Ultima Actualizare: 09 10 2016 

 

Limfom Hodgkin
Generalitati
Limfomul Hodgkin (anterior, boala Hodgkin) este un limfom potential curabil cu histologie, comportament biologic și caracteristici clinice distincte. Boala este definită în ceea ce privește aspectul microscopic (histologic) și expresia markerilor de suprafață celulară (imunofenotip). Pentru a diagnostica limfomul Hodgkin o evaluare histologică este întotdeauna necesară și o biopsie excizionala a ganglionilor limfatici este recomandata pentru acest scop. Diverse studii imagistice sunt utilizate pentru stadializarea bolii pacientului.
Tratamentul limfomului Hodgkin consta in polichimioterapie, cu sau fără radioterapie. Tratamentul urmărește să echilibreze riscul de eșec al tratamentului cu riscul efectelor secundare tratamentului.
Fiziopatologie
Celulă de origine
Studiile moleculare ale celulelor tumorale izolate au demonstrat că celulele limfocitare predominante(LP) din limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara (LHNPL) sunt derivate din celulele B ale centrului germinal(CG) selectate antigenic, în timp ce celulele Reed-Sternberg (RS) din LH classic(LHc) par a fi derivate din celule B ale GC inapte, preapoptotic. Caracteristicile moleculare ale celulelor LP includ prezența genei lantului variabil(V) al imunoglobulinei(Ig)V rearanjata clonal și somatic mutanta. Aceste date au legat originea celulelor LP din LHNPL de celulele B ale centrului germinal limfatic(GC). O alta caracteristică importantă care sprijina aceasta legătura a fost expresia imunohistochimică a BCL6 (un marker celular B tipic al GC) în celule LP. Prin urmare, celulele LP pot fi morfologic fi observate într-o structura similara unui folicul limfatic secundar, care conține un GC reactiv. Derivarea LHNPL din CG este susținută de următoarele caracteristici: (1) expresia produsului genei BCL6 și CD40 de catre celulele LP; (2) apariția a numeroase celule T PD1 /CD4 +/CD57+ care înconjoară celulele LP, așa cum se vede în CG normal  si GC progresiv transformat (PTGC) ; (3) prezența unei retele de celule dendritice foliculare(FDC)[CD21 +/CD35 +] în nodulii tumorali; și (4) profilul global al expresiei genice.
Pe de altă parte, caracteristicile moleculare ale celulelor RS din LHc demonstrează că acestea sunt derivate din celulele B ale GC care au dobândit mutatii genice dezavantajoase ale lantului variabil al imunoglobulinei și în mod normal, ar fi fost supuse apoptozei.
Celulelor Reed-Sternberg le lipsesc markerii comuni B-Celulari
Pierderea fenotipului celular B de catre celulele RS este unica printre limfoamele umane în măsura în care celulele limfomatoase au suferit o reprogramare a expresiei genelor. Așa cum se arată în studiile expresiei genelor (GEP), celulele RS au pierdut expresia celor mai multe gene tipice celulelor B și au castigat expresia genelor, care sunt tipice pentru alte tipuri de celule ale sistemului imunitar.
Mai mult decât atât,  expresia genelor celulei RS este mai apropiată de cea a celulelor B transformate de virusul Epstein-Barr (EBV) și liniilor celulare derivate din limfoamele difuze cu celule mari care prezintă caracteristicile celulelor B activate in vitro.
Multiple cai de semnalizare si factori de transcriere au activitatea dereglata in celulele Reed-Sternberg
Foarte recent, studii biologice pe linii de celule LH, folosind noile tehnologii au arătat că mai multe căi de semnalizare și de factori de transcriere au activitatea dereglata in celulele RS. Caile implicate si factorii de transcripție au inclus factorul nuclear kappa B (NF- + B), kinaza Janus/traductori de semnal si activatori de transcriere (Jak-Stat), phosphoinositide 3-kinaza (PI3K) -Akt, kinaza reglata prin semnal extracelular(ERK),  proteina activatoare-1(AP-1) și receptori tirozin kinazici. ​​Studii funcționale au arătat că, în celulele normale B ale GC, activarea receptorului CD40 conduce la inducerea mediată de NF-kB a factorului de reglementare 4 al interferonului/ factorului de transcrieire al oncogenei 1 a mielomului multiplu (IRF4/ MUM1).
Celulele LP din LHNPL și celulele RS din LHc au o morfologie diferită, fenotip diferit și model diferit de infecție cu  EBV. Celulele LP exprima CD20+, CD45+ și antigenul membranei epiteliale +(EMA), CD15 negativ. Celule RS expun CD15 pozitiv, CD30-pozitiv, CD45 negativ si CD3 negativ. Infectia EBV este de obicei prezentă numai în celulele RS ale LHc, care exprimă proteina membranara latenta 1(LMP1) codata de EBV.
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasifica limfomul Hodgkin în cinci tipuri. Scleroza nodulara, celularitate mixtă, depletie limfocitara si predominenta limfocitara sunt cele patru tipuri de limfom Hodgkin classic(LHC). Al cincilea tip, limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) este o entitate distinctă, cu caracteristici clinice unice și tratament diferit.
În limfomul Hodgkin clasic, celula neoplazică este celula Reed-Sternberg(RS). Celule Reed-Sternberg(RS) cuprind doar 1-2% din masa totală de celule tumorale.  Restul este compus dintr-o varietate de celule reactive, inflamatorii constând din limfocite, plasmocite, neutrofile, eozinofile și celule histiocitare. Majoritatea celulelor Reed-Sternberg sunt de origine celulara B, derivate din centrii germinali ganglionari, dar care nu mai pot produce anticorpi. Limfoamele Hodgkin  în care celula Reed-Sternberg este cu origine celulara T sunt rare, reprezentând 1-2% din limfomul Hodgkin clasic.
Celulele Reed-Sternberg exprima in mod constant antigenele CD30 (Ki-1) și CD15 (Leu-M1). CD30 este un marker al activării limfocitelor, care este exprimat de celulele limfoide reactive și maligne și a fost inițial identificat ca un antigen de suprafață celulară pe celule Reed-Sternberg. CD15 este un marker al granulocitelor , monocitelor și celulelor T activate, care nu este exprimat în mod normal de către celulele B.
Histologic Limfomul Hodgkin se clasifica in urmatoarele 5 tipuri:
I. Limfom Hodgkin Clasic include 4 tipuri
1.-Limfom Hodgkin, scleroza nodulara (LHSN)
2.-Limfom Hodgkin, celularitate mixta(LHCM)
3.-Limfom Hodgkin, depletie limfocitara(LHDL)
4.-Limfom Hodgkin cu predominenta limfocitara(LHPL)
II. Limfom Hodgkin nodular(folicular) cu predominenta limfocitara(LHPLN)
Epidemiologie
IN SUA, NCI/SEER raporteaza ca rata incidentei( cazuri noi) limfomului Hodgkin a fost în scădere, în medie, cu 1,2% în fiecare an, în ultimii 10 de ani. Începând cu 2009-2013, incidența ajustată în funcție de vârstă este de 2,6 cazuri la 100.000 de locuitori. Rata de deces a fost în scădere, în medie, cu 2,6% în fiecare an in perioada 2004-2013.
Incidența la nivel mondial a limfomului Hodgkin a rămas relativ stabila. În Europa și în alte țări dezvoltate, incidența merge paralel cu cea din SUA.  Date din Regatul Unit din 2013 arată o rată a incidenței brută de 3,5 cazuri la 100.000 de bărbați și 2,6 cazuri la 100.000 de femei.
In Romania incidenta ajustata in functie de varsta estimata pentru anul 2012 este de 1,4 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea ajustata in functie de varsta este de 0,4 la 100.000 de locuitori.
Incidenta in functie de  rasă, sex și vârstă
Incidenta limfomului Hodgkin in Statele Unite variaza in functie de rasa si sex. In general, incidenta este mai mare la bărbați decât la femei. Predilecția de sex este cea mai pronunțată la copii, cu 85% din cazuri care afectează băieții.  Cea mai mică incidență se gaseste la asiatici si populatia din Isulele din Pacific. Incidența limfomului Hodgkin variază în funcție de vârstă, cu o distribuție bimodală clara care este consecventă în majoritatea țărilor și studiilor.  Varful inițial este la adulții tineri (15-34 ani) si adultii in varsta (> 55 ani). Există, de asemenea, o diferență de subtip în funcție de vârstă, cu tinerii adulți care au limfom Hodgkin scleroza nodulara (LHSN) si adulti in varsta care tind sa aiba limfom Hodgkin, celularitate mixta(LHCM).
Prognostic
Prognosticul pacientului se bazează în mare măsură pe stadiul bolii și diverși factori de prognostic, care sunt  definiti în mod diferit de diferitele grupuri de cooperare(Grupul de studiu german al limfomului Hodgkin [GHSG] vs Organizatia Europeana pentru Cercetare si Tratamentul Cancerului [EORTC] și altele ).
Datele SEER/NCI raportează o rată de supraviețuire generala la 5 ani de 86,2%, in perioada 2006-2012. În plus față de stadiul bolii, mulți factori contribuie la probabilitatea de supraviețuire cu limfom Hodgkin.
Factorii care influențează prognosticul includ vârsta pacientului, prezența sau absența simptomelor B, stadiul bolii si rata de sedimentare a hematiilor(VSH).
Factorii nefavorabili sunt reprezentati de:
– adenopatie mediastinală mare;
– > 2-3 sedii ganglionare de boala;
– simptomele B;
– implicarea extraganglionara;
– viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 in stadiu A  si >30 in stadiu B și
– boala stadiu avansat (stadiul III-IV).
Pe baza criteriilor descrise mai sus, pacienții sunt apoi clasificati in:
  1. Stadiu precoce favorabil de LH (include pacienți cu stadiul I sau II care nu prezintă factori de risc descrisi de GSHG / EORTC sau NCIC)
  2. Stadiu precoce nefavorabil de LH(include pacienți cu stadiul I și II și unul sau mai mulți factori de risc)
  3. Stadiu avansat (include pacienți cu stadiile IIB, III și IV)
Sistemul prognostic cel mai frecvent utilizat in LH, boala avansata (stadiile III-IV) este Sistemul Prognostic Internațional (IPS), care utilizează următoarele variabile pentru a determina prognosticul:
-albumină serica < 4 g / dl
– Hemoglobină < 10,5g / dl
– sexul masculin
– Vârsta ≥ 45 de ani
– Boala stadiul IV (clasificarea Arbor)
– Leucocite (WBC) > 15.000 / mm3
– numar absolut de limfocite <  600 / mm3, < 8% din numărul total de leucocite, sau ambele
Fiecaruia dintre variabilele de mai sus i se atribuie un punct. Numărul total de puncte pentru factorii de prognostic este utilizat pentru determinarea riscului. Atunci când a fost aplicat la un grup de 5.141 de pacienți cu limfom Hodgkin, IPS a produs următoarele grupe cu rate de supravietuire la 5 ani:
-0 factori de prognostic: 84% SV la 5 ani
-1 factor de prognostic: 77% SV la 5 ani
-2 factori de prognostic: 67% SV la 5 ani
-3 factori de prognostic: 60% SV la 5 ani
-4 factori de prognostic: 51% SV la 5 ani
-5 sau mai mulți factori de prognostic: 42% SV la 5 ani
Aceste rezultate au fost validate in alte populatii, inclusiv la pacientii care au suferit transplant cu celule stem. Totuși, acest sistem de notare este cel mai aplicabil la pacientii cu boala stadiu avansat (stadiile III și IV).
