Leucemia Limfatica Cronica(LLC)

Ultima Actualizare: 07 03 2021/Autor: Dr Plesan Constantin

                             

Leucemia Limfatica Cronica(LLC)

Generalitati     

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este una dintre cele mai comune leucemii în tarile vestice. LLC este un neoplasm limfoid malign care se caracterizează prin acumularea unei populații de limfocite mici B mature. Diagnosticul de LLC necesită prezența a cel puțin 5000 limfocite B circulante/mcl cu clonalitatea demonstrata prin flux citometrie. LLC a fost initial descrisă de Virchow în 1840 când a descris pacienții cu ganglioni limfatici mariti și leucocitoză. Studiile ulterioare au relevat implicarea splinei și a măduvei și a condus la introducerea  termenului de “Limfosarcom.”

LLC ramane cea mai raspandita leucemie la adulti  în țările occidentale dar este rară în regiuni, cum ar fi Asia de Est. LLC/SLL cuprinde aproximativ 7% din cazurile nou diagnosticate de LMNH. Morfologic, celulele leucemice apar ca limfocite mici, mature, care pot fi găsite amestecate ocazional cu celule mai mari sau celule atipice, sau prolimfocite. LLC si SLL(limfom cu limfocite mici) sunt manifestari diferite ale aceleiași boli și sunt gestionate în același fel. LLC/SLL se caracterizează prin acumularea progresivă a acestor celule leucemice în sângele periferic, măduvă osoasă și țesuturi limfoide. Diferența majoră este faptul că, în LLC, un număr semnificativ de limfocite anormale sunt, găsite în măduvă osoasa și sânge, în timp ce în SLL(limfom cu limfocite mici) limfocitele anormale sunt în principal în ganglionii limfatici și măduva osoasă.

Epidemiologie

Date din programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale(SEER) din 2017 a estimat prevalența LLC în Statele Unite la 186.422 pacienți, cu 21.040 de cazuri anticipate care urmează să fie diagnosticate în 2020. LLC apare rar la pacienții mai tineri de 40 de ani și este extrem de rara la copii. Acest tip de cancer este mai frecvent la bărbați, mai puțin frecvent la pacienții mai tineri de 40 de ani și extrem de rar la copii. De asemenea, riscul crește progresiv cu varsta si scade odată cu creșterea parității la femei. Incidenta LLC creste cu varsta. 75% din cazuri sunt diagnosticate la pacientii > 60 de ani. LLC este de 2 ori mai frecventa la barbati. Desi cauza nu este cunoscuta unele cazuri par sa aibe o componenta ereditara. Este relativ mai puțin frecventa la asiatici, chiar și la imigrantii din  Asia în emisfera vestică, sugerând posibilitatea unei predispoziții genetice. LLC este rara in Japonia si China si nu pare sa creasca incidenta printre japonezii din SUA sugerind un factor genetic. LLC este mai frecventa printre evreii cu descendenta din Europa de est.

Patofiziologie

In aproximativ 98% din cazuri limfocitele B CD5+ sufera transformare maligna, limfocitele se acumuleaza initial in maduva hematogena si apoi disemineaza in ganglionii limfatici si alte tesuturi limfoide, determinind in cele din urma splenomegalie si hepatomegalie. Pe masura ce LLC progreseaza hematopoieza anormala determina anemie, neutropenie, trombocitopenie si o productie de imunoglobuline scazuta. Multi pacienti dezvolta hipogamaglobulinemie si afectare a raspunsului anticorpic probabil datorata  unei activitati crescute a celulei T supresor. Pacientii au o susceptibilitate crescuta la boala autoimuna caracterizata prin anemie hemolitica autoimuna(test Coombs’ deobicei pozitiv), trombocitopenie autoimuna si o crestere moderata in riscul de a dezvolta alte cancere. In 2-3% din cazuri expansiunea clonala este de tip T.

Celulele de origine la majoritatea pacienților cu LLC sunt celule B clonale blocate în calea de diferențiere a celulelor B,  între celule pre-B și celule B mature.  Morfologic, în sângele periferic, aceste celule se aseamănă cu limfocitele mature. Celulele LLC sunt derivate din linia limfocitelor B, asa cum s-a demonstrat prin expresia markerilor de suprafață pan-B-celulari, ce includ CD19 și o expresie mai slabă a CD20. Majoritatea celulelor LLC B exprimă, de asemenea, lanțuri ușoare κ și λ de imunoglobulină pe suprafața lor, împreună cu lanțuri grele μ și δ de imunoglobulină. Aceste imunoglobuline sunt adesea polireactive spre autoantigene și pot juca un rol în supraviețuirea și expansiunea clonei celulelor leucemice. LLC se caracterizează prin acumularea treptată a celulelor leucemice în primul rând din apoptoza defectă care este parțial datorata interacțiunii micromediului și semnalizarii constitutiv active a receptorului celulelor B(BCR). Supraexprimarea proteinelor antiapoptotice multiple precum proteina limfomului cu celule B-2 (BCL-2), proteina leucemiei cu celule mieloide-1 (MCL-1), antagonistul/ucigașul omolog Bcl-2 (BAK) și inhibitorul proteinei apoptozei legat de cromozomul X (XIAP) împreună cu factorii de transcripție – de exemplu, factorul nuclear kappa B [NF-κB]), factor nuclear al celulelor T activate și transductor de semnal și activator al transcripției 3 (STAT) și căi de semnalizare NOTCH și WNT – au fost demonstrate în LLC. Limfocitele B din LLC prezintă în mod tipic antigene de suprafață a celulelor B,  CD19+, CD20 diminuat, CD21+ și CD23+. In plus, ele exprimă CD5+, care este de obicei găsit pe celulele T. Deoarece celulele normale B CD5 +  sunt prezente în zona de manta a foliculilor limfoizi, LLC cu celule B este cel mai probabil o malignitate a unei subpopulații de celule anergice autoreactive din zona mantalei foliculare destinate producției de autoanticorpi naturali polireactivi.

Limfocitele B din LLC exprimă niveluri extrem de scăzute de imunoglobulină de suprafață a membranei, de cele mai multe ori imunoglobulină M (IgM) sau IgM/IgD și IgD. In plus, ele exprimă, niveluri extrem de scăzute ale unui singur lanț ușor de imunoglobulină (kappa sau lambda).

Celulele B leucemice sunt responsabile de inițierea și propagarea disfuncției imune observate în boală prin producerea de citokine imunosupresoare precum factor-β de creșterea transformarii, reglarea la nivel scazut a moleculelor critice de suprafață necesare dezvoltării unui sistem imunitar funcțional și eliberarea exosomilor. Pe masura ce boala LLC progresează, supresia imunitară se înrăutățește. In orice caz, chiar și în stadiul de limfocitoza monoclonala  cu celule B, supresia imuna există așa cum sugerează riscul infecțios crescut.

In în plus față de efectul direct al supresiei imune care predispune la infecție, celulele imune aberante functional contribuie, de asemenea, la patogeneza LLC prin eliberarea de citokine, chemokine și vezicule extracelulare mici care promovează creșterea și supraviețuirea LLC.

BCR (receptor celular B) joacă un rol esențial în dezvoltarea, aptitudinile și maturarea celulelor B. Activarea constitutivă a BCR este una dintre cele mai importante semnale de supraviețuire pentru propagarea celulelor B din LLC.

Heterodimerul imunoglobulinei de suprafață care face parte integrantă din BCR este critic pentru semnalizarea prin BCR atât pentru cea antigen-dependent cât și pentru cea antigen independenta. Acest semnal este transdus printr-o varietate de kinaze, incluzand Lck /Yes, fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaza (PI3K), tirozin kinaza splenica(SYK) și tirozin kinaza Bruton(BTK).

Direcționarea către diferite kinaze implicate în calea BCR au avut ca rezultat îmbunătățiri semnificative ale terapiei pentru această boală. Inhibitorii BTK, PI3K și SYK au demonstrat fiecare eficacitate și tolerabilitate excelente, iar acești agenții sunt utilizați în prezent în diferite combinații pentru a îmbunătăți rezultatele.

Un cariotip anormal este observat la majoritatea pacienților cu LLC. Cea mai frecventa anomalie este deletia 13q, care este prezenta la mai mult de 50% dintre pacienți. Indivizii care prezintă anomalii 13q14 au o boala relativ benigna, care se manifestă, de obicei, ca o  limfocitoza izolata stabila sau lent progresivă.

Prezența trisomiei 12, care este observată la 15% dintre pacienții cu LLC, este asociata cu morfologie atipică și boala progresiva.

Deletia in brațul scurt al cromozomului 17 este prezenta în mai puțin de 10% dintre pacienții cu LLC, a fost asociata cu progresia rapida, remisiune pe termen scurt și supraviețuire globală scazuta. Deletiile 17p13 sunt asociate cu pierderea functiei genei supresoare tumorale p53. Majoritatea pacienților cu deletia TP53 au, de asemenea o mutație inactivantă pe cealaltă alelă. Acești pacienți nu răspund la terapia citotoxică și prezintă un risc mai mare de transformare Richter la limfoame mai agresive pe parcursul bolii lor; au, de asemenea, o frecvență mare de instabilitate genomică cu cariotipuri complexe.

Deletiile benzilor 11q22-q23, observate la 19% dintre pacienți, sunt asociate cu invazia extensivă a ganglionilor limfatici, boala agresiva si supravietuire mai scurta. Multiple modificări genetice au fost de asemenea descrise la pacienții cu del 11q22.3 dar, cel mai important, poate implica pierderea genei mutante ataxie-telangiectazie(ATM), care activează în mod normal p53 și are ca rezultat fie apoptoza fie repararea celulară ca răspuns la stimulii citotoxici.

Tehnicile mai sensibile au demonstrat anomalii ale cromozomului 12.

In jur de 40- 50% dintre pacienți nu demonstrează anomalii cromozomiale prin studiile citogenetice convenționale. Cu toate acestea, 80% dintre pacienții vor avea anomalii detectabile prin hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Aproximativ 2-5% dintre pacienții cu LLC prezintă un fenotip de celule T.

Incarcatura mutațională este de asemenea, scăzuta în LLC comparativ cu tumorile solide.

Studiile au demonstrat că proto-oncogena BCL2 este supraexprimata în LLC cu celule B. Proto-oncogena BCL2 este un supresor cunoscut de apoptoza (moartea celulara programata), rezultând într-o viață lungă pentru celulele implicate. În ciuda frecventei supraexpresii proteinei bcl-2, translocații genetice care sunt cunoscute ca determina supraexpresia BCL2, cum ar fi t (14; 18), nu se gasesc la pacientii cu LLC.

Citogenetică și hibridizare in situ in fluorescență

Toți pacienții trebuie să fie supuși unei evaluări prognostice cuprinzătoare la prezentarea inițiala.

Panelul minim FISH ar trebui să includă evaluarea pentru del 17p13, del 11q23, trisomia 12 și del 13q14 și pentru t(11;14) pentru a exclude limfomul cu celula de manta. Analiza convențională a cariotipului stimulat este utilă în identificarea anomaliilor structurale globale ale cromozomilor, în special ale cromozomilor 14, 3 și 6, care nu pot fi detectați în mod obișnuit la analiza FISH, și, de asemenea, identificarea complexității cromozomilor.

Un cariotip complex este definit ca având trei sau mai multe anomalii intr-o celula. Împreună, aceste teste au o semnificație prognostică puternică în ceea ce privește perioada fără tratament și supraviețuirea globală (OS).

Aberații genomice (mutationale)

 Doar mutația genei supresoare tumorale TP53, în special atunci când este însoțită de pierderea tipului sălbatic partener, alela TP53 prezintă în mod uniform rezultate slabe. Mutația și/sau deletia TP53 reprezintă cel mai puternic predictor al unui rezultat slab privind supraviețuirea fără tratament, durata răspunsului și SG pentru noi terapii tintite și dezvoltarea transformării Richter. Pentru îngrijirea clinică și stadializare în era modernă, evaluarea mutațională TP53 reprezintă singura genă recomandată pentru evaluare de către National Comprehensive Cancer Network (NCCN) și  iwCLL.

Analiza mutatiei regiunii variabile a lanturilor grele de imunoglobulina(IGHV- immunoglobulin heavy-chain variable)

Evaluarea mutației somatice IGHV pe baza reactiei de polimerizare in lant(PCR) s-a dovedit a fi extrem de fiabila și instrument de prognostic important pentru pacienții cu LLC.

IGHV nemutanta (≥ 98% omologie in secventa nucleotidelor cu secventa genei din linia germinativă) este asociata cu un prognostic prost si in mod semnificativ a scazut supravietuirea, comparativ cu cazurile cu IGHV mutant, indiferent de stadiul bolii. In plus, uitilizarea genei VH3-21 a fost asociata cu rezultate proaste, indiferent de statusul mutational. IGHV nemutantă sau utilizarea VH3-21 s-a dovedit a fi predictor independenti de interval fără tratament mai scurt și / sau supravietuire mai scurta, chiar și în cazul anomaliilor genomice cu risc ridicat.

Pacienți cu un IGHV mutant, care este prezent în aproximativ 60% din pacienții cu LLC, au un interval liber de tratament semnificativ prelungit, durata mai lunga de remisiune și SG. Acești pacienți au, de asemenea, o incidență foarte scăzută de evoluție clonală sau transformare într-o histologie agresiva.

Starea mutației IGHV nu variază în timp și servește ca un marker fiabil pentru prezicerea rezultatelor bolii pe termen lung.

Singura excepție cunoscută în prezent la „regula mutației” este prezența mutațiilor somatice IGHV 3-21, care pot conferi un fenotip agresiv asemănător celulelor leucemice de la pacienții cu IGHV nemutant, cel puțin la un subgrup de pacienți.

Surogatii ai statusului mutational IGHV

Protein kinaza asociată lanțului Zeta de 70 kDa (ZAP-70) este o tirozin kinaza intracelulară care este de obicei asociată cu dezvoltarea celulelor T și semnalizarea receptorilor de celule T și reprezintă cel mai menționat surogat. Exprimarea ZAP-70 în celulele LLC B oferă un avantaj de supraviețuire prin semnale intrinseci și extrinseci mediate prin BCR.

Evaluarea citoplasmatică a ZAP-70 în celulele B LLC prin citometrie în flux se corelează puternic cu starea mutațională IGHV și rezultatele clinice, cu o expresie de 20% sau mai mult predictivă de rezultate proaste.

Un alt factor de prognostic este expresia CD38, o glicoproteină transmembranară de 45-kDa care poate fi detectată la suprafața celulelor LLC B prin citometrie în flux; un nivel de expresie mai mare de 30% se corelează puternic cu supraviețuirea fără progresie (SFP). CD38 este asociat cu alți factori de prognostic nefavorabili, dar nu este un factor de prognostic independent

D49d este o subunitate de suprafață a heterodimerului integrina care este implicata în promovarea supraviețuirii celulele LLC.

Pacienții ale căror celule LLC exprimă CD49d prin citometrie în flux sunt considerati pozitivi și constituie un grup de pacienți cu o boala agresiva și supraviețuirea inferioară.

β2-microglobulina s-a dovedit a fi un marker prognostic pentru durata remisiunii, PFS și OS.

În mod similar, lactat dehidrogenază (LDH), o enzimă este asociata cu o boală mai agresivă și transformare Richter.

Timpul de dublare a limfocitelor ar putea fi, de asemenea, utilizat ca instrument de determinare a prognosticului LLC. Pacienți cu timpul de dublare al limfocitelor de 12 luni sau mai puțin au o SG și supravituire libera de tratament mai scurte dar această constatare este de importanta mai mică și nu trebuie utilizat ca singur indicator pentru tratament.

IwCLL afirmă că timpul de dublare mai mic de 6 luni este un indicator pentru tratament, dar acest indicator special este controversat în rândul expertilor LLC.

Etiologia 

Ca și în cazul celor mai multe boli maligne, cauza exacta a LLC este incertă. LLC este o boala dobândită și rapoarte de cazuri cu adevărat familiale sunt extrem de rare.  O meta-analiză a patru studii ale  genomului care a inclus 3100 de cazuri de LLC a constatat mai multe locusuri de risc. Unele dintre aceste locusuri sunt în imediata apropiere a genelor implicate in apoptoza, sugerând un mecanism biologic de baza plauzibil.

Semne si Simptome

LLC este o boală a persoanelor în vârstă, vârsta medie la diagnostic fiind 72 ani. Cei mai multi pacienti sunt asimptomatici la diagnostic si sunt diagnosticati ca urmare a constatării accidentale a limfadenopatiei și limfocitozei de etiologie incertă, ca parte a unei evaluări fără legătură cu LLC. Vasta majoritate a pacienților nu au nici un simptom semnificativ legate de boala, dar unii pacienți pot prezenta oboseală ușoară sau limitări minore în activitățile de zi cu zi.

