Venetoclax (Venclyxto)
Venclyxto 10mg comprimate filmate cu 10 mg de Venetoclax
Venclyxto 50mg comprimate filmate cu 50 mg de Venetoclax
Venclyxto 100mg comprimate filmate cu 100 mg de Venetoclax
Mecanism de acțiune
Venetoclax este un inhibitor selectiv și biodisponibil oral cu molecule mici al BCL-2, o proteină antiapoptotică, prezenta la nivelul celulelor B din LLC.. Supraexprimarea BCL-2 a fost demonstrată în celulele LLC și AML unde mediază supraviețuirea celulelor tumorale și a fost asociată cu rezistența la chimioterapice. Venetoclax ajută la restabilirea procesului de apoptoză prin legarea directă de proteina BCL-2, înlocuind proteinele pro-apoptotice precum BIM, declanșând permeabilizarea membranei exterioare mitocondriale și activarea caspazelor. În studiile nonclinice, venetoclaxul a demonstrat activitate citotoxică în celulele tumorale care supraexprimă BCL-2.
Indicatie terapeutica
-Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
-Leucemia acută mieloidă (LAM)
Venclyxto administrat în asociere cu obinutuzumab este indicat în tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior.
Venclyxto administrat în asociere cu rituximab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți LLC care au primit anterior cel puțin un tratament.
Venclyxto în monoterapie este indicat pentru tratamentul LLC:
– în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru sau au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilorcelulelor B, sau
– în absența deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B.
Venclyxto administrat în asociere cu un agent hipometilant este indicat pentru tratamentul pacienților adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloidă (LAM), care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustarea
La toți pacienții, utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare.
Doze
Leucemie limfocitară cronică
Doza iniţială de venetoclax este de 20mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice de 400mg.
Calendarul creşterii dozei la pacienții cu LLC
| Săptămâna |
Doza zilnică de venetoclax
|
| 1 | 20mg |
| 2 | 50mg
|
| 3 | 100mg
|
| 4 | 200mg
|
| 5 | 400mg
|
Schema de ajustarea dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru a scădea treptat încărcătura tumorală (reducţie) şi pentru a scădea riscul de apariţie a SLT. Dupa schema de ajustare doza zilnica administrata este de 400mg/zi
Leucemie acută mieloidă
Schema de dozare recomandată pentru venetoclax (inclusiv titrarea dozei) este prezentată în tabelul de mai jos
Calendarul creșterii dozei la pacienți cu LAM
| Săptămâna |
Doza zilnică de venetoclax
|
| 1 | 100mg
|
| 2 | 200mg
|
| 3 si ulterior | 400mg
|
Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT) Pacienții cărora li se administrează venetoclax pot dezvolta SL
Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustarea dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC, indiferent de încărcătura tumorală și de alte caracteristici ale pacientului. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT care necesită tratament prompt pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclaxşi la fiecare creştere a dozei.
Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică(2 l/zi) și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric(Milurit 300mg/zi) pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT.
Riscul de apariţiea SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl) <80ml/minut] și încărcătura tumorală. Splenomegalia poate contribui la riscul general de apariție a SLT. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax.
Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluată încărcătura tumorală la toți pacienții, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizată . Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu şi creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente.
În plus, trebuie luate în considerare toate comorbiditățile pacientului pentru o profilaxie și monitorizare corespunzătoare riscului, fie în regim ambulator, fie în condiții de spitalizare.
Mod de administrare
Comprimatele filmate de Venclyxto sunt pentru utilizare orală.Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite. Se interzice utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (ClCr≥15ml/minut și <90ml/minut) .
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr<80ml/minut) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustarea dozei.
Venetoclax trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (CrCl≥15ml/minut și <30ml/minut) numai dacă beneficiul depăşeşte riscul și acești pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT.
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şiîn timpul perioadei de ajustarea dozei. Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puțin 50% în timpul tratamentului. Acești pacienți trebuie să fie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate.
ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
Sindrom de liză tumorală(SLT)
La pacienţii care au primit tratament cu venetoclax, a apărut sindromul de liză tumorală, inclusiv decesul și insuficiență renală care a necesitat dializă. Venetoclax poate determina scăderea rapidă a tumorii și acest lucru reprezintă un risc de SLT la inițierea și în timpul perioadei de ajustarea dozei. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru apariţia SLT care necesită intervenţie promptă pot să apară la un interval de numai 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. În timpul supravegherii după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, inclusiv decese, după administrarea unei singure doze de 20mg de venetoclax.
Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu având ca bază mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţi (în special funcția renală redusă), încărcătură tumorală și splenomegalie în LLC. . Toți pacienţii trebuie evaluaţi pentru stabilirea riscului şi trebuie să primească măsuri profilactice adecvate pentru SLT, inclusiv hidratare şi medicamente care scad acidul uric. Trebuie monitorizate testele biochimice sanguine și, în cazul valorilor anormale, trebuie corectate imediat.
Neutropenie și infecții
În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC. La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă.
Au fost raportate infecții grave, inclusiv cazuri de septicemii cu rezultat letal. Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF)după caz (vezi pct. 4.2).
Imunizare
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea imunizării cu vaccinuri vii atenuate în timpul sau după terminarea tratamentului cu venetoclax. Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.
REACTII ADVERSE
În LLC/SLL, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) pentru VENCLEXTA atunci când este administrat în asociere cu obinutuzumab sau rituximab sau în monoterapie sunt neutropenia, trombocitopenia, anemie, diaree, greață, infecție a căilor respiratorii superioare, tuse, dureri musculo-scheletale. , oboseală și edem.
În AML, cele mai frecvente reacții adverse (≥30%) în asociere cu azacitidină sau decitabină sau citarabină în doză mică sunt greața, diareea, trombocitopenia, constipația, neutropenia, neutropenia febrilă, oboseala, vărsăturile, edemul, febra, pneumonia, hemoragie, anemie, erupții cutanate, dureri abdominale, sepsis, dureri musculo-scheletice, amețeli, tuse, dureri orofaringiene și hipotensiune arterială.
27 11 2023