TISAGENLECLEUCEL( KYMRIAH)

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KYMRIAH dispersie perfuzabilă cu 1,2 × 106 – 6 × 108 celule

Descriere generală

Tisagenlecleucel este o imunoterapie cu celule T autologă modificată genetic, direcționată de CD19, aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul pacienților cu vârsta ≤25 de ani cu LLA precursor de celule B care este refractar sau în a doua recidivă sau mai târziu.

Kymriah (tisagenlecleucel) este un medicament pe bază de celule modificate genetic autologe care conține celule T transduse ex vivo folosind un vector lentiviral exprimând un receptor chimeric de antigen (CAR) anti-CD19 (CAR) care conține un fragment variabil al unui singur lanț murin anti-CD19 (scFv) legat prin intermediul unei regiuni CD8 hinge și transmembrană de un lanț de semnalizare intracelulară legat de domeniul costimulator 4-1BB (CD137) și cu domeniul de semnalizare CD3-zeta.

Receptori de antigen himeric — Celulele T ale receptorului de antigen himeric (CAR) sunt celule T modificate genetic, în care celulele T (autologe) ale pacientului sunt manipulate ex vivo pentru a exprima domeniul de legare a antigenului de la un receptor de celule B care este fuzionat cu domeniul intracelular a unui CD3 TCR (CD3-zeta). Ca rezultat, recunoașterea unui antigen specific de suprafață celulară activează răspunsul celulelor T independent de recunoașterea MHC. Diverse modificări pot îmbunătăți funcția efectoră CAR, cum ar fi co-exprimarea domeniilor costimulatoare intracelulare, cum ar fi CD28 sau 4-1BB (CD137) sau citokine pro-efectoare, cum ar fi IL-12

​Compoziția calitativă și cantitativă

Fiecare pungă de perfuzare de Kymriah, specifică pacientului, conține tisagenlecleucel la o concentrație de celule autologe T modificate genetic concentrație pentru a exprima un receptor chimeric de antigen anti-CD19 (celule T viabile cu CAR pozitiv). Medicamentul este ambalat într-una sau mai multe pungi de perfuzare, care conțin în general o dispersie celulară de 1,2 × 106 până la 6 × 108 celule T viabile CAR pozitive, suspendate într-o soluție crioconservantă.  Compoziția celulară și numărul final de celule variază de la o serie la alta. Pe lângă celulele T, pot fi prezente celule natural killer (NK).

Fiecare pungă de perfuzare conține 10–30 ml sau 30–50 ml dispersie celulară.

Indicații terapeutice

 Kymriah este indicat pentru tratamentul:

  • Pacienților copii și adolescenți și pacienților adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractar, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.
  • Pacienților adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.
  • Pacienților adulți cu limfom folicular (LF), recidivant sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Mecanism de acțiune  Tisagenlecleucel este o terapie imunocelulară autologă antineoplazică, care implică reprogramarea celulelor T proprii pacientului cu o transgenă care codifică un receptor chimeric de antigen (CAR) pentru a identifica și elimina celulele care exprimă CD19. CAR cuprinde un fragment de anticorpi murinici cu lanț unic, care recunoaște CD19, și este inclus în domeniile de semnalizare intracelulară din 4-1BB (CD137) și CD3 zeta. Componenta CD3 zeta este esențială pentru inițierea activării celulelor T și activității antitumorale în timp ce 4-1BB crește expansiunea și persistența tisagenlecleucel. La legarea de celulele care exprimă CD19, CAR transmite un semnal care promovează expansiunea și persistența tisagenlecleucel.

Doze și mod de administrare

Kymriah trebuie administrat într-un centru tratament calificat. Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical cu experiență în tratamentul pentru neoplazii hematologice și instruit pentru administrarea și abordarea terapeutică a pacienților cărora li se admjnistrează medicamentul.

În cazul sindromului de eliberare a citokinelor (SEC), cel puțin o doză de tocilizumab per pacient și echipament de urgență trebuie să fie disponibile înaintea administrării perfuziei. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în decurs de 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea SEC în loc de tocilizumab.

De regulă, fabricarea și eliberarea Kymriah durează 3-4 săptămâni.

Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.

Premedicație

Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă administrarea premedicației cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia Kymriah. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.