 Distributia pe stadii si SV la 5 ani in functie de stadiu la ambele sexe: 2006-2012(SUA)
Stadiu la diagnostic
Distributia stadiului %
SV la 5 ani  %
Localizata(limitata la sediu primar)
        16
      91.5%
Regional (diseminata la ggl. regionali)
        40
      93.1%
Distant (cancer metastazat)
        39
      77.3%
Nestadializat
         4
      81.9%
            Clasificare histopatologică
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasifica limfomul Hodgkin în cinci tipuri. Scleroza nodulara, celularitate mixtă, depletie limfocitare si predominenta limfocitara sunt cele patru tipuri de limfom Hodgkin classic(LHC). Al cincilea tip, limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) este o entitate distinctă, cu caracteristici clinice unice și tratament diferit.
În limfomul Hodgkin clasic, celula neoplazică este celula Reed-Sternberg. Celule Reed-Sternberg cuprind doar 1-2% din masa totală de celule tumorale.  Restul este compus dintr-o varietate de celule reactive, inflamatorii constând din limfocite, plasmocite, neutrofile, eozinofile și celule histiocitare. Majoritatea celulelor Reed-Sternberg sunt de origine celulara B, derivate din centrii germinali ganglionari, dar care nu mai pot produce anticorpi. Limfoamele Hodgkin  în care celula Reed-Sternberg este cu origine celulara T sunt rare, reprezentând 1-2% din limfomul Hodgkin clasic.
Celulele Reed-Sternberg exprima in mod constant antigenele CD30 (Ki-1) și CD15 (Leu-M1). CD30 este un marker al activării limfocitelor, care este exprimat de celulele limfoide reactive și maligne și a fost inițial identificat ca un antigen de suprafață celulară pe celule Reed-Sternberg. CD15 este un marker al granulocitelor , monocitelor și celulelor T activate, care nu este exprimat în mod normal de către celulele B.
Boala Hodgkin este unică printre cancere pentru că constituie un amestec de limfocite normale, plasmocite, stromă fibroasă şi celule neoplazice (celule Reed-Sternberg) răspândite printre ele.
Celulele Reed-Sternberg nu sunt patognomonice pentru că pot fi întâlnite(histologic) în mononucleoza infecţioasă şi cancerul de sân, dar prezenţa lor este necesară pentru diagnostic. Majoritatea celulelor Reed-Sternberg sunt derivate din celulele B ale centrului  germinal. Celulele Reed-Sternberg sunt celule mari cu doi sau mai mulţi nuclei cu nucleoli mari veziculari.
Există variante ale celulelor Reed-Sternberg ca celulele mononucleate Hodgkin, celulele L&H (limfocite şi histiocite).
            Celulele L& H care apar în limfomul Hodgkin nodular cu predominanta limfocitara (LHNPL)  sunt celule mari cu nuclei lobulaţi şi nucleoli mici.
            Celulele lacunare  sunt variante ale celulei Reed-Sternberg ce apar în limfomul Hodgkin (scleroza nodulară). Sunt celule mari cu nuclei neregulaţi, cu citoplasmă abundentă şi care prin fixare cu formalină se retrag producând lacune.
            Imunohistochimie Celulele Reed-Sternberg din Limfomul Hodgkin Clasic(LHC) exprimă antigenul CD 15 şi CD 30. Celulele L&H din subtipul nodular cu predominenţă limfocitară(LHNPL) exprimă markeri celulari B ca CD 20 şi CD 45 (antigenul leucocitar comun) şi nu exprimă CD 15.
            Clasificarea limfomului Hodgkin (WHO şi REAL)
            I. Boala Hodgkin nodulară predominent limfocitară
            II. Boala Hodgkin clasică:
            1. Boala Hodgkin cu predominentă limfocitară
            2. Boala Hodgkin scleroza nodulară
            3. Boala Hodgkin cu celularitate mixtă
           4, Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară
            1. Boala Hodgkin nodulară cu predominenta limfocitară 5%.
Limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) reprezintă 5% din cazuri. Este o entitate clinică distinctă și nu este considerat ca făcând parte din limfomul Hodgkin clasic. Celulele tipice Reed-Sternberg sunt fie rare, fie absente în LHPLN. In schimb, celule limfocitare si histiocitare(L & H), sau celule ” popcorn” (nucleii lor seamănă cu floricele de porumb prajit), sunt văzute într-un fond de celule inflamatorii, care sunt predominant limfocite benigne.  Spre deosebire de celulele Reed-Sternberg, celulele L & H sunt pozitive pentru antigenele celulare B, cum ar fi CD20 și CD45 sunt negative pentru CD15 și CD30. Un diagnostic de LHNPL trebuie să fie susținut de studii imunohistochimice, deoarece poate apărea similar cu LHPL sau chiar unele limfoame non-Hodgkin.
Compoziţia  celulară este predominent cu limfocite B benigne. Celulele L& H sunt de tip B. Proliferarea  poate fi nodulară sau nodulară şi difuză. Se consideră că este de fapt un limfom de tip B. În evoluţie poate progresa spre un limfom cu celule mari de tip B. Vârsta medie a pacienţilor este de 30 ani. Raport  B/F =3/1.  Majoritatea pacienţilor (80%) se prezintă în stadiul I şi II de boală.  Afectează ganglionii periferici în special axilari, menajând mediastinul.
Aproximativ 90%  din pacienţi răspund complet la tratament şi 90% sunt în viaţă la 10 ani. Poate coexista cu un limfom non Hodgkin cu celule mari (ca o tumoră compusă) sau acesta poate apare ulterior.
2. Boala Hodgkin clasică  cu predominenta limfocitară 6%.   LHPLreprezintă cel puțin 6% din cazuri. În LHPL se observă celule Reed-Sternberg de tip clasic sau lacunar, pe un fundal de infiltrat limfocitar. Este nevoie de diagnostic imunohistochimic. Unele cazuri pot avea un model nodular(follicular). Clinic, modelele de prezentare și de supraviețuire sunt similare cu cele pentru LHCM.
Nodulii limfoizi sunt compuşi din limfocite de tip B. Celulele Reed-Sternberg exprimă CD 15 şi CD 30 similar ca şi celelalte subtipuri de BH clasică. Celulele Reed-Sternberg se găsesc la nivelul  mantalei foliculare sau la joncţiunea acesteia cu regiunile interfoliculare. Manifestările clinice sunt similare cu cele ale primului subtip doar că acest subtip apare la pacienţii în vârstă.
3. Boala Hodgkin, slecoroza nodulară  -60-80%
În LHSN, care constituie 60-80% din toate cazurile de limfom Hodgkin, morfologia prezintă un model nodular. Benzi largi de fibroză divide ganglionul în noduli. Capsula este îngroșata. Celula caracteristica este celula Reed-Sternberg tipul lacunar, care are un nucleu monolobat sau multilobat, un nucleol mic și citoplasmă abundentă palida.
Morfopatologic este caracteristic prezenţa celulelor lacunare şi a sclerozei manifestată prin capsulă ganglionară îngroşată şi benzi de fibroză care divid ţesutul limfoid în noduli celulari.
Scleroza nodulară a fost subclasificată în tip I şi tip II în funcţie de frecvenţa celulelor lacunare şi a limfocitelor normale. În tipul II există un număr mare de celule Reed-Sternberg  cu o semnificaţie prognostică mai gravă. Clinic se prezintă cu ganglioni cervicali inferiori, supraclaviculari şi mediastinali. Aceasta implică, de obicei, mediastinul și alte sedii supradiafragmatice.  LHSN este frecvent observat la adolescenți și adulții tineri, in special femei.
Aproximativ  70% din pacienţi au boală limitată iar mediastinul este frecvent interesat.
4. Boala Hodgkin – celularitate mixtă  15-30%. În LHCM, care constituie 15-30% din cazuri, infiltratul celular este de obicei difuz. Proliferarea este difuză compusă din limfocite, plasmocite, histiocite, eozinofile si celule Reed-Sternberg sau varianta mononucleară Hodgkin. Celulele Reed-Sternberg sunt de tip clasic (celule mari, cu nucleu bilobat, nuclei dubli sau multipli și un nucleol mare, eozinofil). LHCM afecteaza de obicei ganglionii limfatici abdominali si splina. Pacientii cu aceasta histologie au de obicei boala stadiu avansat, cu simptome sistemice. LHCM este tipul histologic cel mai frecvent observat la pacienții cu infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV).
Afectează orice vârstă, cu interesarea mai frecventă a ganglionilor limfatici abdominali şi a splinei.
5. Boala Hodgkin – depleţie limfocitară  1%
LHDL reprezintă mai puțin de 1% din cazuri.  Proliferarea în ganglion este difuză şi hipocelulară datorită fibrozei şi necrozei. Infiltratul în LHDL este difuz și de multe ori apare hipocelular. Sunt prezente un mare număr de celule Reed-Sternberg și variante sarcomatoase bizare.
Au fost descrise 2 subtipuri: reticular şi fibroza difuză. Tipul reticular conţine celule Reed-Sternberg numeroase şi pleomorfe. Tipul cu fibroză difuză prezintă fibroză marcată cu rare limfocite şi celule Reed-Sternberg.
LHDL este asociat cu varsta inaintata si status HIV pozitiv. Pacienții se prezintă de obicei cu boala stadiu avansat. Proteinele Virusului Epstein-Barr (EBV) sunt exprimate în multe dintre aceste tumori. Multe cazuri de LHDL diagnosticate în trecut au fost de fapt limfoame non-Hodgkin, de multe ori de tip anaplazic cu celule mari.
Apare la pacienţii în vârstă, cu boală simptomatică cu febră, icter, hepatosplenomegalie şi pancitopenie, adenopatii abdominale, invazie medulară. Stadiul la prezentare este avansat. Se asociază cu AIDS.
Etiologie
Etiologia limfomului Hodgkin este necunoscuta.
Agenții infecțioși, în special virusul Epstein-Barr (EBV), pot fi implicati în patogeneza. In functie de studiu, datele arată că până la 30% din cazurile de limfom Hodgkin clasic pot fi pozitive pentru proteinele EBV. In plus, un studiu sustine un risc crescut de limfom Hodgkin clasic după infecția cu EBV, cu un risc de aproximativ 1 la 1000 de cazuri.
Incidența pozitivitatii VEB variază în funcție de subtip.  Limfomul Hodgkin nodular cu predominanata limfocitatra (LHNPL) exprimă rar proteinele EBV,  în timp ce în limfomul Hodgkin clasic, pozitivitatea EBV este cel mai frecvent in varianta cu celularitate mixta. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care EBV poate conduce la limfom Hodgkin nu este cunoscut.
Pacientii cu HIV pozitiv, de asemenea, au o incidenta mai mare de limfom Hodgkin, comparativ cu pacienții cu HIV-negativ. Cu toate acestea, limfomul Hodgkin nu este considerat un neoplasm definitoriu pentru SIDA.
Predispoziția genetică joacă un rol în patogeneza limfomului Hodgkin. Aproximativ 1% dintre pacienții cu limfom Hodgkin au un istoric familial de boala si fratii unui individ afectat au un risc crescut de 3 până la 7 ori mai mare de a dezvolta boala. Cele mai multe dovezi pentru o etiologie genetică a fost stabilită în subtipul distinct de limfom Hodgkin  scleroza nodulara(LHSN). LHSN s-a dovedit a fi unul dintre tipurile cele mai ereditare neoplasme, cu un risc crescut de 100 de ori la gemenii identici.
Există dovezi că LHSN ar putea rezulta dintr-un răspuns imun atipic la un virus sau alt declanșator, la un  individ cu o predispoziție genetică pentru un astfel de raspuns.