Un subgrup de pacienți poate prezenta complicații infecțioase recurente, în special infectii respiratorii superioare.

Pacienții cu boală avansată pot prezenta mai rar  transpirații nocturne, febra si pierdere in greutate (simptome B) și semne și simptome legate de anemie, trombocitopenie și limfadenopatie.

Limfadenopatia observata de obicei la pacienți cu LLC nu este, în general, fixata ​​sau sensibila și foarte rar provoacă simptome de disfuncție organică sau determina limfedem la nivelul membrelor.

Pacientii pot avea exacerbări ale limfadenopatiei lor în timpul unei episod acut infecțios, dar aceasta se remite de obicei, dupa rezolutia complicatiilor infectioase.

Splenomegalia este văzuta frecvent la pacienții cu LLC determinand hipersplenism și trombocitopenie.  Hepatomegalie semnificativa din cauza infitrarii leucemice este neobișnuita. Infiltrarea limfocitara in organe multiple a fost descrisa, dar aceasta este de obicei observata la pacienții cu boală avansată și va provoca ocazional simptome.

Implicarea pulmonară a fost observată la pacienți cu limfocitoza marcata și în mod tipic se prezintă ca un infiltrat interstitial pe radiografia toracică. Pleurezie chiloasa și hemoragica a fost, de asemenea raportata.

În mod similar, infiltrarea leucemică a tractului gastro-intestinal poate duce la  diaree cronica sau anemie prin deficit de fier secundară la sângerarea cronică sau sindromul de malabsorbție. Cu toate acestea, această infiltrare la nivelul mucoasei este mai frecvent observata la pacienții cu limfom cu celule ale  mantalei foliculare.

Implicarea Sistemul Nervos Central este rara si poate duce la dureri de cap, confuzie, meningism sau paralizii de nervi cranieni. Mai frecvent, acesti pacientii sunt la risc mai mare pentru infecții oportuniste la nivelul SNC datorita  sistemului lor imunitar deficitar.

Pacienții cu LLC au hipersensibilitate la muscatura de insecte. Pacientii prezinta în mod tipic eruptii recurente, eritematoase, dureroase de obicei pe partea expusă a extremităților. Evaluarea biopsiei cutanate la acești pacienți au evidențiat o infiltrare mixta de celule T, B și eozinofile. Acestea se rezolva în timp și pot fi în mod eficient tratate cu un cura scurta de glucocorticoizi.

Analize de laborator

Diagnosticul de LLC necesita o limfocitoza monoclonală susținută mai mare de 5000 de limfocite tip B monoclonale. Acest lucru necesită flux citometria sangelui periferic pentru imunofenotiparea celulelor B CD5+, care aditional evidentiaza celulele pozitive pentru CD19, CD20 diminuat, imunoglobulină de suprafață diminuata și negative pentru CD10, CD79b, și FMC7. O prezentare similară a bolii fara implicarea maduvei hematopoietice și numai cu invazia ganglionilor limfatici de celule cu morfologie comparabilă va fi clasificata drept limfom cu limfocite mici. Acești pacienți sunt gestionati în mod similar ca pacienții cu LLC. Celulele din LLC apar ca limfocite mici albastre cu citoplasmă putina la colorație Wright-Giemsa frecvent utilizata pentru evaluarea frotiurilor de sânge. “Umbrele nucleare” observate pe frotiul de sânge rezultă din distrugerea mecanică a celulelor în timpul procesului de pregătire a lamelor.

Pacienții au, de asemenea, prolimfocite mari cu nucleoli proeminenti în sânge, dar aceste limfocite trebuie să fie mai putin de 55% din totalul limfocitelor. Anemia este de obicei normocromă și normocitară și morfologia trombocitelor este păstrată.

Un aspirat de măduvă prin punctie medulara și/sau biopsia osoasa nu este necesară pentru marea majoritate pacienților cu LLC la prezentarea initiala pentru a stabili un diagnostic. Cu toate acestea, se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă și biopsie la pacienții cu anemie și trombocitopenie pentru a evalua prezența anemiei hemolitice autoimune și/sau trombocitopeniei imune. Biopsia de măduvă de obicei arată implicarea difuză a măduvei, cu o populație monomorfa de limfocite mici. Precursorii de celule roșii și megacariocite, de obicei, au o morfologie obisnuita, dar diminuată ca număr odata cu progresia bolii.

Analiza cariotipului și studiu citogenetic prin  FISH, pentru a evalua anomaliile frecvent observate la pacienții cu LLC, ar trebui sa fie efectuate la toți pacienții in momentul diagnosticului și de fiecare dată când boala isi schimbă caracterul pentru a determina amploarea evoluții clonale. Pacienții cu prezentari atipice, în special cei cu expresie CD23 absentă sau scăzută trebuie să aibă un studiu FISH negativ pentru t (11; 14) pentru a exclude limfomul cu celule de manta foliculara.

Biopsia ganglionului limfatic nu este necesară în mod obișnuit pentru stabilirea diagnosticului de LLC. Ganglionii limfatici arată în mod tipic stergerea arhitecturii normale ganglionare prin infiltrare difuza cu limfocite, morfologic asemănătoare cu cele din circulația periferică.  Aproximativ 2-5% din pacientii cu LLC se vor transforma histologic in LMNHDB sau Boala Hodgkin, fenomen cunoscut sub numele de sindrom Richter.

Aproximativ 10% din cazuri se prezinta cu anemie moderata(uneori hemolitica), trombocitopenie sau ambele.

Atunci când anemia este prezentă si datorata LLC, pacienții vor avea de obicei anemie normocitară și normocromă, de multe ori cu trombocitopenie și limfocitoză. Pacienții cu o anemie macrocitară sau o anemie izolată ar trebui să aibă un test Coombs, haptoglobina și numărul de reticulocite efectuate pentru a exclude anemia hemolitică autoimună. Aceşti pacienți trebuie sa fie evaluati pentru vitamina B12 si deficienta de acid folic. Sindromul de malabsorbție sau hemoragie gastro-intestinală prin afectarea LLC ar trebui să fie excluse.

Hipogamaglobulinemia apare la <15% din cazuri si rareori LDH este crescut. Pacienții cu LLC vor avea în mod frecvent hipogamaglobulinemie cu scăderea concentrației serice de imunoglobuline (Ig)G, IgA și IgM. Gradul de hipogamaglobulinemie se corelează cu boala progresiva si predispune pacientul la infectii sinopulmonare recurente cu organisme incapsulate.

Defecte ale celulelor T, care cresc riscul infecțiilor virale, au fost descrise; in orice caz, acest lucru nu este evaluat în mod obișnuit la momentul prezentării inițiale.

In 3-5% din cazuri exista o hipergamaglobulinemie monoclonala. Un mic procent de pacienti au, de asemenea, gamapatie monoclonala IgM sau IgG sau lanțuri ușoare, care pot fi detectate prin electroforeza proteinelor serice și imunofixare. Paraproteinemia excesiva poate duce la simptome legate de hipervâscozitate așa cum se intalneste la pacientii cu macroglobulinemia Waldenstrom.

Diagnostic

LLC este confirmat prin examinarea sangelui perferic si a maduvei hematogene. Diagnosticul este cofimat atunci cand in sangele periferic exista limfocitoza  tip B monoclonala > 4000-5000/μl si limfocite crescute in maduva hematogena > 30%. Aceste limfocite sunt celule B monoclonale care exprima antigenul CD 5+.  Frotiul din  sangele periferic tipic prezinta resturi nucleare, umbre nucleare ale celulelor lezate prin manevra de intindere a sangelui pe lama de sticla. Daca prezentarea primara este limfadenopatia, biopsia ganglionara evidentiaza la examenul histopatologic limfom malign limfocitar cu celule mici. Totusi chiar si la acesti pacienti, la 70%-75% din cazuri exista invazie medulara si limfocite monoclonale tip B circulante.

Diagnosticul LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B, clonale/mcl(5 x 109 / l) în sângele periferic, care este stabilită prin flow citometrie.

Prezența unui număr mai mic de limfocite B, absenta limfadenopatiei palpabile sau alte manifestari clinice caracteristice unei tulburări limfoproliferative este definită ca limfocitoza B monoclonala(LBM).

LBM este o categorie diagnostica relativ recenta care descrie indivizi cu o populație de limfocite B anormale cu imunofenotip de LLC, dar care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru LLC. Leziuni moleculare favorabile, gena regiunii variabile a lantului greu de imunoglobulină(IGHV) mutanta și anomalii cromozomiale del (13q) sau citogenetica normala sunt observate frecvent la persoanele cu limfocitoza B monoclonala(LBM). Rata estimată a progresiei LBM la LLC a fost de 1,1% pe an.

Ghidurile LLC/SLL includ acum o stratificare inițială între LLC/SLL și LBM (numarul absolut al limfocitelor  B este mai mic de 5000 / mm3, ganglioni limfatici mai mici de 1,5 cm, nu exista trombocitopenie sau anemie). Observarea este recomandata pentru toate persoanele cu LBM.

Diagnosticul de LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B monoclonale/mcl(5 x 109 / l) în sângele periferic, iar clonalitatea celulelor B trebuie să fie confirmata prin flux citometrie.

Diagnosticul de limfom cu limfocite mici(SLL) necesită prezența limfadenopatiei și/sau splenomegalie cu mai puțin de 5000 de limfocite B / mcl (5 x 109 / l) in sangele periferic.

Limfocite B periferice, cu fenotip de LLC/SLL pot fi găsite în biopsii la pacienți cu ganglioni limfatici reactivi; cu toate acestea, un diagnostic de SLL trebuie făcut numai atunci când arhitectura normala a ganglionului limfatic este stearsa în probele de biopsie.

Imunofenotiparea adecvată este esențială pentru stabilirea diagnosticului de LLC/SLL. Citometria în flux a sângelui periferic este adecvată pentru diagnosticul de LLC si biopsia de măduvă osoasă nu este în general necesară.

Evaluarea pentru ciclin D1 sau hibridizare in situ in fluorescenta(FISH) pentru analiza translocatiei t (11; 14), trebuie să fie incluse pentru a exclude limfomul cu celule ale mantalei foliculare (MCL). Translocatia t(11;14)este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL.

Testele imunohistochimice pe sectiunile parafinate de ganglion (IHC) pot fi efectuate în cazul în care un diagnostic nu este stabilit prin flux citometrie. Acestea sunt utile pentru diagnostic LLC/SLL in special in cazurile fara celule leucemice circulante.

Tipic pentru imunofenotipul de  LLC / SLL este CD5 +, CD10-, CD19 + și CD20 diminuat, imunoglobulină de suprafață diminuata, CD23 +, CD43 +/- si ciclină D1- .

Diferentierea LLC/SLL de MCL(limfomul mantalei foliculare) este esențială, deoarece ambele sunt tumori cu celule B CD5 +.  Deși CD23(pozitiv in LLC si negativ in MCL) este adesea util, absența exprimarii ciclinei D1 este critică în această diferențiere a tipurilor de tumori. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Citogenetica sau analiza FISH pentru t (11; 14) poate ajuta la diferentierea MCL de LLC(este negativa in LLC si pozitiva in MCL). FISH pentru detectarea del (11q), del (13q), trisomia 12, del (17p), ofera elemente utile  de diagnostic,  prognostic și pot ghida selectarea tratamentului.

Rapoartele recente sugerează că un cariotip complex (≥ 3 anomalii cromozomiale fara legatura una cu alta in mai mult de o celulă prin cariotipare conventionala a limfocitelor LLC stimulate) este asociat cu un prognostic nefavorabil.

Cariotipul complex, a fost semnificativ asociat cu IGHV nemutant și aberații ale cromozomului 17p si a fost identificat ca fiind un factor prognostic independent pentru un timp mai scurt pana la primul tratament.

La pacienții cu LLC recidivat sau refractor tratati cu regimuri bazate pe ibrutinib, kariotypul complex este asociat cu progresia bolii, EFS si OS inferioare. Anomaliile citogenetice pot evolua în timp; Prin urmare, reevaluarea FISH și a cariotipului este necesară pentru a orienta opțiunile de tratament la pacienții cu indicații pentru tratament.

Citogenetică convențională a metafazei este dificilă în LLC, ca urmare a activitatii proliferative foarte scăzută in vitro a celulelor leucemice. Prin urmare, analiza citogenetica a interfazei cu FISH este metoda standard pentru a detecta anomaliile cromozomiale care pot avea semnificatie prognostica.

Cu toate acestea, FISH poate detecta numai anomalii specifice probelor utilizate.

Diagnosticul LLC este stabilit prin următoarele criterii:

– Prezența în sângele periferic a ≥ 5000 limfocite B monoclonal/mcl. Clonalitatea limfocitelor circulante B necesita sa fie confirmata de flow citometrie.

– Celulele leucemice găsite pe frotiul sanguin sunt în mod caracteristic limfocite mici mature, care apar cu o bordură îngustă de citoplasma și un nucleu dens lipsit de nucleoli perceptibili și având cromatina parțial agregata. Limfocitele mai mari, atipice sau prolimfocitele pot fi văzute, dar nu trebuie să depășească 55%.

Limfocitele din LLC co-exprima antigenul CD5+ și antigenele B de suprafața celulara CD19+, CD20+ și CD23+.  Nivelurile de imunoglobulină de suprafață, CD20 și CD79b sunt în mod caracteristic scăzute comparativ cu cele gasite pe celulele B normale. Fiecare clonă de celule leucemice este limitată la exprimarea lanturilor usoare de imunoglobulina fie kappa fie lambda.

Diagnostic Diferential

  1. Limfocitoza monoclonală cu celule B(MBL)

MBL este o afecțiune în care exista o populație anormală de celule B cu imunofenotipul CLL sau tulburare limfoproliferativă de grad scăzut inrudita, dar care nu îndeplinește criteriile de diagnostic pentru CLL.

Un număr absolut de limfocite B monoclonale < 5 x 109 / L care este stabil pe o perioada de peste 3 luni în absența limfadenopatiei palpabile sau a altor trăsături clinice caracteristice unei tulburări limfoproliferative (anemie, trombocitopenie, simptome constituționale, organomegalie) este definită ca limfocitoză monoclonală cu celule B (MBL).

MBL este clasificata în continuare în MBL cu număr scăzut (<0,5 x 109 / L), care progresează rar la CLL și MBL cu număr mare (> 0,5 x 109 / L) care progresează către CLL care necesită tratament cu o rată de 1% -2% pe an. MBL cu număr mare se distinge de CLL Rai 0 în funcție de numărul de de celule B monoclone  care depășeste sau nu  5 x 109 / L.

MBL este asociata cu caracteristici moleculare favorabile, IGHV mutant și del (13q), prevalență mai mică de del (11q)/ del (17p) și TP53 mutant, timp de dublare mai lent al limfocitelor, supraviețuire mai lungă fără tratament și o rată foarte mică de progresie la CLL. Observarea este recomandată tuturor persoanelor cu MBL.

2 Limfomul cu celule ale mantalei foliculare

Limfomul cu celule de manta imită frecvent prezentarea clinică și constatările de laborator observate la pacienții cu LLC. In orice caz, limfocitele maligne observate în limfomul cu celule de manta exprimă CD5 fără coexprimarea CD23 și au un nivel mai ridicat de expresia CD79. O importantă caracteristica intre cele două afectiuni este prezența t (11; 14) în limfomul cu celule ale mantalei , care are ca rezultat translocarea BCL1-IGH și supraexprimarea ciclinei D1.

  1. Leucemia cu celule paroase

Leucemia cu celule păroase prezintă simptome B, splenomegalie și pe frotiul de sânge prezența proiecțiilor „păroase” viloase din suprafața celulelor. La prezentare există adesea pancitopenie cu monocitopenie. Celulele sunt puternic pozitive pentru fosfataza acidă rezistentă la tartrat și exprima CD11c, CD25, și CD103.

 Evaluarea

Evaluarea pentru LLC/SLL este similara cu evaluarea pentru alte neoplasme limfoide.

Imunoglobulinele cantitative pot fi determinate la pacienți cu infecții recurente.

Măsurarea beta-2 microglobulinei poate oferi informatii prognostice utile.

Punctia/Biopsia medulara. Deși clasic, modelul de afectare al măduvei osoase (difuz vs. nodular) a avut o semnificație prognostica, acest lucru nu mai este un factor atunci când se utilizează markeri prognostici mai fiabili, cum ar fi statusul mutational IGHV și anomaliile citogenetice determinate prin FISH, toate acestea putand fi obținute prin analiza limfocitelor circulante. Astfel biopsia de măduvă osoasa nu mai este considerată o parte necesara in evaluarea diagnostică a pacienților cu suspiciune de LLC, deși rămâne utilă pentru a evalua etiologia citopeniilor.

