b). Leziune intraepitelială scuamoasă (SIL) low grade[LSIL] ce include CIN I şi atipia citologica asociata  infecţiei cu virusul papiloma uman.
c). Leziune intraepiteliala scuamoasa (SIL) high grade[HSIL] ce include CIN II şi CIN III si carcinomul in situ.
d). Carcinomul scuamos invaziv.

II Adenocarcinomul in situ (AIS). Glandele endocervicale normale sunt înlocuite prin celule columnare înalte, neregulate, activitate mitotică crescută, dar nu  există invazie stromală. AIS este frecvent multifocal iar conizaţia nu constituie o intervenţie terapeutică sigură. 20%-50% din femeile cu AIS au CIN.

III Carcinomul microinvaziv. Pronfuzimea invaziei trebuie măsurată cu un micrometru de la epiteliu până la cel mai profund punct al invaziei. Leziunile care au invadat < 3mm sunt încadrate la std.I-A1 şi rareori metastazează. Leziunile ce au invadat stroma între 3-5 mm sunt încadrate la std.I-A2 şi metastazeză în ganglionii pelvini în 5% – 10%. Termenul de microinvaziv nu se aplică la adenocarcinom, aici existând numai termenul de AIS sau adenocarcinom invaziv.

IV Carcinomul invaziv cu celule scuamoase  reprezintă 80% – 85% din toate cancerele colului uterin. Are 3 varietăţi:
a) carcinomul scuamos cu celule mari nekeratinizat, este cel mai frecvent
b) carcinomul scuamos cu celule mari keratinizat
c) carcinomul cu celule mici are prognostic mai prost ca  cel cu celule mari
d) carcinomul anaplazic cu celule mici prezintă secreţii neuroendocrine intracelular şi are un prognostic prost

 V. Adenocarcinomul reprezintă 15-20% din cancerele colului uterin.

VII. Foarte rar mai pot apare: adenosarcom, leiomiosarcom, limfom, melanom malign

VIII.Tumori metastatice de la colon, sân, sau alte sedii, sunt extrem de rare.

Deoarece multe femei sunt supuse screenigului în mod obișnuit, cea mai comună constatare este un rezultat anormal al testului Papanicolaou (Pap). În mod tipic, aceste paciente sunt asimptomatice.

Din punct de vedere clinic, primul simptom al cancerului de col uterin este sângerarea vaginală anormală, de obicei postcoit. Disconfortul vaginal, scurgerile vaginale fetide și disuria sunt alte simptome frecvente.

Tumora creste prin extindere de-a lungul suprafetelor epiteliale, atat scuamoase cat si glandulare, in sus, pana la cavitatea endometriala, pe tot epiteliul vaginal si lateral pe peretele pelvin. Acesta poate invada direct vezica urinara si rectul, ceea ce duce la constipatie, hematurie, fistula si obstructie ureterala, cu sau fara hidroureter sau hidronefroza. Triada ce include edemul piciorului, durere și hidronefroza sugerează implicarea peretelui pelvian. Sediile comune pentru metastazele la distanta includ ganglionii limfatici extrapelvini, ficat, plămân și os.

La pacienții cu cancer de col uterin în stadiu incipient, rezultatele examenului fizic pot fi relativ normale. Pe măsură ce boala progresează, colul uterin poate deveni anormal, cu eroziune, ulcer sau masă tumorala. Aceste anomalii se pot extinde până la vagin. Examenul rectal poate dezvălui o masă externă sau sânge macroscopic din eroziunea tumorală.

Rezultatele examinării pelvine bimanuale evidențiază adesea metastaze pelvine sau parametriale. Dacă boala implică ficatul, se poate dezvolta hepatomegalie. Metastazele pulmonare sunt, de obicei, dificil de detectat la examenul fizic, cu excepția cazului în care apare efuziunea pleurală sau obstrucția bronșică. Edemul piciorului sugerează obstrucția limfatică sau vasculară cauzată de tumoare.

◊ Se considera imagistica toracică cu radiografie simplă (radiografie toracică). Dacă se observă o anomalie, atunci poate fi efectuat CT toracic fără contrast.

◊ RMN pelvin opțional cu contrast pentru a evalua extensia bolii locale (preferată pentru stadiul FIGO IB2).

◊ Se considera PET/CT total sau CT torace/abdomen/pelvis în stadiul IB2

◊ Pentru pacientele care au suferit o histerectomie totală (TH) cu constatarea accidentală a cancerului de col uterin, se consideră PET/CT total sau CT torace/abdomen/pelvis pentru a evalua boala metastatică și RMN pelvin pentru a evalua boala pelviană reziduală.

◊ Se considera imagistica toracică cu radiografie simplă (radiografie toracică). Dacă se observă o anomalie, atunci poate fi efectuat CT torace fără contrast.

◊ RMN (preferat) pentru a evalua extensia bolii locale și proximitatea tumorii la orificiul cervical intern;

Dacă RMN este contraindicat se recomanda ultrasonografie pelvina transvaginal.

◊ Alte tiputi de imagistica ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și ingrijorarea clinică privind boala metastatică. Acești factori pot include constatări anormale la examenul fizic sau noi simptome pelvine, abdominale sau pulmonare.

– PET/CT total(preferat) sau CT torace/abdomen /pelvis pentru a evalua boala metastatică.

– Se ia în considerare RMN pelvin cu contrast pentru a evalua extinderea bolii locale.

– Alte tipuri de imagistica initiale ar trebui sa se bazeze pe simptomatologie si preocupare clinica pentru boala metastatica.

– Pentru pacientele care au suferit histerectomie totala(HT) cu constatare accidentală a cancerului de col uterin, se consideră PET/CT sau CT torace/abdomen/ pelvis pentru a evalua boala metastatică și RMN  pelvin în contrast cu evaluarea bolii pelvine reziduale.

• Stadiul I

◊ Imagistica trebuie sa se bazeze pe simptomatologie si preocuparea clinica pentru boala recurrenta/metastatica.

◊ Pentru pacientele cu stadiul FIGO IB2 sau la pacientele care au necesitat radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie adjuvanta datorate factorilor cu risc crescut, PET/CT al întregul corp poate fi efectuat la 3-6 luni de la terminarea tratamentului. Factorii de risc pot include ganglioni pozitivi, parametre pozitive, margini pozitive sau factori locali de col uterin.

– cu menajarea fertilitatii

◊ Se considera RMN pelvin cu contrast la 6 luni după operație și apoi anual timp de 2-3 ani.

◊ Se considera PET/CT al întregul corp dacă se suspectează metastaze.

Alte tipuri de imagistica ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și preocuparea clinică pentru boala recurentă / metastatică.

• Stadiul II-IV

– PET/CT (preferat) al întregului corp sau CT torace/abdomen /pelvis cu contrast în decurs de 3-6 luni de la terminarea tratamentului.

– RMN pelvin cu contrast este optional, la 3-6 luni de la terminarea tratamentului.

Alte tipuri de imagistica  ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și preocupare clinică pentru boala recurentă / metastatică.

Cancerul colului uterin este singura neoplazie din sfera ginecologică care este încă stadializat numai clinic.

Pentru diagnostic şi stadializare se recomandă:

– istoric, examen clinic,

– hemoleucograma completă, teste hepatice, teste renale,

– examenul genital şi tuşeu rectal

– biopsia colului uterin, revizuire patologica

– radiografie pulmonara

– CT sau PET-CT

– MRI daca este indicat

– intreruperea fumatului

– testare HIV(categoria 3)

– cistoscopie, proctoscopie(pentru stadii  > IB2)

Erori frecvente in diagnosticul si tratamentul malignitatilor ginecologice
1.    Neefectuarea unui istoric si examen fizic complet
2.    Supraaprecierea examinarilor paraclinice si subaprecierea suspiciunii clinice si datelor clinice
3.    Neefectuarea unui examen pelvin ca parte a unei examinari  initiale.
4.    Absenta celulelor endocervicale pe frotiul Pap poate indica ca nu s-a recoltat proba din jonctiunea scuamocolumnara(unde iau nastere cancerele colului uterin) si nu este un frotiu adecvat, prin urmare trebuie repetat.
5.    Leziunile vizibile de pe col trebuie biopsiate sau trimise pentru colposcopie urgent. Testul Pap nu este un test diagnostic bun pentru cancerele invazive deorece singerarea si inflamatia pot impidica patologul sa citeasca frotiul.
6.    Scurgerile si sangerarea anormala vaginala necesita ca pacienta sa fie examinata pelvin. Multe paciente trimise cu diagnosticul de cancer al colului uterin nu au efectuat examen pelvin deorece s-a presupus ca simptomatlogia s-ar datora unei infectii sau menstruatii anormale.

1. Cervicită
2. Boala inflamatorie pelvină
3. Vaginită
4. Carcinom endometrial
5. Melanom primar sau metastatic
   6. Tumori epiteliale sau non-epiteliale ale ovarului.

Evolutie
Diseminarea tumorii se face prin:
1. Extensie directa la tesuturile locale: vagin, tesut paracervical si paravaginal, parametre, vezica urinara si rect.
2. Extensia pe cale limfatica in ganglionii iliaci externi, hipogastrici, ganglionii iliaci comuni si paraaortici.
3. Diseminarea pe cale sanguina: metastaze osoase, pulmonare, hepatice, cerebrale.

Complicatii
1. Hemoragii
2. Metastaze pulmonare si hepatice
3. Insuficenta renala prin obstructia bilaterala a ureterelor
4. Ocluzie intestinala prin carcinomatoza peritoneala
5. Edem si tromboflebita a membrelor inferioare datorita compresiunii tumorale pelvine.
6. Dureri osoase si pelvine datorita invaziei tumorale.