Timp de decenii a fost cunoscut, ca genotipurile antigenului leucocitar uman specific(HLA) clasa II, incluzand HLA-DRB 1 și HLA-DQB1, sunt asociate cu LHSN, iar acest lucru a fost confirmat prin studii. Mai multe polimorfisme ale unui singur nucleotid în regiunea 6p21, care este bogata in gene asociate functiei imune, au fost asociate cu un risc de LHSN.
Semne şi simptome
Simptome
-Limfadenopatie asimptomatică poate fi prezenta (supradiafragmatica în 80% dintre pacienți).
-Simptome sistemice( pierdere în greutate inexplicabilă > 10% din greutatea corporală totală în ultimele 6 luni, febră inexplicabilă > 38º C sau transpirațiile nocturne abundente) sunt prezente la 40% dintre pacienți; în mod colectiv, acestea sunt cunoscute ca „simptome B”. Apar mai frecvent la pacienţii în vârstă şi au prognostic prost.
-Febră intermitentă este observată la aproximativ 35% din cazuri; rar se observa febra Pel-Ebstein clasica (febră mare timp de 1-2 săptămâni, urmată de o perioadă de 1-2 săptămâni de afebrilitate).
-Dureri în piept, tuse, dificultăți de respirație sau o combinație a acestora pot fi prezente din cauza unei mase mediastinale mari sau afectarii pulmonare; rar, apar hemoptizii.
-Pruritul poate fi present.
-Durere la sediul bolii ganglionare, precipitata de consumul de alcool, are loc la mai puțin de 10% dintre pacienți si este specifica pentru limfomul Hodgkin.
-Dureri de spate sau osoase pot să apară rar.
-Un istoric familial este, de asemenea, de ajutor; în special limfomul Hodgkin scleroza nodulara(LHSN) are o puternica componenta genetica si de multe ori a fost diagnosticat anterior în familie.
Examen clinic
Constatările examinării fizice în limfom Hodgkin includ următoarele:
Adenopatii periferice apar  la 70-80% din cazuri. Limfadenopatie palpabila, fara durere poate fi văzută în zona cervicală ( 60-80%), axila ( 6-20%) și mai rar în zona inghinală ( 6-20%).  Adenopatia poate fi mediastinală (60%) sau retroperitoneală 25%.
– Implicarea inelului Waldeyer, incluzand amigdalele sau zonele occipitală sau epitrochleara se observă rar.
– Splenomegalie și/sau hepatomegalie pot fi prezente. Splenomegalia este frecventă la pacienţii cu celularitate mixtă, simptome tip B, adenoaptii subdiafragmatice.
Afectarea extraganglionară prin invazie directă (contiguitate) determină afectare E (extralimfatică) sau pe cale sanguină, determinând diseminare difuză (stadiul IV).
Sediile extralimfatice cel mai frecvent afectate sunt: ficatul, plămânul, măduva hematogenă. Afectarea pulmonară apare la 20% prin extensie directă de la ganglionii hilari. Invazia hepatică (5%) şi medulară (5-20%) apare invariabil la pacienţii cu afectare splenică.
– Sindromul venei cave superioara se poate dezvolta la pacienții cu adenopatie mediastinală masiva.
– Simptome sau semne SNC pot fi din cauza sindroamelor paraneoplazice, incluzand degenerarea cerebeloasa, neuropatie, sindromul Guillain Barre sau leucoencefalopatia multifocală.
Diagnosticul este stabilit pe baza examenului histopatologic al ganglionului biopsiat prin biopsie excizionala.
Biopsia tru-cut poate fi adecvata pentru diagnostic, dar se recomanda biopsie ganglionara excizionala. Cu toate ca aspiratia cu ac fin (FNA) este utilizata pe scară largă în diagnosticul tumorilor maligne, rolul său în diagnosticul limfomului este inca controversata si un diagnostic de limfom nu poate fi exclus printr-o biopsie  FNA negativa. Biopsia FNA trebuie evitată și este considerata a fi adecvata, împreună cu IHC numai atunci cand este diagnostica de LH, de către un expert hematopatologist sau citopathologist.
Aspiraţia cu ac fin este utilizată la pacienţii cu Boală Hodgkin cunoscută, pentru a evalua o recidivă sau boală reziduală.
Se recomandă evaluarea IHC. Celulele Reed-Sternberg de LHC exprima CD15 și CD30 în majoritatea pacienților și sunt, de obicei negative pentru CD3 și CD45. Celulele L& H din LHNPL sunt de obicei CD45 + și CD20 +, nu exprima CD3 sau CD15 și rareori exprima CD30. În plus, celulele L& H din LHNPL exprimă antigen epithelial de membrană, care de obicei care nu este prezent în LHC.
Diagnostic Diferential
Alte condiții care trebuie differentiate de limfomul Hodgkin includ următoarele:
1. Orice boală care se prezintă cu limfadenopatie și semne constituționale
2. Infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), infectia cu citomegalovirus, mononucleoza infectioasa.
3. Tuberculoza, Sifilis, Toxoplasmoza
3. Reacții de hipersensibilitate, boala serului.
4. Sarcoidoza
4. Alte tumori solide, cancer pulmonar cu celule mici
5. Limfom non-Hodgkin, in special limfomul difuz cu celule B si limfomul anaplazic cu celule mari, ambele putand avea expresia CD30.
Ocazional, limfomul Hodgkin se poate prezenta ca sindromul hemofagocitar(limfohistiocitoza hemofagocitara)
6. Sindromul hematofagocitar poate fi mai raspandit la pacientii cu expresia antigenului virusului Epstein-Barr (EBV) și are următoarele caracteristici:
-pancitopenie
-febră
-hepatosplenomegalie cu anomalii ale testelor funcției hepatice
-nivelurile serice crescute ale feritinei și a trigliceridelor
-fagocitoza celulelor hematopoietice de către macrofagele benigne
Analize de laborator
Ar trebui să fie efectuate Hemograma completa (CBC), studii pentru anemie (numar scăzut de celule roșii in sânge). Poate apare limfopenie, neutrofilie sau eozinofilie. Unii dintre acești factori au implicații prognostice. Anemia asociată cu limfomul Hodgkin este cea mai frecventa anemie de boala cronica. Cu toate acestea, aceasta poate rezulta din implicarea maduvei osoase prin tumora sau mai rar, de prezența unor autoanticorpi (rezultat pozitiv al testului Coombs pentru aglutininele la rece). Numărul de trombocite poate fi mărit sau scazut.
Rata de sedimentare a hematiilor (VSH) -un marker general al inflamației poate fi crescut in limfomul Hodgkin. Un VSH crescut a fost asociat cu un prognostic mai grav. Cu toate acestea, VSH este un test nespecific, care nu ar trebui sa fie utilizat pentru screeningul limfomului Hodgkin.
Lactat dehidrogenaza (LDH) poate fi crescută. Nivelurile LDH se pot corela cu incarcatura tumorala a bolii.
Creatinina serica poate fi crescuta în cazurile rare de sindrom nefrotic asociat cu limfom Hodgkin.  Fosfataza alcalină (ALP) poate fi crescută datorită implicarii ficatului sau implicarii osoase. Alte rezultate de laborator mai puțin frecvente includ hipercalcemie, hipernatremie și hipoglicemie (datorită prezenței autoanticorpilor anti insulină).
Un test pentru virusul imunodeficienței umane (HIV) este important in evaluarea limfomului Hodgkin, deoarece terapiile antiretrovirale pot imbunatati rezultatele bolii la pacienții HIV-pozitivi. De asemenea, ar trebui să fie luate în considerare screeningul pentru hepatita B și C.
Nivelurile serice ale citokinelor (interleukina IL-6, IL-10) și CD25 solubil (receptorul IL-2) se corelează cu încărcătura tumorală, simptome sistemice și prognoză, dar aceste studii sunt în general obținute numai în situații speciale sau în contextul unui studiu clinic.
Studii imagistice
Studiile imagistice sunt importante pentru stadializarea corectă a limfomului Hodgkin. Aceste studii includ radiografia pulmonara cu raze X, tomografie computerizata (CT) precum si tomografie cu emisie de pozitroni (PET). In plus studiile de imagistica pot ajuta la definirea marimii tumorale a bolii, care are implicatii  prognostice.
Definiția bolii voluminoase variază, dar în general este definită ca orice masă ganglionara mai mare de 10 cm (> 5 cm în unele studii) și o masă mediastinală mai mare de o treime din diametrul toracic măsurată la nivelul spatiului vertebral T5/6.
Scanarea CT
Istoric, radiografia cu raze X postero-anterioara (PA) și latero toracic au fost utilizate pentru a măsura masa mediastinala în relație cu diametrul toracic. Această abordare rămâne standardul de aur, dar odata cu disponibilitatea scanarii CT, radiografia toracică a fost înlocuită în mare măsură de CT.
CT cervical, torace, abdomen, pelvis, evidentiaza eventualele rezultate anormale care includ ganglionii limfatici mariti, hepatomegalie si/sau splenomegalie(cu sau fără anomalii focale parenchimatoase), noduli sau infiltrate pulmonare și pleurezie.
PET
Scanarea PET este acum considerată esențială pentru stadializarea inițială a limfomului Hodgkin, datorită capacității sale de a distinge între tumora viabila și necroză sau fibroză din masele reziduale, care sunt adesea prezente după tratament la pacienții care nu au alte dovezi clinice sau biochimice de boala.  Acest studiu imagistic(PET) este adesea realizat în colaborare cu scanarea CT. O masă mediastinală, reprezentând limfadenopatie mediastinală, este o constatare foarte frecventa in limfomul Hodgkin clasic, deși este mai puțin frecventa în limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL).
Colegiul American de Radiologie nu recomanda schimbarea chimioterapiei sau omiterea radioterapiei, pe baza răspunsului evidentiat prin scanare PET pentru pacientii cu stadiu incipient.
Scala PET cu 5 puncte(Criteriile DEAUVILLE )
Scor
Rezultat PET/CT
1
NU exista preluare
2
Preluare ≤ ca a mediastinului
3
Preluare > ca a mediastinului  dar ≤  decat a ficatului
4
Preluare moderat mai mare ca a ficatului
5
Preluare mult mai mare ca a ficatului si/sau leziuni noi
X
Noi zone de preluare improbabil legate de limfom
Biopsie și date histologice
Un diagnostic histologic de limfom Hodgkin este întotdeauna necesar. O biopsie ganglionara excizionala este recomandata, deoarece arhitectura ganglionului limfatic este importanta pentru clasificarea histologică.
În cazul în care un pacient prezinta limfadenopatie cervicala si factori de risc pentru cancer de cap și gât, punctia aspirativa cu ac fin(FNA) este recomandăta ca etapa de diagnosticare initiala, urmata de biopsie excizionala în cazul în care histologia cu celule scuamoase este exclusă.
Biopsii de măduvă osoasă sunt indicate în unele cazuri. Implicarea măduvei osoase este mai frecventă la pacienții vârstnici și cei cu boala stadiu avansat, simptome sistemice sau o histologie cu risc ridicat. Cu toate acestea, având în vedere incidența scăzută a implicării măduvei osoase, unii experți și grupuri de experți considera că biopsia de măduvă osoasă poate fi omisă, în special în stadiul incipient al bolii.  Există un calculator al riscului implicarii măduvei osoase disponibil pentru a ajuta la determinarea nevoii de biopsie  medulara.
Prelevarea unei colecții pleurale prin toracenteza și examinarea celulelor obținute poate fi utila în evaluarea  limfomului Hodgkin. Lichidul pleural poate fi un exudat sau transudat sau poate fi chilos.
Evaluarea sistemului nervos central (SNC) prin puncție lombară și imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) trebuie efectuate în cazul prezentei simptomelor sau semnelor de implicare a SNC. Implicarea SNC prin limfom Hodgkin este extrem de rară, dar a fost raportată.