Tomografia computerizata (CT) poate fi utila pentru a urmări și monitoriza progresia bolii la pacienții cu simptome noi atunci când adenopatia periferica nu este prezenta. Pentru pacienții asimptomatici nu se recomanda CT. Pentru pacienții cu anemie, numărul de reticulocite și testul Coombs direct “, trebuie să fie efectuate pentru a evalua posibilitatea hemolizei și aplaziei roșii pure.

PET în general nu este utila în LLC, dar poate ajuta la dirijarea biopsiei ganglionare în cazul în care este suspectata transformarea Richter. Biopsia/punctia maduvei osoase ar putea fi utilă în anumite circumstanțe înainte de inițierea tratamentului.

FISH pentru detectarea deletiei cromozomului 17 [del(17p)] care afectează expresia proteinei tumorale p53 si in lipsa del (17p),  genetica moleculara pentru detectarea mutației genei TP53 (cel puțin exonii 4-10 si eventual exonii 2-11).

O analiză FISH extinsă este recomandata înainte de începerea tratamentului, deoarece detectarea anomaliilor citogenetice suplimentare [del (11q) sau trisomia 12] pot avea consecinte terapeutice.

Analiza moleculara pentru detectarea regiunior variabile ale lanturilor grele de imunoglobulină (IGHV)-statusul mutational este necesara și pentru o mai bună estimare a duratei răspunsului. Aproximativ 50% dintre pacienții cu LLC prezinta un status IGHV nemutant. Celulele LLC cu status IGVH nemutant au o instabilitate genetică mai mare, cu un risc mai mare de a obține mutații genetice nefavorabile. Supravietuirea generala și timpul pana la interventia terapeutica sunt în mod semnificativ mai scurte la acest grup de pacienți. Expresia CD38 și ZAP70 se corelează într-o oarecare măsură, cu statusul mutational IGHV, dar nu au nici un efect terapeutic și, prin urmare, nu sunt necesare.

Pacienţii care au deletie detectabila del(17p) sau o mutație TP53 ( 5%-10% la diagnostic) au cel mai prost prognostic, cu o supravietuire generala medie de 2-5 ani. Prognosticul pacientilor cu del (11q) (20%) a fost îmbunătățit prin chimimunoterapie cu FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab).

Deoarece clonele leucemice pot evolua, analizele pentru FISH și mutația TP53 trebuie repetate înainte de administrarea tratamentului pentru boala recidivate.

Stadializare

Două sisteme de stadializare, sistemele de Rai și Binet sunt utilizate în prezent în evaluarea pacienților cu LLC, atât în ​​rutina clinica cat si studiile clinice. Ambele sisteme se bazează exclusiv pe examenul fizic (prezența invaziei ganglionilor limfatici, splină mărită și/sau hepatice) și parametrii sanguini (prezența anemiei sau trombocitopeniei), pentru a evalua gradul incarcaturii tumorale.

Clasificarea Rai

Stadiu Risc Caracteristici Pacienti care   nu necesita tratament Supravietuirea in luni
        0 scazut Limfocitoza absoluta monoclonala >5.000/μL in sange si

≥ 30% limfocite  in maduva hematogena

59% 150
        I intermediar Stadiul 0 plus ganglioni limfatici mariti 21% 101
       II intermediar Stadiul 0 plus hepatomegalie sau  splenomegalie 23% 71
      III crescut Stadiul 0 plus anemia cu Hb < 11 g/dL 5% 19
      IV crescut Stadiul 0 plus thrombocytopenie  <100.000/μL 0% 19

Clasificarea Rai modificata stratifică pacienții în 3 grupe de risc.

Supraviețuirea pacienților cu boală cu risc scăzut (stadiul Rai 0; supravietuirea mediana 150 luni) este în esență aceeași ca și supraviețuirea controalelor de aceeasi varsta.

Pacienții cu boală cu risc intermediar (stadiul Rai I-II; supravietuire mediana 71-101 luni) au supravietuire mai scurta, în special atunci când alți factori adversi coexista, cum ar fi un timpul de dublare al limfocitelor mai mic de un an.

Pacienții cu caracteristici de risc crescut (stadiul Rai III-IV; supravietuire mediana 19 luni) au prognostic prost. Sistemul de stadializare Binet se bazează pe numărul de zone implicate și nivelul de hemoglobină și trombocite și similar cu sistemul de stadializare Rai, asigură corelarea semnificativă cu rezultatele clinice. Implicarea aproape universală a măduvei osoase și a sângelui periferic in LLC limitează utilitatea sistemului de stadializare  Ann Arbor.

 Clasificarea Binet                                                                                                            

Stadiu la diagnostic Stadiu RAI echivalent Stadiu RAI la diagnostic Frecventa % Supravietuirea medie
A 0-2 Limfocitoza monoclonala  > 5000/mcl  si

≥ 30% limfocite  in maduva hematogena

si numai 2 sedii inplicate*; fara anemie, fara trombocitopenie

15% 12+

ani

B 1-2 Limfocitoza monoclonala  > 5000/mcl  si

≥ 30% limfocite  in maduva hematogena

si ≥ 3 sedii inplicate*; fara anemie, fara trombocitopenie

30% 7

ani

C 3-4 Limfocitoza monolonala >5000/mcl  si

≥ 30% limfocite  in maduva hematogena

si anemie Hb< 10g/dl sau trombocitopenie < 100.000/dl

55% 2

ani

*zone ganglionare numărate ca un singur sediu: ganglionii limfatici axilari, cervicali, inghinali,  unilateral sau bilateral, splina si ficatul.

Tratament

LLC (Rai stadiilor 0-IV)

Boala stadiu incipient la unii pacienți poate avea un curs indolent, la alti pacienti poate progresa rapid la boala avansata care necesita tratament imediat.

O abordare de tip “urmareste și așteapta” este adesea adecvată pentru pacienții cu stadiu incipient, boala cu risc scazut (Rai stadiul 0; Binet A), în absența simptomelor bolii.

Pacienții cu stadiul Binet B sau boală cu risc intermediar (stadiul I sau II Rai) pot beneficia de terapie în cazul în care prezintă semne de boală progresivă sau pacienții devin simptomatici.

Pacientii cu stadiu avansat sau LLC cu risc ridicat (Binet C, Rai stadiul III-IV) cu citopenie progresivă necesită tratament imediat. Pacienți selectați cu citopenie usoara, stabilă pot continua să să fie observati.

Numărul absolut de limfocite in sine nu este o indicație pentru tratament dacă nu este mai mare de 200-300 × 109 / L sau nu apar simptome legate de leucostaza.

Pacienții cu complicații autoimune ale LLC pot fi gestionați cu glucocorticoizi și terapii imunosupresoare înainte de a continua tratamentul definitiv pentru boala de bază.

Pacienții cu LLC prezintă rareori dovezi ale leucostaziei rezultate din leucocitoză profundă; prin urmare, un număr crescut de celule albe practic niciodată nu trebuie utilizat ca singur criteriu pentru inițierea tratamentului.

În mod similar, hipogammaglobulinemia nu trebuie utilizată ca motiv pentru tratarea bolii. Infuziile periodice de imunoglobulină IV pot fi utilizate la pacienți cu hipogammaglobulinemie și infectii recurente care pun viața în pericol.

Indicațiile standard pentru inițierea tratamentului includ:

LLC simptomatică sau progresivă care este definită după cum urmează de IWCLL:

-Dovezi de insuficiență progresivă a măduvei – dezvoltarea sau agravarea anemiei și/sau trombocitopeniei (la unii pacienți, numărul de trombocite <100.000/microL poate rămâne stabil pe o perioadă lungă de timp; acest lucru nu necesită automat intervenție terapeutică). Nivelurile limită ale hemoglobinei mai mici de 10 g / dL sau ale numărului de trombocite mai mici de 50 × 109 / L sunt, în general, considerate o indicație pentru tratament.

Splenomegalie masivă (adică ≥6 cm sub marginea costală stângă), progresivă sau simptomatică.

Adenopatii masive (adică, ≥10 cm în diametru cel mai lung), limfadenopatie progresivă sau simptomatică.

Limfocitoză progresivă cu o creștere de 50% sau mai mult pe o perioadă de 2 luni sau timp de dublare a limfocitelor (TDL) mai mic de 6 luni. Pacienții cu număr inițial de limfocite in sânge mai mic de 30 × 109 / L pot necesita o perioadă mai lungă de observare pentru a determina TDL. Factorii care contribuie la limfocitoză, altele decât LLC (de exemplu, infecții sau administrarea de steroizi), trebuie excluși.

Complicații autoimune, inclusiv anemie sau trombocitopenie care răspund slab la corticosteroizi.

Afectare extraganglionara simptomatică sau funcțională (de exemplu, piele, rinichi, plămâni sau coloană vertebrală).

Simptome constitutionale legate de boală definite ca oricare dintre următoarele:

Scădere in greutate neintenționată de 10% sau mai mult în ultimele 6 luni.

Oboseală semnificativă (de exemplu, status de performanță ECOG ≥2,  nu poate efectua activități obișnuite).

Febra ≥ 38,0 ° C timp de 2 sau mai multe săptămâni fără dovezi de infecție.

Transpirații nocturne timp de cel puțin o lună fără dovezi de infecție.

Având în vedere incurabilitatea bolii, se recomanda inscrierea pacientilor in studii clinice, atunci când sunt disponibile pe plan local, ca optiune preferata pentru toti pacientii cu indicatii pentru tratament.

În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in ghidurile  NCCN se bazează pe vârsta pacientului sau starea funcțională (index de comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q).

Considerații pentru selectarea terapiei

Următoarele principii generale pot oferi o secvențiere pentru opțiunile terapeutice disponibile:

În ciuda multor opțiuni terapeutice, pacienților asimptomatici sau minim afectați cu LLC li se oferă adesea observație în afara contextului unui studiu clinic. Terapia începe adesea atunci când pacienții dezvoltă citopenii profunde sau când simptomele, cum ar fi mărirea limfadenopatiei  sau simptomele debilitante afectează în mod substanțial calitatea vieții.

Deoarece terapia curativă non-transplant nu a fost găsită, obiectivul inițial al terapiei este de a maximiza eficacitatea (cu îmbunătățirea supraviețuirii globale), introducând în același timp cea mai mică toxicitate generală pe termen scurt și lung.

Dintre noii agenți biologici, ibrutinib, acalabrutinib și venetoclax sunt aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru utilizare de primă linie la pacienții nou diagnosticați cu LLC care necesită terapie. La pacienții cu factori de prognostic advers (în special del (17p) sau TP53 mutant), ibrutinib, acalabrutinib sau venetoclax trebuie luate în considerare.

Agenții chimioterapeutici standard, cum ar fi fludarabina, bendamustina, ciclofosfamida și clorambucilul, induc leziuni mutaționale ale genomului care se pot manifesta ca fenotipuri mai agresive și refractare la recidivă și pot induce al doilea cancer malign. Cu toate acestea, DFS prelungit (peste 10 ani) poate fi văzut cu utilizarea regimului FCR la pacienții mai tineri (<60 de ani) cu hipermutație IgVH.

Evitarea agenților alchilanti și a analogilor purinici previne, de asemenea, citopenii prelungite și infecțiile recurente, de lungă durată și uneori letale observate după terapia cu acești agenți.

Evitarea inițială a agenților chimioterapeutici, atunci când este posibil, este o nouă paradigmă a terapiei de secvențiere pentru LLC.

Pacienții mai în vârstă cu comorbidități pot tolera mai bine agenții biologici mai noi (cum ar fi ibrutinib sau venetoclax), terapia cu anticorpi monoclonali singuri (cum ar fi doze mari de rituximab) sau modificarea dozei de agenți chimioterapeutici standard combinați cu rituximab. Pentru pacienții în vârstă (> 65 de ani), combinația de rituximab plus bendamustină (regimul BR) a dus la mai puține evenimente adverse și rezultate mai bune decât regimul FCR.

RECOMANDĂRI DE TRATAMENT PENTRU PACIENȚI CU BOALA NETRATATA

 Toți pacienții ar trebui să primească terapie intr-un studiu clinic ori de câte ori este posibil.

Ar trebui notat că imunochimioterapia convențională (FCR) este recomandată numai ca terapie inițială la pacienții mai tineri și „mai în formă” cu boală IGHV mutant, cu TP53 nemutant; unii pacienți din această categorie au potențialul de a fi vindecati de o astfel de terapie. Cu toate acestea, pot fi rate mai mari de CR „profunde” realizate cu combinații precum venetoclax și ibrutinib și dacă

aceste răspunsuri sunt susținute, utilizarea FCR va înceta probabil, cel puțin în acele țări capabile să permită utilizarea simultană a două sau trei terapii tintite. Pentru pacienții cu boală IGHV nemutantă sau pacienți neadecvați pentru FCR, un inhibitor BTK (ibrutinib sau acalabrutinib), cu sau fără anticorp CD20, este recomandat.

Pentru pacienți pentru care inhibitorii BTK sunt inadecvati sau pacientii care doresc terapia limitată în timp, venetoclaxul și obinutuzumabul sunt abordari rezonabile. Având în vedere urmărirea scurtă care există cu studiile venetoclax în prezent, aceasta nu este prima alegere.

.

În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in ghidurile  NCCN se bazează pe vârsta pacientului sau starea funcțională (index de comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q).

RECOMANDĂRI DE TRATAMENT PENTRU PACIENȚI CU BOALA NETRATATA

 Toți pacienții ar trebui să primească terapie intr-un studiu clinic ori de câte ori este posibil.

Ar trebui notat că imunochimioterapia convențională (FCR) este recomandată numai ca terapie inițială la pacienții mai tineri și „mai în formă” cu boală IGHV mutant, cu TP53 nemutant; unii pacienți din această categorie au potențialul de a fi vindecati de o astfel de terapie. Cu toate acestea, pot fi rate mai mari de CR „profunde” realizate cu combinații precum venetoclax și ibrutinib și dacă aceste răspunsuri sunt susținute, utilizarea FCR va înceta probabil, cel puțin în acele țări capabile să permită utilizarea simultană a două sau trei terapii tintite. Pentru pacienții cu boală IGHV nemutantă sau pacienți neadecvați pentru FCR, un inhibitor BTK (ibrutinib sau acalabrutinib), cu sau fără anticorp CD20, este recomandat.

Pentru pacienți pentru care inhibitorii BTK sunt inadecvati sau pacientii care doresc terapia limitată în timp, venetoclaxul și obinutuzumabul sunt abordari rezonabile. Având în vedere urmărirea scurtă care există cu studiile venetoclax în prezent, aceasta nu este prima alegere.

Algoritmul de Tratament pentru Pacientii cu LLC nou diagnosticata

Criterii de tratament iwLLC

Criterii absente-se recomanda Observatie

Criterii prezente si TP 53 mutant se recomanda:

-Ibrutinib sau

-Venetoclax sau

-Idelalisib + Rituximab daca este contraindicat Ibrutinib

Criterii prezente, TP 53 nemutant si IGHV mutant se recomanda:

-La pacientii tineri, adecvati:

-FCR(BR daca > 65 ani) sau

-Ibrutinib

-La pacienti batrani , cu comorbiditati

-Ibrutinib sau

-Clorambucil +Obinutuzumab

Criterii prezente, TP 53 nemutant si IGHV nemutant se recomanda:

La pacientii tineri , adecvati:

-Ibrutinib sau

-Venetoclax + Obinutuzumab

-La pacienti batrani , cu comorbiditati

-Ibrutinib sau

-Clorambucil +Obinutuzumab

 

RECOMANDĂRI DE TRATAMENT LA PACIENTII CU BOALA RECIDIVATA sau REFRACTARA

Pacienții al căror prim răspuns durează mai mult de trei ani înainte de recidivă /progresie, pot fi retratati cu același tratament care a fost utilizat inițial. Se recomandă și se va schimba terapia în mod evident in functie de terapia inițială administrată. Pentru pacienții care nu au avut ibrutinib anterior, acesta este probabil tratamentul la alegere atât la pacienții mai tineri, cât și la cei mai în vârstă. La pacienții care au recidivat după terapia de primă linie pe un inhibitor BTK, venetoclaxul este din ce în ce mai utilizat.

Atât cu ibrutinib, cât și cu venetoclax, beneficiul adăugării de rituximab la aceasta data nu se știe.

