Trastuzumab emtansine(kadcyla)

Trastuzumab emtansine(kadcyla)

Mecanism de actiune

Trastuzumab emtansina este un conjugat anticorp-medicament care încorporează anticorpul monoclonal trastuzumab și emtansină. Porțiunea de emtansină este compusă din două componente, DM1, un inhibitor de microtubuli și MCC, un linker tioeter. Trastuzumab emtansina se leagă de receptorii factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) și este supus internalizării și degradării lizozomale, având ca rezultat o expunere crescută a DM1 la celulele maligne care supraexprimă HER2. Porțiunea de trastuzumab se leagă de receptorii HER2 de pe suprafața tumorii și inhibă eliberarea domeniului extracelular HER2, inhibă semnalarea HER2 și mediază citotoxicitatea celulara mediată de anticorpil. Odată internalizat, fragmentul de emtansină se leagă de tubulină, rezultând stoparea ciclului celular în faza G2 / M și apoptoza.

Metabolism
Se elimina in principal prin bila si fecale si minim prin urina. Timpul de injumatatire este de 3-4 zile.

Indicatii

KADCYLA este un anticorp tinta anti HER și un conjugat inhibitor de microtubuli indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer de sân metastatic sau local avansat HER2-pozitiv care au primit anterior trastuzumab și un taxan separat sau în combinație. Pacienții trebuie să aibă fie:
• Terapie anterioară pentru boala metastatică sau locala avansata
• Reapariție a bolii în timpul sau în termen de șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.

Mod de prezentare si administrare
Trastuzumab emtansină este furnizat sub formă de flacoane de 100 mg sau 160 mg de pulbere fără conservanți. Nu se administreaza in bolus IV
Nu se diluează cu sau nu se administrează printr-o linie intravenoasă care conține soluții de dextroză.
Folosiți un filtru de 0.2 microni în linie sau 0.22 microni polietersulfan (PES) pentru a administra perfuzii preparate în 0,9% SF. Un filtru este opțional pentru perfuzii preparate în 0,45% SF.

Dozaj în insuficiența renală: nu este recomandată ajustarea în insuficiența renală ușoară sau moderată; nu au fost găsite informații privind insuficiența renală severă.
Dozaj în cazul insuficienței hepatice: nu au fost găsite informații privind dozele inițiale.
Dozaj în dializă: nu au fost găsite informații

Doza de administrare Kadcyla

3,6 mg(2,4-3,6 mg/kg) IV in ziua 1 in 250 ml SF (in line filter) in 90 minute doza initiala(se urmareste 90 minute postperfuzie). Dozele ulterioare se perfuzeaza in 30 minute( se urmareste 30 minute postperfuzie). Nu se depaseste doza de 3,6mg/kg la 3 saptamani.
Se repeta la 3 saptamani. Continua pana la progresie, toxicitate inacceptabila sau lipsa de beneficiu clinic.

Atentionari
1. Nu se inlocuieste Herceptin cu Kadcyla
2. Hepatotoxicitate, insuficienta hepatica si deces au aparut la paciente tratate cu Kadcyla. Monitorizeaza functia hepatica anterior administrarii fiecarei doze. Se recomanda modificarea dozei sau intreruperea tratamentului daca se impune.
-Transaminaze > 2,5 – < 5 LSN -se continua tratamentul
-Transaminaze >5 – <20 LSN – nu se administreaza tratament
-Transaminaze > 20 LSN -nu se administreaza tratament
-Bilirubina totala > 1,5 LSN -nu se administreaza pana nu revine la normal
-Bilirubina totala > se intrerupe permanent tratament

3. Kadcyla poate duce la reducerea FEVS. Se recomanda monitotizarea FEVS anterior administrarii si se intrerupe tratamentul daca este <40%. La FEVS > 45% se continua tratamentul.
4. Poate determina afectare fetala . se informeaza gravidele asupra riscului potential pentru fat.
5. Trombocitopenia. Monitorizeaza numarul trombocitelor la fiecare doza de kadcyla. Nu se administreaza in caz de trombocite<50.000/mmc. Se reincepe cand trombocitele >75000/mmc.

Efecte secundare
Oboseala(37%), reactii legate de infuzie, hiperplazie regenerativa nodulara hepatica, hipersensibilitate la drog, transaminase crescute(29%), hiperbilirubinemie, hipokaliemie(10%), dureri musculoscheletale,(37%), neuropatie periferica(22%), pneumonita/boala pulmonara interstitiala(1%).
Disfuncția ventriculară stângă cu fracție de ejecție ventriculară stângă (VEFS) mai mică de 40% a fost observată la trastuzumab emtansină. ECG sau scanare MUGA ar trebui să fie efectuate înainte și în mod regulat pe parcursul tratamentului. Efectul pe termen lung al trastuzumab emtansină asupra cardiotoxicității nu este cunoscut. Dacă VEFS este mai mic de 40% sau 40-45% cu o scădere de 10% sau mai mult față de momentul inițial, mențineți tratamentul și evaluați LVEF repetat în decurs de trei săptămâni. După reevaluare, întrerupeți tratamentul dacă FEVS este încă mai mică de 40% sau nu s-a recuperat până la 10% din valoarea inițială.
Reacții legate de perfuzie au fost raportate incepand cu roseata fetei, frisoane, pirexie, dispnee, hipotensiune arterială, wheezing, bronhospasm și tahicardie. În cele mai multe cazuri, aceste simptome nu au fost severe și reacțiile au fost rezolvate în câteva ore până la o zi după terminarea perfuziei. Rata de perfuzare poate fi încetinită sau întreruptă pentru reacțiile legate de infuzie. Luați în considerare întreruperea permanentă a tratamentului pentru reacții de hipersensibilitate severă, inclusiv anafilaxie sau tulburări respiratorii.
Hepatotoxicitate
În cazul trastuzumab emtansină, s-a observat hepatotoxicitate, în principal sub formă de creșteri asimptomatice ale transaminazelor serice. Cu toate acestea, au fost de asemenea raportate hiperbilirubinemia și hiperplazia regenerativă nodulară (NRH), cu decese. Efectul asupra transaminazelor poate fi cumulat; totuși, transaminazele crescute se îmbunătățesc de obicei la gradul 1 sau la normal în termen de 30 de zile de la tratamentul final. Transaminazele crescute și hiperbilirubinemia pot necesita o întrerupere a tratamentului, precum și o reducere a dozei.
Întrerupeți tratamentul permanent dacă pacientul se dezvoltă:
• creșteri ale valorilor transaminazelor (mai mult de douăzeci de ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale) sau bilirubină (mai mare de 10 ori limita superioară a valorilor normale) sau
• transaminaze mai mari de trei ori limita superioară a valorilor normale si bilirubina concomitentă mai mare de două ori limita superioară a normalului, sau
• hiperplazie regenerativă nodulară.
Neuropatie periferica s-a raportat la 22% dintre pacienții cărora li sa administrat trastuzumab emtansină. Intrerupeti tratamentul la pacienții cu neuropatie periferică de gradul 3 sau 4 până când simptomele se îmbunătățesc până la gradul 2 sau mai bine și luați în considerare reducerea dozei la repornire.
Boala pulmonară interstițială (PBI), inclusiv pneumonita au fost raportate, unele cazuri ducând la sindromul de detresă respiratorie acută sau la un rezultat fatal. Simptomele includ dispnee, tuse, oboseală și infiltrate pulmonare. Aceste evenimente pot sau nu să facă parte dintr-o reacție legată de perfuzie. Întrerupeți tratamentul permanent dacă pacientul dezvoltă BPI sau pneumonită

Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtansine.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

23 09 2019