7. Complicatii legate de tratamentul radioterapic, chirurgical si chimioterapie

– istoric, examen clinic,

-radiografie pulmonara

-CT sau PET-CT

-MRI daca este indicat

-intreruperea fumatului

-testare HIV(categoria 3)

-cistoscopie, proctoscopie(pentru stadii  > IB2)

Deoarece imagistica radiografica noninvaziva poate sa nu fie disponibila in tarile slab dezvoltate, FIGO limiteaza evaluarea imagistica la radiografie pulmonara, pielografia IV si irigografia cu bariu. Stadializarea cancerului de col uterin este in mare parte o evaluare clinica.

O radiografie toracică de rutină este obținută pentru a ajuta la excluderea metastazelor pulmonare. Radiografia toracică poate fi considerată opțională pentru boala care este în stadiul IB1 sau mai mică.

O scanare CT a abdomenului și a pelvisului este efectuată pentru a căuta metastaze în ficat, ganglioni limfatici sau alte organe si pentru a ajuta la excluderea hidronefrozei sau hidroureterului.

RMN sau scanarea cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) este o alternativă la scanarea CT; de fapt, scanarea PET este acum recomandată pentru pacientele cu boală IB2 sau mai mare.

Rezonanța magnetică prin difuzie a imaginii a fost folosită pentru a distinge carcinomul de col uterin de colul uterin normal. Această tehnică poate diferenția și ganglionii metastatici de ganglionii benigni.

Protocoalele clinice de stadializare pot să nu demonstreze implicarea ganglionilor limfatici pelvini și aortici la 20-50%, respectiv 6-30% dintre paciente. Din acest motiv, uneori este recomandată stadializarea chirurgicală.

Stadializarea chirurgicală prealabilă este cea mai precisă metodă de determinare a extensiei bolii. Cu toate acestea, există puține dovezi care să sugereze că stadializarea chirurgicală de rutină produce o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale.

De aceea, decizia de a efectua stadializarea chirurgicală pre-terapeutica ar trebui făcută individual, după ce o evaluare nonchirurgicala aprofundată, inclusiv aspirația fină a ganglionilor limfatici, nu a demonstrat boala metastatică.

Cistoscopia și proctoscopia ar trebui efectuate la pacientele cu tumori primare voluminoase pentru a elimina invazia locală a vezicii urinare și a colonului. Irigografia cu clisma baritata poate fi utilizata pentru a evalua compresia rectală extrinsecă de masa tumorala cervicală.

În Statele Unite, studii complexe de imagistică radiologică sunt adesea făcute pentru a ghida alegerea opțiunilor terapeutice.

Acestea pot include tomografie computerizată (CT), imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și tomografie cu emisie de pozitroni (PET), precum și stadializare chirurgicală.

 Stadializare FIGO;TNM
Tx :  Tumora primara nu poate fi evaluata
T0 : Nu exista dovada unei tumori primareStadiul * (0 nu mai exista)   (Tis) – Carcinom in situ, carcinom intraepitelial, carcinom preinvaziv
Stadiul I            – Carcinomul este strict limitat la col (extensia la corpul uterin   nu trebuie luată în considerare)
Stadiul IA **    – Cancerul invaziv este identificat numai microscopic. Toate
leziunile macroscopice chiar cu invazie suprficiala sunt stadializate IB
Invazia stromală nu este mai profundă de 5 mm şi mai largă de 7mm.
Stadiul IA1(T1a1NoMo)  -Invazia măsurată a stromei nu este mai
profundă de 3 mm şi mai largă de 7 mm.
Stadiul IA2 (T1a2NoMo) –Invazia măsurată  a stromei depăşeste în profunzime 3 mm dar este mai mică de 5 mm şi nu este mai largă de 7 mm.
Stadiul I B – Leziune clinică vizibila limitată la col sau leziuni microscopice mai mari ca IA2
Stadiul I B1(T1b1NoMo) – Leziunea clinică vizibila nu este mai mare de 4
cm in diametrul cel mai mare
Stadiul I B2 (T1b2NoMo) – Leziunea clinică vizibila este mai mare de 4 cm in diametrul cel mai mare

Stadiul II  Carcinomul se extinde în afara colului dar nu se extinde la pereţii pelvini sau 1/3 inferioara a vaginului. Carcinomul invadează vaginul în 2/3 superioare.
Stadiul IIA (T2aNoMo)-  Invazia vaginului în 2/3 superioară; nu există invazia  parametrilor.

Stadiul IIA1 (T2a1NoMo)-leziune clinic vizibila ≤  4 cm in diametrul cel mai mare

Stadiul IIA2 (T2a2NoMo)-leziune clinic vizibila >4 cm in diametrul cel mai mare

Stadiul IIB (T2bNoMo)- Invazia parametrială evidentă

Stadiul IIB1 (T2b1NoMo)- leziune clinic vizibila ≤  4 cm in diametrul cel mai mare

Stadiul IIB2 (T2b2NoMo)- leziune clinic vizibila  >  4 cm in diametrul cel mai mare

Stadiul III      Carcinomul s-a extins la peretele pelvin. La examenul rectal nu există spaţiu liber între tumoră şi peretele pelvin***. Tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului.Toate cazurile de hidronefroză sau rinichi nefuncţional se includ dacă nu există alte cauze.
Stadiul IIIA (T3aNoMo)– Nu există extensie la peretele pelvin. Tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului
Stadiul IIIB ( T3bNoMo) – Extensie la peretele pelvin şi/sau hidronefroza sau rinichi nefuncţional

                    T1-3 N1Mo

Nx- ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluate

N0- ganglionii limfatici regionali nu prezinta metastaze

N1- ganglionii limfatici regionali cu metastaze

Stadiul IV  Carcinomul a depăşit peretele pelvin sau a invadat clinic mucoasa vezicii sau a rectului. Edemul bulos nu permite alocarea la stadiul IV.
Stadiul IVA (T4a oriceN Mo)– extensia la organele adiacente: mucoasa vezicii urinare,  rectale.
Stadiul IVB(oriceT oriceN M1) – extensia la organele la distanţă.

M0- nu exista metastaze la distanta

M1 – Metastaze la distanta(inclusiv diseminare peritoneala, invazia ganglionilor limfatici supraclaviculari, paraaortici, mediastinali, paraaortici, plamin, ficat,os).

Nota: *FIGO nu mai include stadiul O

**Toate leziunile vizibile macroscopic chiar cu invazie superficiala sunt T1b/IB

*** La examenul rectal nu exista spatiu liber intre tumora si peretele pelvin

Toate cazurile cu hidronefroza sau rinchi nonfunctional sunt incluse aici cu conditia sa nu fie determinate de alta cauza.

Stadiul 0: Carcinom in situ (etapa 0) este tratat cu măsuri ablative sau excizionale locale, cum ar fi criochirurgia, ablație cu laser și electroexcizia; îndepărtarea chirurgicală este de preferat.

Stadiul IA1: Tratamentul de alegere pentru stadiul IA1 de boala este o intervenție chirurgicală: histerectomie totala, histerectomie radicala si conizația sunt proceduri acceptate.

Pacientele cu stadiul IA2  sunt tratate cu histerectomie radicala cu disectie ganglionara limfatica pelvina sau radioterapie pelviană plus brachiterapie.

Stadiul  IB, IIA:

Pentru stadiul IB1 si IIA1 se recomanda  histerectomie radicala cu disectie ganglionara limfatica pelvina sau radioterapie pelviană plus brachiterapie(doza in punctual A 75-80 Gy)± chimioterapie concomitenta cu Cisplatin.

Pentru stadiul IB2 si IIA2 se recomanda:

– Radioterapie pelvina definitiva plus chimioterapie concomitenta cu Cisplatin plus brachiterapie(doza totala in punctual A 80-85 Gy)[categoria 1] sau

– histerectomie radicala cu disectie ganglionara limfatica pelvina(categoria 2) sau

– Radioterapie pelvina definitiva plus chimioterapie concomitenta cu Cisplatin plus brachiterapie plus histerectomie adjuvanta(categoria 3)

Stadiul IIB, III sau IVA: Radioterapie definitiva plus chimioterapia pe bază de Cisplatina plus brahiterapie este standardul de ingrijire.

Tratamentul constă din iradierea întregului pelvis asociat cu brahiterapia intracavitară a uterului, canalului endocervical şi fornixului vaginal. Radioterapia pelvină asigură iradierea omogenă a întregului pelvis doza totală fiind de 4500-5500 cGy în doză zilnică de 150-200cGy, 5 zile/săptămână. La terminarea tratamentului tumora primeşte 7500-8500 cGy, iar pelvisul 5500-6500 cGy. Brahiterapia tratează porţiunea centrală a tumorii. Secvenţa celor 2 modalităţi terapeutice este dată de volumul tumoral şi calibrul vaginului.

Cisplatin 40/m2 IV o dată pe săptămână (să nu depășească 70 mg/săptămână) plus terapia cu radiație 1,8-2 Gy pe fracție (minim 4 cicluri; maximum 6 cicluri) sau

Cisplatin 50-75 mg / m2 iv in ziua 1, plus 5-fluorouracil (5-FU) 1000 mg/m2 in perfuzie continuă IV în zilele 2-5 și 30-33  (doză totală  4000 mg/m2 pe fiecare cura)

Cisplatin 50-75 mg/m2 IV in ziua 1, plus 5-FU 1000 mg/m2 IV in perfuzie continuă timp de 24 de ore în zilele 1-4 (doză totală 4000 mg/m2 la fiecare ciclu) la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 3-4 cicluri

Stadiul IVB si cancer recurent: este folosita terapia individualizată in scop paliativ; radioterapia este utilizata în monoterapie pentru controlul  sângerarii și durerii; chimioterapie sistemică este utilizata pentru boala diseminată.