ALGORITM DE TRATAMENT PENTRU LLC REZISTENTA SAU REFRACTARA

Recidiva sau boala refractara la mai putin de 3 ani de la terapia intiala

La pacientii tineri , adecvati:

-Ibrutinib daca nu s-a folosit in prima linie

-Venetoclax +/- Rituximab daca s-a folosit Ibrutinib in I a linie

Sau

-Idelalisb-Riruximab

-Alemtuzumab+Dex

-Lenalidomide+Rituximab

-FCR daca anterior a fost tratat cu BR

Considera transplant alogenic

-La pacienti batrani , cu comorbiditati

          -Ibrutinib daca nu s-a folosit in prima linie

-Venetoclax +/- Rituximab daca s-a folosit Ibrutinib in I a linie

            Sau

-Idelalisb-Riruximab

-Alemtuzumab+Dex

-Lenalidomide+Rituximab

-FCR lite(doze mici)

 CHIMIOTERAPIE PENTRU TRATAMENTUL CLL

Agenți alchilanți

Clorambucilul a fost utilizat ca agent alchilant pentru tratamentul CLL până în 2000. Se ia pe cale orală și este, în general, bine tolerat dar are efecte secundare multiple, inclusiv greață, vărsături și citopenii. Clorambucilul ca monoterapie în CLL nu este practic folosit niciodată. Pentru pacienții mai în vârstă care nu pot lua noi terapii tintite din cauza comorbidităților sau contraindicațiilor acestora, clorambucilul poate fi utilizat împreună cu anticorpul CD20 obinutuzumab. Acest regim la pacienții vârstnici cu boli comorbide este inferior ibrutinib plus obinutuzumab, acalabrutinib plus obinutuzumab și venetoclax plus obinutuzumab și, prin urmare, nu este un regim preferat.

Bendamustina a fost aprobată pentru tratamentul pacienților cu LLC

în 2008.  Structural, bendamustina are caracteristici comune cu agenții alchilanți și analogi purinici, dar activitatea sa este derivata în principal din fragmentul alchilant. Bendamustină provoacă mielosupresie semnificativă, Bendamustina nu este practic utilizată niciodată ca monoterapie în orice situație.

Bendamustina plus rituximab este utilizat în tratamentul limfomului, dar este rar utilizat în LLC datorită multiplelor studii de fază 3 care arată că este inferior fludarabinei, rituximabului și ciclofosfamidă; ibrutinib, acalabrutinib sau venetoclax plus rituximab.

Analogi nucleozidici

Fludarabina

Analogi nucleozidici au fost, de asemenea, utilizați pentru tratamentul pacienților cu CLL din 1991. Fludarabina a fost cel mai frecvent utilizat agent din această clasă de medicamente. Fludarabina este asociată cu semnificative toxicități hematologice și imunologice. Pacienții pot experimenta citopenii prelungite și mai ales neutropenie, care poate duce la o creșterea semnificativă a riscului de complicații infecțioase. Aceste medicamente sunt, de asemenea, extrem de toxice pentru celulele T. Acest efect poate dura mai mult timp și predispune pacienții la dobândirea infecțiilor oportuniste.

De asemenea, au fost observate toxicități neurologice la pacienții cărora li s-a administrat doza uzuală de fludarabină, în special la pacienții care sunt mai în vârstă sau au insuficiență renală. Fludarabina nu este practic utilizată niciodată ca monoterapie sau în combinație cu alte medicamente chimioterapice singure (de exemplu, ciclofosfamidă) deoarece regimurile cu chimioimunoterapie (adică adăugarea de rituximab) s-au dovedit a fi superioare.

Fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab este utilizat pentru tratamentul pacienților cu LLC cu IGHV mutant care doresc terapie limitată în timp și au potențialul de vindecare.

TERAPIA CU ANTICORPI

Apariția anticorpilor pentru tratamentul pacienților cu LLC a fost o avans major în gestionarea acestei boli, cu prima dovada consecventă de îmbunătățire a supraviețuirii. Numeroși anticorpi care vizează diferiti receptorii au fost dezvoltați și se află în diferite stadii de dezvoltare.

Patru anticorpi sunt în prezent aprobați pentru gestionarea de rutină. Unul dintre acestea (alemtuzumab) nu mai sunt comercializati în mod activ pentru această indicație.

Alemtuzumab

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal umanizat care vizează CD52 care îi mediază eficacitatea prin citotoxicitate directă, citotoxicitate mediata de complement(CDC) și citotoxicitate mediată de celule dependente de anticorpi (ADCC). Alemtuzumab poate fi obținut la cerere scrisă de la compania de marketing fără costuri pentru terapia CLL. În prezent, alemtuzumab este utilizat rar la pacienții cu LLC care au o boală ganglionara recidivată nevoluminoasă.

Anticorpi directionati anti CD20

Rituximab

Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric, murin, care tinteste CD20 care a fost utilizat pe scară largă pentru tratamentul pacienților cu malignități limfoide CD20 +. CD20 este un canal de calciu care interacționează cu complexul BCR și se exprimă omniprezent in limfoamele non-Hodgkin cu celule B și sunt slab exprimate pe celulele LLC.

Rituximab își exercită eficacitatea prin citotoxicitate mediata de complement(CDC) și citotoxicitate mediată de celule dependente de anticorpi (ADCC).

În acest moment rituximab este utilizat în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă (chimioimunoterapie), dar valoarea sa asociat cu terapia țintită (venetoclax, ibrutinib) a fost mai puțin stabilita.

Rituximabul este tolerat în general foarte bine, cele mai frecvente toxicitati fiind reacții la perfuzie care se observă predominant la prima doză. Acestea sunt, în general, febră ușoară sau frisoane, dar ocazional poate duce la reacții grave care imită reactii alergice sau anafilactice severe sau sindrom de eliberare de citokine. Reacțiile la perfuzie pot fi reduse la minimum cu utilizarea de rutină a acetaminofenului profilactic, antihistaminice și glucocorticoizi și prin încetinirea ratei de perfuzie.

Pacienții pot prezenta, de asemenea, trombocitopenie severă tranzitorie, al cărui mecanism este slab înțeles. Prin urmare, rituximab ar trebui să fie utilizat cu precauție la pacienții cu trombocitopenie preexistentă.

O altă toxicitate importantă și potențial severă este sindromul de liză tumorală.

Toți pacienții cu LLC trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie hidratati profilactic, alopurinol și monitorizare electrolitică în timpul și după prima perfuzie. Alte toxicități mai puțin frecvente includ neutropenie întârziată, reactivarea hepatitei B, pneumonită interstițială, erupții cutanate și boală serică. Pacienți cu antecedente de hepatită B ar trebui să fie monitorizati pentru reactivare în timpul tratamentului cu rituximab sau agenți similari, cu punerea rapidă în aplicare a terapiei antivirale dacă se observă reactivarea. Cazuri fatale de leucoencefalopatie multifocala progresiva prin infecția cu poliomavirus John Cunningham a apărut, de asemenea, cu utilizarea rituximabului și anticorpi monoclonali similari.

Aceste infecții apar de obicei în timpul tratamentului sau curând după, cu aproape toate cazurile observate în primul an post terapie.

Ofatumumab

Ofatumumab este un anticorp monoclonal complet, de tip 1, IgG1, ce vizeaza CD20, care se leagă mai eficient decat rituximabul de un epitop diferit al CD20. Datorită multitudinii de noi terapii disponibile pentru pacienții cu LLC, sponsorul farmaceutic (Novartis) a retras ofatumumab pentru marketing în afara Statelor Unite. Cu toate că este sigur și eficient, acest anticorp CD20 este utilizat rareori în tratamentul  LLC in acest moment.

Obinutuzumab

Obinutuzumab este un anticorp care vizează CD20 si a fost aprobat în combinație cu clorambucil pentru tratamentul initial al pacienților cu LLC în 2014. Obinutuzumab este un anticorp complet umanizat de tip II, IgG1 cu modificări structurale suplimentare care explică activitatea sa îmbunătățită. Se leagă selectiv de domeniul extracelular al CD20 cu internalizare redusă. Această persistență a anticorpului pe suprafața celulei împreună cu o fucosilare în regiunea sa Fc permite citotoxicitate de tip ADCC îmbunătățita. O altă modificare în regiunea balama permite citotoxicitate directă mai puternică. Împreună, aceste modificări se traduc într-o eficacitate mai mare în comparație cu rituximab atât în studiile preclinice cât și în cele clinice pentru LLC.

Obinutuzumab în asociere cu clorambucil a fost comparat cu rituximab și clorambucil și clorambucil în monoterapie la pacienți, adulți în vârstă și cu comorbiditati cu LLC netratați în studiul CLL-11 efectuat de grupul de studiu german CLL. Combinația de obinutuzumab și clorambucil a îmbunătățit OR, CR, PFS și OS (cu urmărire extinsa) fata de ambele brațe de control (clorambucil și clorambucil plus rituximab).

Când se utilizează chimioterapie cu clorambucil, obinutuzumab este anticorpul ales.

Obinutuzumab este, în general, bine tolerat, dar are o incidență mare de reacții la perfuzie care se văd în primul rând cu prima perfuzie. Spre deosebire de rituximab în care evenimentele la perfuzie au loc între 1 și 2 ore post terapie, cele la obinutuzumab apar de obicei în primele 5-10 minute de la începerea terapiei. Acestea pot fi reduse la minimum printr-un test doza, rata de perfuzie mai lentă și glucocorticoizi profilactic, acetaminofen, și antihistaminice. Liza tumorală este, de asemenea, observată într-un număr mic de pacienți, reflectând eficacitatea mai mare a obinutuzumab. Hematologic se observă, de asemenea, toxicități, precum neutropenia și trombocitopenia. Toti anticorpii care vizează CD20 cresc riscul reactivării virusului hepatitei B și leucoencefalopatiei multifocale progresive.

CHIMIOIMUNOTERAPIA

Combinarea chimioterapiei cu anticorpii directionati a fost un progres major în managementul pacienților cu LLC, dar acum a fost depășit în mare măsură de introducerea terapiilor țintite

Fludarabină, ciclofosfamidă și Rituximab

Chimioterapia cu fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab (FCR) a fost studiata pe larg la pacienții cu LLC tratata și netratată anterior.

Fludarabina 25 mg / m2 IV, în zilele 2-4 ale ciclului 1 și în zilele 1-3 din ciclurile 2 până la 6

Ciclofosfamidă 250 mg / m2 IV în zilele 2-4 ale ciclului 1 și în zilele 1-3 din ciclurile 2 până la 6

Rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1 a ciclului 1 și 500 mg/m2 IV în ziua 1 a ciclurilor 2-6.

Această combinație a determinat o ORR de 95%, cu o rată CR de 72% cu timp mediu până la progresia de 80 de luni la pacienții cu LLC netratat. Cu toate acestea, în ciuda unei populații mai tinere de pacienți cu o varsta medie de 57 de ani, FCR a dus la mielosupresie semnificativă și susținută, cu 35% dintre pacienții care se confruntă cu citopenii trei luni după terminarea terapiei. În special, neoplasmele mieloide /sindroamele mielodisplazice legate de terapie au apărut la 5,1% dintre pacienți și transformare Richter în 9%.

FCR a fost ulterior comparat cu FC într-un studiu multicentric mare pe 817 pacienți tineri (vârsta mediană, 61 de ani) cu LLC netratată anterior.

Acest studiu a stabilit îmbunătățirea OS prin adăugarea de rituximab la chimioterapie. Ca urmare, rituximab a fost aprobat pentru tratamentul pacienților cu LLC în asociere cu chimioterapie în 2010.

Utilizarea de FCR a fost, de asemenea, asociată cu un risc semnificativ mai mare de citopenii, dar acest lucru nu a dus la o incidență mai mare a complicațiilor infecțioase grave, care au fost similare în ambele brațe. Urmărirea pe termen lung a FCR a indicat faptul că pacienții care au beneficiat cel mai mult de FCR pot fi cei cu boală IGHV mutatnă unde se pot obține RC prelungite

Deoarece multe studii arată ca terapia vizată este superioară diferitelor regimuri de chimioterapie, aplicarea FCR la pacienții cu LLC cu IGHV mutanta reprezintă singura utilizare a chimioimunoterapiei deoarece oferă o terapie limitată cu intenție curativă. La pacienții mai tineri, această opțiune de tratament trebuie echilibrată cu riscul de citopenii, o rată de deces legată de tratament de 2%, supresie imună cronică și dezvoltarea tumorilor maligne mieloide legate de tratament.

Consilierea pacienților cu LLC cu IGHV mutanta care au o opțiune curativă cu FCR versus terapiile vizate este dificil din cauza acestor probleme.

In acest moment, ambele opțiuni reprezintă o alegere bună de tratament.

TERAPII ȚINTITE PENTRU LLC

Introducerea inhibitorilor kinazei BCR a îmbunătățit semnificativ opțiunile de management pentru pacienții cu LLC și reprezintă un grup de agenți care au modificat istoria naturală a acestei boli. Au apărut rezultate mature, ibrutinibul prezentând siguranță acceptabilă și remisiune durabilă la majoritatea pacienților cu LLC, în special la cei care nu au primit tratament anterior sau care nu au caracteristici genomice cu risc ridicat.

Un inhibitor BTK(tirozin kinaza Bruton) de a doua generație (BTKi), acalabrutinib, a fost aprobat în 2019 pentru tratamentul LLC. Acalabrutinib are un profil de toxicitate îmbunătățit.

Venetolcax este o moleculă mică care inhibă interacțiunea BCL2 cu proteinele ​​partenere legate de BH3.

Ibrutinib

Ibrutinib este primul inhibitor ireversibil al BTK (tirozin kinaza Bruton) și se leagă covalent de Cys-481 lângă domeniul de legare ATP al moleculei BTK și abrogă activitatea enzimei și semnalele de supraviețuire mediate de BCR.

Ibrutinib are, de asemenea, capacitatea de a tinti ireversibil celulele T induse de IL-2 kinaza din celulele T și alte kinaze din familia Tec.

Ibrutinib a fost aprobat în 2014 pentru tratamentul tuturor pacienți cu LLC recidivantă și pentru tratamentul tuturor pacienților cu LLC cu del 17p , indiferent de terapia anterioară.

FDA a aprobat Ibrutinib la pacienții cu LLC simptomatici netratați anterior.

În ciuda acestei aprobări, a existat o mare reticență de a utiliza ibrutinib la populația netratată anterior din cauza utilizării de clorambucil ca test de control, care nu a fost utilizat în prezent ca standard de îngrijire.

Pe baza a trei studii, ibrutinib a primit o aprobare largă a FDA pentru Ibrutinib la pacienții cu LLC netratați anterior ca monoterapie sau împreună cu obinutuzumab sau rituximab. Cu toate acestea, sunt foarte puține date care să susțină adăugarea de rituximab sau obinutuzumab, deoarece nu este clar dacă acestea contribuie la eficacitatea sau durabilitatea terapiei cu  ibrutinib.

Tratamentul cu ibrutinib nu are ca rezultat RC la majoritatea pacienților.

Toxicitatea la ibrutinib a constat în vânătăi / hemoragii, fibrilație atrială, erupții cutanate, simptome gastro-intestinale (diaree, greață), infecții și citopenii. Aceste evenimente au scăzut în general cu timpul, cu excepția notabilă a hipertensiunii, care a devenit mai frecventă pe parcursul observației.

Majoritatea pacienților care întrerup tratamentul o fac fie pentru intoleranță, fie pentru progresia bolii. Întreruperea ibrutinibului din oricare motive la pacienții puternic pretratați duce adesea la o progresie rapidă a bolii care poate imita transformarea Richter, cu dezvoltarea de adenopatii masive, a citopeniilor și a simptomelor B în mai puțin de 3 până la 5 zile. Cu toate acestea, există și alți pacienți care au luat ibrutinib pentru o perioadă extinsă de timp, uneori cu o boală reziduală minimă, care nu au o boală după întreruperea ibrutinibului și pot rămâne stabili pentru o perioadă lungă de timp în afara tratamentului.

Pacienții cu progresie a bolii pe ibrutinib cu număr crescut de celule albe in sânge și afectarea ganglionilor limfatici vor avea cel mai adesea o exacerbare tumorală severă atunci când ibrutinibul este întrerupt. Pentru acești pacienți, continuăm, în general, ibrutinib până la începerea următoarei linii de terapie și adesea suprapunem tratamentul pentru o perioadă scurtă de timp pentru a evita acutizarea bolii.

Practic, toți pacienții cu LLC sunt sensibili la ibrutinib și lipsa de răspuns ar trebui să provoace reexaminarea histologiei. Rezistenţa la ibrutinib în primii 2 ani poate fi un rezultat al transformării în limfom cu celule mari (transformare Richter) sau limfom Hodgkin. Pacienții cu LLC prezinta recidiva de obicei dupa 1 an de terapie cu ibrutinib și au un  fenotip molecular tipic caracterizat prin mutații în situsul de legare C481 și ținte în aval, cum ar fi PLCG2.