Evolutie
Diseminarea limfomului Hodgkin are loc prin intermediul cailor limfatice, hematogene și extindere directă. Invazia contiguă a sediilor extraganglionare(de exemplu, implicarea parenchimului pulmonar datorită extinderii directe a limfadenopatiei mediastinale mari) nu este considerată boală in  stadiul IV.
Evaluare preliminara
Evaluarea ar trebui să includă un istoric complet și examenul fizic (incluzand determinarea simptomelor B, intoleranta la alcool, prurit, oboseala, statusul de performanță, precum și examinarea regiunilor ganglionare, splină și ficat); teste standard de laborator (hemograma completa, trombocite, VSH, lactat dehidrogenază,
albumină și testele funcționale hepatice si renale);
Radiografia toracică este recomandata pentru pacienții cu masa mediastinalå mare.
PET/CT și CT cu contrast.
 Cu toate ca scanarea CT de diagnostic va include, de multe ori regiunea cervicala, torace, abdomen sau pelvis, CT ar trebui să includă, cel puțin, zonele identificate ca fiind anormale pe scanarea PET. O scanare CT cervicala este recomandata pentru pacienții la care este planificată RT cervicala.
Se recomanda utilizarea PET pentru a defini extensia bolii. In orice caz, trebuie remarcat faptul că PET poate fi pozitiv în sedii  de infecție sau inflamație, chiar și în absența LH.
La pacienții cu sedii PET-pozitive în afara bolii deja identificate, sau în cazul în care sediile PET-pozitive sunt incompatibile cu prezentarea obișnuită de LH, se recomandă evaluarea clinică sau patologica suplimentara.
La pacienții cu LH nou diagnosticat in curs de stadializare preterapeutica cu PET/CT, biopsia de măduvă osoasă de rutină nu este necesară în cazul în care PET este negativ sau prezintă un model omogen de preluare de catre măduva osoasă. O biopsie adecvata a măduvei osoase trebuie efectuata în cazul in care PET afișează leziuni multifocale (trei sau mai multe) scheletale sau în cazul în care sunt prezente citopenii.
Evaluarea fracției de ejecție este recomandată pentru majoritatea pacienților in curs de chimioterapie pe bază de doxorubicină.
Testarea HIV si hepatita B ar trebui să fie efectuate pentru pacienții cu factori de risc pentru HIV sau prezentari de boala neobișnuita.
Teste ale funcției pulmonare incluzând testul capacității de difuzie a plămânilor pentru monoxidul de carbon (DLCO) sunt recomandate pentru pacienții tratați cu bleomicină.
Vaccinuri anti-gripal, pneumococic si meningococic sunt vaccinuri recomandate în cazul în care este avută în vedere radioterapie splenica(RT).
Un test de sarcină trebuie efectuat înainte ca femeile aflate in perioada premenopauzala sa fie supuse unui tratament. Chimioterapia pe bază de agenti alkilanti este asociata cu un risc mai mare de insuficienta ovariana prematura decat chimioterapia cu agenti non-alchilanti. Se recomanda conservarea fertilității (crioconservarea materialului seminal la pacienții de sex masculin, tesut ovarian sau crioconservarea ovocitului la femei) înainte de inițierea chimioterapiei cu agenți alchilanți sau RT pelvina.
Oophoropexia ar trebui să fie luata în considerare pentru a păstra functia ovariana la femei in pre-menopauza în cazul în care RT pelvina este gandita.
Stadializare
Pentru stadializare se recomandă:
–        biopsia revăzută de un hematopatolog,
–        istoric complet cu accent pe simptomele constituţionale,
–        examen clinic complet cu accent pe ganglionii limfatici, ficat, splină, inel Waldeyer,
–        teste de laborator de rutină (hemoleucogramă, VSH, teste hepatice),
–        radiografie toracică cu măsurarea raportului masă tumorală/diametrul toracic,
–        C.T. pulmonar şi abdominal,
 –       PET
–       biopsia medulară la pacienţii cu stadiul II B, III şi IV, biopsie chirurgicală sau osoasă în cazul suspectării de leziuni extralimfatice (hepatice, osoase, pulmonară, cutanată),
·        examen citologic al oricărei efuziuni.
 Clasificare și sisteme de stadializare pentru limfom Hodgkin
Stadializarea clinică implică evaluarea extensiei bolii măsurăta prin examen clinic, istoric si tehnici  imagistice. Clasificarea Ann Arbor (1971) este utilizat cel mai frecvent pentru limfomul Hodgkin. Clasifică cazurile în patru stadii, în principal pe baza afectarii ganglionilor limfatici.
Organizația Mondială a Sănătății (OMS)/Clasificarea Eeuropean-Americana a limfoamelor revizuita(REAL)  și sistemul de stadializare Ann Arbor modificat Cotswolds pentru limfomul Hodgkin (HL) sunt prezentate mai jos, precum și stratificarea riscului pentru HL.
Clasificarea OMS /REAL
I. Limfom Hodgkin cu predominenta limfocitara nodular(folicular)
II. Limfomul Hodgkin clasic  este grupat în următoarele 4 tipuri:
1- Limfom Hodgkin clasic scleroza nodulara
2- Limfom Hodgkin clasic cu predominenta limfocitara
3- Limfom Hodgkin clasic cu celularitate mixta
4- Limfocit Hodgkin clasic cu depletie limfoocitara
Sistemul de stadializare Ann Arbor(1971)  şi revizuirea Cotswalds  pentru Limfomul Hodgkin.
Stadiul I  – Invazia unei singure regiuni ganglionare limfatice (I) sau invazia
 localizată a unui singur sediu sau organ extralimfatic (IE).
Stadiul II – Invazia a două sau mai multe regiuni ganglionare limfatice de aceeaşi parte a diagrafmului (mediastinul este considerat un singur sediu în timp ce ganglionii limfatici hilari când sunt invadaţi de ambele părţi constituie stadiul II);
-invazia localizată a unui sediu sau organ extralimfatic şi ganglionii limfatici regionali respectivi cu sau fără invazia altor regiuni ganglionare limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (II E).
Notă: Numărul regiunilor ganglionare invadate poate fi indicat printr-o   subnotare (de exemplu II3)
Stadiul III – Invazia regiunilor ganglionare limfatice de ambele părţi ale diafragmului (III), care poate fi acompaniată de afectarea localizată a unui sediu sau organ extralimfatic (III E), de invazia splinei (III S) sau ambele (III E+S).
III 1 – cu sau fără invazia splinei, ganglionilor limfatici hilari, celiaci sau portali.
III 2 – cu invazia ganglionilor limfatici paraaortici, iliaci şi/sau
          mezenterici.
Stadiul IV –  invazie diseminată (multifocală) a unuia sau mai multor organe  extralimfatice cu sau fără invazie ganglionară limfatică asociată.
Simptome sistemice.
Fiecare stadiu este subdivizat în categoriile A şi B.
A – fără simptome sistemice.
B –  cu simptome sistemice:
–       scădere ponderală  > 10%  inexplicabilă în ultimele 6 luni;
–       febră > 380 C inexplicabilă.
–       transpiraţii nocturne profuze.
–       pruritul izolat nu introduce pacientul în categoria B.
E – invazia unui singur sediu extraganglionar care este contiguu sau proximal unui sediu ganglionar cunoscut.
X – boală voluminoasă (lărgirea mediastinului cu mai mult de 1/3 sau prezenţa  unei mase ganglionare cu un diametru maxim > 10 cm)
CS – stadiu clinic
PS – stadiu pathologic
Modificarea Cotswolds menține cadru de stadilaizare clinica si patologica in 4 stadii ale sistemului de stadializare Ann Arbor, dar adaugă, de asemenea, informații cu privire la semnificatia prognostica a bolii voluminoase (notata cu denumirea X) și regiunile de afectare extraganglionara (notate cu denumirea E ).
Desemnarea A și B denotă absența sau prezența simptomelor, respectiv;  Importanta modalitati imagisticii, cum ar fi tomografia computerizata(CT), este subliniat, de asemenea.
Stratificarea riscului în LH
Această clasificare a riscului are un impact în selectarea tratamentului și trebuie să fie făcută cu atenție la fiecare pacient cu HL)
1- stadiu incipient favorabil  Pacienții cu limfom Hodgkin classic stadiu clinic IA sau IIA, risc scazut sunt  definiti ca maxim două sedii ganglionare de boala, nu exista afectare extraganglionara, nici o boala mediastinala voluminoasa si VSH < 50 in absenta simptomelor B sau < 30 cu simptome B.
2- stadiu incipient nefavorabil (bulky și nonbulky)
Pacienții cu limfom Hodgkin classic stadiu clinic I sau II, cu risc nefavorabil include  adenopatie mediastinală mare,  > 2-3 sedii ganglionare de boala,  simptomele B, implicarea extraganglionara,  viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 fara simptome B si >30 cu simptome B.
  1. Boala bulky: lărgirea mediastinului cu mai mult de 1/3 sau adenopatia > 10 cm.
  2. Boala nonbulky: lărgirea mediastinului cu mai putin de 1/3 sau adenopatia < 10 cm.
3- stadiu avansat(stadiu IIB, III, IV)
Această clasificare are un impact în selectarea tratamentului și trebuie să fie făcută cu atenție la fiecare pacient cu HL)
Factorii nefavorabili sunt reprezentati de:
– adenopatie mediastinală mare;
– > 2-3 sedii ganglionare de boala;
– simptomele B;
– implicarea extraganglionara;
– viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 in stadiu A  si >30 in stadiu B și
– boala stadiu avansat (stadiul III-IV).
Masa mediastinala, un factor de prognostic nefavorabil la pacienții cu stadiu incipient de LH, se măsoară cel mai frecvent folosind raportul de masă mediastinala(MMR). MMR este raportul dintre lățimea maximă a masei tumorale mediastinale și diametrul maxim intratoracic. Orice masă cu MMR mai mare de 0,33 este definit ca boala voluminoasa. O altă definiție a marimii tumorale este un singur ganglion sau masă ganglionara, care este de 10 cm sau mai mare în diametru.
În conformitate cu modificarea Cotswolds a stadializării Ann Arbor sistem, boala voluminoasa, este definită ca o masă mediastinala mai mare de o treime din diametrul transversal interior al torace la  nivelul spatiului T5-T6 pe o radiografie toracica.
Factorii nefavorabili în boala stadiu incipient se bazează în mare parte pe studiile clinice efectuate de EORTC, Grupul de studiu German al Limfomului Hodgkin(GHSG) și National Cancer Institute din Canada (NCIC) .
Tabelul de mai jos prezintă exemple de factori de risc nefavorabili pentru stadiile I și II. Datele sunt incluse de la 3 organizații, incluzand grupul german de studiu al LH(GSHG), Organizatia Europeana pentru Cercetare si tratamentul cancerului (EORTC) si Institutul National al Cancerului din Canada (NCIC).
Factori de risc nefavorabili pentru Stadiile II si II de L. Hodgkin
Pe baza criteriilor descrise mai sus, pacienții sunt apoi clasificati după cum urmează:
1.       Stadiu precoce favorabil de LH (include pacienți cu stadiul I sau II și nu prezintă factori de risc descrisi de GSHG / EORTC sau NCIC)
2.       Stadiu precoce nefavorabil de LH(include pacienți cu stadiul I și II și unul sau mai mulți factori de risc)
  1. Stadiu avansat (include pacienți cu stadiile IIB, III și IV).
Pacienții cu boală avansată(stadiul III si IV) sunt suplimentar stratificati folosind Scorul International Prognostic (IPS), care include următorii 7 factori de risc negativi (pentru fiecare factor prezent, pacientul primeste 1 punct):
-Albumina < 4 g / dl
-Hemoglobină < 10,5 g / dl
– Barbati
– Vârsta ≥ 45 ani
– stadiul IV de boala
– Leucocitoza: numarul de leucocite(WBC) > 15.000 /mcl
– Limfopenie: limfocite  < 8% din numarul total de leucocite și / sau numar absolut de limfocite  < 600 limfocite/mcl.