 Tratamentul cancerului de col uterin

Tratamentul cancerului de col uterin variază în funcție de stadiul bolii.  Pentru cancerul invaziv precoce, chirurgia este tratamentul de alegere. In cazurile mai avansate, radioterapia combinata cu chimioterapia este standardul actual de ingrijire. La pacientele cu boală diseminată, chimioterapie sau radioterapie ofera paliatia simptomelor.

Tratamentul cancerului de col uterin frecvent necesită o abordare multidisciplinară. Implicarea unui medic oncolog ginecologic, medic oncolog radioterapeut si oncolog medical poate fi necesar.

Aplicarea intravaginală de 5% 5-fluorouracil (5-FU) s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru neoplazia intraepiteliala cervicala (CIN) 2 într-un studiu prospectiv, randomizat, controlat pe 60 de femei.  Dupa 6- luni de urmarire, regresia bolii a fost observată la 26 din 28 de femei (93%) care au fost tratate cu 5-FU și la 15 din 27 de femei (56%) într-un grup numai de observare. Biopsie normala de col uterin, un frotiu normal  Papanicolau si un test papilomavirus uman negativ (HPV) au fost observate la 14 din cele 28 de paciente din grupul de tratament la 6 luni de urmarire, comparativ cu 6 din cele 17 paciente din grupul de observare.   5-FU topic a fost bine tolerat.

Boala preinvazivă( In clasificarea FIGO nu exista Stadiul 0)
a).Se recomandă criochirurgia, terapia cu laser sau electroexcizia dacă:
-întreaga zonă de transformare a fost vizualizată colposcopic
-biopsiile dirijate sunt concordante cu rezultatele testului Papanicolaou.
-chiuretajul endocervical este negativ
-nu există suspiciune de invazie ocultă la examenul citologic sau colposcopic. Recidivele apar la 10-15%.
b). Conizaţia se recomandă atunci când nu se întrunesc aceste criterii. Rata de vindecare este mai mare de 90%. Urmărirea se face prin test Papanicolaou şi chiuretajul endocervical la 3 luni timp de 1 an şi apoi anual.

Stadiul I A Tratamentul standard este cel chirurgical.

La pacientele care doresc menajarea fertilitatii
Stadiul I A1 (fara invazia spatiului limfovascular).

Se recomanda conizatie in scop diagnostic cu margini negative(preferabil un specimen nefragmentat cu margini negative de 3 mm. Daca marginile sunt pozitive se recomanda repetarea conizatiei sau trahelectomie(rezectia colului). Conizatie prin bisturiu este metoda preferata de excizie diagnostica, dar excizia prin electrocauterizare cu ansa este acceptabila cu conditia sa obtina o orientare si margini adecvate.

La pacientele care doresc copii se indică conizaţia. În acest caz marginile conizaţiei trebuie să fie libere de boală invazivă sau preinvazivă, 3 mm margini negative. Urmărirea acestor paciente este intensivă cu test Papanicolaou, colposcopie şi chiuretaj endocervical la 3 luni timp de 1 an.

Stadiul I A1 (cu invazia spatiului limfovascular) si stadiul IA2.

Se recomanda:

a). conizatie in scop diagnostic cu margini negative(preferabil un specimen nefragmentat cu margini negative de 3 mm; daca marginile sunt pozitive se recomanda repetarea conizatiei sau trahelectomie. Plus disectia ganglionilor limfatici pelvini,  plus/minus biopsia ganglionilor limfatici paraaortici(categoria 2B); se considera cartagrafierea ganglionilor limfatici sentinela-SLN.

Conizatie prin bisturiu este metoda preferata de excizie diagnostica, dar excizia prin electrocauterizare cu ansa este acceptabila cu conditia sa obtina o orientare si margini adecvate.  sau

b). Trahelectomie radical(rezectia totala a colului) plus disectia ganglionilor limfatici pelvini, biopsia ganglionilor limfatici paraaortici(categoria 2B); se considera cartagrafierea ganglionilor limfatici sentinel-SLN

Trahelectomie radicala plus disectia ganglionilor limfatici pelvini, biopsia ganglionilor limfatici paraaortici(categoria 2B); se considera cartagrafierea ganglionilor limfatici sentinel-SLN

Stadiul I A1 (fara invazia spatiului limfovascular).
Dupa biopsia prin conizatie apar urmatoarele situatii:

1. margini negative si pacienta inoperabila; se recomanda observatie.
2. margini negative si pacienta operabila; se recomanda histerectomie extrafasciala.
3. margini pozitive pentru displazie sau carcinom;

se recomanda repetarea biopsiei prin conizatie pentru a evalua mai bine profunzimea invaziei sau

histerectomie radicala modificata sau extrafasciala plus disectie ganglionara limfatica pelvina daca marginile sunt positive pentru carcinom.

Stadiul I A1 (cu invazia spatiului limfovascular) si stadiul IA2.

Se recomanda:

a).  histerectomie radicala modificata plus disectie ganglionara pelvina  plus/minus biopsia ganglionilor limfatici paraaortici(categoria 2B); se considera cartografierea ganglionului sentinel(SLN) sau

b).  Radioterapie pelvina plus brahiterapie(doza totala in punctul A 70-80Gy)

Riscul metastazelor ganglionare pelvine in stadiul I A2  este de 5-8%. Rata de vindecare depăşeşte 95%.
Pacientele care au probleme medicale serioase sau contraindicaţii pentru tratamentul chirurgical  şi stadiul IA2 se pot trata prin radioterapie intracavitară si radioterapie externa pelvina(doza totala in punctul A=70-80Gy) cu rată de vindecare de 100% pentru cancerul in situ şi 96% pentru stadiul IA.

Stadiul I B 1 şi IIA 1
Metastazele ganglionare pelvine apar la 15%-25% din pacientele cu stadiul I B dar mai frecvent în stadiul I B2.
a).Tratamentul optim este histerectomia radicală şi limfadenectomie pelvină bilaterală plus/minus biopsia ganglionilor paraaortici; se considera cartografierea ganglionului sentinel(SLN)

Prin operaţie se înlătură colul, corpul uterin, ţesutul paracervical şi paravaginal, ½ superioară a vaginului şi excizia  ganglionilor limfatici iliaci comuni, externi şi interni. Un avantaj al operaţiei este prezervarea ovarelor la persoanele tinere.

O alta optiune terapeutica este :
b. Radioterapia pelvina plus brahiterapie, (doza totala in punctul A:80-85 Gy) plus/minus chimioterapie pe baza de cisplatin concomitenta poate fi utilizată cu şanse egale de vindecare. Chimioterapia concomitenta pe baza de cisplatin in asociere cu radioterapia utilizeaza fie cisplatin singur fie cisplatin plus 5 fluorouracvil.  La pacientele în vârstă cu probleme medicale coexistente care cresc riscul complicaţiilor intraoperatorii sau postoperatorii cu tumori mai mari de 5 cm se recomandă radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin.

Tratamentul constă din iradierea întregului pelvis asociat cu brahiterapia intracavitară a uterului, canalului endocervical şi fornixului vaginal. Radioterapia pelvină asigură iradierea omogenă a întregului pelvis doza totală fiind de 45-55Gy în doză zilnică de 150-200cGy, 5 zile/săptămână. La terminarea tratamentului tumora primeşte 75-85Gy, iar pelvisul 55-65Gy. Brahiterapia tratează porţiunea centrală a tumorii. Secvenţa celor 2 modalităţi terapeutice este dată de volumul tumoral şi calibrul vaginului.

Radioterapia poate fi o optiune pentru pacientele cu contraindicatii medicale sau cele care refuza chirurgia.

Dupa interventia chirurgicala apar urmatoarele date:

1.Dacă la examenul histopatologic al piesei operatorii există factori de risc ca: metastaze ganglionare pelvine si/sau margini chirurgicale positive si/sauparametre pozitive, atunci va trebuie să se asocieze chimioradioterapie concomitenta externă  pe baza de cisplatin plus/minus brahiterapie intracavitară.

2.Dacă la examenul histopatologic al piesei operatorii gasnglionii sunt negativi, marginile chirurgicale negative, parametre negative se recomanda:

-Observatie sau

-EBRT pelvina daca exista combinatia factorilor de risc( tumoră lângă marginea chirurgicală, invazia limfovasculară, invazie stromala, tumoră mai mare de 5 cm diametru), plus/minus chimioterapie pe baza de cisplatin(categoria 2B).

1. a) Radioterapia pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin plus brahiterapie este tratamentul preferat deoarece prin tratament chirurgical nu se pot obţine margini de rezecţie adecvate(categoria 1). Pacientele trebuiesc tratate cu Radioterapie în doză maximă (85Gy) eliberată atât extern cât şi prin brahiterapie(doza totala in punctul A ≥ 85 Gy).

O alta optiune este(categoria 2B):

b). Histerectomie totala plus disectia ganglionilor pelvini plus/minus biopsia ganglionilor limfatici paraaortici.

O alta optiune este(categoria 3):

c). Radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin plus brahiterapie(doza totala in punctul A 75-80 GY) plus histerectomie adjuvanta(categoria 3).

1. Ganglioni negativi, margini chirurgicale negative si/sau paramentre negative. In aceasta situatie se recomanda:

a.-  urmarire sau

1. Radioterapie pelvina daca exista o asociere de factori de risc(tumora primara mare > 5cm, invazie stromala profunda si/sau invazia spatiului limfovascular) plus/minus chimioterapie pe baza de cisplatin.

Se recomanda: Radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin plus/minus brahiterapie vaginala.