Varianta C481S (și rar altele) apare la mai mult de 80% dintre pacienții care dezvoltă rezistență.

Acestea se dezvoltă în timp și sunt mai frecvente la pacienții cu cariotip complex, mutații TP53 și cei care au avut patru sau mai multe linii de tratament.

Fibrilația atrială (gradul ≥3) și hemoragia majoră (definită ca sângerări grave sau de gradul 3 sau mai mari sau hemoragia sistemului nervos central de orice grad) au fost raportate la 6% și, respectiv, 4% dintre pacienții tratați cu ibrutinib. Hipertensiune arterială ( gradul ≥3) asociata cu ibrutinib (raportata la 20% dintre pacienți) a fost rar cauza pentru întreruperea tratamentului și trebuie administrat cu antihipertensive, după caz. Rapoarte recente au indicat riscul apariției aritmiilor supraventriculare și a altor evenimente cardiace potențial severe la pacienți tratați cu ibrutinib.

Doza recomandată de ibrutinib este de 420 mg PO zilnic(3 tb de 140mg sau 1 tb de 420 mg), administrată continuu până la progresia bolii.

Limfocitoza

La inițierea ibrutinibului, la majoritatea pacienților este de așteptat o creștere tranzitorie a numărului absolut de limfocite, ceea ce nu semnifică progresia bolii. Această apariție a limfocitozei izolate apare în primele câteva săptămâni de terapie cu ibrutinib și poate persista câteva săptămâni in timpul tratamentului.

Toxicitate

S-au observat sângerari de grad > 2 la 6% dintre pacienții tratați cu ibrutinib; mecanismul nu este bine înțeles. Luați în considerare raportul risc- beneficiu la pacienții care necesită terapii antiplachetare sau anticoagulante. Studiile clinice au exclus pacienții tratați cu warfarină concomitent. Ibrutinib trebuie intrerupt 3 zile înainte și după o procedură chirurgicală minora și 7 zile înainte și după o procedură chirurgicală majoră. Ibrutinib nu trebuie administrat concomitent cu warfarină.

Fibrilația atrială cu debut nou a fost raportată la 6% – 9% dintre pacienți și a fost asociată cu administrarea de ibrutinib.

Luați în considerare anticoagularea fără warfarină

Dacă este necontrolat, luați în considerare trecerea la terapia alternativă

Dacă treceți la venetoclax, evaluați riscul pentru TLS(sindrom de liza tumorala)

Hipertensiunea arterială asociată cu ibrutinib a fost raportată rar ca bază pentru întreruperea tratamentului și trebuie tratată cu antihipertensive, după caz. Ibrutinib trebuie întrerupt numai pentru hipertensiune arterială incontrolabilă.

Tahiaritmii ventriculare de grad ≥3 au fost raportate la 0,2% dintre pacienții tratați cu ibrutinib.

-Monitorizați periodic pacienții pentru aritmii cardiace.

-Obțineți un ECG pentru pacienții care dezvoltă simptome aritmice (de exemplu, palpitații, senzație de amețeală, sincopă, durere toracică) sau dispnee cu debut nou.

-Luați în considerare beneficiul-risc al ibrutinibului la pacienții cu aritmii cardiace persistente și urmați instrucțiunile de modificare a dozei.

Infecțiile fungice invazive au fost rareori raportate timpuriu după inițierea ibrutinibului în timpul tratamentului. În prezent, nu există recomandări pentru profilaxia de rutină.

În momentul progresiei bolii pe ibrutinib, trecerea la următoarea terapie trebuie facuta cât mai curând posibil după oprirea ibrutinibului, deoarece progresia se poate accelera la oprirea ibrutinibului. Intervalul fără tratament trebuie să fie cât mai scurt posibil.

Testarea mutațiilor BTK și PLCG2 poate fi utilă la pacienții cărora li se administrează ibrutinib și sunt suspectați de progresie. Starea mutațiilor BTK și PLCG2 singure nu este o indicație pentru schimbarea tratamentului

Acalabrutinib

Acalabrutinib este un inhibitor BTK (tirozin kinaza Bruton) de generația a doua care este mai selectiv decât ibrutinib și are caracteristici farmacologice (timp de înjumătățire foarte scurt) care necesită administrarea dozei de două ori pe zi.

Un studiu de fază 1b/2 în LLC a fost efectuat cu acest agent, care a stabilit schema de dozare orală de 100 mg de două ori pe zi pentru pacienții tratați anterior și ulterior pentru pacienții varstnici netratati anterior. ORR a fost de 94%, dintre care majoritatea au fost răspunsuri parțiale.

Cele mai multe evenimente adverse au fost ușoare sau moderate și a inclus diaree (52%) și cefalee (51%), desi s-au notat neutropenia de gradul 3 sau mai mare (14%), pneumonia (11%) și hipertensiune (7%).

Acalabrutinibul este utilizat ca optiune alternativă opțiune când ibrutinib nu este tolerat.

La pacientii tratati cu Acalabrutinib au fost raportate fibrilația atrială(4%), hipertensiunea arterială(5%), sângerările de orice grad(39%), infecțiile(65%) și afecțiunile maligne secundare(3%).

Durerile de cap observate în mod obișnuit cu acalabrutinib la începutul tratamentului se rezolvă de obicei după 1-2 luni de tratament și pot fi tratate cu analgezice (de exemplu, acetaminofen) și suplimente de cofeină.

Pacienții care necesită warfarină au fost excluși din studiile clinice de evaluare a ibrutinibului și acalabrutinibului. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de sângerare. Administrarea concomitentă de ibrutinib sau acalabrutinib cu warfarină trebuie evitată.

Doza recomandată de acalabrutinib este de 100 mg PO X2/zi administrată continuu până la progresia bolii sau dezvoltarea de efecte secundare care necesită reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Limfocitoza

Limfocitoza precoce este de așteptat la terapia cu acalabrutinib și nu este considerată un semn de progresie, ci mai degrabă un efect asupra țintei medicamentului. În plus, pacienții cărora li s-a administrat acalabrutinib și apoi li se intrerupe medicamentul pot avea o reactie de exacerbare ganglionara  sau  limfocitoză. Reinițierea terapiei este, în general, eficientă în aceasta situatie.

Toxicitate

Nu s-au produs sângerari ≥ gradul 3 în studiul inițial, iar studiile ulterioare au avut o frecvență scăzută a acestora. Hipertensiune arterială de grad ≥3 și fibrilație atrială au fost observate la 3% și, respectiv, 2% dintre pacienți.

Acalabrutinib poate crește riscul de hemoragie la pacienții cărora li se administrează terapii antiplachetare sau anticoagulante. Studiile cu acalabrutinib au exclus pacienții tratați cu warfarină. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de sângerare. Luați în considerare raportul beneficiu-risc in cazul reținerii acalabrutinibului timp de 3 zile pre și post-chirurgical, în funcție de tipul de intervenție chirurgicală și de riscul de sângerare.

Rezistenţă

În momentul progresiei bolii pe acalabrutinib, trecerea la următoarea terapie trebuie facuta cât mai curând posibil după oprirea acalabrutinibului, deoarece progresia se poate accelera la oprirea acalabrutinibului. Intervalul fără tratament trebuie să fie cât mai scurt posibil.

Testarea mutațiilor BTK și PLCG2 poate fi utilă la pacienții cărora li se administrează acalabrutinib și sunt suspectați de progresie. Statusul mutational BTK și PLCG2 singur nu este o indicație pentru schimbarea tratamentului.

Idelalisib

Idelalisib este un inhibitor selectiv al isoformei PI3K-δ, biodisponibil pe cale orală, care a promovat apoptoza celulelor B LLC ex vivo, împreună cu abrogarea semnalelor de supraviețuire furnizate de microambient. Izoforma p110δ reglează diferite aspecte ale proliferării și supraviețuirii celulare și este supraexprimată constitutiv în celulele LLC B. În consecință, țintirea acesteia cu inhibitori specifici a devenit o opțiune terapeutică.

Idelalisib a fost aprobat în 2014 în combinație cu rituximab pentru tratamentul pacienților cu LLC recidivantă cu comorbiditati semnificative condiții care le-ar face neeligibile pentru tratament cu chimioterapie standard.  

Având în vedere ca răspunsul, durata răspunsului și profilul de toxicitate sunt mai putin favorabile cu idelalisib decât alte terapii vizate în LLC, acesta este doar rar utilizat pentru terapia LLC. Spre deosebire de inhibitorii BTK, idelalisib nu este asociat cu riscul crescut de sângerare și reprezintă o opțiune pentru pacienții tratați cu warfarină sau cu alte predispoziții hemoragice care impiedica utilizarea inhibitorilor BTK.

Deși idelalisib vizează semnalizarea BCR în aval de BCR, în esență nu există date care să susțină eficacitatea la pacienții care sunt rezistenți la ibrutinib sau acalabrutinib.

Doza recomandată de idelalisib este de 150 mg PO de două ori pe zi.

Limfocitoza

La inițierea idelalisibului, la majoritatea pacienților este de așteptat o creștere tranzitorie a numărului absolut de limfocite, ceea ce nu semnifică progresia bolii. Această apariție a limfocitozei izolate apare în primele câteva săptămâni de tratament cu idelalisib și poate persista câteva săptămâni la tratament.

Toxicitate

Hepatotoxicitate: se monitorizeaza funcția hepatică înainte și în timpul tratamentului. Se intrerupe tratamentul dacă ALT / AST> 5 x LSN și atunci când este rezolvat, poate relua la o doză redusă (100 mg PO de două ori pe zi).

Diaree sau colită: se monitorizează dezvoltarea diareei severe sau a colitei. Se intrerupe până la rezoluție și apoi se reduce sau întrerupe idelalisibul. Diareea severă și colita pot fi tratate cu steroizi sistemici sau neabsorbabili.

Pneumonită: se monitorizeaza simptomele pulmonare și infiltratele interstițiale bilaterale. Se intrerupe idelalisib.

Perforație intestinală: se întrerupe idelalisibul dacă se suspectează perforație intestinală.

Infecții: profilaxia PJP cu sulfametoxazol / trimetoprim sau echivalent.

 Duvelisib

Duvelisib este un inhibitor cu molecula mica al fosfoinozitidei 3-kinazei-δ

(PI3K-δ) la doze mici (25 mg oral BID) și PI3K-δ și PI3K-γ la doze mai mari (75 mg pe cale orală BID), care se află în stadiu târziu de dezvoltare clinică pentru tratamentul malignităților hematologice.

FDA a aprobat Duvelisib  pentru utilizare la pacienții cu LLC recidivanta care au primit două terapii anterioare. Cu toate acestea, datorita progresului realizat cu alte terapii în LLC, duvelisib este utilizat rar pentru tratamentul LLC și, ca și în cazul idelalisibului, este utilizat în principal în situatii în care inhibitorii BTK sunt contraindicați. Rapoarte despre un un număr mic de pacienți refractari la ibrutinib tratati cu duvelisib pentru care activitatea a fost modestă.

La pacienții tratați cu idelalisib sau duvelisib s-au observat hepatotoxicitate (creșteri ale transaminazelor), diaree sau colită severă, infecții, pneumonită și perforație intestinală. Hepatotoxicitatea este o preocupare majoră la pacienții mai tineri tratați cu idelalisib ca tratament de primă linie. Este esențială monitorizarea atentă a nivelurilor de transaminază și trebuie evitată administrarea concomitentă de idelalisib sau duvelisib cu alte medicamente hepatotoxice.

Idelalisib și duvelisib sunt, de asemenea, asociate cu un risc crescut de infecții oportuniste și neutropenie febrilă. Adăugarea de anticorpi monoclonali anti-CD20 sau chimioterapie la idelalisib crește riscul de neutropenie febrilă. Se recomandă  ca pacienții care primesc idelalisib sau duvelisib sa faca profilaxia antiinfecțioasă pentru virusul herpes simplex (HSV), pneumoniei cu pneumocystis jirovecii (PJP) și citomegalovirus (CMV).

Doza recomandată de duvelisib este de 25 mg PO de două ori pe zi, conform recomandărilor de prescriere.

Limfocitoza

La inițierea duvelisibului, la majoritatea pacienților este de așteptat o creștere tranzitorie a numărului limfocitelor absolute, ceea ce nu semnifică progresia bolii. Această apariție a limfocitozei izolate apare în primele câteva săptămâni de tratament cu duvelisib și poate persista câteva săptămâni in timpul  tratamentului.

Toxicitate

Hepatotoxicitate: se monitorizeaza funcția hepatică înainte și în timpul tratamentului. Se intrerupe tratamentul dacă ALT/AST> 5 x LSN (limita superioară a normalului) și când este rezolvată, se reia la aceeași doză (25 mg de două ori pe zi) pentru prima apariție sau la o doză redusă (15 mg de două ori pe zi) pentru apariția ulterioară.

Se intrerupe duvelisib dacă ALT/AST> 20 × ULN.

Diaree sau colită: monitorizează dezvoltarea diareei severe sau a colitei. Inițiați o terapie de susținere cu agenți antidiareici, după caz. În caz de diaree severă sau colită, întrerupeți duvelisib până la rezoluție și apoi reluați la o doză redusă (15 mg de două ori pe zi) sau întrerupeți duvelisib. Diareea severă și colita pot fi tratate cu steroizi cu acțiune enterică (de exemplu, budesonid) sau steroizi sistemici.

Pneumonită fără suspiciune de cauză infecțioasă: se întrerupe duvelisibul și se trateaza cu terapie sistemică cu steroizi pentru gradul 2. Dacă pneumonita revine la gradul 0 sau 1, duvelisibul poate fi reluat în doză redusă (15 mg de două ori pe zi). Se intrerupe duvelisib dacă pneumonita neinfecțioasă reapare sau pacientul nu răspunde la terapia cu steroizi sau pentru pneumonita severă (gradul 3) sau care pune viața în pericol.

Reacții cutanate: se monitorizeaza îndeaproape și se inițiaza îngrijiri de susținere cu emolienți, antihistaminice (pentru prurit) sau steroizi crema. În caz de reacții cutanate severe, întrerupeți duvelisib până la rezolvare și inițiați îngrijire de susținere cu emolienți, antihistaminice (pentru prurit) sau steroizi topici. Se reia la o doză redusă (15 mg de două ori pe zi). Dacă reacția cutanată severă nu se îmbunătățește, se agravează sau reapare, întrerupeți duvelisib.

Infecții: profilaxia PJP cu sulfametoxazol / trimetoprim sau echivalent este recomandată în timpul tratamentului și până ce numărul de celule T CD4 + este > 200 celule / µL.

Reactivarea CMV: Luați în considerare antivirale profilactice pentru a preveni infecția CMV, inclusiv reactivarea CMV

Venetoclax

Venetoclax este un BH3-mimetic oral, puternic, care vizează BCL-2(proteina limfomului cu celule B) cu selectivitate. BCL-2 este o proteină antiapoptotică supraexprimată la majoritatea pacienților cu LLC și provoacă perturbarea apoptozei în celule tumorale LLC.

S-a făcut un studiu de fază 1 care a inclus 56 de pacienți cu LLC, din care trei au avut sindromul de liză tumorală. Acest lucru a dus la modificări în modul de administrare a venetoclaxului, incluzand un program de dozare accelerat de la 20 mg la 400 mg pe o perioadă de cinci săptămâni care a abrogat riscul sindromului de liză tumorală, cu condiția ca pacientul  să fie atent  monitorizat. Pacienții identificați cu cel mai mare risc de pentru sindromul de liză tumorala sunt cei cu ganglioni limfatici voluminoși (> 10 cm) sau pacienții cu ganglioni măriti (> 5 cm) și număr de limfocite mai mare de 25 × 109 / L.

Pentru pacienții cu aceste caracteristici cu risc ridicat, se rcomanda spitalizarea cu monitorizarea atenta cu fiecare creștere a dozei. Alternativ, se poate crește rapid doza în spital în decurs de cinci până la șapte zile.

Alte efecte secundare observate în studiul de fază 1 a inclus diaree ușoară (52%), infecții ale căilor respiratorii superioare (48%), greață (47%) și neutropenie de gradul 3 sau 4 (41%). În cohorta totală de pacienti, 79% au obținut un răspuns, incluzand 20% care au obtinut RC.

Răspunsul la venetoclax a fost independent de caracteristicile genomice cu risc crescut.

Estimarea SFP la 15 luni a venetoclaxului a fost de 69%. Acest studiu de fază 1 a justificat mai multe studii de amploare axate pe LLC refractare la ibrutinib, LLC anterior  tratate și LLC anterior netratate.