Un studiu internațional de evaluare a mai mult de 5000 de pacienti cu LHC avansat (stadiul III-IV), a identificat  cei 7 factori prognostici negativi factori, fiecare reducand rata de supraviețuire cu 7% până la 8% pe an.
Bazat pe scorul IPS, pacienții cu boală avansată pot fi clasificati după cum urmează
 -risc bun (IPS: 0-1 factori de risc)
– risc intermediar (IPS 2-3 factori de risc)
– risc prost (IPS 4-7 factori de risc)
TRATAMENT
Protocoale de tratament in L.Hodgkin
Boala stadiul IA-IIA risc favorabil (absența tuturor factorilor de risc nefavorabili:  Boala mediastinală voluminoasa sau boala > 10 cm, simptomele B, VSH ≥ 50 și  4  sedii ganglionare de boala).
Optiuni de tratament pentru pacientii cu boala stadiul IA IIA favorabil:
1-ABVD plus ISRT(radioterapie pe camp implicat([categoria 1]  sau
2-Stanford V plus ISRT sau
3-ABVD fara radioterapie
Terapia combinată consta in asocierea polichimioterapiei cu radioterapia pe campurile implicate.
In modalitatea combinată de terapie , se administrează 4 cicluri ABVD urmate de ISRT in doza de 30 Gy.  
La pacienții care îndeplinesc criteriile GHSG pentru boala favorabila (VSH < 30 cu simptome B  sau VSH < 50 fara simptome B, absenta bolii voluminoase sau a bolii extralimfatice și ≤ 2 sedii ganglionare de boala ) 2 cicluri de ABVD urmate de 20 Gy ISRT poate fi suficient.
Regimul Stanford V este administrat timp de 8 săptămâni, urmat de 30 Gy ISRT care se instituie optim în termen de 3 săptămâni de la finalizarea chimioterapiei.
Chimioterapie ABVD 4-6 ciluri fara radioterapie este o alta optiune pentru acest grup favorabil.
Restadializarea interimara  cu PET este recomandată după 4 cicluri de ABVD (după 2 cicluri pentru pacienții care îndeplinesc criteriile GHSG pentru boala favorabila) sau după 8 săptămâni de chimioterapie Stanford V.
Finalizarea curei planificate de ISRT, urmată de observare este recomandata pentru pacienții cu un scor Deauville 1- 4. Biopsia este recomandata pentru toți pacienții cu un scor Deauville 5 după finalizarea chimioterapiei. ISRT urmată de observație este recomandata pentru pacienții cu o biopsie negativa iar pacientii cu biopsie pozitivă ar trebui să fie tratati așa cum este descris pentru boala refractara.
La pacienții tratați numai cu chimioterapie, ABVD este initial administrat timp de 2 sau 3 cicluri urmate de restadializarea intermediara. NCCN recomanda restadializarea cu CT a zonelor de boala initiala după 2 cicluri de ABVD. Două cicluri suplimentare de ABVD (în total 4) este recomandată pentru pacienții cu RC sau Cru(remisiune aprope completa) pe CT si 4 cicluri suplimentare de ABVD (in total de 6) este recomandat pentru cei cu RP pe CT. Restadializarea cu PET este recomandata pentru toți pacienții după terminarea a 4 sau 6 cicluri de ABVD. Observarea este recomandata pentru cei cu un scor Deauville 1-3 la PET dupa terminarea tratamentului. ISRT este recomandata pentru pacienții cu scor Deauville 4 la PET dupa sfarsitul tratamentului.
I Stadiul I-II risc Nefavorabil boala Bulky sau Nonbulky
Pacientii cu limfom Hodgkin stadiu I- II, risc nefavorabil  au urmatorii factori nefavorabili: masa mediastinala voluminoasa sau boala > 10 cm, creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor(VSH > 50 sau VSH > 30 cu simptome B, mai mult de trei sedii ganglionare, boala extraganglionara.
A. Stadiul I-II (risc Nefavorabil, Boala mediastinala bulky sau adenopatia > 10 cm, cu sau fără simptome B)
Se recomanda urmatoarele optiuni:
1.-ABVD 4-6 cicluri urmat de ISRT (categoria1) sau
2.- Stanford V 3 cicluri plus ISRT
3.-Stanford V sau BEACOPP escaladat(2 cicluri), urmat de ABVD (2 cicluri) plus ISRT pentru pacienții selectați < 60 ani.
1.ABVD este administrat inițial timp de 4 cicluri urmată de restadializarea intermediara cu PET.
Pacientii cu un scor Deauville 1- 3 sunt tratati cu ISRT singura sau în combinație cu 2 cicluri suplimentare de ABVD (în total 6), iar cei cu un scor Deauville de 4 sunt tratati cu 2 cicluri ABVD (în total 6) plus ISRT.
Biopsia este recomandata pentru toti pacienții cu un scor Deauville 5 după 4 cicluri ABVD. Dacă biopsia este negativa, pacienții trebuie să primească 2 cicluri suplimentare de ABVD (total 6) plus ISRT. Pacienții cu o biopsie pozitivă ar trebui să fie tratati ca pacientii cu boala refractara.
2.Stanford V este administrat timp de 12 săptămâni (3 cicluri) urmat de ISRT (30-36 Gy) la pacienții cu stadiul I-II, boala mediastinală voluminoasa sau boala voluminoasa > 10 cm și/sau simptome B.
Pacientii sunt restadializati cu PET la terminarea chimioterapiei. ISRT la sediile ganglionare inițiale > 5 cm, este recomandată pentru toți pacienții cu un scor Deauville 1 – 4. ISRT trebuie instituit în termen de 2 până la 3 săptămâni de la finalizarea chimioterapiei. Biopsia este recomandată pentru toți pacienții cu un Deauville 5 după terminarea tratamentului. ISRT trebuie administrata  în cazul în care biopsia este negativa. Pacienții cu o biopsie pozitivă trebuie să fie tratati așa cum este descris pentru boala refractara.
3.Pacienții care primesc BEACOPP escaladat(2 cicluri) și ABVD (2 cicluri) sunt restadializati după terminarea chimioterapiei. ISRT este recomandată pentru cei cu un scor Deauville 1- 4 și biopsia este recomandată pentru pacienții cu un scor Deauville 5. ISRT trebuie să se administreze în cazul în care biopsia este negativa. Pacienții cu o biopsie pozitivă trebuie să fie gestionati așa cum este descris pentru boala refractara.
B.Stadiul I-II (risc Nefavorabil, Bola Nonbulky)
Se recomanda urmatoarele optiuni:
1.-ABVD 4 cicluri urmat de ISRT sau
2.- Stanford V 3 cicluri plus ISRT
3. BEACOPP 2 cicluri plus ABVD 2 cicluri plus ISRT
1. ABVD este administrat inițial timp de 4 cicluri urmată de restadializarea intermediara cu PET.  ISRT sau 2 cicluri suplimentare de ABVD (în total 6) se recomanda pentru pacienții cu un scor Deauville de la 1 la 3.
Cei cu un scor Deauville 4 sunt tratati cu 2 cicluri suplimentare de ABVD (în total 6), urmat de restadializare. ISRT este recomandata pentru cei cu un scor Deauville 1-3 sau un scor Deauville 4-5, cu o biopsie negativă după finalizarea a 6 cicluri de ABVD.
Biopsia este recomandata pentru pacienții cu un scor Deauville 5 după tratamentul initial cu 4 cicluri ABVD. Două cicluri suplimentare de ABVD (total 6) cu ISRT este recomandat, dacă biopsia este negativă. Toţi pacienții cu o biopsie pozitivă trebuie să fie tratati așa cum este descris pentru bola refractora.
2. Stanford V este administrat timp de 12 săptămâni (3 cicluri) urmat de ISRT (30 Gy) pentru pacienții cu stadiu I-II ,boală non-voluminoasa, risc neavorabil, pe bază prezenței simptomelor B. Pacienții sunt restadializati cu PET la terminarea chimioterapiei, așa cum este descris mai sus pentru pacientii cu stadiul I-II boala voluminoasa nefavorabila.
Pacienții cu alți factori nefavorabili (VSH crescut sau > 3 sedii ganglionare de boala) sunt tratati cu 8 săptămâni Stanford V plus 30 Gy ISRT urmat de restadializarea așa cum s-a descris pentru boala favorabila stadiul IA-IIA disease.
Restadializarea si tratamentul suplimentar pentru pacienții tratați cu BEACOPP urmat de ABVD sunt similare cu cele descrise mai sus pentru pacienții cu stadiul I – II (boala voluminoasa nefavorabila).
Tratamentul pacientilor cu limfom Hodgkin stadiu avansat
Stadiile III-IV:
–  Chimioterapie sistemica cu ABVD șase cicluri +/- ISRT sau
–  Stanford V trei cicluri (12 săptămâni) daca Scorul International Prognostic (IPS)  ≤  3, +/- ISRT
–  Pacientii cu LH avansat și IPS ≥ 4 trebuie tratați cu 4 cicluri BEACOPP doza crescuta urmat fie de:
a.- în cazul în care apare răspuns precoce  se recomanda 4 cicluri BEACOPP cu doze standard(bleomicină 10 unități/m 2 IV în ziua 8 plus etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-3, plus doxorubicină 25 mg/m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 650 mg/m2 IV in ziua 1 plus vincristina 1,4 mg/m2 iv [sa nu se depășească 2 mg/doza] în ziua 8 plus procarbazină 100 mg/m2 PO în zilele 1-7, plus prednison 40 mg/m2 PO în zilele 1-14, la fiecare 21 de zile) sau
b.– Dacă exista răspuns lent: se recomanda 4 cicluri suplimentare BEACOPP cu doze crescute(bleomicină 10 unități/m2 IV în ziua 8 plus etoposid 200 mg/m2 IV in zilele 1-3, plus doxorubicina 35 mg/m2 IV în ziua 1 plus ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV in ziua 1 plus vincristina 1,4 mg/m2 IV [să nu se depășească 2 mg/doza] în ziua 8 plus procarbazină 100 mg / m2 PO în zilele 1-7 plus prednison 40 mg/m2 PO pe zi 1-14, la fiecare 21de zile).
-ISRT trebuie să fie luata în considerare dupa oricare dintre regimurile de chimioterapie de mai sus pentru pacienții cu boala voluminoasa sau cei care prezintă un răspuns lent la terapie dovedit prin imagistica functionala (scanare PET)
– Modificările în tratament din cauza lipsei de eficacitate trebuie să fie susținute de rezultatul biopsiei care documenteaza boala refractara/recidivata.
Recomandări de tratament pentru boala recidivata/refractara de LH
-S-a estimat că aproximativ 20-30% dintre pacienții cu LH nu obtin o remisiune pe termen lung cu chimioterapia front-line.
-Terapia  de salvare urmată de doze mari de chimioterapie si transplantul de celule stem autologe (HDC-ASCT) pot vindeca aproximativ 50% dintre pacienți.
– Cel mai bun moment pentru HDC-ASCT este dupa prima recidiva.
Regimuri pentru Pacienții eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului= vindecare):
Un număr mare de regimuri sunt utilizate în tratamentul pacienților cu recădere/boala refractară de limfom cu celule B mari difuz (DLBCL); acestea se bazează în principal pe agenti de chimioterapie fara rezistență încrucișată la cele utilizate in front-line, cu sau fără rituximab.
Scopul regimurilor de salvare este de a obtine o citoreducție maxima a incarcaturii tumorale ca preparare pentru HDC-ASCT.