Pretratament (chimioterapie cu limfodepleție)

Disponibilitatea Kymriah trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Pentru indicațiile LAL cu celulă de tip B și DLBCL, se recomandă perfuzarea Kymriah la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Pentru LF, se recomandă perfuzarea Kymriah la 2 până la 6 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție.

Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă pacientul prezintă citopenie semnificativă, de exemplu, număr de leucocite (WBC) ≤1 000 celule/µl în prima săptămână după perfuzare.

Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1 000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie cu limfodepleție înainte de a i se administra Kymriah.

Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:

– Fludarabină (30 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și

-ciclofosfamidă (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).

Pregătirea pentru administrarea perfuziei

Kymriah este destinat exclusiv utilizării autologe. Înainte de administrare, trebuie confirmat faptul că identitatea pacientului corespunde cu informațiile unice despre pacient de pe pungile de perfuzare Kymriah și documentele însoțitoare. Numărul total de pungi de perfuzare care urmează a fi administrate trebuie, de asemenea, confirmat cu informațiile specifice pacientului din documentele însoțitoare.

Decongelarea Kymriah și administrarea perfuziei trebuie sincronizate.

Administrare

Kymriah trebuie administrată prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională.

Dacă volumul de Kymriah care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.

ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE

 Sindromul de eliberare de citokine(SEC)  După perfuzarea Kymriah, s-a observat frecvent sindromul de eliberare de citokine, inclusiv evenimente letale sau cu potențial letal. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile la pacienții cu LAL cu celulă de tip B, 7 zile la pacienții cu DLBCL și 4 zile la pacienții cu LF.

Simptomele sindromului de eliberare de citokine pot include febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie și tahicardie. De asemenea, pot fi observate disfuncții ale organelor, inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale.

Tratamentul SEC

Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu Kymriah. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea Kymriah. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, centrul de tratament trebuie să aibă acces la alte măsuri adecvate pentru tratarea SEC în loc de tocilizumab.

În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi. Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea Kymriah nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).

Reacții adverse de natură neurologică  Evenimentele neurologice, în special, encefalopatie, stare de confuzie sau delir, apar frecvent în asociere cu Kymriah și pot fi severe sau cu potențial letal. Alte manifestări au inclus nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire. Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu Kymriah și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice care au loc în orice moment după perfuzarea Kymriah a fost de 6-9. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile(2-13 zile). Evenimentele neurologice pot fi simultane cu sindromul de eliberare de citokine, pot urma rezolvării sindromului de eliberare de citokine sau pot avea loc în absența sindromului de eliberare de citokine.

Infecții și neutropenie febrilă  Pacienții cu infecții active, necontrolate, nu trebuie să înceapă administrarea tratamentului cu Kymriah decât după rezolvarea infecțiilor.

Infecțiile grave, inclusiv cele cu potențial letal sau cele letale, în unele cazuri, cu debut tardiv, au apărut frecvent la pacienți după administrarea Kymriah. Trebuie administrate antibiotice ca metodă profilactică și trebuie efectuate teste pentru monitorizare înaintea și în timpul tratamentului cu Kymriah. În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

Citopenie prelungită  Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea Kymriah și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Neutropenia prelungită a fost asociată cu risc crescut de infecție. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea Kymriah sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.

Neoplazii secundare  Pacienții tratați cu Kymriah pot prezenta neoplazii secundare sau recidiva neoplaziei existente.

Hipogamaglobulinemie  Hipogamaglobulinemia și agamaglobulinemia pot apărea la pacienți după administrarea Kymriah. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.

Sindromul lizei tumorale (TLS)  A fost observat ocazional TLS, care poate fi sever. Pentru a reduce la minimum riscul apariției TLS, pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu Kymriah, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ.

Reacții de hipersensibilitate  Reacțiile de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, pot fi determinate de dimetilsulfoxid (DMSO) și dextran 40 din compoziția Kymriah. Pe durata administrării perfuziei, toți pacienții trebuie observați atent.

Reactii adverse

Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice au fost sindrom de eliberare de citokine (75%), infecții (70%), hipogamaglobulinemie (49%), pirexie (43%) și apetit alimentar scăzut (28%).  Cele mai frecvente anomalii ale valorilor analizelor hematologice de laborator au fost număr scăzut de leucocite (100%), valori scăzute ale hemoglobinei (99%), număr scăzut de neutrofile (98%), număr scăzut de limfocite (98%) și număr scăzut de trombocite (95%).

21 11 2023