Primul studiu a inrolat pacienți cu LLC care au fost fie rezistenți la sau cu antecedente de terapie cu ibrutinib.  Acest studiu a inclus 127 pacienți, dintre care 65% au răspuns la tratament, cu 9% care au atins CR sau CR cu recuperare incompletă a măduvei (CRi). Durata mediană a răspunsului a fost de 24 de luni. Cele mai frecvente evenimentele adverse postterapeutice au fost neutropenia (51%), trombocitopenia (29%) și anemie (29%) de gradul 3 sau 4. Simptome gastrointestinale gradul 1 și 2 (greață, diaree, dureri abdominale, vărsături) au apărut la 40% sau mai mult din pacienți, ceea ce în practică poate limita utilizarea acestui medicament în mod cronic.

Acest studiu a oferit o cale pentru dezvoltarea venetoclaxului ca o terapie de recuperare pentru LLC refractară la ibrutinib.

A fost aprobat venetoclax plus rituximab ca terapie de linia a doua în LLC. O analiza ulterioara a datelor care a comparat rezultatul pacienților care primesc venetoclax cu cel al pacientilor care primesc venetoclax plus rituximab nu au sugerat niciun beneficiu prin adaugarea Rituximab.

Se ia in considerare oricare dintre cel doua opțiuni în tratarea pacienților cu CLL recidivat (venetoclax  sau  venetoclax plus rituximab).

Un al doilea studiu de fază 3 în LLC simptomatică, netratată anterior cu boli comorbide a comparat clorambucil plus obinutuzumab versus venetoclax plus obinutuzumab.

În total 432 pacienții au fost randomizați la aceste două tratamente timp de 6 și 12 luni, respectiv. Rata ORR și CR a fost mai mare (85%, respectiv 50%) cu venetoclax plus obinutuzumab comparativ cu 75% și 23% cu clorambucil plus obinutuzumab. În mod similar, SFP la 24 de luni a fost mai mare cu venetoclax plus obinutuzumab (93% vs 88%).

Acest studiu a condus la aprobarea regimului Venetoclax plus obinutuzumab în LLC netratat anterior.

TLS (tumor lysis syndrome) a fost un efect secundar important al terapiei cu venetoclax în studiile clinice timpurii. Se recomandă inițierea în doză mai mică (20 mg timp de o săptămână) și creșterea treptată treptată pe parcursul a 5 săptămâni pentru a ajunge lai doza tinta(400 mg pe zi), împreună cu profilaxia pentru TLS (hidratare 2l/zi plus alopurinol), pentru a atenua riscul și frecvența TLS la pacienții cărora li se administrează venetoclax.

Suportul cu factorul de creștere granulocitar trebuie luat în considerare la pacienții cu neutropenie. Reducerea dozei poate fi necesară la pacienții cu neutropenie persistentă și afectare limitată a măduvei osoase.

Doza recomandată de venetoclax este de 400 mg PO zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Inițiați venetoclax in doza de 20 mg timp de o săptămână și escaladați treptat la doza țintă de 400 mg PO zilnic pe parcursul a 5 săptămâni pentru a reduce riscul de TLS(sindrom de liza tumorala)

Luați în considerare reluarea unei doze mai mici, apoi continuați cu creșterea dozei la pacienții care au întrerupt tratamentul timp de > 1 săptămână in timpul escaladarii.

Inițierea și escaladarea accelerată a venetoclaxului (20–400 mg pe parcursul a 3 săptămâni) cu monitorizare atentă a TLS se poate face la subgrupul de pacienți cu incarcatura tumorală ridicată și acolo unde există îngrijorare pentru progresia rapidă a bolii în sau după terapia cu inhibitori BTK. Pentru escaladarea accelerată, venetoclaxul se administrează in doza de 20 mg în săptămâna (S)1/zi (Z) 1; 50 mg in S1/Z 2–3; 100 mg in S1/ Z 4-7 (pacienții internați), apoi ambulator,  200 mg in S2 / Z1-7; și 400 mg in S3 / Z1 – continuu. Aceasta schema accelerata a fost explorata la un număr mic de pacienți, iar aceștia au fost spitalizați și au primit monitorizare intensă și profilaxie. În plus, se poate lua în considerare continuarea inhibării BTK concomitent cu inițierea și escaladarea venetoclaxului cu întreruperea inhibitorului BTK atunci când se poate lua doza zilnică de 400 mg venetoclax. Acești agenți pot fi administrați împreună în siguranță.

Toxicitate

Luați în considerare utilizarea factorilor de creștere a neutrofilelor pentru neutropenie. Reducerea dozei poate fi necesară pentru neutropenie persistentă și afectarea limitată a măduvei osoase cu LLC.

Funcția renală redusă (CrCl < 80 ml / min) crește riscul de TLS. Se evalueaza  incarcatura  tumorala, inclusiv scanarea CT și chimia sângelui (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) la toți pacienții și se corecteaza anomaliile preexistente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax.

TERAPIE DE PRIMĂ LINIE IN CLL/SLL FĂRĂ DEL (17p) SAU MUTATIA TP53:

Regimuri preferate

Pacienti fragili cu comorbiditati semnificative(care nu pot tolera analogi de purine) sau

Pacienti ≥ 65 ani si pacientii tineri cu comrbiditati semnificative(Cl la Cr<70 ml/min)

Pacienti ≥ 65 ani fara comorbiditati semnificative

 -IBRUTINIB

-ACALBRUTINIB±OBINUTUZUMAB

-VENETOCLAX +OBINUTUZUMAB

 ALTE REGIMURI RECOMANDATE

-BENDAMUSTINE 70MG/M2 +ANTICORP MONOCLONAL ANTI CD20 (Obinutuzumab, Rituximab){nu se recomanda pentru pacientii fragili}

-CLORAMBUCIL + OBINUTUZUMAB pentru pacientii fragili

-FCR preferat pentu pacientii < 65 ani, fara comorbiditati cu IGHV mutant

-FC preferat pentu pacientii < 65 ani, fara comorbiditati

TERAPIE DE ÎNTREȚINERE DUPA PRIMA LINIE

 La pacienții cărora li se administrează BTKi (ibrutinib sau acalabrutinib), se recomandă continuarea cu ibrutinib sau acalabrutinib (până la progresia bolii) pentru pacienții cu boală responsiva.

Observația (până la indicația pentru retratament) este recomandata pacienților care au răspuns la chimioterapie de primă linie sau terapie țintită cu tratament de durată fixă (venetoclax + obinutuzumab).

Menținerea lenalidomidei după chimioterapie de primă linie este inclusă ca opțiune la categoria alte regimuri recomandate pentru LLC fără del (17p) / mutație TP53 la pacienții cu risc crescut (MRD ≥102 sau ≥104 și <102 cu IGHV nemutant).

TERAPIE IN BOALA RECIDIVANTĂ SAU REFRACTARĂ

Regimuri preferate

Pacienti fragili cu comorbiditati semnificative sau

Pacienti ≥ 65 ani si pacientii tineri cu comrbiditati semnificative(Cl la Cr<70 ml/min)

Pacienti ≥ 65 ani fara comorbiditati semnificative

-IBRUTINIB

-ACALABRUTINIB

-VENETOCLAX+RITUXIMAB

-DUVELISIB

-IDELALISIB + RITUXIMAB

ALTE REGIMURI RECOMANDATE

-BENDAMUSTINE 70MG/M2 +ANTICORP MONOCLONAL ANTI CD20 (OBINUTUZUMAB, RITUXIMAB){ pentu pacientii < 65 ani, fara comorbiditati nu se recomanda pentru pacientii fragili}

-CLORAMBUCIL + RITUXIMAB pentru pacientii fragili

-FCR PREFERAT pentu pacientii < 65 ani, fara comorbiditati cu IGHV mutant

-FC PREFERAT pentu pacientii < 65 ani, fara comorbiditati

-OBINUTUZUMAB

CLL / SLL CU DEL (17P) SAU MUTAȚIE TP53

 TERAPIA DE PRIMĂ LINIE

 Regimuri preferate

 -IBRUTINIB

-ACALABRUTINIB ± OBINUTUZUMAB

-VENETOCLAX + OBINUTUZUMAB

 Alte regimuri recomandate

-OBINUTUZUMAB

-HDMP+RITUXIMAB

-ZANUBRUTINIB(pentru pacientii cu contraindicatii la alte BTKi)

 TERAPIE DE LINIA A II A

 Regimuri preferate

-IBRUTINIB

-ACALABRUTINIB

-VENETOCLAX+RITUXIMAB

-IDELALISIB + RITUXIMAB

-DUVELISIB

-VENETOCLAX

 Alte regimuri recomandate

HDMP+RITUXIMAB

-IDELALISIB

-LENALIDOMIDE +/-RITUXIMAB

-ZANUBRUTINIB(pentru pacientii cu contraindicatii la alte BTKI)

Eficacitatea BTKi (ibrutinib sau acalabrutinib) și a venetoclax + obinutuzumab în CLL cu del (17p) depășește pe cea a celorlalte regimuri recomandate și ar trebui considerată cea mai bună alegere în absența unei contraindicații pentru administrarea acestui tratament.

 SCHEME DE CHIMIOTERAPIE IN LLC

 LINIA I CLL/SLL FARA DEL(17P)/MUTATIE TP53

Pacienti fragili cu comorbiditati

 Obinutuzumab + Clorambucil

Ciclul 1:

Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV

Ziua 8 – Obintuzumab 1000 mg IV

Ziua 15 – Obintuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Cicluri 2-6:

Ziua 1 – Obinutuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Ziua 15 – Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Se administreaza sase cicluri de  tratament la 28 de zile.

 

Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.

 

Rituximab + Clorambucil

Ciclul 1

Zilele 1-7: Clorambucil 8 mg/m2 /zi PO

Ciclul 3

Ziua 1 : Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1 plus

Zilele 1-7: Clorambucil 8 mg/m2 /zi PO

Ciclul 4-8

Rituximab 500 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1 plus

Zilele 1-7: Clorambucil 8 mg/m2 /zi PO

Repeta la 28 de zile; administreaza riruximab in doza de 375mg/m2 la 2 luni timp de 2 ani ca terapie de mentinere

 Obinutuzumab

Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV

Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV

Ziua 3 – Obintuzumab 1000 mg IV

Ziua 8 – Obintuzumab 2000 mg IV

Ziua 15 – Obintuzumab 2000 mg IV

Cicluri 2-8:

Ziua 1 – Obinutuzumab 2000 mg IV

Repeta la 21 de zile

 Terapia cu clorambucil(CATEGORIA 3)

Clorambucil 0,4 mg/ kg PO zilnic 1-28 ;  sau

Clorambucil 0,8 mg/ kg PO zilnic 1-28;

Repeta maxim 12 cicluri sau pana la progresia bolii

  

LINIA I LA PACIENTI > 65 ANI CU COMORBIDITATI

 Obinutuzumab + Clorambucil

Ciclul 1:

Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV

Ziua 8 – Obintuzumab 1000 mg IV

Ziua 15 – Obintuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Cicluri 2-6:

Ziua 1 – Obinutuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Ziua 15 – Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Se administreaza sase cicluri de  tratament la 28 de zile.

Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.

la pacientii adulti (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronica (LLC)

  1. ca tratament de prima linie – in monoterapie,
  2. pacienti care au primit anterior cel putin o linie de tratament – in monoterapie c. in asociere cu bendamustina si rituximab (BR) la pacientii carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara.

Ibrutinibul trebuie administrat oral, o data pe zi cu un pahar cu apa, la aproximativ  aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Se pot lua inainte sau dupa masa.

 Rituximab + Clorambucil

 Ciclul 1

Zilele 1-7: Clorambucil 8 mg/m2 /zi PO

Ciclul 3

Ziua 1 : Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1 plus

Zilele 1-7: Clorambucil 8 mg/m2 /zi PO

Ciclul 4-8

Rituximab 500 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1 plus

Zilele 1-7: Clorambucil 8 mg/m2 /zi PO

Repeta la 28 de zile; administreaza riruximab in doza de 375mg/m2 la 2 luni timp de 2 ani ca terapie de mentinere

 BR (bendamustine si rituximab) este aministrat la fiecare 28 de zile.

Ciclul 1 :

Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1, plus

Bendamustină 70 mg / m2 IV în zilele 1-2

Repeta la 28 de zile

Ciclurile 2-6:

Rituximab 500 mg / m2 IV in ziua 1, plus

Bendamustină 70-90 mg / m2 IV în zilele 1-2

Repeta la 28 de zile 6 cicluri

 Obinutuzumab

Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV

Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV

Ziua 3 – Obintuzumab 1000 mg IV

Ziua 8 – Obintuzumab 2000 mg IV

Ziua 15 – Obintuzumab 2000 mg IV

Cicluri 2-8:

Ziua 1 – Obinutuzumab 2000 mg IV

Repeta la 21 de zile

 Terapia cu clorambucil(CATEGORIA 3)

Regimuri pe baza de chlorambucil sunt:

Clorambucil 0,4 mg/ kg PO zilnic 1-28 ;

Clorambucil 0,8 mg/ kg PO zilnic 1-28;

Repeta maxim 12 cicluri sau pana la progresia bolii

 

LINIA I LA PACIENTI < 65 ANI FARA COMORBIDITATI

  FCR

Ciclul 1:

Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1 plus

Ciclofosfamidă 250 mg / m2 IV timp de 10-30 min, în zilele 1-3, plus

Fludarabină 25 mg/m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-3

Repeta la 28 de zile

ciclurile 2-6: doza de rituximab este crescută la 500 mg / m2;

 FR

Fludarabină 25 mg/m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-5

Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 5

Repeta la 21 de zile pentru 6 cicluri

 BR (bendamustine si rituximab) este aministrat la fiecare 28 de zile.

Ciclul 1 :

Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1, plus

Bendamustină 70 mg / m2 IV în zilele 1-2

Repeta la 28 de zile

Ciclurile 2-6:

Rituximab 500 mg / m2 IV in ziua 1, plus

Bendamustină 70-90 mg / m2 IV în zilele 1-2

Repeta la 28 de zile 6 cicluri

Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.

 

LINIA I CLL/SLL CU DEL(17P)/MUTATIE TP53

Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.

 HDMP+Rituximab

Zilele 1-3: Metilprednisolon 1g/m2 IV

Zilele 1, 8,15,22: Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h)

Repeta la 28 de zile timp de 3 cicluri

Obinutuzumab + Clorambucil (categoria 3)

Ciclul 1:

Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV

Ziua 8 – Obintuzumab 1000 mg IV

Ziua 15 – Obintuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Cicluri 2-6:

Ziua 1 – Obinutuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Ziua 15 – Clorambucil 0,5 mg/kg PO

Se administreaza sase cicluri de  tratament la 28 de zile.

 Rezumat

Alegerea tratamentului de primă linie pentru CLL / SLL ar trebui să se bazeze pe stadiul bolii, prezența sau absența del (17p) sau mutației TP53, starea mutației IGHV (dacă se ia în considerare chimioimunoterapia), vârsta pacientului, starea de performanță, condițiile comorbide și profilul de toxicitate al agentului. Ibrutinib și acalabrutinib ± obinutuzumab sunt opțiuni de terapie de primă linie preferate pentru toți pacienții, inclusiv în subgrupuri cu risc ridicat, cum ar fi cei cu del (11q) sau del (17p) / mutații TP53 și IGHV nemutant.

Venetoclax + obinutuzumab este o opțiune eficientă de tratament de primă linie, fără chimioterapie, cu durată fixă, pentru toți pacienții, inclusiv cei cu del (17p) / mutație TP53.

Idelalisib nu este indicat în tratamentul de primă linie.

FCR este preferat pentru pacienții cu vârsta < 65 de ani cu CLL cu IGHV mutant netratata, deoarece oferă o cura de tratament definita, iar majoritatea pacienților cu CLL cu IGHV mutant care primesc FCR in primă linie se așteaptă să aibă mai mult de 10 ani de SFP și pot fi vindecați de boala lor.

Ibrutinib, idelalisib (± rituximab), acalabrutinib, duvelisib și venetoclax ± rituximab sunt opțiuni eficiente de tratament pentru CLL/SLL recidivant/refractar.

Transformarea histologică a LLC în limfoame mai agresive este asociată cu un prognostic prost. Diagnosticul precis al transformării histologice și înscrierea în studiile clinice care evaluează agenți noi care vizează anomaliile genetice specifice implicate în patogeneza transformării histologice vor îmbunătăți rezultatele clinice ale pacienților cu transformare histologică.

Monitorizarea atentă a evenimentelor adverse după inițierea tratamentului și îngrijirea de susținere a complicațiilor legate de tratament ar trebui să fie o parte integrantă a managementului CLL/SLL.

SCHEME DE TERAPIE PENTRU TOTI PACIENTII CU LLC( inclusv del (11q) sau del (17p) / mutații TP53 și IGHV nemutant).

IBRUTINIB

Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.

Indicat la pacientii adulti (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronica (LLC)

  1. ca tratament de prima linie – in monoterapie,
  2. pacienti care au primit anterior cel putin o linie de tratament – in monoterapie c. in asociere cu bendamustina si rituximab (BR) la pacientii carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara.

Ibrutinibul trebuie administrat oral, o data pe zi cu un pahar cu apa, la aproximativ  aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Se pot lua inainte sau dupa masa.

 Ibrutinib + BR (bendamustine si rituximab) este aministrat la fiecare 28 de zile.

Indicat la pacientii carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara.

Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.

Ciclul 1 :

Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1, plus

Bendamustină 70 mg / m2 IV în zilele 1-2

Repeta la 28 de zile

Ciclurile 2-6:

Rituximab 500 mg / m2 IV in ziua 1, plus

Bendamustină 70-90 mg / m2 IV în zilele 1-2

Repeta la 28 de zile 6 cicluri

 VENETOCLAX

Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronică (LLC)

în monoterapie

  1. în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 – pacienţi adulţi care nu sunt

eligibili pentru sau au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a

receptorilor celulelor B.

  1. în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 – pacienţi care au avut eşec

atât la chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al

căii de semnalizare a receptorilor celulelor B.

– Venetoclax +rituximab este indicat pentru  tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) care au primit anterior cel puțin un tratament.

Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg. Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru scăderea treptată a încărcăturii tumorale şi a riscului de apariţie a sindromului de liză tumorală (SLT).

Schema de escaladare a dozei de Venetoclax in 5 saptamani

Sapatamana 1= 20 mg/zi

Saptamana 2 =50 mg/zi

Saptamana 3 = 100 mg/zi

Saptamana 4 = 200 mg/zi

Saptamana 5 şi ulterior = 400 mg/zi

Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400  mg o dată pe zi.

Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile.

Venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab.

Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

Mod de administrare

– Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la

aceeaşi oră în fiecare zi.

– Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei

ineficacităţii.

– Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite.

– În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.

– În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola).

VENETOCLAX + RITUXIMAB

Venetoclax

Schema de escaladare a dozei de Venetoclax in 5 saptamani

Sapatamana 1= 20 mg/zi

Saptamana 2 =50 mg/zi

Saptamana 3 = 100 mg/zi

Saptamana 4 = 200 mg/zi

Saptamana 5 şi ulterior = 400 mg/zi

Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1(ciclul 1)

Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400  mg o dată pe zi.

Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile.

Venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab

Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

Mod de administrare

– Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la

aceeaşi oră în fiecare zi.

– Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii.

– Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite.

– În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.

– În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola).

 VENETOCLAX + OBINUTUZUMAB

Venetoclax + obinutuzumab este o opțiune eficientă de tratament de primă linie, fără chimioterapie, cu durată fixă, pentru toți pacienții, inclusiv cei cu del (17p) / mutație TP53

Schema de escaladare a dozei de Venetoclax in 5 saptamani

Sapatamana 1= 20 mg/zi

Saptamana 2 =50 mg/zi

Saptamana 3 = 100 mg/zi

Saptamana 4 = 200 mg/zi

Saptamana 5 şi ulterior = 400 mg/zi

Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu Obinutuzumab este de 400  mg o dată pe zi.

Obinutuzumab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile.

Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV

Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV

Ziua 8 – Obintuzumab 1000 mg IV

Ziua 15 – Obintuzumab 1000 mg IV

Cicluri 2-6:

Ziua 1 – Obinutuzumab 1000 mg IV

Venetoclax

Se administreaza sase cicluri de  tratament la 28 de zile.

Venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru Obinutuzumab

Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

 Transformarea histologica (Transformarea Richter)

Transformarea Richter este definită ca o transformare a LLC într-un limfom non-Hodgkin agresiv, cu celule B mari. Limfomul cu celule mari este de obicei subtipul cu celule B activate conform imunohistochimiei.

Estimările incidenței variază de la 2% la 10%. Transformarea apare de obicei la pacienții cu gene IGHV nemutante, dar ocazional poate fi observat la pacienții cu gene IGHV mutante care au fost puternic pretratati.

Transformare apare independent de stadiul bolii, durata bolii, tipul de terapie sau răspunsul la terapie. Sindromul se caracterizează prin dezvoltarea rapidă a simptomelor B și limfadenopatie progresivă rapid.

Citopeniile se pot agrava rapid din cauza transformării măduvei. LDH este, de asemenea, crescut la majoritatea pacienților. Pacienți au de obicei cariotip complex și implicarea genelor TP53, ATM, RB (retinoblastom) și MYC. Scanările PET nu au în general niciun rol în managementul pacienților cu LLC, dar poate fi foarte util în diagnosticul transformarii Richter.

Pacienții care prezintă transformare Richter înainte de tratament pentru LLC au adesea un rezultat mai bun. Tratamentul pacienților cu transformare Richter  istoric a fost cu regimuri similare cu cele utilizate pentru tratamentul pacienților cu limfom cu celule mari cu rezultate slabe pe termen lung. Consolidarea prin transplant alogen trebuie luat în considerare după reducerea incarcaturii tumorale prin polichimioterapie.

Pacienții pot avea, de asemenea, transformare în limfom Hodgkin.

Spre deosebire de transformarea in limfom nonhodgkin cu celule mari, pacienții cu limfom Hodgkin au un rezultat similar cu boala de novo atunci când este asociat cu stadiul și pot fi tratati cu adriamicină, bleomicină, vinblastină și dacarbazină(ABVD).

In plus fata de transformarea cu  celule mari B, pacienții pot experimenta, de asemenea transformare în leucemie prolimfocitară (PLL), caracterizată prin prezența a peste 55% prolimfocite în măduvă.

Transformarea prolimfocitară este similară cu entitatea distinctă a LLP cu celule B, care se caracterizează prin acumularea subacută de prolimfocite, la pacienti predominant vârstnici, barbati, cu prezență de anomalii ale cromozomului 14q și del 17p. Profilul expresiei genice sugerează subgrupuri de pacienți cu LLP care sunt similare cu LLC și altele care sunt similare cu limfomul cu celule de manta. Pacienții prezinta simptome B, splenomegalie masivă și limfadenopatie palpabilă.

Ocazional, pacienții pot avea infiltrare de organ și invazie extralimfatica, incluzând implicarea neurologică și leucostaza prin hiperleucocitoză.

Prolimfocitele au expresie variabilă a CD5 și sunt negativ pentru CD23. Indicațiile și opțiunile terapeutice pentru pacienții cu PLL sunt similare cu cele utilizate pentru CLL.

Terapia de sustinere pentru pacienții cu LLC

Infecţii

Pacienții cu LLC sunt predispusi la complicații infecțioase ca urmare a bolii de baza  și a tratamentului cu agenti imunosupresori. Complicațiile infecțioase sunt influențate de reducerea progresiva a nivelurilor de imunoglobuline și sunt mai frecvente la pacientii anterior tratati.

Hipogamaglobulinemia s-a dovedit a fi prezentă la aproximativ 40% dintre pacienții, cu 3 ani inainte de stabilirea diagnosticului de LLC.  Pacienții puternic tratați anterior care au devenit refractari la fludarabina au o susceptibilitate crescuta la infecții grave. Într-o analiza retrospectiva, 89% dintre pacienții cu LLC refractari la fludarabina au dezvoltat complicații infecțioase care au necesitat spitalizare.  Administrarea de IGIV (pentru infecții recurente și în cazul în care valorile IgG < 500 mg/dl), profilaxia antiinfecțioasa și vaccinările sunt principalele opțiuni disponibile pentru a minimaliza posibilitățile de dezvoltare a complicațiilor infecțioase.

În cadrul studiilor randomizate, IGIV a fost asociata cu o scădere semnificativă în apariția infecțiilor, dar cu nicio imbunatatire in supraviețuirea generala. Profilaxia antibacteriana poate fi o opțiune alternativa utila. Vaccinurile proteinice si conjugate au indus răspunsuri mai bune decât vaccinurile polizaharidice simple. Unele studii  au raportat că blocantii receptorilor histaminici de tip 2 (H2) pot creste raspunsul la vaccin.

La anumiți pacienți (IGIV serice < 500 mg / dL)  cu infecții sinopulmonare recidivante care necesită antibiotice pe cale intravenoasa sau spitalizare, se recomanda monitorizarea nivelurilor IGIV și administrarea IGIV lunar (0,3-0,5 g/kg), pentru a menține nivelul cel mai de jos profilactic, de aproximativ 500 mg/dl. Utilizarea profilaxiei antiinfecțioase este, de asemenea, adecvata pentru gestionarea pacienților care pot fi sensibili la anumite infecții cauzate de un regim de tratament administrat.

Profilaxia antivirala si anti-pneumocistis este recomandată pentru pacienții care primesc analogi de purina și/ sau alemtuzumab pe perioada tratamentului și după aceea. Aciclovir sau echivalente sunt recomandate pentru infectia cu virusul herpes și sulfametoxazol trimetoprim sau echivalent sunt recomandate pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis (PCP).

Vaccin gripal anual si vaccinul pneumococic (la fiecare 5 ani) este recomandat pentru toti pacientii. Trebuie evitate toate vaccinurile vii. Pacienții cu LLC tind sa aiba un raspuns slab la vaccinul gripal si ar trebui să fie sfătuiți să aibe grije  în timpul sezonului de gripa.  Purtatorii  virusului hepatitei B (VHB) cu tumori maligne limfoide au risc ridicat de reactivare a VHB si a bolii, în special pentru pacienții tratați cu anticorpi monoclonali CD20 (de exemplu, rituximab, ofatumumab) sau HDMP(high dose metilprednisolon).

Reactivarea Citomegalovirus (CMV) este un eveniment infecțios bine documentat la pacienții care au primit tratament cu alemtuzumab, care apare la 25% din pacienti. Deși abordarea standard in monitorizarea și gestionarea CMV rămâne în dezbatere, practica actuala include utilizarea ganciclovirului profilactic (oral sau IV) dacă viremia CMV este prezenta inainte de tratamentul cu alemtuzumab  sau utilizarea preventiva a acestor medicamente atunci când încărcătura virală este în creștere în timpul terapiei.

Clinicienii ar trebui să fie conștienți de riscul ridicat de reactivarea CMV la  pacienții cu LLC tratați cu regimuri conținând alemtuzumab. Monitorizarea prezenței antigenelor CMV, folosind în mod regulat reacția cantitativă PCR este un mod eficient pentru gestionarea reactivarii CMV.   Se recomandă supravegherea de rutină pentru viremia CMV (la fiecare 2-3 săptămâni) pe durata tratamentului cu alemtuzumab și timp de 2 luni după finalizarea tratamentului.

Citopenii autoimunitare

Anemia hemolitică (AIHA), trombocitopenia mediata imun, de asemenea, cunoscuta sub numele de purpura trombocitopenică imună (ITP) și aplazia eritroblastica pură (APCR) sunt cele mai frecvente citopenii autoimune la pacienții cu LLC.

Evaluarea maduvei hematogene este recomandată pentru a confirma diagnosticul citopeniilor autoimmune.

Anemia hemolitica autoimuna(AIHA) este cea mai comună formă de citopenie autoimuna. Cu toate ca testul antiglobulinic direct a fost utilizat pentru diagnosticarea AIHA, majoritatea pacienților cu AIHA au test antiglobulinic direct negativ; markeri suplimentari, cum ar fi haptoglobina scazuta, reticulocite si LDH crescute sunt necesare pentru a confirma diagnosticul de AIHA. Pacienții cu boală avansată, IGHV nemutanta, nivelul de beta-2microglobulina serica crescuta și expresie crescuta a ZAP-70 sunt de asemenea la un risc mai mare de a dezvolta AIHA. Terapia cu analogi de purina a fost asociata cu AIHA. Studii recente au raportat o incidență mai mare a AIHA la pacienții tratați cu fludarabina sau clorambucil, comparativ cu cei care au primit polichimioterapie pe baza de fludarabina. AIHA nu ar trebui să împiedice utilizarea terapiei combinate conținând fludarabina, iar pacienții trebuie să fie observati cu atenție. În cazul AIHA severe, terapia cu fludarabina trebuie întreruptă și utilizarea ulterioară a agentului ar trebui să fie evitata.

Purpura trombocitopenica imuna(ITP) la pacienții cu LLC este asociata cu o supravietuire mai proasta, independent de variabilele clinice obisnuite de prognostic. Intr-un studiu italian recent, leucocitoza mare, IGHV nemutantă, test antiglobulinic pozitiv și pozitivitatea ZAP-70 au fost asociate cu aparitia PTI la pacienții cu CLL.  AIHA și ITP pot fi tratate cu corticosteroizi, în cele mai multe cazuri.

IGIV, cyclosporina și splenectomia trebuie să fie utilizate  Ia cazurile refractare la steroizi.

Rituximab a fost, de asemenea, eficace pentru tratamentul pacienților cu citopenii autoimmune.

Mai recent, agenti sintetici like thrombopoietin  cum ar fi romiplostim și eltrombopag au arătat rezultate promițătoare  în tratamentul trombocitopeniei asociate cu ITP.

Ambele medicamente romiplostim si eltrombopag sunt aprobate de FDA pentru tratamentul  trombocitopeniei la pacienții cu PTI, care este refractara la steroizi, IGIV și splenectomie.

APCR(aplazia rosie pura) este mai puțin frecventa la pacienții cu LLC.  APCR poate fi gestionata cu corticosteroizi, ciclofosfamidă, ciclosporină sau globulina anti-timocitara. Corticosteroizii tind să fie mai puțin eficace în APCR decât în ITP sau AIHA. În cazurile foarte refractare, HSCT alogen poate fi necesar. Evaluarea parvovirusului B19 este recomandata pentru toti pacienții cu APCR, deoarece pacienții cu dovezi de infectie cu parvovirus B19, de obicei raspund bine la IVIG.

Reacții de exacerbare tumorala

Reacțiile de exacerbare tumorala au fost raportate frecvent la pacienții cu LLC tratati cu lenalidomidă. În studii de faza  II  ale lenalidomidei in monoterapie în LLC recidivanta/refractară, exacerbarea tumorii a avut loc la aproximativ 30% până la 60% din pacienti.  O incidență mai mare (aproximativ 50-90%) a fost raportată în cazul in care s-a folosit in linia I-a de tratament, cu toate că aceste reacții au fost limitate la gradul 1 sau 2. Reactia de exacerbare  tumorală este observată în mod tipic ca marirea dureroasa a ganglionilor limfatici și poate fi însoțită de limfocitoză, de marirea splinei, febra, erupții cutanate și/sau dureri osoase. Reactia de exacerbare tumorala a fost mai frecventă printre pacientii cu ganglioni limfatici mariti de la diagnostic, cu dimensiune mai mare (> 5 cm). ​​Pentru pacienții care prezintă reacții de exacerbare tumorala în timpul tratamentului cu  regimuri conținând lenalidomida se recomandă utilizarea steroizilor pentru a gestiona marirea si inflamatia ganglionilor limfatici și antihistaminice pentru a gestiona erupțiile cutanate/ pruritul. Pentru pacienții cu adenopatii voluminoase (> 5 cm) înainte de începerea tratamentului,  profilaxia reactiei de exacerbare cu steroizi poate fi luata în considerare pentru primele 10 până la 14 zile de tratament. Reacția de exacerbare  tumorala este în general rara, în cazul în care se initiaza tratamentul cu un anticorp monoclonal CD20 cu cel puțin 1 săptămână înainte de începerea lenalidomidei pentru acei pacienți tratați cu regimul combinat.

Tromboembolism venos

Lenalidomida a fost asociata cu un risc crescut de tromboembolism venos(tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară) la  pacienții cu sindroame mielodisplazice sau mielom multiplu, în special atunci când este  combinata cu dexametazona sau cu agenti chimioterapici. Se recomanda ca pacientii cu mielom multiplu tratați cu lenalidomide  sau regimuri combinate ce conțin thalidomide sa primeasca tratament anticoagulant profilactic cu  heparina cu greutate moleculară mica sau warfarina pentru a preveni thromboembolismul venos. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi, de asemenea, asociat cu evenimente tromboembolice venoase la pacienții cu LLC, dar tratamentul anticoagulant profilactic de rutină nu este în prezent indicat. Profilaxia cu doze mici de aspirină zilnic (81 mg pe zi) poate fi luata în considerare la pacienții cu un număr extrem de mare de trombocite la momentul initial.

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu LLC si numar mare de limfocite in sânge, ocazional, pot prezenta  sindromul de liză tumorală și trebuie să fie tratati.