-regimul ICE (ifosfamide, carboplatin și etoposid): Ifosfamida 5 g/m2 IV in ziua 2, plus carboplatin AUC 5 (să nu depășească 800 mg/doză)  în ziua 1, plus etoposid 100 mg/m2 IV zilnic în zilele 1-3; la fiecare 14 zile pentru două cicluri.
-regim DHAP (citarabina doze mari [Ara-C], cisplatin și dexametazonă): dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus citarabină  2 g/m2 IV la fiecare 12 ore, două doze în ziua 2, plus cisplatină 100 mg/m2 IV în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru două cicluri.
-regim ESHAP (etoposid, metilprednisolonă, Ara-C și cisplatină): Etoposid 40 mg/m2/zi IV, plus metilprednisolon 500 mg/zi IV plus cisplatină 25 mg/m2/zi in perfuzie IV continuă timp de 4 zile, plus citarabină 2 g/m2 în ziua 5; la fiecare 21-28 de zile pentru trei cicluri (candidat de transplant)
Pentru pacienții care regimuri nu sunt eligibili pentru HDC-ASCT sau pacienții care au recidivat / boala refractara dupa HDC-ASCT:
Terapii de linia a doua
-C-MOPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednison): ciclofosfamidă 650 mg/m2, plus vincristina 1,4 mg/m2 (să nu se depășească 2 mg/doză) în ziua 1 plus procarbazină 100 mg/m2/zi PO în zilele 1-7, plus prednison 40 mg/m2/zi PO în zilele 1-14; la fiecare 28 de zile.
-regim ESHAP(etoposid, metilprednisolon, Ara-C și cisplatină): Etoposid 40 mg/m2/zi IV, plus metilprednisolon 500 mg/zi IV plus cisplatină 25 mg/m2/zi în perfuzie continuă IV, în zilele 1- 4 plus citarabină 2 g/m 2 în ziua 5; la fiecare 21-28 de zile  pentru șase cicluri (candidat nontransplant).
-GCD (Gemcitabina, carboplatin, dexametazonă): gemcitabină 1000 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 plus carboplatină AUC 5 IV în ziua 1 plus dexametazona 40 mg zi PO/ în zilele 1-4.
-GVD (gemcitabină, vinorelbin, doxorubicină lipozomala): vinorelbină 20 mg/m2 IV,  gemcitabina 1000 mg / m2 IV plus doxorubicina lipozomala 15 mg/m2 IV în zilele 1 și 8; la fiecare 21de zile pentru 2-6 cicluri.
-IGEV (ifosfamida, gemcitabină, vinorelbin): Ifosfamida 2000 mg/m2 IV, plus mesna 2600 mg/m2 IV, plus gemcitabină 800 mg/m2 în zilele 1-4, plus vinorelbin 20 mg/m2 în ziua 1.
-Mini-BEAM (carmustină, citarabina, etoposid, melfalan): carmustină 60 mg/m2 în ziua 1, plus etoposid 75 mg/m2/zi IV, plus citarabină 100 mg/m2 în zilele 2-5 la 12 ore, plus melfalan 30 mg/m2 IV în ziua 6; la fiecare 4-6 săptămâni.
MINE (etoposid, ifosfamida, mesna, mitoxantrona): ifosfamida 1,33 g/m2 zi IV/plus mesna 1,33 g/m2/zi IV (cu ifosfamida), apoi mesna 500 mg PO la 4 ore după fiecare doză de ifosfamida plus etoposid 65 mg/m2/zi IV în zilele 1-3, plus mitoxantrona 8 mg/m2 iv in ziua 1
-Brentuximab vedotin : 1,8 mg/kg IV in perfuzie timp de 30 min, la fiecare 3 săptămâni; continua tratamentul până la un maxim de 16 de cicluri sau progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. La pacienți selectați, brentuximab vedotin poate fi utilizat ca terapie de linia a doua înainte de HDT/ ASCR pentru a minimaliza utilizarea unei chimioterapii mai intense.
-Everolimus 10 mg PO o dată pe zi.
-inhibitori de histone deacetylase, medicamente imunomodulatoare și transferul de celule adoptive sunt strategii terapeutice cu activitate antitumorală promitatoare la pacientii cu LH puternic pretratați.
Terapii de linia a treia
-Brentuximab vedotin : 1,8 mg/kg IV in perfuzie timp de 30 min, la fiecare 3 săptămâni; continua tratamentul până la un maxim de 16 de cicluri sau progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.  Brentuximab vedontin a fost aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) în august 2011, pentru tratamentul pacienților cu limfom Hodgkin dupa esecul transplantului autolog de celule stem sau după eșecul a cel puțin două regimuri anterioare de chimioterapie la pacienții care nu sunt candidați pentru un transplant de celule stem.
-Nivolumab este indicat pentru limfomul Hodgkin clasic (CHL), care a recidivat sau a progresat după auto-THCS si brentuximab vedotin postransplant. Doza de  Nivolumab este de 3 mg/kg IV in perfuzie cu durata de 1 oră, la 2 saptamani până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila
-Bendamustine la pacienții care au eșuat la HDT/ASCR sau la cel putin 2 regimuri de chimioterapie anterioare: 120 mg/m2, în zilele 1-2; la fiecare 28 de zile, maxim 6 cicluri.
-Lenalidomidă: 25 mg PO o dată pe zi în zilele 1-21; la fiecare 28 de zile.
Tratamentul Limfomului Hodgkin nodular cu predominanta limfocitara
Stadiu incipient de LHNPL poate fi tratat prin excizie locală, RT pe camp implicat(IFRT) sau expectativa (observare atenta).
Boala stadiu avansat poate reprezenta transformarea histologică la limfom cu celule B bogat in celule T(TCR-BCL) sau limfom difuz cu celulă B mare (DLBCL) si ar trebui să fie tratata ca un limfom non-Hodgkin tipic cu un regim tipic, cum ar fi R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison).
Rituximab este un anticorp monoclonal umanizat, care este specific pentru CD20, un antigen de suprafață celulară exprimat pe celulele limfocitare și histiocitare maligne (L & H) din LHPLN. Este un agent promițător, care a demonstrat activitate în LHNPL.
Dovezile disponibile din studiile retrospective susțin utilizarea ISRT singura ca o optiune de tratament pentru pacientii cu boala stadiu incipient.
NCCN recomandă ca ISRT (30-36 Gy) să fie tratamentul preferat pentru toți pacienții cu stadiul IA sau IIA boala non-voluminoasa.
Observarea poate fi o optiune pentru pacientii foarte selectati cu boala stadiul IA cu un ganglion solitar complet excizat.
2-4 cure de chimioterapie, plus ISRT, cu sau fara rituximab se recomanda pentru pacientii cu boala stadiul IB sau IIB și pentru pacienții foarte rari care se prezintă cu boala voluminoasa stadiul IA sau IIA.
Chimioterapie cu sau fără rituximab, cu sau fără ISRT este recomandată pentru toți pacienții cu boala stadiul III-IV.
In mod alternativ, pacienti selectați cu boala stadiul IIIA-IVA pot fi fi observati (categoria 2B) sau tratati cu RT locala pentru paliatie sau rituximab.
Terapia de întreținere cu rituximab poate fi luata în considerare, timp de 2 ani la unii pacienți tratați cu rituximab.
 Afectarea abdominala a fost asociata cu riscul de transformare la un limfom agresiv cu celule B. Biopsia sediilor subdiafragmatice noi sau  persistente ar trebui să fie luata în considerare pentru a se elimina transformarea pentru pacienții cu stadiul III sau IV de boala.
Reevaluarea cu PET ar trebui să fie făcuta pentru toți pacienții după finalizarea terapiei inițiale.
Observarea este recomandata pentru toti pacientii asimptomatici, pacienții cu un răspuns clinic.
ISRT este recomandată în cazul în care nu a fost administrata anterior. Biopsia este recomandata pentru pacientii cu boala stabila sau progresiva. Pacienții asimptomatici cu o biopsie negativă pot să fie observati și cei cu o biopsie pozitivă ar trebui să fie tratati ca cei cu boala recidivata sau refractara.
Rituximab poate fi utilizat în combinație cu regimuri de chimioterapie (ABVD, CHOP sau CVP).
Tratamentul la pacienții infectați cu HIV
La pacienții cu limfom Hodgkin avansat și infecție HIV, rezultatele cu chimioterapie standard pot fi imbunatatite in mod dramatic prin tratamentul simultan cu terapie antiretrovirală foarte activă (HAART). O astfel de terapie implică în general trei medicamente: doi inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT) combinat cu un inhibitor de protează, un inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptaza (non-INRT) sau un inhibitor de fuziune virală.
Tratamentul bolii refractare sau recidivate
Pacientii cu limfom Hodgkin, care nu au intrat în remisie completă (CR) sau a caror boala a recidivat după obtinerea RC, au un prognostic foarte prost atunci cand sunt tratati cu chimioterapie standard si iradiere.
 Prin urmare, se recomandă chimioterapie în doze mari cu transplant autolog de celule stem pentru acești pacienți. In cadrul acestei proceduri, chimioterapia de salvare este administrata prima pentru a ajuta la reducerea dimensiunii bolii persistente și să obțină RC, dacă este posibil. Numărul de cicluri care trebuie administrat depinde de cât de bine raspunde boala la tratament. O situație optimă este una în care boala intră in RC, cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) negativa desi un studiu a demonstrat ca pacientii pot obtine supravietuire fara boala pe termen lung, chiar daca boala lor are un raspuns mic sau nici un răspuns.
În urma unuia dintre ciclurile de chimioterapie de salvare, celulele stem hematopoietice sunt colectate din sângele periferic prin leucafereză și sunt congelate si depozitate. După administrarea chimioterapiei mieloablative (de exemplu, BEAM), celulele stem hematopoietice depozitate sunt dezghețate și reinjectate  pacientului pentru a facilita recuperarea hematopoietică. Chimioterapie cu doze mari (HDC), cu transplant autolog de celule stem poate oferi supravietuire libera de boala pe termen lung la mai mult de 50% din pacientii cu recidive, cu toate că anumite rezultate estimate variază foarte mult în funcție de factorii de risc specifice pacientului.
În unele cazuri, în care HDC eșuează, transplantul alogen de celule stem poate fi o opțiune viabilă. In aceasta metoda, terapie mieloablativă (chimioterapia și uneori radioterapia) este urmata de infuzia de celule stem hematopoietice de la un donator compatibil genetic. Acest lucru ofera un potential pentru un efect antitumoral immunologic prin celulele T furnizate de către donatorul de celule stem hematopoietice, ceea ce poate îmbunătăți șansele de vindecare a bolii.
Istoric, transplantul alogen de celule stem pentru limfomul Hodgkin a fost considerat cu risc ridicat pentru majoritatea pacientilor, din cauza mortalitatii ridicate legate de transplant. Cu toate acestea, noi protocoale de transplant folosesc regimuri de conditionare mai putin toxice si pot fi mai sigure și mai eficiente pentru pacientii cu limfom Hodgkin refractar.
Brentuximab vedontin a fost aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) în august 2011, pentru tratamentul pacienților cu limfom Hodgkin dupa esecul transplantului autolog de celule stem sau după eșecul a cel puțin două regimuri anterioare de chimioterapie la pacienții care nu sunt candidați pentru un transplant de celule stem. Acest agent este un conjugat drog-anticorp direcționat anti CD30, care constă din anticorp IgG1 specific pentru CD30 uman si un agent monometil auristatin E care dezechilibreaza microtubulii (MMAE sau vedotin).