III. Ganglioni paraaortici pozitivi prin stadializare chirurgicala. Se indica CT toracic/abdominal/pelvin sau PET- CT pentru depistarea metastazelor la distanta:

1. Metastaze la distanta negative. Se recomanda Radioterapia ganglionilor limfatici paraaortici plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin plus Radioterapie pelvina plus/minus brahiterapie.
2. Metastaze la distanta pozitive. Se considera biopsia zonelor suspecte. Daca biopsia este negativa, atunci atitutdinea este similara cu cea recomandata pentru metastaze la distanta negative. Daca biopsia este pozitiva atunci se recomanda Chimioterapie sistemica plus/minus Radioterapie

Se recomanda :

 Radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin plus brahiterapie(doza totala in punctul A 75-80 GY)

1). Ganglioni pelvini pozitiv,  ganglion paraaortic negativ(CT, RMN si/sau PET):

2). Ganglion pelvin pozitiv,  ganglion paraaortic pozitiv(CT, RMN si/sau PET): Se considera disectie ganglionara limfatica laparoscopica sau extraperitoneala. Se recomanda RT extended field plus chimioterapie pe baza de cisplatin plus brahiterapie.

3). Metastaze la distanta cu confirmare bioptica atunci cand este indicat. Se recomanda terapie sistemica ± RT individualiza.

Chimioterapia pe baza de Cisplatin şi 5 FUR a redus riscul de deces cu 20-40% si se asociaza obligatoriu la tratamentul radioterapic.

Schemele folosite in asociere cu radioterapia pentru stadiile IB-IVA sunt:

1. Cisplatin 40 mg/m²IV odata pe saptamina(nu se depaseste  70   mg/saptamina) plus radioterapie 1.8-2 Gy pe fractiune (minim 4 cicluri; maxim 6 cicluri)  sau

2. Cisplatin 50-75 mg/m²IV ziua 1 plus

5 Fluorouracil(5-FU) 1000 mg/m²  IV infuzie continua, zilele  2-5 si zilele 30-33 (doza totala 4000 mg/m² pe fiecare cura) sau

3. Cisplatin 50-75 mg/m²IV ziua 1 plus

5-FU 1000 mg/m² IV infusie continua in 24 h, zilele 1-4 (doza totala 4000 mg/m² pe fiecare ciclu) la 3 saptamini in total 3-4 cicluri.

Stadiul IVA şi boala recidivantă. Pentru tumorile extinse la rect sau vezică se recomandă radioterapie agresivă urmată uneori de intervenţie chirurgicală. Exenteraţia pelvină trebuie considerată dacă la 3 luni de la terminarea radioterapiei persistă boală centrală şi dacă tumora nu este fixată la peretele pelvin.

La pacientele cu boală recidivantă sau tumoră fixată la peretele pelvin care nu sunt adecvate pentru tratament chirurgical se recomandă radioterapie interstiţială cu  implantare de I ¹²⁵.

Radioterapia paliativă este indicată în metastazele ganglionare, pulmonare şi osoase. Doza de iradiere este de 30 Gy în 10 fracţiuni.

 Stadiul IV B

Pentru boala recurenta dupa chimioterapie si radioterapie, un interval fără boală mai mare de 16 luni, este considerat a desemna tumora  sensibila la platina. Standardul de ingrijire in aceste cazuri este  chimioterapie cu un dublet pe bază de platină, paclitaxel și cisplatină.

Carcinom al colului uterin găsit  la examen histopatologic după histerectomie simplă.
La pacientele tratate prin histerectomie simplă şi la care se găseşte carcinom invaziv se recomandă:
a) Dacă la examenul histopatologic se constată carcinom microinvaziv (I A1) fara invazie limfovasculara nu se recomandă tratament suplimentar. Se urmareste pacienta.
b) Dacă se constată constată carcinom microinvaziv (I A1) cu invazie limfovasculara sau carcinom invaziv (≥ IA2) se recomandă:

–          istoric si examen clinic

–          Hemograma cu formula leucocitara completa

–          Studiul functiei renale

–          Studii imagistice in caz de tumori ≥ I B1:

-radiografie pulmonara

-CT sau- PET-CT

– MRI daca este indicat

a.- margini libere de tumoră la studiu imagistic.

Se recomanda

–  iradiere pelvină cu o doză totală de 50 Gy la 6 săptămâni de la operaţie plus brahiterapie ± chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin.  Sau :

-parametrectomie completa plus vaginectomie superioara plus disectie ganglionara pelvina plus/minus disectia ganglionului limfatic paraaortic(categoria 2B).

-Daca ganglionii sunt negativi se recomanda urmarire.

-Daca ganglionii sunt pozitivi sau marginile de rezectie pozitive sau parametrele pozitive se recomanda RT pelvina plus chimioterapie pe baza de cisplatin ± brahiterapie daca marginile vaginile sunt pozitive.
b.- dacă se găseşte boală microscopică sau macroscopică extinsă la marginile de rezecţie, sau boala reziduala macroscopica  se recomandă iradierea întregului pelvis plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin  ± brahiterapie intravaginala daca marginile vaginile sunt pozitive.Carcinomul recidivant
1. Recidivă după tratament chirurgical. Poate fi recidivă centrală (la nivelul vaginului) sau recidivă la peretele pelvin. Prognosticul este mai bun pentru pacientele cu recidivă centrală. Tratamentul recomandat este radioterapia externă agresivă. Rata supravieţuirii  la 5 ani este între 20-40%. 

2. Recidivă după iradiere definitivă. În funcţie de extensia bolii se recomandă histerectomie anterioară, exenteraţie anterioară sau exenteraţie pelvină totală. Invazia peretelui pelvin constituie o contraindicaţie pentru exenteraţie. Edemul unilateral al piciorului, dureri de tip sciatic şi obstrucţia ureterală indică invazia tumorală a peretelui pelvin şi boală nerezecabilă.

1. Tratamentul si  Stadializarea chirurgicala

– Tratamentul cancerului de col uterin este stratificat în funcție de stadiul bolii.

– Boala microinvaziva, definită ca stadiu FIGO IA1 fara invazie limfovasculară (LVSI), are mai puțin de 1%  șansă de  metastaze limfatice și poate fi gestionata în mod conservator cu biopsie conica(conizatie) pentru conservarea fertilității (cu margini negative) sau cu histerectomie simpla când păstrarea fertilității nu este dorita sau relevanta. Intentia unei biopsii conice(conizatii) este de a elimina ectocervixul și canalul endocervical în bloc. Acest lucru oferă anatomopatologului un specimen intact, nefragmentat, fără artefact post electrochirurgical, ceea ce facilitează evaluarea statutusului marginilor de rezectie. În cazul în care se alege procedura de excizie electrochirurgicală (LEEP) pentru tratament, eșantionul nu ar trebui să fie fragmentat și trebuie avut grije pentru a minimiza artefactele electrochirurgicale la nivelul marginilor. Forma și adâncimea biopsiei conice pot fi adaptate la dimensiunea, tipul și localizarea leziunii neoplazice. De exemplu, în cazul în care există o preocupare daca exista adenocarcinom invaziv sau adenocarcinom in situ în canalul cervical, biopsia conica trebuie  conceputa ca un con îngust, lung extins la orificiul intern, în scopul de a nu pierde o posibila invazie in canalul endocervical.  Biopsia conica(conizatia) este indicata pentru triaj și tratamentul cancerelor mici, unde nu există nici un risc de tăiere a neoplasmului macroscopic.

În cazurile de stadiul IA1 cu invazie limfovasculara(LVSI), o conizație (cu margini negative) cu cartografierea pelvina laparoscopica/limfadenectomia ganglionilor sentinela(SLN) este o strategie rezonabilă.

– histerectomie radicală cu disectie pelvina  ganglionara limfatica bilaterala (cu sau fără cartografierea SLN [categoria 2A pentru SLN]) este tratamentul preferat pentru stadiul FIGO IA2, IB, IIA  când păstrarea fertilității nu este de dorit. Histerectomia radicala determina rezecția unor margini mai mari, comparativ cu o histerectomie simpla, incluzand eliminarea unor părți ale ligamentelor cardinale și uterosacrate și 1-2 cm din vaginul superior; în plus, ganglionii pelvini și uneori, para-aortici sunt eliminati. Procedurile histerectomiei radicale pot fi efectuate fie prin laparotomie fie laparoscopie, iar abordarea laparoscopia poate fi efectuata cu ajutorul unor tehnici convenționale sau robotizate.

– trachelectomia vaginala radicală cu limfadenectomie laparoscopica (cu sau fara cartografierea SLN [categoria 2A pentru SLN]) este o optiune care mentine fertilitatea pentru persoane atent selectate cu stadiul IA2 sau în stadiul IB1 cu leziuni ≤  de 2 cm. Colul uterin, vaginul superior si ligamentele de susținere sunt îndepărtate ca la o histerectomie radicală de tip B, dar corpul uterin este conservat. In mai mult de 300 de sarcini ulterioare, raportate în prezent, există o probabilitate de 10% din pierderi a sarcinii in trimestru al doilea, dar 72% dintre paciente poarta sarcina până la 37 de săptămâni sau mai mult.

–  trachelectomie abdominala radicală a apărut ca o strategie rezonabilă de menajare a  fertilitatii. Ea oferă rezecția mai larga a parametrelor decât abordarea vaginală, este potrivita pentru anumite cazuri cu stadiul IB1 și a fost utilizata în leziunile de până la 4 cm în diametru. Operația  mimează o histerectomie radical tip C.

– boala stadiu avansat, incluzand stadiul FIGO IIB și  mai mare, nu este de obicei tratata cu histerectomie. Majoritatera pacientelor cu boala în stadiu avansat, în Statele Unite, este tratata cu chimioradioterapie definitiva. În unele țări, cazuri selectate de stadiul IIB pot fi tratate cu histerectomie radicala initial sau chimioterapie neoadjuvantă urmată de histerectomie radicală.

– boala persistenta sau recurenta la nivelul pelvisului central după terapia cu radiații poate fi eventual vindecata cu procedura de exenteratie pelvina. Evaluarea preoperatorie pentru exenteratie este proiectata pentru a identifica sau a exclude metastazele la distanță. În cazul în care recidiva este limitată la pelvis, explorarea chirurgicală este efectuată. Daca marginile intraoperatorii și evaluarea ganglionilor limfatici sunt negative, atunci rezecția viscerelor pelvine este finalizată. În funcție de localizarea tumorii, rezecția poate include exenteratie anterioară, exenteratie posterioara sau exenteratie pelvina totală. În cazurile în care localizarea tumorii permite margini adecvate, podeaua bazinului și sfincterul anal pot fi păstrate ca o exenteratie supra-levator. Acestea sunt proceduri extrem de complexe și ar trebui să fie efectuate în centre cu un înalt nivel de expertiză pentru procedurile de exenteratie. Exenteratia pelvina primara (fără radioterapie pelviena prealabilă) este limitată la cazurile rare în care este contraindicata radioterapia pelviena sau la femeile care au primit radiatii pelviene înainte pentru o altă indicație și apoi au dezvoltat un carcinom de col uterin metacron, avansat local iar terapia suplimentară cu radiații nu este fezabilă.

Cartografierea SLN, ca parte a managementului chirurgical a unor cazuri selectate de cancer de col uterin  stadiul I este considerata in practicile de oncologie ginecologica la nivel mondial. Deși această tehnică a fost utilizată în tumorile de pana la 4 cm în dimensiune, cele mai bune rate de detecție și rezultate de cartografiere sunt tumorile mai mici de 2 cm.

 Această tehnică simplă utilizează o injecție directă cervicală cu un colorant sau radiocoloid technețiu-99 (99Tc) în colul uterin, de obicei in 2 sau 4 puncte.  Ganglionii sentinela (SLN) sunt identificati in momentul intervenției chirurgicale, prin vizualizarea directă de colorant sau cu o camera fluorescenta în cazul în care a fost utilizat verde indocianina (GIC) sau o sondă gamma, în cazul în care s-a utilizat 99Tc.

1. Principii de radioterapie

 Utilizarea CT pentru planificarea tratamentului este considerata standardul de ingrijire pentru radioterapia externa(EBRT). RMN-ul este cea mai bună modalitate imagistică de determinare a invaziei țesuturilor moi și implicarea parametrelor la pacientele cu tumori avansate. La pacientele care nu sunt stadializate chirurgical, imagistica PET este utila pentru a ajuta la definirea volumului ganglionar de iradiat. Volumul de iradiat prin radioterapie externa(EBRT) ar trebui să acopere boala macroscopica (dacă este prezenta), parametrele, ligamentele uterosacrate, margine vaginala suficientă fata de boala macroscopica (cel puțin 3 cm), ganglionii presacrati și alte volume ganglionare la risc. Pentru pacientele cu ganglioni negativi la imagistica radiologica sau chirurgical, volumul de radiații ar trebui să includă toate bazinele ganglionare iliace externe, iliace interne și obturatorii. Pentru pacientele considerate cu risc mai mare de afectare a ganglionilor limfatici (de exemplu, tumori mai voluminoase, ganglioni suspecti sau confirmati limitati la pelvisul inferior), volumul de radiații ar trebui crescut pentru a acoperi si iliacele commune. La pacientele cu invazie iliacă comună documentata și/sau para-aortică, se recomanda radioterapie pelvină pe camp extins și para-aortică, până la nivelul vaselor renale (sau chiar mai cranial ).

Gradul de acoperire al bolii ganglionare microscopice necesită o doză de radioterapie externa(EBRT) de aproximativ 45 Gy (în fracționare convențională de 1,8-2,0 Gy pe zi) si o suplimentare de 10-15 Gy poate fi luata în considerare pentru volume limitate de adenopatie macroscopica nerezecata. Pentru majoritatea pacientelor care primesc EBRT pentru cancerul de col uterin, chimioterapie concomitenta pe bază de cisplatina(cisplatină în monoterapie, sau cisplatină + 5-fluorouracil) este administrata în timpul EBRT.

Radioterapie cu intensitate modulata(IMRT) și metode conformale  similare de livrare a dozei pot fi de ajutor în reducerea dozei la intestin si alte structuri critice in situatie de post-histerectomie si in tratarea ganglionilor para-aortici atunci când este necesar.  Aceste tehnici pot fi de asemenea utile atunci când doze mari sunt necesare pentru a trata boala macroscopica în ganglionii limfatici regionali. Cu toate acestea, terapia prin fascicul extern conformal (cum ar fi IMRT), nu ar trebui să fie folosita ca alternativa de rutină la brahiterapie pentru tratamentul bolii centrale la pacientele cu un col uterin intact.

– Brahiterapia este o componenta critica a terapiei definitive pentru toate pacientele cu cancer de col uterin primar care nu sunt candidate pentru o interventie chirurgicala. Acest lucru se realizează de obicei folosind o abordare intracavitară. In functie de pacienta si anatomia tumorala, componenta vaginală a brahiterapiei la pacientele cu cervix intact poate fi livrata cu ajutorul unui dispozitiv sub forma de inel, ovoidal sau cilindru. Imagistica RMN  imediat anterior brahiterapiei poate fi de ajutor in delimitarea geometriei tumorii reziduale. Atunci când este combinata cu EBRT, brahiterapia este adesea inițiata in ultima parte a tratamentului, atunci când o suficienta regresie a tumorii primare a fost observata pentru a permite o geometrie satisfacatoare a aparatelor de brahiterapie. La paciente selectate cu boala foarte precoce (de exemplu, stadiul IA2), brahiterapie singura (fără EBRT) poate fi o opțiune.

– În cazuri rare, la paciente a căror anatomie sau geometrie tumorala face brahiterapia intracavitară nefezabila, se poate trata cel mai bine folosind o abordare interstitiala; cu toate acestea, o astfel de  brahiterapie interstițială ar trebui să fie efectuată numai de către persoane și la instituții cu experiență și expertiză corespunzătoare.

– La paciente selectate post-histerectomie (în special a celor cu margini pozitive sau apropiate ale mucoasei vaginale), brahiterapie vaginala poate fi utilizata ca o suplimentare pentru EBRT.

– radioterapia stereotactica corporeala (SBRT) nu este considerată o alternativă de rutină adecvată la  brahiterapie.

– punctul A, care reprezintă un punct de referință paracervical, a fost utilizat si validat pe scară largă si este  parametrul de dozare reproductibil utilizat până în prezent. Cu toate acestea, limitările sistemului de dozare in punctul A includ faptul că nu iau în considerare forma tridimensională a tumorilor si nici corelatiile tumorii individuale cu structurile țesutului normal.

-Recomandările de dozaj in punctual A prevăzute în ghidurile NCCN, pentru EBRT doza livrată este de 1.8-2.0 Gy pe fracțiune zilnic. Pentru brahiterapie LDR(radiatie in doze mici), doza la punctul A presupune o livrare intre 40 și 70 cGy/h. Una dintre abordările brahiterapiei HDR mai comune este de 5 insertii, fiecare oferind o doză nominală de 6 Gy la punctul A. Aceasta schema a produs o doză de 30 Gy în 5 fracțiuni in punctul A, care este în general acceptata să fie echivalentul a 40 Gy la punctul A folosind brahiterapia LDR.

La pacientele cu un col uterin intact (adică, cele care nu au o interventie chirurgicala), tumora primară și limfaticele regionale la risc sunt tratate în mod tipic cu radipoterapie definitiva(EBRT) cu o doză de aproximativ 45 Gy (40-50 Gy). Volumul iradiat ar depinde de starea ganglionilor determinată chirurgical sau radiologic. Tumora primara de col uterin primeste suplimentar, folosind brahiterapie,  o doza de  30 până la 40 Gy la punctul A (LDR), pentru o doza totala in punctul A de 80 Gy (tumori cervicale cu volum mic ), până la 85 Gy sau mai mult (tumori cervicale cu volum mai mare). Ganglionii nerezecati macroscopici pot fi evaluați pentru iradiere suplimentara cu încă 10 – 15 Gy prin  EBRT.

Dupa histerectomia primara, prezența unuia sau mai multor factori de risc patologici pot justifica utilizarea radioterapiei adjuvante. Ar trebui să fie acoperite următoarele:  3 – 4 cm din vaginul superior, parametrele și bazinele ganglionare imediat adiacente (cum ar fi iliace externe și interne). Se recomandă EBRT in doză de 45-50 Gy in fracționare standard. Ganglionii macroscopici nerezecati pot fi evaluați pentru suplimentarea cu încă 10 -15 Gy de  EBRT. La doze mai mari de EBRT, trebuie să fie luate masuri pentru a exclude sau de a limita volumul țesutului normal inclus în regiunea iradiata cu doze mari.

IORT este o tehnică speciala, care oferă o doză unică, extrem de concentrata de radiatii la un pat tumoral la risc, sau la o tumora izolata inoperabila reziduala, în timpul unei proceduri chirurgicale deschise. Este deosebit de utila la pacientele cu boala recurenta într-un volum anterior iradiat.

In timpul IORT,  țesutul normal supraiacent (cum ar fi intestinul sau alte viscere) pot fi deplasate manual din zona de risc. IORT este livrat în mod obișnuit cu electroni folosind aplicatoare pre-formate de dimensiuni variabile (potrivite pentru regiunea definită chirurgical la risc), care constrâng și mai mult aria și profunzimea expunerii la radiații, pentru a evita structurile înconjurătoare normale.

 Chimioterapia este adesea recomandată pacientelor cu metastaze extrapelvine sau boli recurente care nu sunt candidate pentru Radioterapie sau Chirurgie exenterativă. Pacientele a caror boala raspunde la Chimioterapie pot avea ameliorarea  durerii și a altor simptome. Dacă Cisplatin a fost utilizată anterior ca radiosensibilizator, combinațiile pe bază de platină sunt preferate față de agenții singuri in situatia bolii metastatice bazată pe câteva studii randomizate de fază III. Cu toate acestea, răspunsurile la chimioterapie sunt de multe ori de scurtă durată, iar supraviețuirea este rar crescută.

Cisplatinul a fost considerat cel mai eficient agent pentru cancerul de col uterin metastatic .  Cu toate acestea, majoritatea pacientelor care dezvoltă boala metastatica au primit Cisplatină / RT concomitent ca tratament primar și pot sa nu mai fie sensibile la terapia cu platină in monoterapie.

Regimurile de chimioterapie combinata pe baza de Cisplatin, cum ar fi Cisplatin  paclitaxel/bevacizumab (categoria 1), cisplatină/paclitaxel (Categoria 1) și cisplatină/ topotecan (categoria 2A) au fost extensiv utilizate în studiile clinice.

Un studiu randomizat de fază III (GOG 169) la 264 paciente a comparat cisplatin/paclitaxel cu cisplatin în monoterapie pentru cancerul de col uterin metastatic, recurent sau persistent. Pacientele care au primit combinația de 2 medicamente au avut o rata de răspuns mai mare (36% față de 19%) și PFS îmbunătățita (4,8 luni față de 2,8 luni) comparativ cu cisplatina ca singur agent, deși nu s-a observat o îmbunătățire a supraviețuirii mediane. Pacientele care au răspuns la cisplatin/paclitaxel au avut o îmbunătățire semnificativă a calității vieții.

Un alt studiu randomizat de fază III (GOG 179) la 294 de paciente a investigat cisplatin/topotecan versus numai cisplatin pentru cancerul de col uterin recurent sau persistent. Regimul cisplatin/topotecan a fost

superior cisplatinei ca agent singur privind Rata de Răspuns(RR)[27% față de 13%], PFS (4,6 luni vs. 2,9 luni) și supraviețuirea mediană (9,4 luni vs. 6,5 luni). FDA (Food and Drug Administration) a aprobat Cisplatină/Topotecan pentru cancerul cervical avansat. Însă schemele cisplatină /paclitaxel sau carboplatin/paclitaxel sunt mai puțin toxice și mai ușor de administrat decât cisplatină / topotecan.

Un studiu de fază III (GOG 204) a comparat 4 regimuri cu dubleti de cisplatină (Cisplatină/paclitaxel, cisplatină/topotecan, cisplatină/gemcitabină și Cisplatină/vinorelbină) la 513 pacienți cu cancer de col uterin avansat metastatic sau recurent.  Trialul a fost închis devreme pe baza analizei inutilității, deoarece era evident că cisplatin/topotecanul, Cisplatină/gemcitabină (categoria 3) și cisplatină/vinorelbină nu au fost superioare bratului de control cu cisplatina/ paclitaxel. Nu s-au observat diferențe în supraviețuirea globală; cu toate acestea, tendințele pentru Rata de Răspuns, SFP și supraviețuirea globală (12,9 luni față de 10 luni)

sugerează că cisplatina/paclitaxel este superior celorlalte regimuri. Cisplatina/paclitaxel a fost asociat cu mai puțină trombocitopenie și anemia (dar cu mai multă greață, vărsături, infecție și alopecie) decât celelalte regimuri.

Un studiu randomizat recent de fază III (GOG 240) a studiat adăugarea de Bevacizumab la regimurile de polichimioterapie (Cisplatină/Paclitaxel/Bevacizumab sau Topotecan/Paclitaxel/Bevacizumab) la 452 de paciente în prima linie, cu cancer cervical metastatic, persistent sau recurent.  O analiză a datelor colectate de la cele două regimuri de chimioterapie au evidențiat îmbunătățiri semnificative în Supraviețuire generala la pacientele care au primit bevacizumab (17,0 luni vs. 13,3%) luni).  Desi regimul topotecan/paclitaxel(categoria 2A) nu a fost superior regimului cisplatin/paclitaxel, poate fi considerat ca fiind o alternativă la pacientele care nu sunt candidate pentru cisplatină.  În timp ce Bevacizumab a determinat o toxicitate mai mare (de exemplu, hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice si fistula gastrointestinală), el nu a fost asociat cu a scădere statistic semnificativă a calității vieții raportate de pacient.

Pe baza acestor date, FDA a aprobat bevacizumab ca parte a regimurilor de chimioterapie combinată cu paclitaxel și fie cisplatină  fie topotecan pentru tratarea cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastatic. Panelul NCCN a acceptat ambele regimuri care conțin bevacizumab ca optiuni de categoria 1 pentru tratarea cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastatic.

Datele publicate recent dintr-un studiu randomizat de fază III (JCOG0505), la 253 de femei cu col uterin metastatic sau recurrent cancer, a sugerat că carboplatin/paclitaxel nu este inferior  regimului Cisplatin/Paclitaxel.  Mulți medici folosesc carboplatină/paclitaxel din cauza ușurinței de administrare și tolerabilitatii.  Rezultatele studiului JCOG0505 au arătat că regimul Carboplatină /Paclitaxel (TC) nu a fost inferior regimului Cisplatină/Paclitaxel (TP) în termeni de supraviețuire globală mediană (18,3 luni tentru TP față de 17,5 luni pentru TC), iar perioadele de non-spitalizare au fost semnificativ mai mari pentru pacientele care au primit TC(carboplatin/paclitaxel).  Cu toate acestea, în rândul pacientelor care nu au primit cisplatină anterior, OS pentru TC și TP a fost 13,0 și 23,2 luni.

Pe baza acestor date, Panelul NCCN recomandă Carboplatin/Paclitaxel ca opțiune de categoria 1 pentru pacientele  care au primit anterior tratament cu cisplatină.

Carboplatin/Paclitaxel este o recomandare de categoria 2A pentru alte indicații (adică pentru pacienții care nu au primit chimioterapie anterioara pe bază de platină).

O revizuire sistematică recentă a datelor privind regimurile Cisplatina/Paclitaxel și Carboplatină/Paclitaxel au sugerat, de asemenea, ca toxicitatea mai scăzută a regimurilor bazate pe carboplatină pare a fi alternativa la fel de eficienta,  la regimurile bazate pe cisplatină pentru tratamentul cancerului de col uterin recidivant sau metastatic. Pe baza constatărilor colective de la GOG 240 și JGOG0505, grupul NCCN a ales să includa Carboplatină/Paclitaxel/Bevacizumab ca opțiune suplimentară de tratament pentru cancerul de col uterin recurent sau metastatic (categoria 2A).

Pe baza studiilor anterioare, Cisplatina/Paclitaxel și Carboplatina/Paclitaxel au devinit cele mai utilizate regimuri sistemice pentru cancerul cervical recurent sau metastatic. Cu toate acestea, pentru pacientele care nu pot fi candidate pentru taxani, Cisplatină/Topotecan și Cisplatină/Gemcitabina rămân regimuri alternative rezonabile.  Regimurile non-platina, au fost de asemenea, studiate și pot fi luate în considerare la pacientele care nu pot tolera chimioterapia pe bază de platină.

Cisplatinul este în general considerat cel mai activ agent și este recomandat ca opțiune de primă linie de chimioterapie cu un singur agent pentru cancerul cervical recurent sau metastatic.  Ratele de răspuns raportate sunt de aproximativ 20% -30%, cu raspunsuri complete ocazional.  Supraviețuirea globală cu cisplatin este de aproximativ 6 până la 9 luni.

Carboplatina și paclitaxelul au fost raportate fiecare ca tolerabile și eficace și sunt, de asemenea, posibile ca singur agent in primă linie de chimioterapie.  Prin urmare, paliatia cu agenți unici – Cisplatină, Carboplatină sau Paclitaxel – este o abordare rezonabilă la pacientele cu boala recurentă care nu poate fi tratate chirurgical sau radioterapeutic.

Alți agenți (care sunt de categoria 2B, cu excepția cazului în care se indică altfel) au prezentat răspunsuri sau prelungirea SFP și pot fi utile ca terapia in a doua linie, sunt  bevacizumab, docetaxel,  5-FU,

Practic toate medicamentele au potențialul de a provoca reacții adverse, fie in timpul sau după perfuzie. În tratamentul cancerului de col uterin, medicamente care provoacă reacții adverse mai frecvent includ Carboplatina, Cisplatina, Docetaxel, Doxorubicină lipozomală și Paclitaxel. Majoritatea acestor reacții la drog sunt reacții infuzionale ușoare (adică reacții cutanate, cardiovasculare, respiratorii sau senzație de apăsare a gâtului), dar reactii alergice mai severe pot apăre (adică, anafilaxie care poate pune viața în pericol). În plus, pacientele pot avea reacții severe la perfuzie și reacții alergice ușoare. Reacțiile la perfuzie sunt mai frecvente cu paclitaxel.  Reacții alergice ( alergii la medicamente adevărate) sunt mai frecvente cu agenții de platină (de exemplu, cisplatină) .

Este important faptul că pacientele care au prezentat reactii severe care amenință viața nu ar trebui să primească din nou agentul implicat dacă nu este evaluat de un medic alergolog sau specialist în desensibilizarea medicamentului. În cazul în care o reacția alergică ușoară a apărut anterior și este oportun să se readministreze medicamentul, este recomandat un regim de desensibilizare chiar dacă simptomele s-au rezolvat. Există diferite regimuri de desensibilizare publicate și trebuie urmate.  Pacientele trebuie să fie desensibilizate la fiecare perfuzie dacă a avut o reacție anterioară. Aproape toate pacientele pot fi desensibilizate. Pentru a maximiza siguranța pacientelor ar trebui desensibilizate în unitatea de terapie intensivă.

Terapiile cu vaccinuri nu au în prezent un rol stabil în tratamentul cancerului de col uterin in prezent, cu excepția participarii intr-un studiu clinic. Terapie tintita(directionata) care foloseste molecule mici sau anticorpi monoclonali, este utilizata în prezent în diferite studii clinice.

Pacientele cu cancer sistemic refractar justifică o abordare cuprinzătoare, coordonată care implică îngrijirea hospice, consultanța pentru durere și suport emoțional și spiritual, individualizat față de situație.

1. Bevacizumab15 mg/kg IV in 30-90 min

         Cisplatin 50 mg/m² IV in 30-90 min in ziua  1 sau 2

        Paclitaxel 135 sau 175 mg/m² IV in 3 sau 24 h in ziua 1 la  3 sapt.

sau

    2. Bevacizumab 15 mg/kg IV in 30-90 min

       Paclitaxel 175 mg/m² IV in 3 h ziua  1

      Topotecan 0.75 mg/m² IV in 30 min zilele 1-3 la 3 sapt

sau

3. Bevacizumab 15 mg/kg IV in 30-90 min

     Carboplatin  AUC 5-6   IV in 250 ml SF in perfuzie de 1 h in ziua  1(AUC 5 daca a fost iradiata)

     Paclitaxel 135 sau 175 mg/m² IV in 3 sau 24 h in ziua 1 la

     Repeta la 3-4 saptamani pan al amaxim 6 cicluri

sau

4. Paclitaxel 135 mg/m²IV in  24h (175 mg/m² IV in 3h este deasemenea acceptabila)

        Cisplatin 50 mg/m² IV ziua 1 la 3 saptamini

sau

5. Topotecan 0.75 mg/m²IV (sau 0.6 mg/m²IV daca a facut RT anterior), zilele 1-3

          Cisplatin 50 mg/m² IV ziua 1 la  3 saptamini

6.  Docetaxel 60-75mg/m2 , IV in 250ml SF sau G5% in 1 h.

Se repeta la 21 de zile, maxim 6 cicluri(se poate creste la 9 cicluri la pacientele care nu au obtinut rasppuns complet dar continua sa raspunda)

     Sau

     7. Paclitaxel 135 mg/m²IV in  24h (175 mg/m²IV in 3h este deasemenea acceptabila) in 500 ml SF in 3 h

         Carboplatin  AUC 5-6   IV in 250 ml SF in perfuzie de 1 h in ziua  1(AUC 5 daca a fost iradiata)

    Se repeta la 21 de zile, maxim 6 cicluri(se poate creste la 9 cicluri la pacientele care nu au obtinut raspuns    complet dar continua sa raspunda)  sau

8. Paclitaxel 175 mg/m²IV in  3h ziua 1 la  3  saptamini

La pacientele >75 de ani doza initiala de Paclitaxel este de 135 mg/m2 si se creste la 155mg/m2 si apoi 175 mg/m2 daca este tolerata.

Daca pacienta are istoric de complicatii neutropenice doza de docetaxel este de 60 mg/m2. La pacientele >75 ani, Docetaxel se incepe cu doza 60 mg/m2 si se creste ulterior daca este tolerat.

Tratamentul cu bevacizumab plus cisplatină și paclitaxel sau topotecan și paclitaxel a fost aprobat de FDA in august 2014, pentru cancerul de col uterin persistent, recurent sau  metastatic.  O îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii globale (OS), precum și o creștere a ratei de distructie tumorala a fost demonstrata la femeile tratate cu bevacizumab plus chimioterapie comparativ cu chimioterapie.  Cu toate acestea, hipertensiune, evenimente tromboembolice și fistule GI au fost mai multe în grupul cu  bevacizumab.

Supraviețuirea globală mediană a fost de 17,0 luni, cu bevacizumab și chimioterapie, în timp ce aceasta a fost de 13,3 luni numai cu chimioterapie.  La o medie de urmărire de 20,8 luni, 60% dintre paciente au murit. Cu toate acestea, aditia bevacizumab  a condus la o incidență crescută a efectelor adverse, cum ar fi hipertensiunea arterială de gradul 2 sau mai mare (25% fata de 2%), evenimente tromboembolice de gradul 3 sau mai mare (8% față de 1%)  și fistulele gastro-intestinale de gradul 3 sau mai mare (3% comparativ cu 0%) comparativ cu chimioterapia în monoterapie.

Recidivele care apar într-un câmp iradiat anterior sau după un interval fără boală mai mic de 16 luni, sunt mai putin probabil sa raspunda la terapiile ulterioare. În consecință, pacientele cu astfel de recidive trebuie să fie puternic încurajate să participe la studiile clinice. Ar trebui depuse eforturi speciale pentru a se asigura că acestea primesc îngrijiri paliative complete, inclusiv un control adecvat al durerii.

Terapia second line pentru stadiul IV recurrent sau boala metastatica

Se recomanda(categoria 2B):

 -Docetaxel

– Gemcitabina

-Ifosfamida

-5 FUR

-Mitomicina

-Irinotecan

-Topotecan

Pemetrexed și Vinorelbină (recomandare de categoria 3) bazat pe orice nivel de dovezi.

NCCN recomandă, de asemenea, docetaxel, gemcitabină, ifosfamida, 5-fluorouracil, mitomicina, irinotecan și topotecan ca posibili candidați pentru terapie de  linia a doua (recomandare categoria 2B ) precum și pemetrexed si vinorelbină (categoria 3).  In plus, bevacizumab ca monoterapie este acceptabilă.

Protocoalele de tratament pentru cancerul de col uterin sunt furnizate mai jos, incluzand tratamentul în functie de stadiu, terapia cu chimioradioterapie și chimioterapia.

Tratamentul primar al cancerului de col uterin în stadiul 1A1 depinde de rezultatele biopsiei prin conizatie și de faptul dacă pacienta dorește să-și mențină fertilitatea.

Pentru pacientele care doresc conservarea fertilității și au margini negative la biopsia prin conizatie (3 mm) și nici o dovadă de invazie limfovasculară, observarea poate fi o opțiune.

Opțiunile chirurgicale pentru restul pacientelor pot include trahelectomie(rezectia colului), disecția ganglionilor limfatici pelvieni, cartografierea ganglionilor limfatici santinela și histerectomia simplă. Termenul de trahelo provine din cuvantul grecesc trakhelos care inseamna git.

Pentru pacientele care doresc să își păstreze fertilitatea, se recomandă trahelectomie radicală și disecția ganglionilor limfatici pelvieni

Pacientele cu tumori stadiu IA2 sunt tratate cu histerectomie radicală sau trahelectomie radicală cu disecție a ganglionilor limfatici pelvieni.

Pentru pacientele operabile medical care nu doresc menținerea fertilității, se recomandă histerectomie radicală și disecție bilaterală a ganglionilor limfatici pelvieni cu sau fără prelevare de probe din ganglionul para-aortic.

Radioterapia poate fi, de asemenea, o opțiune în cazuri selectate.

Radioterapia externă pelviană cu brahiterapie (în general dozată la 70-80 Gy doza totală in punctual A) este o opțiune de tratament pentru pacientele care sunt inoperabile din punct de vedere medical sau care refuză intervenția chirurgicală.

Pacientele cu boală în stadiul IB sau IIA pot fi tratate cu intervenție chirurgicala sau cu chimioradioterapie concomitenta, în funcție de stadiul și de mărimea bolii.

Chirurgia primară constă în histerectomie radicală și disecția bilaterală a ganglionilor pelvieni cu sau fără prelevare de ganglioni limfatici para-aortici (pentru tumori <2 cm).

În general, chirurgia este cea mai potrivită opțiune pentru pacientele cu boală în stadiul IB1 sau IIA1, în timp ce chimioradioterapia concomitentă este cea mai potrivită pentru pacientele cu boală în stadiul IB2 sau IIA2.

Dacă ganglionii limfatici sunt pozitivi, atunci nu este recomandată o histerectomie; in schimb, pacienta trebuie să primească chimioradiaterapie concomitenta.

Pacientelor cu stadiul IB sau IIA li se pot administra radioterapie pelvină și brahiterapie cu (sau fără) chimioterapie pe bază de cisplatină concomitenta (categoria 1).  Adăugarea unei chimioterapii concomitente cu cisplatină a demonstrat că îmbunătățește supraviețuirea.

Cisplatină 40 mg/m2 IV o dată pe săptămână plus radioterapie, 1,8-2 Gy zilnic pe fracție, timp de șase cicluri sau

Cisplatină 50-75 mg/m2 IV în ziua 1 plus 5-fluorouracil (5-FU) in perfuzie intravenoasă continuă pe durata a 24 ore în zilele 1-4 (doză totală de 4000 mg/m2 pe ciclu) la fiecare 3 saptamani plus radioterapie, 1,8-2,0 Gy zilnic, pentru un total de trei până la patru cicluri.

În mod tradițional, boala avansată include stadiile IIB-IVA; cu toate acestea, mulți oncologi includ acum și pacientele cu IB2 și IIA2 în categoria bolilor avansate.

Studiile radiologice de imagistică (inclusiv PET/CT) sunt recomandate pentru stadiul IB2 sau o boală mai mare, în special pentru evaluarea tumorilor ganglionare sau extrapelvine.

Recomandările de tratament pentru boala avansată includ chimioradioterapia concomitentă și brahiterapia (categoria 1).

– Cisplatină 40 mg/m2 IV o dată pe săptămână (nu depășește 70 mg/săptămână) plus radioterapie 1,8-2 Gy pe fracțiune (minimum 4 cicluri, maximum 6 cicluri) pentru un total de 45 Gy sau

– Cisplatina 50-75 mg/m2 IV în ziua 1 plus 5-fluorouracil (5-FU) in perfuzie intravenoasă continuă pe durata a 24 h în zilele 1-4 (doză totală de 4000 mg/m 2 pe ciclu) la fiecare 3 saptamani pentru un total de trei sau patru cicluri; plus radioterapie, 1,8-2 Gy pe zi pentru un total de 45 Gy sau

– Cisplatină 40 mg/m2 IV o dată pe săptămână și gemcitabină 125 mg/m2 săptămânal timp de 6 săptămâni cu radioterapie concomitentă pentru un total de 50,4 Gy în 28 de fracțiuni, urmată de brahiterapie 30 până la 35 Gy în 96 de ore și apoi două cicluri adjuvante la  21 de zile cu cisplatină, 50 mg/m2 în ziua 1, plus gemcitabină, 1000 mg/m2 în zilele 1 și 8).

– Pacientele cu boală metastatică sunt tratate în principal cu chimioterapie pe bază de cisplatină.

– Radioterapia individualizată poate fi luată în considerare pentru controlul bolii pelvine și a altor simptome.

– Dacă cisplatin a fost utilizată anterior ca radiosensibilizator, se preferă regimuri combinate pe bază de platină față de agenți în monterapie in situatia de boala metastatica.

Prima terapie pentru stadiul IV de boală recurentă sau metastatică :

– Bevacizumab 15 mg/kg IV in perfuzie de 30-90 minute in ziua 1 plus cisplatină 50 mg/m2 IV in perfuzie de 60 minute în zilele 1 sau 2 plus paclitaxel 175 sau 135 mg/m2 IV in perfuzie de 3 ore sau 24 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni (categoria 1) sau

– Bevacizumab 15 mg / kg IV in perfuzie de 30-90 min plus paclitaxel 175 mg/m2 IV in perfuzie de 3 ore în ziua 1 plus topotecan 0,75 mg/m2 IV in perfuzie de 30 min în zilele 1-3 la fiecare 3 săptămâni (categoria 1) sau

– Paclitaxel 135 mg/m2 IV în decurs de 24 ore în ziua 1 (dozat la 175 mg/m2 IV timp de 3 ore în aceeași zi cu cisplatina), urmat de cisplatină 50 mg/m2 IV în ziua 2 la fiecare 3 săptămâni (Categoria 1) sau

– Paclitaxel 175 mg / m2 IV timp de 3 ore urmat de zona de carboplatină AUC 5 IV in perfuzie de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni (categoria 1 pentru pacientele care au primit anterior terapia cu cisplatină).

Alte combinații – incluzand cisplatină/topotecan, carboplatină/paclitaxel și topotecan/paclitaxel – pot fi, de asemenea, luate în considerare pentru persoanele adecvate (categoria 2A).

Cisplatina este, în general, agentul cel mai activ și poate fi utilizată ca chimioterapie de primă linie în cazul cancerului cervical recurent sau metastatic.

A doua linie de terapie pentru stadiul IV( boală recurentă sau metastatică):

Agenții pe care ii recomanda NCCN ca fiind utili în terapia de a doua linie (categoria 2B) sunt:

– docetaxel,

– ifosfamidă,

– 5-FU,

– mitomicină,

– irinotecan,

– pemetrexed,

– gemcitabină,

– paclitaxel legat de albumină,

– vinorelbină și

– topotecan

In timpul fazei acute a radioterapiei pelviene, tesuturile inconjuratoare normale (de exemplu, intestine, vezică urinară și tegumentul perineului) adesea sunt afectate.

Efectele adverse gastrointestinale acute (GI) includ diaree, crampe abdominale, disconfort rectal și sângerare. Diareea poate fi controlata, de obicei prin acordarea fie de loperamidă sau sulfat de atropină. Clisme mici, care conțin steroizi sunt prescrise pentru a atenua simptomele de proctita.

Cistouretrita de asemenea  poate apare, ceea ce duce la disurie frecventa si nicturie. Antispasmodicele de multe ori sunt utile pentru ameliorarea simptomelor. Urina trebuie să fie examinata pentru posibile infectii. Dacă există o infecție a tractului urinar, tratamentul trebuie instituit fără întârziere.

Igiena corecta a pielii ar trebui să fie menținută pentru perineu. Loțiune topică trebuie utilizată în cazul în care apare eritem sau descuamare.

Sechele tardive ale tratamentului cu radiații apar, de obicei, la 1-4 ani după tratament. Sechele majore includ stenoza rectală sau vaginală, obstrucția intestinalui subtire, sindrom de malabsorbție, enterita radica și cistita cronică.

Cea mai frecventă complicație a histerectomiei radicale este disfuncția urinară rezultată din denervarea parțială a mușchiului detrusor. Alte complicații includ vagin scurtat, fistule ureterovaginale, hemoragie, infectie, obstructie intestinala, strictura si fibroza a intestinului sau colonului rectosigmoid si a vezicii urinare și fistule rectovaginale. Proceduri invazive (de exemplu, nefrostomie sau colostomie de deviere), uneori, sunt efectuate la acest grup de paciente pentru a  îmbunătăți calitatea vieții.

Nutritie adecvata este importanta pentru pacientele cu cancer de col uterin. Ar trebui să se facă orice încercare de a încuraja și de a oferi  un aport oral alimentar adecvat.

Suplimente nutritive sunt utilizate atunci când pacientele au avut o pierdere semnificativă în greutate sau nu pot tolera alimentele obișnuite, din cauza greturilor cauzate de radiatii sau chimioterapie. La pacientele cu anorexie severă, pot fi prescrise stimulente ale apetitului, cum ar fi megestrolul(megace, megesin).

Pentru pacientele care nu pot tolera nici un aport oral, tuburi de gastrostoma percutanata sunt plasate pe cale endoscopica pentru suplimentele nutritive. La pacientele cu obstrucție intestinală extinsa ca urmare a cancerului metastatic, uneori este utilizata hiperalimentatia pe cale intravenoasa.

Prognostic
Factorii prognostici:
1.Stadiul clinic este indicatorul prognostic cel mai important. Cu cât stadiul este mai avansat cu atât supravieţuirea este mai mică: stadiul 0- 100%, stadiul I – 80%, stadiul II – 60%, stadiul III – 30%, stadiul IV-5%
2.Invazia ganglionilor limfatici are un prognostic nefavorabil. Cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare cu atât supravieţuirea este mai mică.Nr. Ggl. pelvini invadaţi            Supravieţuire la 5 ani
1 ggl.                                                          62%
2 ggl.                                                          36%
3-4 ggl.                                                      20%
≥ 5 ggl.                                                         0%3.Mărimea tumorală. În cadrul aceluiaşi stadiu cu cât tumora este mai mare cu atât riscul recidivelor locale este mai mare.
Pentru stadiul I B şi IIA
Mărimea tumorală(cm).        Riscul de recidivă la 10 ani
≤ 2 cm                                                       5%
2,1- 5 cm                                                15%
> 5 cm                                                     35%4.Markerii histologici. Carcinomul scuamos cu celule mici are un prognostic nefavorabil. Tumorile slab diferenţiate au un prognostic grav. Marginile vaginale pozitive, parametre pozitive şi extensia la endometru sunt factori prognostici nefavorabili.5.Statusul de performanţă ECOG 3,4 şi anemia sunt factori prognostici nefavorabili.Supravieţuirea la 5 ani
Stadiul                Supravieţuirea la 5 aniStage I                          80 – 90%
Stage II                         60 -75%
Stage III                       30 – 40%
Stage IV                        0 –  15 %

Urmărirea se face prin istoric, examen clinic si ginecologic.

– istoric si examen fizic la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, la fiecare 6-12 luni pentru 3-5 ani, apoi anual pe baza riscului  pacientei de recurență.

– Citologie cervicală/vaginală(test Babes-Papanicolaou) anual așa cum este indicat pentru detectarea neoplaziilor tractului genital inferior.

– Evaluarea de laborator (hemograma, uree, creatinină) așa cum este indicat pe baza simptomelor sau a rezultatelor examinării suspecte pentru recurență.

– Imagistica este indicata pe baza simptomelor sau constatărilor suspecte la examinare pentru recurență.

• Stadiul I

◊ Imagistica trebuie sa se bazeze pe simptomatologie si preocuparea clinica pentru boala recurrenta/metastatica.

◊ Pentru pacientele cu stadiul FIGO IB2 sau la pacientele care au necesitat radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie adjuvanta datorate factorilor cu risc crescut, PET/CT al întregul corp poate fi efectuat la 3-6 luni de la terminarea tratamentului. Factorii de risc pot include ganglioni pozitivi, parametre pozitive, margini pozitive sau factori locali de col uterin.

– cu menajarea fertilitatii

◊ Se considera RMN pelvin cu contrast la 6 luni după operație și apoi anual timp de 2-3 ani.

◊ Se considera PET/CT al întregul corp dacă se suspectează metastaze.

• Stadiul II-IV

– PET/CT (preferat) al întregului corp sau CT torace/abdomen /pelvis cu contrast în decurs de 3-6 luni de la terminarea tratamentului.

– RMN pelvin cu contrast este optional, la 3-6 luni de la terminarea tratamentului.

– Educația pacienților cu privire la simptomele potentiale de recidiva, auto-examinări periodice, stilul de viață, obezitatea, exercițiul fizic, sănătatea sexuală (inclusiv utilizarea dilatatorului vaginal și a lubrifianților /

hidratante), renunțarea la fumat, consilierea alimentara și efectele tratamentului pe termen lung și tardive.