Criterii de răspuns

În practica clinică, evaluarea răspunsului implică atât examinarea fizică cat și evaluarea parametrilor de sânge.

Pentru un răspuns complet (CR), toate criteriile următoare trebuie îndeplinite (la cel puțin 2 luni de la terminarea tratamentului): numărul de limfocite in sangele periferic < 4 x 109 / l; absența limfadenopatiei (ganglionii palpabili trebuie să fie ≤ 1,5 cm în diametru); absența splenomegaliei sau hepatomegaliei; absența simptomelor constituționale (pierdere în greutate, oboseală semnificativă, febră, transpirații nocturne); și normalizarea hemogramei fără support cu factor de creștere (neutrofilele > 1,5 x 109 / l, trombocite > 100 x 10/ l, hemoglobin > 11 g / dl).

Pentru un răspuns parțial (PR), cel puțin 2 din următoarele criterii trebuie să fie întâlnite cu o durata de cel puțin 2 luni: reducera cu cel puțin 50% din valoarea inițială a numărului de limfocite din sângele periferic,  reducerea cu cel putin 50% a limfadenopatiei(bazată pe suma produselor mai multor ganglioni afectati), a hepatomegaliei și/sau splenomegaliei; în plus, cel puțin unul din constantele hemogramei(leucocite, trombocite sau hemoglobin) trebuie sa se normalizeze sau sa creasca cu ≥ 50% din valoarea inițială, timp de cel puțin 2 luni.

Boala progresiva cuprinde oricare dintre următoarele caracteristici: crestere cu cel puțin 50% față de valoarea inițială a numărului de limfocite, limfadenopatiei, hepatomegaliei sau splenomegaliei, apariția oricăror leziuni noi, sau apariția citopeniilor atribuite bolii (scadere ≥ 50% față de valoarea initiala a numărului de trombocite, scadere > 2 g/dl față de valoarea inițială a hemoglobinei) .

Boala stabila  include  pacienții care nu au boala progresiva, dar nu îndeplinesc criteriile pentru un RC sau PR.

Recidiva   este definită ca o dovada de progresie a bolii dupa o perioadă de 6 luni sau mai mult dupa un RC  sau PR initial.

Boala refractara este definită ca incapacitatea de a obtine un răspuns sau progresia bolii în termen de 6 luni de la data ultimului treatment.

Computer Tomografia  este de dorit in studiile clinice pentru evaluarea adenopatiei și a invaziei organelor. În plus, o evaluare a măduvei osoase trebuie efectuata pentru a confirma un RC (< 30% limfocite, morfologie normocelulara, absența ganglionilor limfatici), în cazul în care sunt îndeplinite toate celelalte criterii pentru RC clinic. Pacienții care îndeplinesc criteriile pentru un RC (inclusiv evaluarea măduvei osoase), dar prezinta citopenii persistente datorate toxicitatii tratamentului, ar trebui să fie considerati ca au obtinut un RC cu  recuperare incompleta a măduvei(RCI) .

Aceste criterii de răspuns au fost recent revizuite pentru a anticipa mai precis rezultatul pentru pacienții cu LLC tratați cu agenti imunomodulatori și inhibitori de molecule mici kinazici (ibrutinib și idelalisib). Tratamentul cu agenți imunomodulatori, cum ar fi lenalidomida determina o reacție de exacerbare a tumorii (TFR), caracterizata prin marirea dureroasă a ganglionilor limfatici și limfocitoză, erupții cutanate și dureri osoase; TFR a fost corelată cu răspunsul clinic la pacienții cu LLC tratați cu lenalidomide. In mod similar, utilizarea inhibitorilor cu molecule mici ai caii de semnalizare BCR(ibrutinib si idelalisib) au ca rezultat o creșterea tranzitorie inițială a limfocitelor care rezultă din redistribuirea sau eliberarea de celule leucemice din ganglionii limfatici in sangele periferic.

Remisiunea partiala cu limfocitoza  La majoritatea pacienților tratati cu ibrutinib, limfocitoza se rezolva în termen de 8 luni, dar la un subgrup de pacienți  limfocitoza s-a mentitnut mai mult de 12 luni. Limfocitoza prelungită în urma tratamentului cu ibrutinib reprezintă persistența unei clone inactive și nu prezice o recidiva timpurie.

Având în vedere aceste constatări, pentru pacienții care au primit idelalisib și ibrutinib, criteriile de răspuns revizuit propuse de Cheson et al permite o noua categorie de raspuns  “PR cu limfocitoză,” care include pe cei cu un raspuns clinic (reducerea ganglionilor limfatici si a splenomegaliei) cu limfocitoză persistenta(în absența altor indicatori de progresie a bolii).

Boala minima reziduala (MRD) negativa determinată în sângele periferic după terminarea tratamentului apare ca un predictor important al eficacitatii tratamentului. In analiza combinata a doua studii de faza III, printre pacienții care au obtinut RC, a existat diferență semnificativă statistic în supravietuirea fara progresie(PFS) intre pacientii cu MRD-negativa și MRD-pozitiva (69,2 luni fata de 40,4 luni;). Persistența splenomegaliei post-tratament ca unica anomalie la pacientii cu MRD-negativa nu a avut nici o influență negativă asupra PFS. Aceste rezultate susțin utilizarea MRD pentru evaluarea răspunsului.

Prognostic

În ultimii zece ani, s-au identificat si evaluat numeroși factori la pacienții cu LLC, care pot oferi informatii prognostice utile dincolo de stadializarea clinica. Acești factori includ markeri serici, cum ar fi timidin kinaza și beta-2 microglobulina, markeri genetici incluzand statusul mutațional IGHV și anomaliile citogenetice detectate prin FISH [de exemplu, del (13q), del (11q), del (17p)], expresia CD38, expresia /metilarea CD49d și ZAP-70)

1.Mutatia IGHV(immunoglobulin heavy-chain variable)

Statusul mutațional al IGHV este un predictor important al rezultatelor de supravietuire în LLC;

IGHV nemutanta (≥ 98% omologie in secventa nucleotidelor cu secventa genei din linia germinativă) este asociata cu un prognostic prost si in mod semnificativ a scazut supravietuirea, comparativ cu cazurile cu IGHV mutant, indiferent de stadiul bolii. In plus, uitilizarea genei VH3-21 a fost asociata cu rezultate proaste, indiferent de statusul mutational. IGHV nemutantă sau utilizarea VH3-21 s-a dovedit a fi predictori independenti de interval fără tratament mai scurt și / sau supravietuire mai scurta, chiar și în cazul anomaliilor genomice cu risc ridicat.

Evaluarea mutațiilor somatice IGHV prin testul reactiei de polimerazare(PCR)  s-a dovedit a fi un instrument extrem de fiabil și instrument important de prognostic pentru pacientii cu LLC. Pacientii cu IGHV mutant, care este prezent in aproximativ 60% dintre pacienti cu LLC, au un interval fără tratament prelungit semnificativ, durata de remisiune mai lunga și supraviețuirea globală (OS) prelungita. Acești pacienți au o incidență foarte scăzută a evoluției clonale sau transformarii la o histologie agresiva. Statusul mutațional IGHV nu variază în timp și poate servi ca marker de încredere pentru estimarea pe termen lung a rezultatelor bolii.

2.Lantul Zeta–asociat Protein Kinazei de 70 kDa și statutul său de metilare[ZAP-70(zeta-chain-associated protein kinase)

Zeta-lantul asociat protein kinazei de 70 kDa (ZAP-70) este o tirozin kinază intracelulara, care este de obicei asociată cu dezvoltarea celulelor T si semnalizarea receptorului celular T(TCR).  Exprimarea ZAP-70 în limfocitele B din LLC oferă un avantaj de supraviețuire prin semnale intrinseci și extrinseci mediate prin BCR. Evaluarea citoplasmatica a ZAP-70 in limfocitele B din LLC  prin flux citometrie se corelează puternic cu statusul mutational IGHV și rezultatele clinice, si expresia ZAP-70 ≥ 20% este predictiva de rezultate proaste.

3.Exprimarea CD38

CD38 este o glicoproteină transmembranară de 45 kDa, care poate fi detectată pe suprafața celulelor B din CLL prin flux citometrie; un nivel de exprimare  > 30% se coreleaza puternic cu supravietuirea fara progresia bolii (SFP) . Rapoarte mai noi, sugerează faptul că un nivel chiar mai mic al CD38 ar putea avea, de asemenea, un impact prognostic.  Expresia CD38 se modifică cu boala progresiva.

Exprimarea CD38 (< 30% din limfocitele B) și/sau  ZAP-70 (≥ 20% din limfocitele B) au fost asociate cu rate mai mici ale supravietuirii fara progresia bolii (SFP) și supraviețuirii globale (OS).

Printre factorii prognostici evaluati prin flux citometrie (CD38, ZAP-70, și CD49d), CD49d pare a fi cel mai puternic parametru de prognostic și este singurul care este independent de FISH și IGHV.

Pozitivitatea ambelor CD38 și ZAP-70 se corelează cu IGHV nemutantă și au fost sugerati ca potentiali markeri surogat pentru statusul  mutational IGHV.

Expresia CD38 și / sau ZAP-70(zeta-associated protein 70) pot fi determinate folosind IHC, flux citometric sau metilare.

4.Anomaliile citogenetice pot fi detectate prin FISH in peste 80% din pacientii cu LLC netratati. Anomalia cea mai frecventa este del(13q) detectata la 55% ca singura anomalie, urmata de del (11q) la 18%, trisomia 12 la 16%, del(17p) la 7% si del(6q) la 7%.

Pacienţii cu LLC dobândesc alte anomalii citogenetice, detectate prin cariotipare stimulata si analiza FISH, odata cu progresia bolii si mai ales după chimioterapie. Această “evoluție clonală” este predominant observata la pacienții cu IGHV nemutantă si prevesteste o supravietuire proasta și răspuns slab la terapie. De aceea se recomandă repetarea kariotiparii si a FISH stimulate anterior inițierii unei noi linie de tratament.

Deletia (11q) este adesea asociata cu limfadenopatie extensiva, progresia bolii si o SG scurta de 79 luni.

Deletia (13q) ca singura anomalie genetica este asociata  cu un prognostic favorabil si o SG mai lunga de 133 de luni.

Deletia del(17p) care reflecta disparitia genei TP53 si care este frecvent asociata cu mutatii in alelele TP53 restante se asociaza cu un prognostic prost, cu un interval liber de tratament scurt, o supravietuire medie scurta in jur de 32 luni si un raspuns prost la chimioterapie.

Anomalii ale TP53 pot fi observate în absența del (17p). Studiile efectuate cu schemele terapeutice cu fludarabină au identificat mutatiile TP53 ca un predictor independent de supravietuire scazuta si rezistenta la chimioterapie. Rezistenta la chimioterapie a fost atribuita prezenței mutației în alelele restante TP53. Astfel, prezența mutatiei TP53 prezice supravietuire si rezultate proaste independent de statusul cromozomial 17p. Mutația în TP53 a fost asociată cu o scădere semnificativă a SFP și OS, indiferent de tratamentul cu FCR sau FC.

SV si timpul pana la primul tratament pe baza citogeneticii FISH si statusul IGVH

Variabila prognostic SV in luni Timpul mediu pana la primul tratament
13q-(numai) 133 92 luni
Trisomia 12 114 33 luni
Citogenetica FISH Normal 111 49 luni
11q- 79 13 luni
17p- 32 9 luni
IGHV Nemutant(≥98%) 89 3,5 ani
IGHV Mutant(< 98%) >152 9,2 ani
  1. Alti markeri prognostici

Lactat dehidrogenază (LDH) și β2-microglobulina sunt markeri validati ușor disponibili de agresivitate si prognostic a bolii. Valori ridicate ale acestor markeri indica o evolutie si supravietuire proaste.

Beta-2 microglobulină. Un nivel crescut seric al  beta-2 microglobulinei s-a dovedit a fi un indicator prognostic puternic independent pentru intervalul fără tratament, răspunsul la tratament și OS la pacienții tratați cu in prima linie cu chimioimunoterapie.

Cariotipul complex (CK; ≥3 anomalii cromozomiale fără legătură în mai mult de o celula ale cariotipului LLC stimulat de CpG) poate fi un predictor mai puternic al rezultatelor clinice slabe decât mutația del (17p) sau TP53 la pacienții cu CLL tratați cu regimuri pe baza de ibrutinib.

Rezistența dobândită la ibrutinib este mediată predominant de mutațiile BTK și PLCG2 care au fost detectate la pacienții cu LLC recidivantă după tratamentul cu ibrutinib la o mediană estimată de 9 luni înainte de recidivă.

Mutatii  BTK și/sau mutații PLCG2 au fost de asemenea detectate la pacienți cu CLL progresivă în timpul terapiei cu ibrutinib cu până la 15 luni înainte de manifestarea progresiei clinice. Mutații similare au fost descrise și la pacienții cărora li se administrează acalabrutinib. Aceste constatări sugerează că testarea acestor mutații poate fi utilă pentru confirmarea rezistenței la ibrutinib sau acalabrutinib.

β2-microglobulina este un marker independent de prognostic pentru durata remisiunii, SFP și OS; un nivel ridicat al Beta 2 microglobulina se observă la pacienții cu boala avansata și extensiva. Nivelul seric crescut al beta-2 microglobulinei a fost dovedit a fi un indicator prognostic independent puternic pentru intervalul liber de tratament, răspunsul la tratament și supravietuire generala, incluzand pacienții tratați cu prima linie de chimioimunoterapie. Unul dintre avantajele Beta 2 microglobulinei este ușurinta de măsurat prin evaluarea standard de laborator a probelor de sânge. Cu toate acestea, ea este influențată de disfuncția renală.

LDH crescut este asociat cu boala mai agresiva si cu sindromul Richter.

Timpul de dublare al Limfocitelor ar putea fi utilizat ca un instrument pentru a determina prognosticul LLC. Pacientii cu un timp de dublare al limfocitelor de 12 luni sau mai puțin au o supravietuire și o SV fără tratament  foarte proaste.

Timidin kinaza este o enzimă intracelulară importantă; forma solubilă poate fi detectata la pacienții cu LLC și prezice boala stadiu avansat si boala progresiva. Cu toate acestea, testul nu este disponibilă pe scară largă și este rar utilizat în practica clinica de rutina.

REZULTATELE FACTORILOR PROGNOSTICI SELECTATI

NR DENUMIRE REZULTAT FAVORABIL REZULTAT NEFAVORABIL
1 LDH ↓ sau N
2 Timp de dublare limfocitar >12 luni ≤ 12 luni
3 Activitatea Timidin kinazei ↓ sau N
4 Beta 2 microglobulina ↓ sau N
5 CD23 ↓ sau N
6 CD 38 < 30%                  >30%
7 FISH interfaza Normal; trisomia 12; 13q- 11q-;17p-
8 IGHV status mutational Mutant(<98%) Nemutant(≥98%)
9 CD49d <30% >30%
10 TP53 Nemutant Mutant
11 Cariotip stimulat Simplu Complex(≥3 anomalii cromozomiale)
12 Zap 70 Absent sau <20% Prezent in >20%

Supravietuire

Ratele de supravietuire la 5 ani:

– 97% pentru risc scăzut,

– 80% pentru risc intermediary,

– 55% pentru risc ridicat;

Ratele de supravietuire la 10 ani:

– 80% pentru risc scăzut,

-52% pentru risc scăzut,

-26% pentru risc scăzut

Stadiu Rai Risc Supravietuirea in luni
0 scazut 150
I intermediar 101
II intermediar 71
III crescut 19
IV crescut 19

Urmarirea

LLC este o boală incurabilă. Prin urmare, se recomandă observarea pe toata perioada vietii pentru toți pacienții. Urmarirea pacienților asimptomatici ar trebui să includă o hemoleucograma și palparea ganglionilor limfatici, a ficatului și a splinei la fiecare 3-12 luni, în funcție de dinamica dezvoltării leucemice. O atenție deosebită trebuie acordată la apariția de citopenii autoimune. Pacienții cu LLC au un risc de 2-7 ori mai crescut de a dezvolta tumori maligne secundare [cancere solide(pulmonar), dar si sindroame mielodisplazice secundare sau leucemie mieloblastică acuta). Transformarea într-un limfom difuz cu celule B (DLBCL) sau limfom Hodgkin (HL) apare la 2% -15% dintre pacienții cu LLC in cursul bolii lor. Diagnosticul trebuie să fie confirmat prin examen histopatologic al unui ganglion limfatic (biopsie sau excizie). O tomografie-CT cu emisie de pozitroni(PET) ar putea fi utila pentru a ghida biopsia.

 

Ultima Actualizare: 07 03 2021/Autor: Dr Plesan Constantin