Se recomanda brentuximab vedotin ca terapie de întreținere timp de 1 an după terapia de salvare cu doze mari cu celule stem autologe (HDT / ASCR).  În plus, la pacienți selectați, brentuximab vedotin poate fi utilizat ca terapie de linia a doua înainte de HDT/ ASCR pentru a minimaliza utilizarea unei chimioterapii mai intense.
În luna mai 2016, FDA a aprobat nivolumab un anticorp monoclonal pentru tratamentul limfomului Hodgkin clasic, care a recidivat sau a progresat dupa transplantul autolog de celule stem hematopoietice (TCSH) și brentuximab vedotin posttransplant.
Modalităţi terapeutice
            Radioterapia
Prin acceleratorul liniar se furnizează raze X în domeniul 4-8 MeV. Câmpurile clasice de iradiere în Boala Hodgkin sunt:
            1) Câmpul de iradiere „în manta” cuprinde ganglionii submandibulari, cervicali, supraclaviculari, infraclaviculari, axilari, mediastinali, hilari.
            2) Câmpul paraaortic cuprinde ganglionii paraaortici de la bifurcaţia aortei până la limita inferioară a câmpului „în manta”, ganglionii hilari splenici şi splină.
            3) Câmpul pelvin cuprinde ganglionii iliaci, inghinali, femurali până la limita superioară care este L5.
            4) Câmpul „y” inversat cuprinde câmpul paraaortic şi pelvin.
            5) Iradierea limfoidă subtotală include câmpul „în manta” şi paraaortic.
            6) Iradiere limfoidă totală include campul „în manta”, câmpul paraaortic şi campul pelvin.
            7) Iradierea pe câmp limitat cuprinde iradierea regiunii ganglionare iniţial invadate cu ajustarea câmpului la volumul tumoral după administrarea chimioterapiei.
            Câmpurile supradiafragmatic şi subdiafragmatic nu sunt tratate simultan ci secvenţial. Regiunea cu volumul tumoral cel mai mare este iradiată prima.
            Când se utilizează numai radioterapie ca tratament, se recomandă doza de 35 Gy la sediile clinic invadate, 30 Gy la zonele contigue clinic negative şi 25 Gy la zonele clinic negative noncontigue.
          Când se asociază cu chimioterapia doza de iradiere este de 20-30 Gy după un răspuns clinic complet la chimioterapie.
            Complicaţii acute: eritem local, anorexie, greţuri, vărsături, leucopenie, trombopenie.
            Complicaţii tardive: pneumonita şi pericardita radică 5%, hipotiroidism, infertilitate, semnul Lhermite în 15% din cazuri (dureri fulgurante în coloana vertebrală cu iradiere în membre la flectarea capului), funcţia hematopoetică scăzută în zonele iradiate cu refacere parţială în 1-3 ani.
Chimioterapie
După chimioterapie cu MOPP sau ABVD rata  remisiunii complete  este între 73-81%, supravieţuirea la 10 ani fără semne de progresie este între 36-52%, iar supravieţuirea generală pe termen lung între 50-64%.
Durata optimă a tratamentului este de 4-6 cure de chimioterapie. Cura de tratament standard este considerată cura ABVD cu care se obţine supravieţuirea fără semne de boală la 5 ani de 60-70%.
Curele de chimioterapie se administrează la 21-28 de zile cu ajustarea dozelor în funcţie de hemogramă. Dacă dozele se reduc cu mai puţin  de 50% atunci se administrează cura pentru a nu afecta secvenţialitatea. Dacă este necesară o reducere mai mare de 50%  atunci se amână administrarea cu o săptămână dar nu mai mult.
 Cele mai frecvente variante de chimioterapie utilizate includ ABVD și Stanford V.
Nu se recomandă utilizarea de rutină a factorilor de creștere.
Leucopenia nu este un factor de intarziere a tratamentului sau reducerea intensității dozei (cu excepția  BEACOPP escaladat).
Chimioterapia combinată constituie baza de tratament pentru pacientii cu LH stadiu avansat. Inițial regimul  MOPP (azot muștar, vincristină, procarbazină și prednison) a fost dezvoltat pentru pacienții anterior  netratați, cu LH foarte avansat și un termen lung de urmarire a pacientilor tratati cu regimul MOPP a confirmat faptul că această combinație poate vindeca LH avansat. MOPP a determinat o SV fara progresia bolii de 54% și o supraviețuire globală de 48% la 20 și 40 ani ulterior. Cu toate că regimul MOPP a avut un impact semnificativ asupra supraviețuirii pacienților care ar fi murit înainte prin boală progresivă, cel puțin o treime din pacienți au recidivat după chimioterapie MOPP si complicatiile pe termen lung au fost frecvent observate la pacienții care au a primit combinația MOPP.
 Pentru a imbunatati rezultatele si scaderea toxicitatii, au fost dezvoltate alte combinații de chimioterapie, cum ar fi ABVD. Un trial initial randomizat a comparat cicluri alternante de ABVD și MOPP cu o schema MOPP modificată si regimul alternativ s-a dovedit a fi superior în ceea ce privește rata de remisiune completă, SV fara progresia bolii și supraviețuirea globală. MOPP, ABVD și MOPP alternând cu ABVD au fost comparate și răspunsul complet, SV fara progresia bolii a fost initial dovedite a fi superioare la pacienții care au primit programul alternativ ABVD.
Rezultatele acestor studii au condus la considerarea schemei ABVD ca fiind standardul de ingrijire pentru pacientii cu LH avansat bazat pe eficacitatea clinica a combinației, ușurința de administrare și profilul acceptabil de toxicitate.
Ca o alternativă la ABVD, regimul Stanford V a fost dezvoltat ca un regim de scurtă durată combinat cu radioterapia.  Primele rezultate cu acest regim au fost excelente cu o SV libera de progresie la 5 ani de 89% și o supraviețuirea globală de 96%. Două studii clinice randomizate ulterioare, care au comparat ABVD cu Stanford V n-au găsit nici o diferență în rata de răspuns, supraviețuirea fără progresia bolii sau supraviețuirea globală. În general, ABVD este considerata a fi superioara regimului Stanford V la pacienții cu stadii avansate ale bolii.
GHSG a dezvoltat noi regimuri pentru pacientii cu HL avansat, in particular BEACOPP cu doza standard si doză crescută.
Într-un studiu limitat la pacienti  mai tineri de 60 de ani, GHSG a constatat că șase cicluri de BEACOPP  escaladat, urmat de radioterapie pentru masele PET-pozitive a fost mai eficace în ceea ce privește SV fara progresia bolii și mai puțin toxica decât opt ​​cicluri de același regimen. Acest lucru a condus la concluzia că șase cicluri de BEACOPP escaladat este standardul pentru LH avansat.
O meta-analiză a fost realizată, care a sugerat că șase cicluri de BEACOPP escaladat poate imbunatatii supravietuirea globala in comparatie cu ABVD.
În general, este clar că BEACOPP escaladat are o eficacitate mai mare decât ABVD la pacienții < 60 de ani, desi pacienții tratați cu BEACOPP escaladat au prezentat  mai multă toxicitate, în special pacientii apropiati de limita superioara a varstei de 60 de ani. Toxicitatea acută și pe termen lung pot să fie îmbunătățite prin utilizarea de șase si nu opt ​​cicluri de BEACOPP. De asemenea este clar că aproximativ două treimi din pacienții cuLH avansat, nu ar avea nevoie de terapie intensive  cu BEACOPP escaladat, deoarece acestia vor fi vindecati cu ABVD.
Scheme utilizate în linia I
            1) ABVD
            Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Dacarbazină 375 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Se repetă in ziua 28.
            ——————————————————————————-
            2) Stanford 5
            Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15
            Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15
            Mecloretamină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15
            Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. zilele 8 şi 22
            Bleomicină 5  u.i./m2/zi zilele 8 şi 22
            Etoposid 60 mg/m2/zi i.v. ziua 15
            Prednison 40 mg/m2/zi p.o. la 2 zile
Se repetă in ziua 28.
   ——————————————————————————-
            3) BEACOP
            Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. ziua 8
            Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-3
            Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. ziua 1
            Ciclofosfamidă  650 mg/m2/zi i.v. ziua 1
            Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. ziua 8
            Procarbazină 100 mg/m2/zi p.o. zilele 1-7
            Prednison 40 mg/m2/zi p.o. zilele 1-14
            Se repetă in ziua 21e.
            —————————————————————————–
            Schemele de chimioterapie de linia a II-a (de salvare)
  1. ICE
Ifosfamide: 5 g/m 2, ziua 2, IV in perfuzie
Mesna: 5 g/m 2, ziua  2,  IV  in perfuzie
Carboplatin: AUC 5, ziua  2, IV in perfuzie
Etoposide: 100 mg/m 2,  zilele 1-3 IV in perfuzie
  1. ESHAP
            Etoposid 40 mg/m2/zi IV in perfuzie continua zilele 1-4
              Metilprednisolon 500 mg/zi IV IV in perfuzie continua zilele 1-4
              Cisplatină 25 mg/m2/zi perfuzie IV continua zilele 1-4
              Citarabină 2 g/m2 IV la 12 ore, doua doze, in perfuzie în ziua 5;
              La 21-28 de zile pentru trei cicluri
        3)  DHAP
            Dexametazon 40 mg/m2/zi i.v. zilele 1-4
            Cisplatin 100 mg/m2/zi i.v. ziua 1 în perfuzie continuă
            Ara-C 2g/m2 x 2 la 12 h în perfuzie de 3 ore  ziua 2.
            Se repetă la 28 de zile.
Complicații  postterapeutice
Boala cardiacă
Radioterapia in manta creste riscul riscul de boli coronariene, pericardită cronică, pancarditie, boli cardiace valvulare și tulburari în sistemul de conducere. Pacienții cu antecedente de iradiere mediastinala au o creștere de 3 ori a riscului de deces cardiac.
Un studiu efectuat la pacienți care au suferit anterior iradiere mediastinala pentru limfom Hodgkin, dar care nu au avut nici o dovada clinica a bolii cardiace a demonstrat o incidenta semnificativa a obstrucției slilentioase a arterei coronare si leziuni ventriculare anterioare. Pe baza acestor rezultate, este rezonabil să se inițieze screening-ul funcțional la 5 ani dupa RT la pacientii cu limfom Hodgkin.
Boala pulmonară
Regimul ABVD conține bleomicina, un medicament asociat cu toxicitate pulmonară legată de doză, în principal, pneumopatie interstițială, ceea ce poate duce la fibroza. Aditia iradierii in manta cresc leziunile pulmonare. Simptomele pulmonare, cum ar fi tuse sau dispnee la efort, sunt observate la 50% dintre pacienți. Scăderea funcției pulmonare este observată la aproximativ o treime din pacienți în timpul chimioterapiei ABVD, cu sau fără radioterapie. Acest lucru poate necesita reducerea dozelor sau chiar întreruperea tratamentului cu bleomicină.
Cu toate că toxicitatea acută este comună, incidența toxicității pulmonare severe pe termen lung este scăzut. Toxicitatea pulmonară letală a fost raportată la 2-3% dintre pacienții tratați cu regimul ABVD.
Cancere secundare
Leucemiile si tumorile solide secundare sunt cauze semnificative de morbiditate si mortalitate pentru pacientii care au primit tratamente la varste tinere, incluzand regimul MOPP si radioterapie in manta. Cu terapiile moderne, care pun accentul pe utilizarea pe scară largă a regimurilor ABVD și Stanford V și aplicarea de radiații doar pe campuri  implicate, incidența cancerelor secundare este de așteptat să fie mult mai mica.
Cea mai frecventa boala maligna dupa tratament limfomului Hodgkin este cancerul pulmonar.  Atat chimioterapia cu agenți alchilanți cat și iradierea sunt asociate cu o crestere de 10 ori mai mare a riscului relativ de cancer pulmonar. Fumatul poate crește și mai mult riscul. În plus, datele retrospective au sugerat ca supravietuirea este mai proasta la supravietuitori de limfom Hodgkin care dezvolta cancer pulmonar, comparativ cu cancerul  pulmonar de novo.
Sindroame mielodisplazice/ Leucemia mieloblastică acută (SMD / LMA) este o preocupare particulara. Riscul proiectat pentru a dezvolta MDS/LAM într-o perioadă de urmărire de 35 de ani, a fost de 2%. Regimul MOPP este asociat cu o incidență de aproximativ 5% din SMD / LMA. Cu regimul ABVD riscul este mai mic, mai puțin de 1%.
MDS/LMA este văzut de obicei în primii 3-8 ani după tratamentul pentru limfom Hodgkin; Ulterior, riscul pare să scadă. Aceste constatari sunt in concordanta cu biologia leucemii secundare după terapia cu agenti alkylanti. MDS/LMA se dezvoltă de obicei în contextul unui SMD cu anomalii citogenetice în cromozomi 5 și/ sau 7. Expunerea la agenți de alchilare ( mecloretamină utilizata în regimul MOPP) a fost implicată.
Expunerea la epipodofilotoxine (etoposid și teniposid) poate avea ca rezultat LAM care se dezvoltă în general, în termen de 3 ani si este asociata cu anomalii cromozomiale la banda 11q23.
Cancerul de san este de 19 de ori mai probabil să apară la pacienții tratați cu radioterapie in manta atunci când pacientele sunt mai tinere de 30 de ani. În cazul în care pacientele sunt expuse la radioterapie toracica atunci cand acestea sunt mai tineri de 15 de ani, riscul relativ crește la 136. Chimioterapia MOPP produce, de asemenea, un risc crescut pentru cancerul de san, atunci când este combinata cu RT.
Pacientii au un risc crescut de a dezvolta o varietate de alte tipuri de cancer. Acestea includ melanomul, limfom non-Hodgkin, sarcom de țesuturi moi, cancere ale glandelor salivare, cancerul pancreatic si cancerul tiroidian.
Infertilitate
Gradul de infertilitate variază foarte mult cu regimul utilizat. Chimioterapia  MOPP provoacă infertilitate permanentă la cel puțin 80% dintre bărbați și aproximativ 50% dintre femei.  Regimul BEACOPP a determinat infertilitate la aproape 100% dintre pacienții tratați. Regimurile ABVD si Stanford V prezintă un risc mai mic de sterilitate permanentă decât regimurile care conțin un agent de alchilare (de exemplu, MOPP ).
Grupul de studiu al limfomului EORTC a raportat o rată de 82% de recuperare a fertilității la pacienții de sex masculin care au fost tratați fără agenți de alchilare.  Avand in vedere prognosticul global excelent al limfomului Hodgkin și vârsta precoce de debut, este important să avem in minte conservarea fertilității atunci când se concep planuri de tratament pentru acesti pacienti. Printre opțiuni se numără prezervarea bancara a spermei pentru barbati si diverse tratamente farmacologice pentru femei, incluzand  agoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, stimularea ovariană și conservarea ovulelor.
Complicații infecțioase
Cu toate că splenectomia nu a fost efectuata în mod obișnuit, pacienții care au suferit o splenectomie sunt predispusi la sepsis bacterian secundar cu microorganisme incapsulate (in special Streptococcus pneumoniae). Terapia cu antibiotice  trebuie instituita imediat empiric la pacienții care au suferit o splenectomie și prezinta febră.
Vaccinare impotriva gripei anual, poate ajuta la reducerea incidenței și/sau a complicațiilor gripei la pacienții care au primit bleomicina sau radioterapie toracica.
Herpes zoster apare de obicei în dermatoamele iradiate anterior, dar această condiție poate, de asemenea, să apară si la pacienții care nu au fost iradiati.
Alte complicații
Sindromul Lhermitte (o senzație de șoc electric, care radiază de-a lungul spatelui si picioarelor la flextarea gâtului) poate să apară la aproximativ 15% dintre pacienți după iradiere in manta. Sindromul Lhermitte nu este asociat cu dezvoltarea de mielita radica si nu necesita tratament. Acest sindrom poate dura mai multe luni, dar se va rezolva în cele din urmă, fără sechele pe termen lung.
Cresterea hormonului stimulator tiroidian(TSH) apare la o treime din pacienții adulți după radioterapia cervicala / mediastinală.
Supraviețuitorii de limfom Hodgkin au o incidență crescuta de oboseală, stres psihic (anxietate, depresie), probleme de muncă, probleme de familie precum și probleme functionale sexuale crescute, comparativ cu persoanele fără această boală sau în raport cu supraviețuitorii de leucemie acută.
            Prognostic
Factori prognostici agravanţi:
Pentru stadiul I şi II:
·        masă mediastinală mare.
·        boală extraganglionară localizată (leziune E)
·        > 3 regiuni ganglionare invadate
·        VSH > 50 mm/ 1h
·        Simptome tip B
Pentru boală avansată (stadiile III şi IV, II B cu masă mediastinală mare sau leziuni E)
·        albumină  < 4g/dl
·        Hb < 10,5 g/dl
·        genul masculin
·        vârstă ≥ 45 ani
·        stadiul IV de boală
·        leucocite > 15.000/mm3
·        limfocite < 600/mm3 sau < 8% din leucocite
În funcţie de aceşti factori de risc se clasifică în trei grupe prognostice:
I.        Stadiu incipient favorabil: stadiul I şi II fără nici un factor de risc
II.       Stadiu incipient nefavorabil: stadiul I şi II cu unul sau mai mulţi factori de risc (masă mediastinală mare, > 3 sedii ganglionare, boală extraganglionară, VSH crescut, simptome tip B)
III.      Boală avansată: stadiul II B, stadiu III şi IV
            Supravieţuirea
            Stadiul I şi II  favorabil
Supravieţuirea fără semne de progresie a bolii a fost de 83% prin tratament  radioterapic şi de 90% prin tratament combinat, iar supravieţuirea generală la 10 ani a fost de 97-98%.
            Stadiul I şi II nefavorabil
Supravieţuirea la 5 ani fără semne de progresie a bolii a fost de 68-87% cu supravieţuirea la 10 ani de 82-87%.
            Stadiul II B, III şi IV (boală avansată)
Supravieţuirea la 10 ani fără semne de progresie a bolii este de 36-52%, iar supravieţuirea generală la 10 ani între 50-64%.
Educație pacientului
Inainte de inceperea tratamentului, pacientii cu limfom Hodgkin trebuie sa fie informati despre complicatiile potentiale ale terapiei, incluzand riscul de boli cardiace, toxicitate pulmonară și cancere secundare. Pacienții trebuie să fie, de asemenea, informati despre pierderea potențială a fertilității, care poate apăre de la tratamente, cum ar fi MOPP,  BEACOPP escaladat si  iradiere pelvină, astfel încât acestia să exploreze opțiunile de conservare a fertilității, cum ar fi serviciile bancare de prezervare a spermei, utilizarea contraceptivelor orale sau oophoropexiei. Deși mai puțin probabilă, infertilitatea poate apărea și cu terapia ABVD.
Pacienții de sex feminin care au primit radioterapie toracica ar trebui să fie încurajați să efectueze regulat auto-examinarea sanului. Toți pacienții trebuie să fie informați despre obiceiurile de sănătate care pot ajuta la reducerea riscului de cancer si a bolilor cardiovasculare, incluzand evitarea fumatului, controlul lipidelor precum și utilizarea de protecție solară.
Cu toate că splenectomia este mai puțin frecventă odata cu terapia modernă, orice pacient care a fost supus acestei proceduri trebuie să fie informat cu privire la nevoia de vaccinare și riscul lor pe termen lung pentru infecții.
Pacienții trebuie să înțeleagă riscul problemelor psihosociale, care pot afecta supravietuitorii de limfom Hodgkin. Consultările cu asistenți sociali, psihologi și psihiatri pot fi de ajutor.
Monitorizare(Urmarire)
Urmarirea după terminarea tratamentului  nu este sustinuta prin dovezi de nivel înalt, deoarece există foarte puține date disponibile despre urmărirea și monitorizarea efectelor tardive la pacientii cu LH, după finalizarea treatmentului.  Având în vedere riscurile pe termen lung ale terapii pentru LH, pacienții trebuie să fie urmariti de un medic oncolog, care este conștient de aceste riscuri și complicații, în special în timpul primilor 5 ani după tratament pentru a detecta recurenta si apoi anual din cauza riscului complicatiilor tardive, incluzand cancere secundare și boala cardiovasculara.
Majoritatea recidivelor apar în primii 3 ani după tratament și limfomul Hodgkin este principala cauză a mortalității în primii 10-15 ani de urmarire. Vizitele sunt recomandate la fiecare 2-4 luni pentru primii 2 ani si la fiecare 3-6 luni pentru următorii 3-5 ani.
Examene de urmărire includ:
-Istoricul și examenul fizic
-hemograma și biochimie, incluzand lactat dehidrogenaza (LDH), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), glucoza si nivelul lipidelor.
-hormonul de stimulare a tiroidei (TSH)- (cel puțin anual, în cazul în care pacientul a avut radioterapie cervicala)
-Radiografia toracică sau CT toracic la fiecare 6-12 luni, în primii 2-5 ani
-CT abdominal si pelvin la fiecare 6-12 luni, în primii 2-3 ani, în special în cazul în care boala a apărut inițial subdiafragmatic.
Într-un studiu clinic randomizat care a comparat utilizarea PET/CT cu combinația ultrasonografia  și radiografia toracică pentru urmărire sistematică a 300 de pacienți cu boală în stadiu avansat, sensibilitatea pentru detectarea recidivei a fost similară pentru ambele proceduri. Specificitatea (96% față de 86%) și valoarea predictivă pozitivă (91% vs 73%;) au fost semnificativ mai mari pentru combinație  US și radiografia toracică. Este acceptabil să se obțină o CT o dată în timpul primelor 12 luni, și apoi in functie de indicatia clinica.  Cu toate acestea, PET nu este recomandat de rutina pentru supraveghere din cauza riscului de rezultate fals pozitive.
După 5 ani, se recomandă următorul calendar de supraveghere :
-Istoric și examenul fizic anual
-tensiunea arteriala anual
-management agresiv al factorilor de risc cardiovasculari
Revaccinarea anti Pneumococ, meningococ, Haemophilus influenzae,după 5-7 ani, în cazul în care pacientul a primit iradiere splenică sau splenectomie
-Vaccin gripal anual
-HL, trombocite și profilul biochimic anual
-TSH cel puțin anual în cazul în care pacientul a suferit o iradiere cervicala
-nivelul de lipide bianual
-studiul glicemiei a jeun anual
-CT toracic cu doze mici poate fi luat în considerare la pacienții cu risc crescut pentru cancerul pulmonar.
-pacienții de sex feminin care au primit iradiere toracica ar trebui sa fie verificati anual cu mamografie, incepand de la varsta de 40 de ani sau la 5-8 ani după terapia cu radiații; cu toate acestea, Societatea Americana de Cancer recomanda  imagistica prin rezonanta magnetica de san (IRM), pentru pacientele cu varste intre 10 si 30 de ani care au primit radioterapie toracica.
Utilizarea PET pentru supravegherea la pacienții cu remisiune completă nu este în mod specific încurajata, datorită posibilității de rezultate fals-pozitive.
Leziunile pulmonare pot rezulta din iradiere in manta sau chimioterapie ABVD. Sunt recomandate testele inițiale și evaluarea follow-up cu testele funcției pulmonare. Cel mai bun parametru de urmarit este capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon.