Ultima Actualizare: 10 01 2021/ Autor: Plesan Constantin
                                          
Cancerul Pulmonar cu celule Non-Mici
 

Generalitati

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces prin cancer în Statele Unite. În 2020, se estimează că vor fi diagnosticate 228.820 de cazuri noi (116.300 la bărbați și 112.520 la femei) de cancer pulmonar și bronșic și se estimează că apar din cauza bolii 135.720 decese (72.500 la bărbați și 63.220 la femei). Doar 19% din toți pacienții cu cancer pulmonar sunt în viață la 5 ani sau mai mult după diagnostic si include atat pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) cat și pacientii cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) . Între 2009 și 2015, rata generală de supraviețuire relativă la 5 ani pentru NSCLC a fost de 25% în Statele Unite.

Pacienții cu cancer pulmonar metastatic care sunt eligibili pentru terapii țintite sau imunoterapii supraviețuiesc acum mai mult, ratele de supraviețuire la 5 ani variază de la 15% la 50%, în funcție de biomarker. Astfel, ratele de deces pentru cancerul pulmonar au scăzut, deși există încă mai multe decese cauzate de cancerul pulmonar decât de cancerul de sân, prostată, colorectal și cancerele cerebrale combinate împreună.

Cancerul pulmonar este subdivizat în două categorii principale: cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) și cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate cazurile de cancer pulmonar. Histologic, NSCLC este împărțit în adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase (SCC) și carcinomul cu celule mari.

Cancerul pulmonar a fost o entitate rară la începutul anilor 1900, dar a devenit ulterior mult mai raspandit. Prevalența cancerului pulmonar este a doua dupa cea a cancerului de prostata la barbati si a cancerului de san la femei. Până la sfârșitul anilor 1900, cancerul pulmonar a devenit principala cauza de deces care poate fi prevenita in Statele Unite și recent, a depășit bolile de inima ca principala cauza a mortalitatii legata de fumat.

Cancerul pulmonar este principala cauza a mortalitatii legate de cancer la barbati si femei, nu numai în Statele Unite, ci și în întreaga lume. În 2016, boala este de asteptat sa produca aproximativ 158.000 de decese în Statele Unite, mai mult decat cancerul colorectal, de san si de prostata la un loc.  Tipurile de cancer pulmonar in Statele Unite, precum și în multe alte țări, s-au schimbat, de asemenea, în ultimele câteva decenii: frecvența adenocarcinomului a crescut, iar cea a SCC a scăzut.

Cele mai multe carcinoame pulmonare sunt diagnosticate intr-un stadiu avansat, care conferă un prognostic nefavorabil. Nevoia de a diagnostica cancerul pulmonar intr-un stadiu incipient și potențial curabil este astfel evidentă. În plus, cei mai mulți pacienți care dezvolta cancer pulmonar au fost fumatori si au afectiuni cardiace si pulmonare legate de fumat, ceea ce face terapia multimodala si chirurgia agresiva optiuni mai putin viabile.

Cancerul pulmonar este adesea insidios, care nu produce niciun simptom pana cand boala este avansată. În aproximativ 7-10% din cazuri, cancerul pulmonar este diagnosticat incidental la pacienți asimptomatici, atunci când o radiografie toracică efectuata din alte motive dezvăluie boala. Numeroase semne pulmonare pot fi asociate cu NSCLC. Manifestarile sistemice includ pierderea inexplicabila in greutate si febra.

Datorită importanței stadiului asupra procesului de luare a deciziilor terapeutice, toți pacienții cu NSCLC trebuie să fie stadializati  în mod adecvat. Un workup complet de stadializare pentru NSCLC trebuie efectuat pentru a evalua extensia bolii.

Tratamentul implica in primul rand o interventie chirurgicala, chimioterapie sau radioterapie. Deoarece cele mai multe tipuri de cancer pulmonar nu pot fi vindecate cu modalități terapeutice disponibile în prezent, aplicarea corespunzătoare a îngrijirilor paliative calificate este o parte importanta a tratamentului pacientilor cu NSCLC.

Fiziopatologie

Atât expunerea (mediu sau la locul de muncă) la anumiti agenți cat și susceptibilitatea unui individ la acești agenți se crede că ar contribui la riscul unui individ de a dezvolta cancer pulmonar. Fumatul activ este responsabil pentru aproximativ 90% din cazurile de cancer pulmonar.  Expuneri profesionale la agenți cancerigeni reprezintă aproximativ 9-15% din cazurile de cancer pulmonar.

Expunerea la agenți cancerigeni

Fumul de tutun contine mai mult de 300 de substanțe nocive, cu cel puțin 40 de agenți cancerigeni puternici cunoscuți. Hidrocarburi poliaromatice și derivați de nitrozamina ketonă derivata din nicotină (NNK) sunt cunoscuti de a provoca leziuni ADN-ului prin formarea de fragmente  ADN la modele animale. Benzo-A-pyrine  pare a induce semnalizarea moleculara, cum ar fi AKT, precum si mutatii in p53 si alte gene supresoare tumorale.

Cel mai frecvent factor de risc la locul de muncă pentru cancerul pulmonar este expunerea la azbest. Studiile au demonstrat ca expunerea la radon este asociata cu 10% din cazurile de cancer pulmonar, în timp ce poluarea aerului exterior justifica, probabil 1-2%.  In plus, preexistenta boli pulmonare non-maligne, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică, fibroza pulmonară idiopatică și tuberculoza au fost asociate cu rate crescute de cancer pulmonar.

Actuala teorie “multiple hit” sugerează că o serie de insulte celulare toxice perturbă reproducerea ordonată genetică. Simptomele se dezvolta în cele din urmă datorita creșterii dezorganizate necontrolate care interferează cu anatomia locală sau la distanță sau cu procese fiziologice.

Un studiu efectuat de Ito et al evaluat schimbarea tipurilor histologice de cancer pulmonar în Japonia și Statele Unite în relatie cu trecerea de la la țigări fara filtru la tigari cu filtru. Studiul a stabilit că schimbarea tipurilor de țigări a modificat cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, care s-a comutat de la SCC la adenocarcinom.

Susceptibilitate genetică

Tehnici avansate moleculare au identificat amplificarea oncogenelor si inactivarea genelor supresoare tumorale in NSCLC. Cele mai importante anomalii detectate sunt mutații care implică familia de oncogene ras. Familia de oncogene RAS are 3 membri: H-ras, K-ras și N-ras. Aceste gene codifică o proteină de pe suprafața interioară a membranei celulare cu activitatea guanozin trifosfatazei și pot fi implicate în transmiterea semnalului.

Studiile efectuate pe soareci sugereaza implicarea mutatiilor RAS in patogeneza moleculara a NSCLC. Studiile la om sugerează că activarea RAS contribuie la progresia tumorii la persoanele cu cancer pulmonar. Mutațiile genei RAS apar aproape exclusiv în adenocarcinom și se găsesc în 30% din aceste cazuri. Aceste mutații nu au fost identificate în adenocarcinoamele care s-au dezvoltat la persoanele care nu fumează. Mutația K-ras pare a fi un factor independent de prognostic.

Alte anomalii moleculare gasite in NSCLC includ mutatii in oncogene c-myc și craf si in genele supresoare tumorale din retinoblastom (Rb) și p53.

Două studii au documentat mutatii precoce si extinse in cazurile de cancer pulmonar care determina heterogenitate intratumorală pronuntata pe masura ce aceste cancere se manifestă clinic, ajutând astfel să explice de ce aceste cazuri, atât de des nu răspund la tratament. Un studiu efectuat de Zhang si colegii sai au identificat 20 din 21 de mutatii genetice de cancer cunoscute, in 11 adenocarcinoame pulmonare localizate. La follow-up, pacientii care au avut recidiva postchirurgicala au avut fracțiuni semnificativ mai mari de mutatii subclonale in tumorile lor primare.

Epidemiologie

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer in lume in prezent, el reprezentind 12,3% din toate cazurile noi de cancer. La barbati incidenta cea mai mare este observata in Europa(in special Europa de Est) si America de Nord. La femei incidenta cea mai mare este in America de Nord si Europa de Nord Vest. In Europa, in fiecare an, se diagnosticheaza aproximativ 400.000 de cazuri noi. Acesta reprezinta aproximativ 25% din toate cazurile noi de cancer bronhopulmonar la barbati si 6% din toate cazurile noi la femei.

Exista diferente in frecventa cancerului pulmonar intre diferitele regiuni si populatii din Europa. La barbati incidenta si riscul cumulativ este cel mai mare in Europa de Est. La femei incidenta cea mai mare se gaseste in Europa de Nord, aproape de 2 ori mai mare ca in Europa de Est si de Sud Est. La barbati rata mortalitatii scade in tarile Europei de Nord Vest(Regatul Unit, Finlanda) sau este scazut dar stabil(Suedia, Norvegia). In acelasi timp in multe tari din Europa de Est si Centrala s-a observat o crestere in rata mortalitatii(Ungaria, Romania).

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer reprezentând 14% din toate cancerele. Determina 28 %  din toate decesele prin cancer.

La femei cancerul pulmonar este prima cauza de deces cu 25% iar cancerul sânului este pe locul doi cu 16%.

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces prin cancer în Statele Unite. În 2020, se estimează că vor fi diagnosticate 228.820 de cazuri noi (116.300 la bărbați și 112.520 la femei) de cancer pulmonar și bronșic și se estimează că apar din cauza bolii 135.720 decese (72.500 la bărbați și 63.220 la femei).

Aproximativ 85% din aceste cazuri sunt de așteptat să fie NSCLC.

La bărbații din SUA, incidenta cancerului pulmonar a scăzut de la mijlocul anilor 1980. La femeile din SUA, cu toate acestea, rata a scăzut doar de la mijlocul anilor 2000. Din 2004 până în 2013, incidența cancerului pulmonar a scăzut cu 2% pe an la bărbați și cu 1% pe an la femei.

Ratele de deces prin cancer pulmonar pentru femeile din SUA sunt printre cele mai ridicate din lume. Cu toate că în Statele Unite, ratele de deces sunt mai mari la bărbați decât la femei, ratele pentru bărbați din SUA sunt în continuare mai mici decât ratele pentru bărbați în mai multe alte țări. Aceste tendințe în ratele de deces din SUA  merg paralel cu prevalenta fumatului in ultimii 50 de ani.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru ambele sexe pentru cancerul pulmonar in anul 2020 a fost de 31,7/100.000 populatie, reprezentand 12,13% din toate cancerele.

Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul pulmonar pentru anul 2020 a fost de 27,4/100.000 populatie, reprezentand 19,8 % din toate decesele prin cancer.

In Romania incidenta(ASR) estimata la femei pentru cancerul pulmonar in anul 2020 a fost de 14/100.000 populatie, reprezentand 6,5 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata la femei prin cancerul pulmonar pentru anul 2020 a fost de 11,8/100.000 populatie, reprezentand 10,6 % din toate decesele prin cancer.

In Romania incidenta(ASR) estimata la barbati pentru cancerul pulmonar in anul 2020 a fost de 53,1/100.000 populatie, reprezentand 21,6 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata la barbati  prin cancerul pulmonar pentru anul 2020 a fost de 46,6/100.000 populatie, reprezentand 27,8 % din toate decesele prin cancer.

Vârsta și sexul

Cancerul pulmonar apare predominant la persoanele cu vârsta cuprinsă între 50-70 ani. Probabilitatea de a dezvolta cancer pulmonar rămâne foarte scăzut până la vârsta de 39 de ani, la ambele sexe. Apoi începe să crească încet și atinge varful la cei mai in varsta de 70 de ani. Riscul de a dezvolta cancer pulmonar ramane mai mare in randul barbatilor din toate grupele de vârstă, după vârsta de 40 de ani.

Cancerul pulmonar este mai frecvent la barbati decat la femei. În Statele Unite, Europa de Nord și Europa de Vest, prevalenta cancerului pulmonar a scăzut la bărbați. În țările din Europa de Est și de Sud, incidenta cancerului pulmonar a crescut rapid. Cele mai multe țări occidentale au întâmpinat o tendință îngrijorătoare de creștere a prevalenței la femei și la pacienții mai tineri. Femeile au o incidență mai mare a bolii localizate la prezentare și a adenocarcinomului și de obicei sunt mai tinere atunci când prezintă simptome.

În Statele Unite, probabilitatea de a dezvolta cancer pulmonar ramane egala la ambele sexe până la vârsta de 39 de ani. Apoi începe să crească în rândul bărbaților, comparativ cu femeile, atingând un maxim la cei mai in varsta de 70 de ani.

Etiologia-Factori de risc

Cauzele cancerului pulmonar includ următoarele:

-Fumatul (78% la bărbați, 90% la femei)

-Expunerea la azbest

-Expunerea la Radon

-Expunerea la Halogen

-Pneumopatie interstițială cronică

-Expunere la arsenic anorganic

-Expunerea la radioizotopi, radiații ionizante

-Poluarea atmosferică

-Expunerea  la Crom, Nichel

-Expunerea clorură de vinil

  1. Fumatuleste cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumatori ca la nefumatori. Riscul scade dupa întreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ dupa 5 ani de la întreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care s-a inceput sa se fumeze. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decat pentru adenocarcinoame. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbati, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost diminuata de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe.

      Barbati                                                           Femei

Scuamos +celule mici      Adenocarcinom    Squamous +celule mici    Adenocarcinom

Nefumator           1,0                    1,0                                1,0                               1,0

Ex-fumator          6,2                    3,5                                3,8                               1,1

Fumator activ    57,9                    8                                 18,2                               4,1

 

Tabel: Riscul relativ de cancer pulmonar pentru fumatorii de tigarete pe sexe si tip histologic(studiu multicentric European)

 

  1. Expunerea pasiva la fumul de tigaraeste deasemenea un factor cunoscut pentru cancerul pulmonar. S-a estimat ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul cu 15-20%. Se pare ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul carcinomului cu celule scuamoase si mai putin a adenocarcinomului si carcinomului cu celule mici.

Spre deosebire de multe alte boli maligne, ale căror cauze sunt în mare parte necunoscute, cancerul pulmonar este cunoscut de a fi cauzat de fumat, în aproximativ 90% dintre pacienți. Cu toate acestea, două studii recente au raportat creșterea NSCLC la persoanele care nu au fumat. Într-un studiu in Statele Unite, ratele au crescut de la 8,9% în 1990-1995 la 19,5% în perioada 2011-2013, în timp ce un studiu din Marea Britanie au raportat o creștere de la 13% până la 28% în decursul unei perioade de 6 ani.

Pentru ca nu toti fumatorii dezvolta cancer pulmonar si nu toti pacientii cu cancer pulmonar au un istoric de fumat, alți factori (de exemplu, susceptibilitatea genetică, expunerea la arsenic, expunerea la radiații și alte substanțe cancerigene de mediu, de asemenea, joacă un rol cauzal , fie independent, fie în combinație cu fumatul. Factorii genetici, probabil, contribuie la toate populațiile, dar contribuția altor factori este specifica populatiei respective.

Un studiu efectuat de Bagnardi et al stabilit că alcoolul nu este un factor independent în etiologia cancerului pulmonar.

Prevalenta fumatului in Statele Unite a scăzut treptat în ultimele 4 decenii. În 2012, au fost estimate 42,1 milioane de fumatori activi in Statele Unite. Per total prevalenta fumatului a scăzut de la 20,9% în 2005 la 18,1% în 2012. La nivel mondial, incidența fumatului în țările în curs de dezvoltare este în creștere, cu aproape 320 de milioane de fumători numai în China.

Dezvoltarea cancerului pulmonar este direct legată de numărul de țigări fumate, lungimea istoriei de  fumator, precum și continutul in gudron și nicotină al țigărilor. Riscul este mai mare in randul fumatorilor actuali si cel mai mic in randul nefumatorilor. Un studiu mare a aratat ca fumatorii persistenti au avut un risc de cancer pulmonar de 16 ori mai ridicat, care a fost dublat la cei care au început să fumeze la o varsta mai mica de 16 de ani. Ratele de incidenta ajustate cu varsta variaza de la 4.8-20.8 la 100.000 la nefumatori la 140-362 la 100.000 in randul fumatorilor activi.

Cu toate ca fumatul de tutun este cauza majora a cancerului pulmonar, acum se crede că bărbații și femeile pot diferi în sensibilitatea lor la efectele cancerigene ale fumului de tutun. Această diferență se poate datora diferențelor în mecanismele de reparare a ADN-ului. Desi este considerata inca controversata, este bine cunoscut faptul că femeile sunt mai susceptibile de a dezvolta adenocarcinoame și că, în la acelasi stadiu, femeile trăiesc mai mult. În plus au fost observate, diferențe de răspuns între sexe, la anumite terapii biologice (de exemplu, inhibitorii factorului de creștere epidermic [EGFR]) și agenți antiangiogenici.

Riscul de cancer pulmonar scade lent după renunțarea la fumat. Studii pe termen lung indică faptul că riscul relativ rămâne ridicat în primii 10 ani după oprirea și scade treptat până la de 2 ori, la aproximativ 30 de ani de la incetarea fumatului. Acest risc pe termen lung explică dezvoltarea a aproape 50% din cazurile de cancer pulmonar la fostii  fumatori.

O minoritate din cancerele pulmonare se dezvolta la persoanele care nu au fumat. Aceste tipuri de cancer pulmonar sunt distincte genetic de NSCLC legate de fumat, iar această distincție poate avea implicații terapeutice. Diferențele genetice observate includ o frecvență mai mică a mutatiilor K-RAS și o frecvență mai mare a mutațiilor receptorilor EGF și pro

babil sunt responsabile pentru eficacitatea mai mare a inhibitorilor receptorilor EGF la acești pacienți.

Fumul de țigară conține carcinogene -nitrosamine N și hidrocarburi aromate policiclice si pot fi inhalate pasiv de nefumătorii (fumatul pasiv). Nivelurile urinare ale acestor substante cancerigene la nefumătorii sunt de 1-5% fata de cele găsite la fumători activi. In jur de 25% din cazurile de cancer pulmonar la persoanele care nu fumeaza sunt considerate a fi cauzate de fumatul pasiv.

Agenția de Protecție a Mediului din SUA a recunoscut fumatul pasiv ca un potențial cancerigen. Aproximativ 3000 de cazuri de cancer pulmonar par a fi legate de expunerea pasivă. Această conștientizare a condus la ordonanțele locale care restricționează fumatul în spațiile publice închise, inclusiv restaurante și clădiri guvernamentale.

Expunerea la Azbest

Fibrele de azbest de tip silicat sunt un cancerigen important. Expunerea la azbest a fost dovedita a fi puternic asociata cu cancerul pulmonar, mezoteliomul pleural malign și fibroza pulmonară. Expunerea la azbest crește riscul de a dezvolta cancer pulmonar cu până la 5 ori.

Fumul de tutun și expunerea la asbest acționează sinergic și riscul de a dezvolta cancer pulmonar pentru persoanele care sunt fumatoare in prezent și care au un istoric de expunere la azbest este de 80-90 de ori mai mare decât a populațiilor de control.

Expunerea la Radon

Radonul este un gaz inert produs ca urmare a dezintegrarii uraniului. Expunerea la Radon este un factor de risc bine stabilit pentru cancerul pulmonar la mineri din minele de uraniu. Aproximativ 2-3% din cazurile de cancer pulmonar anual sunt estimate a fi cauzate de expunerea la radon. Expunerea la radon de uz casnic, cu toate acestea, nu a fost niciodată în mod clar demonstrata ca provoca cancer pulmonar.

Raportul Consiliul Național de Cercetare din SUA privind efectele biologice ale radiațiilor ionizante a estimat că expunerea la radon cauzeaza 2.100 de cazuri noi de cancer pulmonar in fiecare an, in timp ce contribuie la cauzalitatea cancerului pulmonar la aproximativ 9.100 de persoane care fumează.

Infecția cu HIV

Persoanele infectate cu HIV au un risc de cancer pulmonar mai mare decat cei fara infectie cu HIV, cu estimarile de risc relativ variind de la 2 la 11. La persoanele cu infecție HIV, cancerul pulmonar este cea mai frecventa și mai fatala boala maligna non-SIDA asociata, justificand aproximativ 16% din decese. Majoritatea acestor cazuri sunt adenocarcinoame. În cele mai multe, dar nu toate studiile, incidenta si riscul de cancer pulmonar la persoanele infectate cu HIV nu s-a schimbat în mod semnificativ odată cu apariția terapiei antiretrovirale extrem de active.

Cancerul pulmonar la persoanele infectate cu HIV se dezvolta aproape exclusiv la fumatori, dar infecția cu HIV pare sa creasca riscul de cancer pulmonar independent de statusul de fumator, cu un factor de cel puțin 2,5 ori. Comparativ cu pacientii cu cancer pulmonar din populatia generala, pacienții infectați cu HIV cu cancer pulmonar sunt semnificativ mai tineri. Majoritatea pacienților infectați cu HIV și cancer pulmonar se prezinta cu boala stadiu avansat si au in mod semnificativ supravietuire mediana mai scurta.

Alți agenți de mediu

Beriliu, nichel, cupru, crom, cadmiu au fost implicate in aparitia cancerul pulmonar.

Fibre si legume dietetice au fost sugerate ca protectoare de cancer pulmonar. Cu toate ca dietele bogate in fructe si legume par a fi asociate cu rate mai mici de cancer pulmonar, studiile cu suplimentarea de beta-caroten, singur sau în combinație cu vitamina E sau palmitat retinil, la persoanele cu risc crescut de cancer pulmonar au constatat ca aceasta suplimentare a crescut de fapt, incidența cancerelor pulmonare.

Prevenirea Cancerului pulmonar

Preventia primara

Intreruperea fumatului este cea mai buna modalitate de a reduce riscul cancerului pulmonar. Exista multe studii epidemiologice care confirma acest fenomen. Riscul aparitiei cancerului pulmonar scade cu timpul care s-a scurs de la intreruperea fumatului.

Este de asemenea usor de demonstrat, din punct de vedere al sanatatii publice ca, un impact imediat pe decesele datorate cancerului pulmonar se obtine prin convingerea adultilor fumatori sa renunte la fumat, decit prin incercarea de a convinge tinerii sa nu inceapa sa fumeze .

 

Timpul scurs de la

intreruperea fumatului                               Riscul relativ

 

                                              Barbati                                       Femei

Fumatori                                 1,00                                           1,00

2-9 ani                                    0,66                                            0,41

0-19 ani                                  0,27                                            0,19

20-29 ani                                0,17                                            0,08

> 30 ani                                  0,08                                            0,13

Nefumatori                             0,04                                            0,11

 

Tabel: Efectul stoparii fumatului( pe sexe)

Desi indivizii pot fi convinsi sa renunte la fumat si adolescentii sa nu inceapa sa fumeze, este foarte dificil in absenta unei presiuni sociale care sa faca fumatul neatractiv si o retea legislativa care sa faca fumatul scump si dificil. Exista presiuni oponente din partea multor grupuri de interese (ministerul agriculturii, finantelor, cultivatorilor de tutun si industriei tutunului).

Detectarea incipienta (screening)

Screeeningul inseamna utilizarea de teste sau examinari la indivizii asimptomatici, pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a deveni clinic aparenta). Pentru ca  screeningul sa aibe o anumita valoare, este esential ca acesta sa determine o ameliorare in prognosticul bolii(scaderea riscului de deces sau a complicatiilor tratamentului). In ceea ce priveste cancerul pulmonar, abordarea principala pina acum a fost prin utilizarea Rx. Pulmonar si examenul citologic ca metode screening. Desi acestea pot determina detectarea cancerelor asimptomatice(pentru care durata supravietuirii este mai mare decat cea uzuala), nu exista nicio ameliorare demonstrabila  in ceea ce priveste reducerea numarului de decese prin cancerul pulmonar. Recent s-a reinnoit interesul pentru screening, deoarece CT spiral low dose(CT-LD) poate detecta leziuni mici asimptomatice mai eficient decat radiatiile X conventionale.

Tomografie computerizata cu doze mici (CT-LD) mai sensibila pentru detectarea nodulilor pulmonari mici a fost abordata în studii experimentale randomizate controlate.  Screening-ul  The National Lung Screening Trial (NLST) a comparat LD-CT cu radiografie toracica la 53. 454 fumatori actuali sau fosti fumatori (fumatori ≥ 30 de ani sau la cei care au renuntat de ≥15 ani la fumat) cu vârste intre între 55 și 74 de ani. In acest grup de risc ridicat, a fost raportata o reducere de 20% a deceselor legate de cancerul pulmonar. Mortalitatea prin toate cauzele a fost redusa cu 6,7%. Screening-ul cu CT-LD reduce astfel mortalitatea datorata cancerului pulmonar.

Screening-ul prin CT-LD reduce mortalitatea cancerului pulmonar si poate fi efectuat în afara unui studiu clinic cu conditia ca screening-ul sa fie oferit în cadrul unui program dedicat, cu control de calitate la un centru oncologic toracic de mare volum, cu experienta in  screening CT-LD, unde managementul multidisciplinar al nodulilor suspecti este clar stabilit. Persoanele fizice carora li se ofera screening-ul prin CT-LD trebuie de asemenea incluse si intr-un program de renuntare la fumat.

Exista consens că screening-ul anual cu tomografie computerizata cu doze mici (CT-LD) trebuie să fie oferit pacienților cu vârsta cuprinsă între 55 și 74(80) de ani și care au istoric de fumator de cel puțin 30 ani si, fie continua sa fumeze sau au renuntat in ultimii 15 ani.

NCCN recomanda screening-ul sa înceapa la 50 de ani și scade pragul istoricului de fumator la cel putin  20  de ani,  atunci când un pacient are unul dintre următorii factori de risc suplimentari:

-Expunerea la radon (sustinuta documentat și substanțial crescuta)

-Expunerea profesională la agenți cancerigeni (dioxid de siliciu, cadmiu, azbest, arsenic, beriliu, crom, fum de diesel, nichel, fum de cărbune, funingine).

-Antecedente de cancer (limfoame, cancer al capului și gâtului).

-Istoric familial de cancer pulmonar la rudele de gradul întâi.

-Istoric de boala pulmonara cronica (boala pulmonara obstructiva cronica [BPOC] sau fibroză pulmonară)

Nici unul dintre ghiduri nu recomanda screening-ul pacienților asimptomatici pentru cancerul pulmonar cu Radiografia toracica sau Citologie de sputa.

Clasificare Histopatologica -Tipuri histologice

Leziuni preinvazive

Displazia scuamoasa/carcinom in situ

Hiperplazia adenomatoasa atipica

Hiperplazia difuza idiopatica a ceulelor neuroendocrine pulmonare.

Leziuni invasive

  1. Carcinomul cu celule scuamoase(SCC) 25%-30%(variante: papilar, cu celule clare, cu celule mici, bazaloid). SCC reprezintă 25-30% din toate cazurile de cancer pulmonar.

SCC are o relație doză-răspuns distincta pentru fumat și de obicei se dezvolta in caile respiratorii proximale, progresând prin stadiile de metaplazie scuamoasă la carcinom in situ. SCC bine diferențiat conține perle de keratină, în timp ce SCC slab diferențiat se poate colora pozitiv pentru cheratină. Examinarea microscopică dezvaluie celule cu nuclei mari, neregulati și cromatina nucleara grosolana, cu nucleoli mari. Celulele sunt aranjate în siruri, iar prezența puntilor intercelulare este diagnostica.

Celula de origine este celula epiteliala multipotenta. Timpul de dublare al volumului este de 100 de zile.

În timp ce adenocarcinoamele sunt periferice la origine, SCC se găsește în părțile centrale ale plămânilor. Manifestarea clasica este o leziune cavitara într-o bronhie proximala. Acest tip este caracterizat histologic prin prezența de perle de cheratina și pot fi detectate prin studii citologice, deoarece are tendința de a se exfolia. Acesta este tipul cel mai adesea asociat cu hipercalcemie.

Frecvent sunt localizate central, se necrozeaza central(leziune cavitara) si disemineaza în ganglionii limfatici regionali. Este tipul histologic cel mai rezecabil si are prognosticul cel mai bun. Se caracterizeaza histologic prin prezenta de perle de keratina.  Se asociaza cel mai frecvent cu hipercalcemia.

SCC a fost anterior cel mai frecvent tip de NSCLC, dar adenocarcinomul pare sa fie in crestere in incidenta, in special la femei.

  1. Adenocarcinomul reprezinta 35-40%.Adenocarcinomul, care rezultă din glandele mucoasei bronsice, este cel mai frecvent cancer NSCLC in Statele Unite, reprezentand 35-40% din toate cazurile de cancer pulmonar. Este subtipul observat cel mai frecvent la persoanele care nu fumează. El apare de obicei într-o locație periferică în plămân, în unele cazuri, la locul cicatricilor, rănilor sau inflamațiilor preexistente („carcinom de cicatrice“).

Histologic formeaza glande si produce mucina. Producția de mucină poate fi identificata prin colorare cu mucicarmine sau acid periodic Schiff. Clasificarea OMS a cancerului pulmonar divide adenocarcinoamele în (1) acinar, (2) papilar, (3) bronhoalveolar și (4) secretant de mucus. Timpul de dublare al volumului este de 187 zile. Ia nastere din celula Goblet. Este mai frecvent la femei si este localizat periferic. Este subtipul cel mai frecvent la persoanele care nu fumeaza. Leziunea precursoare pentru adenocarcinomul pulmonar este hiperplazia alveolara atipica(AAH). Rata de progresie a AAH la adenocarcinom este destul de mica de 1%-5% pe o perioada de ani.

Clasificarea adenocarcinomului:

-Adenocarcinom in situ(AIS, anterior denumit adenocarcinom bronsioloalveolar): nodul ≤ 3cm, mucinos, nonmucinos  sau mixt nonmucinos/mucinos.  Carcinomul bronsioloalveolar este o entitate distinctă clinicopathologica care pare să decurgă din pneumocitele de tip II și se poate manifesta ca un nodul solitar periferic, boala multifocala sau o formă pneumonica, care se poate răspândi rapid de la un lob la altul. O constatare caracteristică la persoanele cu boală avansată este sputa voluminoasa apoasa.

-Adenocarcinom minim invaziv(MIA): nodul  ≤ 3 cm, cu invazie ≤ 5 mm, mucinos, nonmucinos, sau mixt nonmucinos/mucinos.

-Adenocarcinom invaziv: invazie ≥ 5 mm, acinar, papilar, micropapilar sau solid cu mucina.

-Variante de adenocarcinom invaziv: adenocarcinom mucinos, coloid, fetal si enteric.

AIS și MAI sunt   asociate cu supravietuire excelenta în cazul în care acestea sunt rezecate. Se recomandă ca toți pacienții cu adenocarcinom sa fie testati pentru mutatii EGFR, rearanjamente (ALK), rearanjamente ROS1 și receptorul mortii programate (PD-1)

3.Carcinomul cu celule mari 10-15%.Carcinomul cu celule mari justifica 10-15% din cazurile de cancer pulmonar, de obicei, manifestându-se ca o masă periferică mare pe radiografia toracică. Histologic, acest tip are siruri de celule extrem de atipice cu necroza focala, cu nicio dovada de keratinizare (așa cum este SCC tipic) sau formarea de glande(așa cum este adenocarcinomul tipic).

Cu procedurile histopatologice îmbunătățite și utilizarea de microscopie electronică, cele mai multe NSCLC care ar fi fost anterior clasificate ca fiind carcinoame cu celule mari sunt identificate ca fiind adenocarcinoame nediferențiate sau, mai puțin frecvent carcinoame scuamoase. Cancerele nediferențiate cu celule mari au același prognostic ca si adenocarcinoamele și sunt combinate cu acestea în studiile clinice. Are localizare în special periferica. Histologic contine celulele mari nediferentiate. Timpul de dublare al tumorii este de 100 de zile. Cuprinde variante cu celule gigante si cu celule clare fara importanta clinica. Un subset din aceste carcinoame are trasaturi neuroendocrine, raspund mai bine la chimioterapie si au un prognostic prost. Se prezinta ca o masa mare periferica pe radiografia pulmonara. Histologic acest tip se prezinta ca siruri de celule atipice cu necroza focala fara semne de keratinizare(tipic pentru carcinomul scuamos) sau formare de glande(tipic pentru adenocarcinoame).

Are tendinta de a metastaza în ganglionii limfatici si la distanta si se prezinta ca o leziune periferica.

3.Carcinomul cu celule micireprezinta 20-25% din cancerul pulmonar. Are doua subtipuri: cu celule în “bob de ovaz” si cu celule intermediare. Are localizare în special centrala. Celula de origine este celula Kulcitsky. Timpul de dublare al volumului este de 33 de zile. La microscopul electronic se evidentiaza granule neurosecretorii si neurofilamente. Contine enzime ce decarboxileaza aminoacizii si sintetizeaza  hormon antidiuretic cu aparitia sindromului de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic. Doua treimi din pacienti au boala metastatica la prezentare. Ritmul rapid de crestere, tendinta marcata de a metastaza, chimioresponsivitatea si tratamentul lui este diferit de cel al celorlalte trei subtipuri grupate sub denumirea de carcinom pulmonar cu celule nou mici.

4.Tumorile carcinoide reprezinta < 1% din tumorile pulmonare. Iau nastere din celulele Kulchitsky ca si carcinomul cu celule mici. Sunt localizate central. Au evolutie indolenta si metastazeaza rar.

Datele histopatologice pentru cancerul bronhopulmonar au fost revizuite pe un lot de 4.928 de pacienti studiati intre 1964 si 1985. Carcinomul scuamos ramane cel mai frecvent tip histologic la barbati urmat de adenocarcinom. Carcinomul cu celule mici este al doilea ca frecventa dupa adenocarcinom la femei. Carcinomul cu celule mici a crescut in ultimii ani si poate deveni cel mai frecvent tip histologic la femei dupa adenocarcinom.

Termenul generic de carcinom cu celule non-mici(NSCLC) trebuie evitat si atunci cind se foloseste IHC cu TTF-1(adenocarcinom) sau p63(carcinom scuamos) sa se foloseasca terminologia : NSCLC ce favorizeaza adencarcinomul sau NSCLC ce favorizeza carcinomul scuamos. Mutatiile activatoare ale EGFR sunt frecvent observate in adenocarinoame nonmucinoase(anterior denumite carcinom bronsioloalvelar) si in adenocarcinoamele papilare. Termenul de carcinom bronsioloalveolar este descurajat.

Până la 40% din totalul diagnosticelor de  NSCLC sunt stabilite numai prin citologie.

NSCLC caruia ii lipsesc dovezi morfologice definitive de diferentiere scuamoasa sau glandulara într-o probă tumorala mică ar trebui să fie clasificate ca NSCLC-NOS. Ratele raportate de  NSCLC-NOS sunt foarte variabile, de 25% -30% in probele  mici de biopsie si până la 40% în probele de citologie. Imunohistochimia(IHC) poate reduce rata NSCLC-NOS la <10%, de obicei la 5% -6%. Markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt pozitivi in carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt pozitive in adenocarcinoame. Acesti markeri cu toate acestea, nu sunt specifici pentru fiecare diagnostic. TTF1 este exprimată în doar 75%-80% din adenocarcinoamele pulmonare. Atunci când un subtip NSCLC este prezis de această abordare, diagnosticul recomandat este “NSCLC probabil (sau favorizeaza) carcinom cu celule scuamoase “sau probabil adenocarcinom”. Acuratețea predictivă este ~85%. Cazurile cu diagnostic “favorizat” ar trebui să fie tratate ca cele cu subtipizare definitiva.

Evaluarea patologica

– Scopul evaluării patologice este de a clasifica tipul histologic de cancer pulmonar si pentru a determina toți parametrii de stadializare recomandati de AJCC, incluzand dimensiunea tumorii, gradul de invazie (pleural și bronșic), caracterul adecvat al marginilor chirurgicale și prezența sau absența metastazelor ganglionilor limfatici. În plus, determinarea anomaliilor moleculare specifice ale tumorii este critica pentru predictia sensibilitatii sau rezistenței la un număr tot mai mare de droguri directionate, în principal inhibitori ai tirozin kinazei (TKI).

Utilizarea terminologiei de carcinom bronsioloalveolar (BAC) este descurajata.

– Termenul generic de “cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC)” ar trebui să fie evitat ca singurul termen de diagnosticare. În biopsiile cu specimene mici de carcinom slab diferențiat în cazul în care se utilizează imunohistochimia (IHC), următorii termeni sunt acceptabili: “NSCLC ce favorizează adenocarcinom” sau “NSCLC ce favorizează carcinomul cu celule scuamoase.”

Testarea mutaționala (de exemplu, receptorul factorului de creștere epidermic [EGFR]) este recomandată  in toate NSCLC ce favorizează adenocarcinoame.

– tumora fixata in formalina si inclusa in parafina este acceptabilă pentru majoritatea analizelor moleculare.

– utilizarea studiilor IHC în probe mici de țesut, este recomandata în probele care nu pot fi clasificate în mod fiabil numai pe baza examenului histologic de rutină, menținând astfel țesutul tumoral critic pentru studii moleculare, mai ales la pacienții cu boală în stadiu avansat.

Un grup limitat de markeri pentru carcinom cu celule scuamoase (de exemplu, p63, p40) și pentru adenocarcinom (de exemplu, TTF-1, napsin A) ar fi suficient pentru cele mai multe probleme de diagnostic.

Colorarea imunohistochimică

– Deși concordanța este în general bună între subtipul histologic și immunofenotipul observat in biopsiile mici comparativ cu specimenele de rezecție chirurgicala, se recomandă prudență în încercarea de a defini biopsii mici, cu material limitat sau cazuri cu immunofenotip ambiguu.

– IHC ar trebui sa fie utilizata pentru a diferenția adenocarcinomul pulmonar primar de următoarele: carcinomul cu celule scuamoase, carcinom cu celule mari, carcinom metastatic și mezoteliom malign si pentru a determina dacă diferențierea neuroendocrină este prezenta.

Adenocarcinom pulmonar primar

La pacienții pentru care originea primară a carcinomului este incerta, se recomanda coloratii imunohistochimice pentru a exclude carcinomul metastatic la plamani.

– TTF-1 este o proteină de transcripție nucleară care conține homeodomeniul familiei de gene Nkx2, care este exprimat în celulele epiteliale pulmonare si tiroidiene mature și embrionare. Imunoreactivitatea TTF-1 este văzută în adenocarcinomul pulmonar primar, în majoritatea (70% -100%) subtipurilor de adenocarcinom non-mucinos.

Adenocarcinomul metastazat la nivel pulmonar este practic întotdeauna negativ pentru TTF-1 cu excepția afectiunilor maligne tiroidiene metastatice, caz în care tiroglobulină este de asemenea pozitiva.

Napsin A-o proteinază aspartat exprimata în pneumocitele normale de tip II și tubii renali proximali și distali – pare a fi exprimată în > 80% din adenocarcinoamele pulmonare si poate fi un adjuvant util pentru TTF-1.

Panelul compus din TTF-1 (sau alternativ Napsin A) și p63 (sau alternativ p40) poate fi util în definirea diagnosticului de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase in probele mici de biopsie, clasificate anterior ca NSCLC NOS.

TTF-1 si P63 sunt utili in diferentierea diagnosticului intre adenocarcinom si carcinomul scuamos. P63 este pozitiv in carcinomul scuamos si negativ in adenocarcinomul primar.

In concluzie markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt asociate cu carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt asociate cu adenocarcinoame. 

Diferențierea neuroendocrina

CD56, cromogranin și sinaptofizina sunt folosite pentru a identifica tumori neuroendocrine.

Mezoteliom malign față de adenocarcinom pulmonar

Distincția între adenocarcinom pulmonar și mezoteliom malign (tip epitelial) poate fi făcută prin corelarea histologiei cu impresia clinica, studii de imagistica si immunomarkeri, dacă este necesar.

Immunocolorari relativ sensibile și specifice pentru mezoteliom includ WT-1, calretinin, D2-40, HMBE-1 și citokeratină 5/6 (negative în adenocarcinom).

Anticorpii imunoreactivi în adenocarcinom includ CEA, B72,3, Ber-EP4, MOC31, CD15, claudin-4 și TTF-1 (negativ în mezoteliom). In carcinomul scuamos exista pozitivitate la IHC pentru proteina  p63, p40 si CK5/6..

 Studii moleculare de diagnostic in cancerul pulmonar

 Mutații EGFR

La pacienții cu NSCLC, cele mai frecvente mutații genice EGFR sunt delețiile din exonul 19 (Exon19del) la 45% dintre pacienții cu mutații EGFR și o mutație punctuală în exonul 21 (L858R ) în 40%. Ambele mutații au ca rezultat activarea domeniului tirozin kinazei și ambele sunt asociate cu sensibilitatea la moleculele ITK EGFR, cum ar fi erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib și dacomitinib. Astfel, aceste mutații EGFR sensibile la medicamente sunt denumite mutații EGFR sensibilizante. Alte mutații mai puțin frecvente (10%) care sunt, de asemenea, sensibile la TKI EGFR includ inserțiile exonului 19, p.L861Q, p.G719X și p.S768I  si unele mutatii EGFR exon 20. Datele sugerează că pacienții care adăpostesc tumori fără mutații sensibilizante EGFR nu ar trebui să fie tratate cu ITK EGFR în orice linie de terapie.

Aceste mutații sensibilizante ale EGFR se găsesc la aproximativ 10% dintre pacienții caucazieni cu NSCLC și până la 50% dintre pacienții asiatici.

Mutațiile EGFR exon 20 (EGFRex20) sunt un grup eterogen, dintre care unele sunt receptive la terapia țintită(majoritatea sunt insa rezistente la terapia cu ITK):

– EGFR p.T790M este cel mai frecvent observat ca o mutație care apare ca răspuns și ca un mecanism de rezistență la EGFR TKI de prima și a doua generație. La pacienții cu progresie pe prima sau a doua generație de ITK cu mutatie p.T790M ca mecanism principal de rezistență, ITK de generația a treia sunt de obicei eficiente.

– Majoritatea celorlalte modificări ale EGFR exon 20 sunt un grup divers de duplicări în cadrul sau mutații de inserție.

Acestea sunt în general asociate cu lipsa de răspuns la terapia EGFR TKI, cu anumite excepții:

-p.A763_Y764insFQEA este asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

-p.A763_Y764insLQEA poate fi asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

Majoritatea pacienților cu mutații sensibilizante ale EGFR sunt nefumători sau foști fumători ușori cu histologie cu adenocarcinom. Datele sugerează că mutațiile EGFR pot să apară la pacienții cu carcinom adenoscuamos, care este mai greu de diferentiat de carcinomul cu celule scuamoase la specimenele mici. Pacienții cu carcinom cu celule scuamoase pure sunt puțin probabil să aibă mutații EGFR sensibilizante; cei cu carcinom adenoscuamos pot prezenta mutații.

Testarea mutației EGFR nu este de obicei recomandată la pacienții care au carcinom cu celule scuamoase, cu excepția cazului în care sunt foști fumatori sau care n-au fumat niciodată, histologia este mixtă sau dacă s-a folosit doar un mic specimen de biopsie (adică nu o rezecție chirurgicală) pentru a evalua histologia.

Efectele predictive ale mutațiilor EGFR sensibile la medicamente sunt bine definite. Pacienții cu aceste mutații au un răspuns semnificativ mai bun la erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib sau dacomitinib. Datele arată că terapia cu ITK EGFR ar trebui utilizată ca monoterapie de primă linie la paci-enții cu NSCLC avansat și mutații sensibilizante EGFR documentate înainte de prima linie terapie sistemică (de exemplu, carboplatină / paclitaxel).

Supraviețuirea fără progresie (SFP) este mai lungă cu utilizarea monoterapiei EGFR TKI la pacienții cu mutații EGFR sensibilizante în comparație cu terapia sistemică citotoxică, deși supraviețuirea generală nu este statistic diferită.

Neresponsivitatea la terapia cu ITK EGFR este asociată cu mutatii KRAS sau BRAF sau fuziuni ale genelor ALK sau ROS1. Pacienți cu mutații de inserție ale exonului 20 EGFR sunt, de obicei, rezistente la erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib, deși există rare excepții.

Pacienții progresează de obicei după ITK EGFR in monoterapie

Mutatia in exonul 20 EGFR p.Thr790Met (T790M) este o mutație asociată cu rezistența dobândită la terapia cu ITK EGFR și a fost raportată la apro-ximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la er-lotinib, gefitinib sau afatinib. Majoritatea pacienților cu mutatii EGFR sensibilizant devine rezistente la erlotinib, gefitinib sau afatinib; SFP este de aproximativ 9,7 până la 13 luni. Studiile sugerează că T790M poate să apa-ră rar la pacienții care nu au primit anterior erlotinib, gefitinib sau afatinib.

Rezistența dobândită la ITK EGK  poate fi, de asemenea, asociată cu tran-sformarea histologică de la NSCLC la SCLC și cu tranziția epitelială la mezenchimală. Se sugerează că o biopsie poate fi luată în considerare la progresie pentru a exclude transformarea SCLC. Rezistența dobândită poate fi, de asemenea, mediată de alte evenimente moleculare, cum ar fi achiziționarea rearanjării ALK, MET sau amplificarea ERBB2.

Se recomandă testarea mutațiilor EGFR sensibilizante la pacienții cu NSCLC metastazat NSCLC sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib  la pacientii cu tumori NSCLC cu mutatii sensibilizante EGFR

PCR, secvențierea Sanger și NGS sunt metodele cele mai frecvent utilizate pentru a evalua starea mutației EGFR.

Osimertinib este o opțiune preferată de primă linie cu ITK EGFR  pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR pozitiv.

Erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib sunt „alte opțiuni recomandate” de ITK EGFR pentru terapia de primă linie.

Osimertinib este recomandat (categoria 1) ca terapie de linia a doua și ulterior pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitivi pentru mutatia EGFR exon 20, T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib.

Mutatiile sensibilizanta EGFR si fuziunile ALK sau ROS1 se exclud reciproc.

Astfel, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib sau lorlatinib nu sunt recomandate ca terapie ulterioară pacienților cu mutații sensibilizante EGFR care recidivează la terapia cu ITK EGFR

Rearanjări genetice ALK

Aproximativ 5% dintre pacienții cu NSCLC au rearanjări ale genelor ALK (cunoscute și sub numele de fuziuni ALK). Pacienții cu fuziuni ALK sunt rezistenți la ITK EGFR, dar au caracteristici clinice similare cu cei cu mutații EGFR, cum ar fi histologie de adenocarcinom și nefumători. Fuziunile ALK nu se găsesc în mod obișnuit la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase. Se recomandă testarea fuziunilor ALK la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous pe baza datelor care arată eficacitatea alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib pentru pacientii cu NSCLC nonscuamos cu fuziuni ALK. Dacă pacienții par să aibă NSCLC cu celule scuamoase, atunci testarea poate fi luată în considerare dacă s-au folosit probe mici de biopsie pentru a evalua histologia, s-a raportat histologie mixtă sau pacienții sunt nefumători. Diferitele metode de testare pentru fuziunile ALK sunt descrise. Un test FISH de diagnostic molecular a fost aprobat de FDA pentru detectarea fuziunilor ALK. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziuni ALK, dacă platforma a fost proiectată și validată corespunzător pentru a detecta fuziunile ALK.

Alectinib este recomandat ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru rearanjamente ALK Pentru actualizarea din 2020 (versiunea 1), Brigatinib și ceritinibul sunt „alte opțiuni recomandate”, în timp ce crizotinibul este „util în anumite circumstanțe”.

Pacienții cu rearanjări ALK nu răspund la ICI.

Pacienții progresează de obicei după terapia de primă linie cu alectinib, bri-gatinib, crizotinib sau ceritinib.

Fuziunile ALK sau ROS1, rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon14 și mutațiile sensibilizante EGFR în general, se exclud reciproc.

Terapia specifică pentru rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon 14 și mutațiile sensibilizante ale EGFR nu este reco-mandată ca terapie ulterioară la pacienți cu fuziuni ALK sau ROS1 care recidivează pe alectinib, brigatinib, crizotinib, ceritinib sau lorlatinib.

 Rearanjări ROS1

Deși proto-oncogena 1 ROS (ROS1) este un receptor distinct al tirozin kinazei, este foarte asemănătoare cu ALK și cu membrii familiei receptorilor de insulină. Se estimează că reearanjamentele genei ROS1 (cunoscute și sub numele de fuziuni ROS1) apar la aproximativ 1% până la 2% dintre pacienții cu NSCLC; apar mai frecvent la cei care sunt negativi pentru mutații-le EGFR, mutațiile KRAS și fuziunile genelor ALK.

Se recomandă testarea ROS1 (categoria 2A) la pacienții cu NSCLC metastatic nonscuamos sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea crizotinibului , ceritinib și entrectinib pentru pacienții cu fuziuni ROS1.

Testarea ROS1 poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice dacă au fost utilizate specimene mici de biopsie pentru evaluarea histologiei sau histologia mixta a fost raportată. Similar testării fuziunilor ALK, testarea fuziunilor ROS1 se face folosind tehnica FISH. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziunile ROS1, dacă platforma a fost proiectată și validată corespunzător pentru a detecta fuziunile ROS1.

Crizotinib este foarte eficient pentru pacienții cu fuziuni ROS1 cu rate de răspuns de aproximativ 70% până la 80%, inclusiv răspunsuri complete. Se  recomandă crizotinib, entrectinib sau ceritinib (toate sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice. Crizotinibul și entrectinibul sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitivă deoarece sunt mai bine tolerate, au fost evaluate la mai mulți pacienți și sunt aprobate de FDA.  Deși entrectinibul are o penetrare mai bună a SNC decât crizotinibul, este mai toxic.

Dacă fuziunile ROS1 sunt descoperite în timpul terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, carboplatină / paclitaxel), atunci terapia planificată poate fi fie finalizată, fie întreruptă, urmată de crizotinib (preferat), entrectinib (pre-ferat) sau ceritinib.

Se recomandă lorlatinib (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv care au progresat după tratamentul cu crizotinib, entrectinib sau ceritinib.

Chimioterapia sistemică inițială care este utilizata pentru adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase este o opțiune în caz de progresie a bolii pe optiunile anterioare(de exemplu, carboplatină / paclitaxel).

Pacienții cu rearanjamente ROS1 au un răspuns ușor (17%) la ICI.

Alectinib, brigatinib și ceritinib nu sunt recomandați la pacienții cu fuziuni ROS1 a căror boală devine rezistentă la crizotinib.

Mutații BRAF V600E

BRAF (omologul oncogen viral al sarcomului murin v-Raf) este o serină/ treonin kinază care face parte din calea de semnalizare MAP/ERK.

BRAF V600E este cea mai frecventă mutație punctuală BRAF atunci când este luată în considerare la toate tipurile de tumori; apare la 1% până la 2% dintre pacienții cu adenocarcinom pulmonar. Deși alte mutații BRAF apar la pacienții cu NSCLC cu o rată aproximativ egală cu p.V600E, terapia specifică țintită nu este disponibilă pentru alte mutații. Pacienții cu mutații BRAF V600E sunt de obicei fumători actuali sau foști fumatori, spre deosebire de cei cu mutații EGFR sau fuziuni ALK, care sunt de obicei nefumători. Mutațiile  BRAF nu se suprapun de obicei cu mutațiile EGFR, METexon14, rearanjamentele RET, fuziuni ALK sau ROS1.

Se recomandă testarea mutațiilor BRAF la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos și poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase dacă s-au utilizat specimene mici de biopsie sau a fost raporta-tă histologie mixtă.

Metodele cele mai frecvent utilizate pentru evaluarea mutațiilor BRAF sunt

PCR în timp real, secvențierea Sanger și NGS.

Se recomandă Dabrafenib plus trametinib (categoria 2A; preferat) la pacienții cu mutații BRAF V600E. Dacă terapia asociată cu dabrafenib / trametinib nu este tolerată, se poate recomanda terapia cu un singur agent, cu dabra-fenib sau vemurafenib.

Regimuril initiale de chimioterapie (de exemplu, carboplatină / pemetrexed pentru NSCLC nonscuamous) sunt utile în anumite circumstanțe.

Pacienții cu mutații BRAF răspund (24%) la inhibitori ai punctului de control imun (ICI)

Fuziuni genice NTRK

Fuziunile genei NTRK codifică proteinele de fuziune ale receptorilor kinazei tropomiozinei (TRK) (de exemplu, TRKA, TRKB, TRKC) care acționează ca factori oncogeni pentru tumorile solide, inclusiv plămânul, glanda salivară, tiroida și sarcomul. Un grup divers de tumori solide la copiii și adulții pot fi cauzate de fuziunile genei NTRK (de exemplu, NTRK1, NTRK2, NTRK3). Se estimează că fuziunile NTRK apar la 0,2% dintre pacienții cu NSCLC și nu se suprapun în mod obișnuit cu alți factori oncogeni, cum ar fi EGFR, ALK sau ROS1. Pot fi utilizate diferite metode pentru a detecta fuziunile genelor NTRK, inclusiv FISH, IHC, NGS și teste PCR.

Larotrectinib și entrectinib sunt ITK orale care inhibă TRK(kinaza tropomio-zinei) într-o gamă diversă de tumorilor solide la pacienții mai tineri și mai în vârstă cu boală pozitivă pentru fuziunea genei NTRK.

Se recomandă testarea fuziunii genei NTRK la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza datelor studiilor clinice care arată eficacitatea larotrectinibului și a entrectinibului la pacienții cu boală pozitivă pentru fuziuni ale genei NTRK.

Grupul NCCN NSCLC recomandă larotrectinib și entrectinib (ambele sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie sau ulterioare pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru fuziune genică NTRK.

Actualizare 2020 (versiunea 1), grupul NCCN a votat că larotrectinib și entrectinib sunt ambii preferați (categoria 2A) ca terapie de primă linie pentru pacienții cu boală metastatică pozitivă prin fuziune genică NTRK.

Mutatii saltante MET exon 14

C-MET, receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF), este un receptor al tirozin kinazei care este implicat în supraviețuirea și proliferarea celulelor; modificările genomice ale driverelor oncogene în MET includ mutații saltante METexon 14,  amplificarea numărului de copii ale genei MET  și supraexprimarea proteinelor MET. Modificările genomice MET nu se su-prapun de obicei cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Cu toate acestea, mutațiile saltante METexon 14 și amplificarea MET pot apărea împreună.

Mutațiile saltante METexon 14 apar la 3% până la 4% dintre pacienții cu adenocarcinoame NSCLC și 1% la 2% dintre pacienții cu alte histologii NSCLC. Mutațiile saltante METexon 14 sunt mai frecvente la femeile în vârstă care sunt nefumătoare.

Testele NGS și RT-PCR pot fi utilizate pentru a detecta mutațiile saltante  METexon14 și amplificarea MET.

Pacienții cu mutații saltante METexon 14 au un răspuns modest (16%) la imunoterapie, chiar și cei cu niveluri ridicate de PD-L1.

La pacientii cu NSCLC metastazat cu mutații saltante METexon 14 se recomanda capmatinib.

  Rearanjamente RET

RET este un receptor al tirozin kinazei care afectează proliferarea și diferențierea celulelor. Rearanjamentele (fuziuni) pot apărea în NSCLC între gena RET și alte domenii care duc la supraexprimarea proteinei RET. Rearanjamente RET apar la aproximativ 1 % – 2% dintre pacienții cu NSCLC și sunt mai frecvente la pacienții cu histologie de adenocarcinom.

La pacienții europeni, rearanjările RET apar atât la fumători, cât și la nefumători.

Rearanjările RET nu se suprapun de obicei cu mutatiile EGFR, ROS1, BRAF, METexon 14 si variante genetice ALK. Cu toate acestea, câteva studii sugerează că rearanjările RET se pot suprapune rareori cu mutațiile EGFR și KRAS.

Testele FISH, RT-PCR și NGS pot fi utilizate pentru a detecta rearanjările RET.

Pacienții cu rearanjări RET au un răspuns minim (6%) la imunoterapie. Pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu rearanjamente RET se recomanda selpercatinib și pralsetinib.

Mutații KRAS

KRAS este o proteină G cu activitate GTP-azica care face parte din calea MAP/ERK; mutațiile punctuale în KRAS apar cel mai frecvent la codonul 12. Datele sugerează că aproximativ 25% dintre pacienții cu adenocarcinoame au mutații KRAS; Mutația KRAS este asociată cu fumatul de țigări.

Pacienții cu mutații KRAS par să aibă o supraviețuire mai scurtă decât pacienții cu KRAS de tip sălbatic; prin urmare, mutațiile KRAS sunt biomarkeri prognostici.

Starea mutațională KRAS este, de asemenea, predictivă pentru lipsa eficacității terapeutice cu ITK EGFR; nu pare să afecteze eficacitatea chimioterapiei. Mutațiile KRAS nu se suprapun în general cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Prin urmare, testarea KRAS poate identifica pacienții care ar putea să nu beneficieze de alte teste moleculare.

Mutațiile KRAS nu se suprapun decat rareori cu mutațiile EGFR și rearanjamentele RET. Terapia țintită nu este disponibilă în prezent pentru pacienții cu mutații KRAS, deși inhibitorii punctului de control imun (ICI) par a fi eficienți.

Testarea biomarkerilor imuni: niveluri de expresie PD-L1

Anticorpii ICI umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorală; Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

Nivolumab și pembrolizumab inhibă receptorii PD-1. Atezolizumab si Durvalumab inhiba PD-L1

Se recomanda testarea IHC pentru exprimarea PD-L1 în mod ideal înainte de tratamentul de primă linie (dacă este posibil din punct de vedere clinic) la toți pacienții cu NSCLC metastatic pentru a evalua dacă regimurile ICI sunt o opțiune terapeutica.

Testul de diagnostic însoțitor aprobat de FDA pentru expresia PD-L1 se bazează pe scorul proporțional tumorale (TPS) și este utilizat pentru a deter-mina utilizarea pembrolizumab la pacienții cu NSCLC metastatic. TPS este procentul de celule tumorale viabile care prezintă colorare parțială sau completă a membranei la orice intensitate. Testarea PD-L1 nu este necesa-ră pentru prescrierea terapiei de primă linie cu regimurile de atezolizumab plus chimioterapie sau pentru terapia ulterioară cu nivolumab sau atezolizumab cu un singur agent.

Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați la inhibitori PD-1 sau PD-L1 (ICI; cunoscuți și ca agenți imuno-oncologici [IO], imunoterapie). Expresia PD-L1 este continuu variabilă și dinamică; astfel, o valoare limită pentru un rezultat pozitiv este artificială. Pacienții cu niveluri de expresie PD-L1 chiar sub și chiar peste 50% vor avea probabil răspunsuri similare.

Pacienții cu NSCLC metastatic și PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o mutatie oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească in linia întâi terapia țintită pentru acea oncogenă și nu ICI de primă linie, deoarece terapiile țintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns slabe).  In situatia de primă linie, terapia țintită este mai bine tolerată, iar la acești pacienți raspunsul la ICI este minor.

S-au adăugat, de asemenea, „fuziunile ROS1 și RET” împreună cu mutatiile BRAF și MET exon 14  la lista biomarkerilor acționabili care trebuie să fie negativi înainte de a administra inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Cel puțin mutatiile EGFR și reanjamentele ALK trebuie cunoscută înainte de a începe terapia sistemică cu regimuri ICI; cu toate acestea, este ideal dacă situatia ROS1, BRAF, RET și MET exon 14 sunt, de asemenea, cunoscute.

Dacă nu este fezabil să se efectueze teste moleculare, atunci pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene drivere.

 Biomarkeri Predictivi și Prognostici

Mai multe tipuri de biomarkeri au aparut ca markeri de predictie si de prognostic pentru NSCLC.

Un biomarker predictiv este un indicator al eficacității terapeutice, pentru că există o interacțiune între biomarker și terapie asupra rezultatului pacientului.

Un biomarker de prognostic este un indicator al supraviețuirii pacientului independent de tratamentul primit, deoarece biomarkerul este un indicator al agresivitatii tumorale înnăscute .

Biomarkeri predictivi includ oncogenele de fuziune ALK (fuziune între gena ALK si alte gene), rearanjamentele genei ROS1 si mutatiile sensibilizatoare EGFR.

Biomarkeri in curs de aparitiei includ HER2 (cunoscut, de asemenea, ca ErbB2), mutatiile BRAF V600E, rearanjamentele genei RET și amplificari la nivel inalt MET sau mutatii saltante MET Exon 14.

Prezența mutatiilor EGFR(deletiile exonului 19 EGFR  sau mutatiile L858R la exonul 21) sunt predictive de beneficiu de la tratamentul cu inhibitor al tirozin kinazei EGFR (EGFR-TKI) (de exemplu, osimertinib, dacotinib,erlotinib, gefitinib, afatinib); Prin urmare, aceste mutații sunt denumite mutatii sensibilizante EGFR.

Oncogenele de fuziune ALK( rearanjamentele  genei ALK) și  sunt biomarkeri predictivi care au fost identificati într-un mic subgrup de pacienți cu NSCLC; ambele  prezic beneficiu de la terapia cu alectinib, brigatinib, ceritib, crizotinib.

Testarea pentru rearanjamentele genei ALK si mutatiile EGFR este recomandată  pentru pacientii cu NSCLC non-squamos sau NSCLC-NOS(fara alta specificare) astfel ca pacientii cu aceste anomalii genetice pot primi tratament eficient cu agenți directionati, cum ar fi crizotinib, erlotinib, gefitinib si afatinib.

Testarea pentru rearanjări ROS1 este de asemenea recomandata.

Testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR se recomanda la pacientii cu NSCLC non-scuamos. Se  recomandă crizotinib, entrectinib sau ceritinib (toate sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice. Crizotinibul și entrectinibul sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitivă deoarece sunt mai bine tolerate, au fost evaluate la mai mulți pacienți și sunt aprobate de FDA.  Deși entrectinibul are o penetrare mai bună a SNC decât crizotinibul, este mai toxic.

Testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR poate fi luata în considerare si la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase, dacă acestia nu au fost niciodată fumatorii, testarea s-a facut pe specimene mici de biopsie sau a fost raportatata histologie mixta.

Mutatiile EGFR, KRAS, ROS1 și ALK  de obicei nu se suprapun.

Testarea screening pentru mutatii cu scopul detectarii biomarkerilor multipli simultan (de exemplu, Sequenoms MassARRAY System, SNAPshot® Multiplex System), au fost dezvoltate si pot detecta mai mult de 50 de mutațiile punctiforme, inclusiv EGFR. Totusi , aceste sisteme de reacții în lanț a polimerazei (PCR) nu detectează rearanjamente genice, deoarece acestea nu sunt mutații punctiforme. Rearanjamentele ROS1 și ale genei ALK pot fi detectate folosind Hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Sisteme mari de profil molecular, cum ar fi NGS (secventiere de generație urmatoare)(cunoscuta, ca secvențiere paralela masiva), pot detecta grupe de mutatii si aranjamente  genice în cazul în care platformele NGS au fost proiectate și validate pentru a detecta aceste alterari.

Alte mutatii activatoare si rearanjamente genice (mutatii activatoare) sunt identificate, cum ar fi mutatii BRAF V600E, rearanjamentele genei RET, amplificare inalta MET, mutatie saltanta MET Exon 14 și HER2 (de asemenea, cunoscut sub numele de Erb-B2).

Agenti directionati sunt disponibili pentru pacientii cu NSCLC care au aceste modificari genetice.

Oncogena KRAS este un biomarker de prognostic. Prezența mutațiilor KRAS este prognostica de supravietuire mica pentru pacientii cu NSCLC, în comparație cu absența mutatiilor KRAS, independent de terapie. Mutațiile KRAS sunt de predictie pentru lipsa de beneficiu de la terapia cu platina/vinorelbine sau terapia EGFR TKI.

Modificarile genice EGFR, KRAS, ROS1 și ALK de obicei nu se suprapun.

Terapia cu EGFR TKI nu este eficace la pacienții cu mutații KRAS, rearanjamente ALK sau ROS1.

Semne si Simptome

Evaluarea unui nodul pulmonar solitar: caracteristicile unui nodul pulmonar solitar sunt:

–    masa tumorala pulmonara periferica < 6 cm în diametru

–    pacientul este asimptomatic

–    examenul clinic este normal

–    hemoleucograma si testele hepatice sunt normale.

Riscul ca un nodul pulmonar sa fie malign este mare când:

–    vârsta este mai mare de 45 de ani (riscul este de 30-50%):

–    vârsta mai mare de 35 de ani, riscul este de 15%

–    timpul de dublare a tumorii: de 30 – 400 zile, riscul este 30-50%. Timpul de dublare mai mic de 30 zile sau mai mare de 400 zile, riscul este de 1%.

–    pacientul este fumator.

Leziunile periferice, nodulii pulmonari solitari, reprezinta o provocare diagnostica. Calcificarile de obicei indica o etiologie benignă. De asemenea, un nodul solid care a fost stabil timp de cel puțin 2 ani comparat cu imaginea anterioara este foarte probabil să fie benign. Factori cum ar fi varsta, istoric de fumator, dimensiune, margini sau densitatea pot fi de ajutor în evaluarea riscului dar nu înlocuiesc evaluarea de către o echipă multidisciplinară experimentatata.

Obținerea unui diagnostic patologic definitiv înainte de tratament este de dorit pentru pacientii care se prezinta cu NSCLC stadiu incipient(stadiu I-II). Cu toate acestea, acest lucru poate fi o provocare pentru leziunile care sunt inaccesibile la bronhoscopie, deoarece complicatiiile ca urmare a unei biopsii cu ac transtoracic sunt raportate in pana la 15%, in special la vârstnici, fumători si cei cu boala pulmonara obstructiva cronica(BPOC).

Mai recent, studiile de evaluare a cancerului pulmonar prin screening cu CT-LD au arătat că încorporarea timpului de dublare a volumului nodulului (VDT) și/sau fluorodeoxyglucose- tomografia cu emisie de pozitroni (PET-FDG) poate de asemenea, reduce numărul de leziuni benigne excizate.

Pentru pacientii adecvati, Colegiul American al Medicilor Toracici (ACCP) recomanda o interventie chirurgicala fara un diagnostic preoperator, atunci când probabilitatea de malignitate depăseste 65%

Desi ghidul ACCP a recomandat o probabilitate de malignitate de 65% înainte de a efectua  o biopsie “non-chirurgicala” și/sau rezecție chirurgicală, cu excepția cazului în care exista o contraindicatie speciala, o probabilitate de 85% de tumora maligna a fost sugerata înainte de a efectua  SABR fără diagnostic patologic. Acesta din urmă este în concordanță cu recomandările

IASLC că în centrele performante de screening CT, diagnosticul patologic final de boală benigna nu trebuie să depășească 15% .

O încercare ar trebui să fie facuta  în general, pentru a obține un diagnostic patologic înainte de efectuarea  SABR. În eventualitatea în care prelevarea de tesut este considerata excesiv de periculoasa, acolo ar trebui să fie de cel puțin o sansă de 85% de tumora maligna, pe baza criteriilor  acceptate.

Pentru nodulii considerati suspecti, se recomanda un diagnostic patologic preterapeutic de preferință obtinut prin biopsia. Tehnici adecvate de prelevare de probe periferice prin bronhoscopie [directionata fie prin ultrasonografie endobronsica radial (EBUS) sau CT navigațional], biopsie tru-cut ghidata CT sau toracoscopie video-asistată (VATS). Cu toate acestea, la unii pacienti cu leziune stadiul clinic I/II, proba de diagnostic nu poate fi accesibila si rezectia sau radioterapia stereotactic ablativa (SABR) pot fi selectate dacă există un risc ridicat de malignitate pe baza evaluării clinice și imagistice facuta de un grup multidisciplinar experimentat.

NSCLC este adesea insidios, neproducand niciun simptom pana cand boala este avansată. Recunoașterea precoce a simptomelor poate fi benefica pentru rezultat.

În aproximativ 7-10% din cazuri, cancerul pulmonar este diagnosticat la pacienții asimptomatici când o radiografie toracică efectuată din alte motive dezvăluie boala.

La diagnosticul initial, 20% dintre pacienți au boala localizata, 25% dintre pacienți au boala local avansata iar 55% dintre pacienți au boala  la distanta, metastatica. Simptomele depind de localizarea cancerului.

Descoperirile extrapulmonare pot include adenopatie si clubbing. Descoperirile sistemice pot include pierderea inexplicabila in greutate si febra.

În aproximativ două treimi până la trei sferturi din pacienti, cancerul nu este diagnosticat pana cand a ajuns la un stadiu avansat.

Cele mai frecvente semne si simptome ale cancerului pulmonar includ urmatoarele:

-tuse

-dureri în piept

-dispnee

-tuse cu sânge-hemoptizie

-wheezing(respiratie sueratoare)

-răguşeală

-infecții recurente, cum ar fi bronsita si pneumonia

-pierderea in greutate si pierderea poftei de mâncare

-oboseală

Semne și simptome metastatice pot include următoarele:

-dureri osoase

-compresiunea măduva spinării

-probleme neurologice, cum ar fi dureri de cap, slăbiciune sau amorțeală a membrelor, amețeli și convulsii

Simptomele datorate tumorii primare

Simptomele produse de tumora primară depinde de localizarea sa (de exemplu, centrala sau periferică).  Tumorile centrale sunt in general carcinoame cu celule scuamoase (CSSC) si produc  tuse, dispnee, atelectazie, pneumonie postobstructiva, respirație șuierătoare(wheezing) și hemoptizie.

Cele mai multe tumori periferice sunt adenocarcinoame sau carcinoame cu celule mari și în plus față de tuse și dispnee, pot determina simptome datorate efuziunii pleurale și durere severă, ca rezultat al infiltrării pleurei parietale și peretelui toracic. Din cauza poziției lor periferice, adenocarcinoamele nu atrag atenția asupra lor până când nu au produs metastaze extratoracice. De exemplu, pacienții pot prezenta semne clinice de diseminare osoasa sau boala metastatica intracraniană.

Simptomele datorate extensiei locoregionale

Simptomele datorate extensiei locoregionale pot include obstrucția venei cave superioare, paralizia nervului laringian recurent și paralizia nervului frenic, cauzând răgușeală și paralizia diafragmei; presiunea asupra plexului simpatic, determina sindromul Horner( mioza, ptoza palpebrala, enoftalmie si anhidroza hemifaciala); disfagie care rezulta din compresie esofagiana; și efuziune pericardica.

Tumorile sulcului superior (tumori Pancoast) pot determina compresia rădăcinilor plexului brachial pe măsură ce ies din foramenul neural, rezultând durere neuropatică intensa care iradiaza în extremitatea superioară ipsilateral.

Tumorile sulcului superior (tumori Pancoast), datorită prezenței lor în vârful plămânului, pot comprima plexul simpatic cervical, cauzand sindromul Horner clasic. Simptomatologia implică ptoza palpebrala ipsilateral, mioza, enoftalmie și anhidroza (lipsa de transpirație).

Sindromul venei cave superioare (SVCS) rezultă din obstrucția fluxului sanguin la nivelul inimii, din regiunile capului, gâtului și extremități superioare ca urmare a compresiei venei cave superioare, fie de la invazie directă a tumorii primare în mediastin sau din compresiunea  ganglionilor limfatici paratraheali drepti. Acesta este de obicei cauzata de SCLC, dar poate rezulta din orice tumoră situată central sau extinsa mediastinal.

Semnele de SVCS includ următoarele:

-senzație de plenitudine în cap

-dispnee

-tuse

-dilatatia venelor gatului

-model venos proeminent pe fata si torace

-edem al extremitatii superioare și facial

-edem papilar

-cianoză faciala

-pletoră

-edem conjunctival (posibil)

Semne și simptome neurologice includ următoarele:

-slăbiciunea brațului și parestezii (compresiunea plexului brahial)

-enoftalmie, mioza, ptoza palpebrala și anhidroza (compresiunea lanțului simpatic cervical, sindromul Horner)

-dispneea (secundar paraliziei nervului frenic)

Semne vasculare includ următoarele:

Flebită

Tromboembolism (sindromul Trousseau)

Semne și simptome metastatice:

Aproximativ o treime din pacienți se prezintă cu simptome ca urmare a metastazelor la distanță:

-dureri osoase

-compresiunea măduva spinării

-pierdere ponderala

-casexie

 Cele mai frecvente sedii de metastaze la distanta in cancerul pulmonar sunt:

-os

-ficat

-glandele suprarenale și ganglionii limfatici intra-abdominali

-creier și măduva spinării

-ganglionii limfatici și piele

Cancerul pulmonar poate metastaza in aproape orice os, deși scheletul axial și oasele lungi proximale sunt cel mai frecvent implicate.

Semne si simptome ale sistemului nervos central (SNC) includ:

-durere de cap

-starea mentala alterata

-convulsii

-meningism

-ataxie

-greață și/sau vărsături

Compresia măduvei spinării

Suspiciunea de compresiune a măduvei spinării este o urgență. Pacienții raportează, de obicei, dureri de spate si simptome neurologice sub forma de scădere a sensibilitatii în jumătatea inferioară a corpului, scăderea fortei muscalare, pierderea controlului intestinului și incontinență sau retentie urinara. O examinare atentă neurologica localizeaza de obicei, nivelul de compresie.

Pacienții trebuie să primească imediat corticosteroizi (dexametazona, de obicei, intravenos, 10 mg, urmată de 4 mg la 6h) și trebuie să fie supusi unei scanări RMN a coloanei vertebrale. Dacă este documentata, compresia măduvei spinării trebuie tratata in urgenta cu radioterapie și steroizii trebuie sa fie redusi lent.

Sindroame paraneoplazice apar la 10-20% dintre pacienți.

Sindroamele paraneoplazice nu au legătură cu mărimea tumorii primare. Uneori, sindroamele paraneoplazice preced diagnosticul unei tumori maligne, uneori acestea apar tardiv in boala, iar uneori acestea sunt primele semne ale unei recurențe.

Cele mai multe sindroame paraneoplazice sunt cauzate de cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Cu toate acestea multe sindroame paraneoplazice apar în cancerul pulmonar cu celule non-mici pacienți (NSCLC). Câteva exemple includ:

Hipercalcemia din cauza producției de hormon paratiroidian-apare cel mai frecvent la pacienții cu carcinom cu celule suamoase(SCC).

Clubbing și osteoartropatie pulmonară hipertrofică și sindromul Trousseau de hipercoagulabilitate sunt cauzate mai frecvent de adenocarcinoame.

Osteoartropatia hipertrofică consta in marirea extremităților și articulații dureroase, tumefiate.

Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic(SIADH) este mai frecvent in SCLC, dar poate apare si in NSCLC.

Sindromul Cushing datorita productiei hormonului adrenocorticotrop ectopic (ACTH) este mai probabil să apară în SCLC sau carcinoidul bronșic.

Sindromul miastenic Lambert-Eaton – debut progresiv cu slabiciune proximala a extremitatii inferioare;  slăbiciunea proximala a  extremitatii superioare este mai puțin vizibila; sindromul poate fi mai grav dimineața și se amelioreaza  în timpul zilei; deși implicarea musculaturii extraoculare este mai puțin frecventă, ptoza este adesea găsita.

Diagnosticul diferential

  1. Metastaze pulmonare de la un cancer mamar, renal, pancreatic, colon, testicul.
  2. Limfom malign localizat mediastinal
  3. Tumori pulmonare benigne: neurofibroame, lipom, adenom
  4. Tuberculoza pulmonara
  5. Abces pulmonar
  6. Pneumopatii atipice
  7. Silicoza
  8. Histoplasmoza
  9. Maladii ale peretelui toracic

Evolutie naturala

Diseminare

-pe cale limfatica in ganglionii mediastinali si peritraheali si prin diafragm in ganglionii paraaortici si pararenali.

-pe cale sanguina venoasa: metastaze cerebrale, hepatice, suprarenala, osoase, renale.

Complicatii

-Sindrom Pancoast Tobias pentru tumorile apexului: invazia pleurei, coastelor.

-metastaze la distanta

-sindroame paraneoplazice

-sindrom de vena cava superioara: edem cianoza faciala, hipertensiune venoasa, circulatie venoasa toracica colaterala

-sindrom mediastinal

-suprainfectie bronhopulmonara

-pleurezie si pericardita neoplazica

-paralizia nervului frenic

Diagnostic pozitiv

Pentru diagnostic se recomanda:

  • istoric si examen fizic complet,
  • examen citologic al sputei,
  • radiografie pulmonara fata si profil,
  • bronhoscopie cu biopsie transbronsica sau examen citologic a leziunilor centrale,
  • biopsia transtoracica prin ac pentru tumorile localizate periferic,
  • biopsia pulmonara la vedere  atunci când alte proceduri diagnostice nu au putut stabili diagnosticul,

Examenul citologic al sputei – prin trei examinari ale sputei se stabileste diagnosticul în 50% din cazuri, în 80% din tumorile localizate central si 20% din tumorile localizate periferic.

Radiografia pulmonara evidentiaza leziunile pulmonare noi radiografic suspecte de cancer si leziunile periferice pulmonare.

Bronhoscopia cu biopsie transbronsica, brasaj citologic sau citologia lichidului de lavaj bronsic diagnosticheaza majoritatea pacientilor.

Biopsia transtoracica prin ac este utila în stabilirea diagnosticului atunci când leziunea suspecta este localizata periferic.

Toracoscopia  este utila în diagnosticul unui nodul periferic sau în stadializare pentru stabilirea diagnosticului unei diseminari sau efuziuni pleurale.

Biopsia pulmonara la vedere este o procedura diagnostica invaziva utila în stabilirea diagnosticului atunci când celelalte metode de diagnostic nu au putut stabili diagnosticul.

Algoritmul diagnostic este in functie de localizarea tumorii

Cancer pulmonar posibil → Radiografie pulmonara (anormala)

Anomalie radiografica centrala

Citologie sputa

Bronhoscopie cu biopsie

Biopsie transtoracica

Cancer pulmonar  diagnosticat

 

Anomalie radiografica periferica

Biopsie transtoracica ghidata CT

Toracoscopie

Toracotomie

Cancer pulmonar diagnosticat

Evaluarea de stadializare

Din cauza importanței stadiului în procesul de luare a deciziilor terapeutice, toti pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) trebuie să fie stadializati în mod adecvat. O evaluare completă de stadializare pentru NSCLC trebuie efectuata pentru a evalua extensia bolii.

In Statele Unite, evaluarea standard de stadializare pentru NSCLC include 7 componente principale:

1.CT torace si abdomen superior

2.Hemograma completa cu formula leucocitara

3.Biochimie serica ce include creatinina, electrolitii si calciu

4.Fosfataza alcalina

5.Transaminaze (aspartat aminotransferaza)

6.Teste functionale hepatice pulmonare(numai daca se considera interventia chirurgicala).

7.Mediastinoscopie(numai daca se considera interventia chirurgicala).

Informațiile obținute din aceste teste pot fi apoi folosite pentru a ghida teste suplimentare (de exemplu, studii imagistice).

Procedurile de stadializare invazive, cum ar fi mediastinoscopia și mediastinotomia pot fi necesare pentru a evalua ganglionii limfatici mediastinali la pacientii care sunt candidati pentru rezectia chirurgicala potential curativa.

Tomografie cu emisie de Pozitroni (PET) poate fi utila în detectarea ganglionilor implicati, a caror prezența poate influența deciziile cu privire la operabilitate.

Studii de laborator

În scop de stadializare, hemoleucograma (CBC) ar trebui să fie obținuta la fiecare pacient, în special înainte de instituirea chimioterapiei. La pacientii cu boala metastatica Hemograma ne poate ajuta la a determina dacă un infiltrat este potențial infecțios. Hemograma este importanta  la pacienții cu febră, care au un istoric recent de chimioterapie pentru a verifica prezenta neutropeniei (numărul absolut de neutrofile < 1000 / pl).

Cancerul pulmonar are tendinta de a produce sindroame paraneoplazice. Studiile corespunzătoare la acești pacienți pot include testele pentru electroliți serici, uree, creatinina, calciu și magneziu.

Cea mai frecventa anomalia metabolica asociata cu NSCLC este hipercalcemia, care apare de obicei in carcinomul cu celule scuamoase și rezulta din secreția de catre tumora a unei proteine inrudite cu hormonul paratiroidian (PTH-rP).  Acest lucru se poate distinge de hiperparatiroidism prin confirmarea nivelului plasmatic normal al hormonului paratiroidian (PTH).

Alte anomalii electrolitice pot include hiponatremie, caz în care trebuie luat în considerare sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic(SIADH). Combinația de hiponatremie, osmolaritate serică < 280 mOsm/kg si  osmolalitatea urinara ridicata este marca SIADH.

Testele funcției hepatice (aspartat aminotransferaza [AST], alanin aminotransferaza [ALT], gama-glutamil transferaza [GGT], timpul de protrombină [PT], raportul internațional normalizat [INR]) și nivelul fosfatazei alcaline nu sunt de obicei de ajutor inițial. La pacienții cu boală avansată, nivelurile ridicate pot fi un indiciu al metastazelor hepatice și osoase.

Nivelul gazelor sanguine arteriale sunt utile în detectarea insuficienței respiratorii (de exemplu, acidoza, hipercapnia, hipoxie) la pacienții bolnavi.

Radiografia toracica

Radiografia toracica este, de obicei, primul test recomandat la pacienții la care se sugerează o malignitate pulmonara. Indiciile obtinute de la Radiografia toracica poate sugera diagnosticul de cancer pulmonar, dar nu pot fi de ajutor în identificarea unui subtip histologic. În cazul în care tumora este în mod clar vizibila și măsurabila, radiografia toracică poate fi folosita uneori pentru a monitoriza răspunsul la tratament.

Radiografia toracică poate arăta următoarele:

-nodul pulmonar, masă sau infiltrat

-lărgire mediastinală

-atelectazie

-marirea hilara

-efuziune pleurală

Calcificarea popcorn(in floricele de porumb) este de obicei o caracteristica radiologica a leziunilor benigne.

Studii clinice randomizate controlate au arătat că utilizarea in scop screening a radiografiei toracice nu reduce mortalitatea prin cancer pulmonar.

Tomografie computerizata

O scanare CT toracica  este standardul pentru stadializare. Constatările CT toracic și semnele clinice permit o diferențiere prezumtiva intre NSCLC și cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Limfadenopatie masiva și invazia mediastinală directă sunt de obicei asociate cu carcinomul cu celule mici. O masă în sau adiacenta hilului este o caracteristică particulară a SCLC și este văzuta la aproximativ 78% din cazuri.

Sediile comune de diseminare  a NSCLC includ ficatul si suprarenalele; prin urmare, scanare CT a toracelui si a abdomenului superior, care include ficatul și glandele suprarenale este standardul minim pentru o evaluare de stadializare. Nodulii pulmonari detectati accidental pe CT abdominal sunt adesea benigni.

O scanare CT sau imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a creierului poate fi necesară în cazul în care simptome sau semne neurologice (de exemplu, schimbarea stării mentale) sunt prezente. Cei mai multi chirurgi toracici efectueaza imagistica creierului înainte de a încerca rezecția definitivă a unei tumori maligne pulmonare.

Imagistică prin rezonanță magnetică

RMN-ul este cel mai util atunci când se evaluează un pacient la care este sugerata compresiunea maduvei spinarii. RMN cerebral are o sensibilitate mai mare decât CT si PET pentru detectarea metastazelor sistemului nervos central (SNC). RMN-ul poate fi utilizat atunci când datele tumorilor sulcului superior și plexului brahial sunt echivoce pe scanarea CT.

Scintigrafie osoasă

Sistemul scheletic este sediul comun al metastazelor pentru cancerul pulmonar. Dacă pacienții raportează dureri osoase sau dacă nivelul fosfatazei alkaline serice și/sau calciului sunt crescute, scintigrafia osoasă trebuie efectuata pentru a depista metastaze osoase.

Tomografie cu emisie de pozitroni(FDG-PET)

PET folosind fluor-18-2-deoxiglucoza (FDG) s-a dovedit a fi o modalitate excelenta de evaluare a nodulilor pulmonari solitari și a fost aprobata de Food and Drug Administration (FDA) pentru această indicație. Sensibilitatea și specificitatea medie a scanării FDG-PET pentru detectarea unei tumori maligne a fost raportată ca fiind 0,97 și respectiv 0,78.

De asemenea, studiile sugereaza ca scanarea PET este utila pentru depistarea diseminarii sistemice atunci cand  alte modalități de diagnostic nu pot clarifica o anomalie care poate schimba tratamentul bolii pacientului. Cu toate acestea, apar rezultate fals pozitive și fals negative.

Date suplimentare au apărut care subliniaza importanta PET la pacientii cu NSCLC. Scanarea PET pare a fi mai sensibila, specifica și precisa decât CT pentru stadializarea bolii mediastinale. În timp ce radiografiile și tomografia computerizata arată imagini ale structurilor, scanarea PET dezvăluie natura zonei în studiu. PET de multe ori detecteaza anomalii ce nu au fost demonstrate pe CT.

Rapoartele publicate sugereaza ca stadializarea NSCLC poate fi influentata de scanarea PET in pana la 60% din cazuri și că până la 25% din cazuri pot fi suprastadializate după scanare PET.

Este necesară prudență în interpretarea rezultatelor scanarii PET la pacienții carora le este refuzata rezectia chirurgicala potential curativa pe baza rezultatelor PET.

Examenul citologic al Sputei

Tumorile endobronșice localizate central pot exfolia celule maligne în spută. (Această locație și tendința de a exfolia sunt mai frecvente în carcinoamele cu celule scuamoase [SCC]). De aceea, examenul citologic al sputei poate fi un test rapid și ieftin de diagnosticare, dacă rezultatele sunt pozitive. Rata rezultatelor fals-pozitive pentru citologia sputei este de 1%, dar rata rezultatelor fals negative este in jur de  40%.

Citologia sputei nu oferă o distincție de încredere între diferitele subtipuri histologice. Rezultatele discordante sunt adesea observate între citologie și datele histologice obținute de la biopsia bronhoscopica sau transtoracică.

Precizia de diagnostic a citologiei sputei depinde de prelevarea riguroasa a probei(cel puțin 3 specimene), tehnicile de conservare, localizarea tumorii (centrală vs periferică) și dimensiunea tumorii. Testul detecteaza 71% din tumorile centrale, dar mai puțin de 50% din tumorile periferice. Prin urmare, teste suplimentare trebuie să urmeze întotdeauna unui rezultat negativ.

Mai multe studii mari nu au relevat faptul ca screening-ul cu citologia sputei si radiografia toracica este cost-eficient în depistarea precoce a cancerului pulmonar NSCLC.

Citologia Sputei este sugerata pentru pacientii cu risc ridicat, în care procedurile semi-invazive, cum ar fi bronhoscopia sau aspirația cu ac transtoracic pot prezenta un risc mai mare.

În present, odată cu dezvoltarea de tehnici imagistice avansate cu raze X si proceduri de biopsie, citologia sputei nu este folosită în mod obișnuit în diagnosticul NSCLC.

Bronhoscopia

Atunci cand se suspecteaza un cancer pulmonar, bronhoscopia oferă un mijloc pentru vizualizarea directă a tumorii, permite determinarea gradului de obstrucție a căilor respiratorii și permite colectarea de material diagnostic sub vizualizare directă cu biopsie directă a tumorii vizualizate, periaj și spălare bronsica și biopsii transbronhial.

Decizia de a efectua o bronhoscopie diagnostica pentru o leziune care este suspectata de a fi cancer pulmonar depinde în mare măsură de localizarea leziunii(centrala sau periferica). Bronhoscopia este  alegerea la pacientii cu tumori centrale, cu o sensibilitate combinată de 88%.

Sensibilitatea bronhoscopiei este crescuta prin aditia aspirației cu ac transbronchial cu ultrasonografie endobronhiala pentru a obtine mostre pentru citologie sau histologie  atunci când există extensie tumorala submucoasa sau tumora peribronhica care determina compresie extrinseca.

Biopsie

Biopsia cu ac transtoracic, ghidata de CT sau fluoroscopie, este de preferat pentru tumorile localizate la periferia plămânilor, deoarece tumorile periferice nu pot fi accesibile prin bronhoscop. Un rezultat pozitiv pentru cancer este de încredere; Cu toate acestea, rata rezultatelor fals-negativ este ridicata pana la 26% și prin urmare biopsia transtoracică nu este, în general utilă în excluderea cancerului.

Material de diagnosticare poate fi obținut de la alte sedii anormale (de exemplu, ganglioni limfatici palpabili, ficat, efuziuni pleurale, leziuni osoase accesibile).

Toracocenteză prin ac (ghidata ecografic)

Toracenteza prin ac este atat diagnostica cat si terapeutica la pacientii care prezinta insuficienta respiratorie. Toracocenteza are o sensibilitate de doar 80%, cu o specificitate mai mare de 90%. La pacienții suspectați de a avea cancer pulmonar, care au o efuziune pleurală accesibilă, în cazul în care rezultatul citologic al fluidului este negativ (după cel puțin 2 toracenteze), se recomandă toracoscopia ca următorul pas pentru a ajuta in stabilirea diagnosticului.

Toracoscopie și Mediastinoscopie

Toracoscopia este de obicei rezervata pentru tumorile care raman nediagnosticate dupa bronhoscopie sau biopsie CT-ghidata. Toracoscopia este, de asemenea, un instrument important în tratamentul efuziunilor pleurale maligne.

Toracoscopie video-asistată (VATS) este o modalitate nouă care poate fi utilizata pentru a preleva o mostra din tumori mici periferice (mai mică de 2 cm în diametru), tumori pleurale sau efuziuni pleurale in scop diagnostic sau de stadializare. Este sigura și poate oferi un diagnostic definitiv cu un grad ridicat de precizie și risc minim pentru pacient.

Mediastinoscopia

Mediastinoscopia poate fi utilizata pentru a obtine tesut canceros, care s-a infiltrat în mediastin. Aceasta este de obicei realizata pentru a evalua starea ganglionilor limfatici mediastinali mariti(observati la CT) înainte de a încerca rezectia chirurgicala definitiva a cancerului pulmonar.

Evaluare de stadializare pentru stadiile I si II

Stadiul I A periferic

Se recomanda:

Probe functoionale respiratorii(PFT)

-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma

-Bronhoscopia (preferata intraoperator)

– CT torace si abdomen

-Se considera evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT. Tumorile solide <1 cm si tumorile non-solide < 3cm care sunt CT si PET negative au o probabilitate scazuta de ganglioni mediastinali pozitivi si evaluarea mediastinala patologica este optionala.

-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.

Stadiul I A central, IB, stadiile IIAsi IIB

Probe functoionale respiratorii(PFT)

-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma

-Bronhoscopia

– CT torace si abdomen

-Evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT.

-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.

-RMN cranian cu contrast (este optional in stadiul IB)

După ce au fost excluse metastazele  la distanta, prin CT si PET o stadializare mai detaliata locoregionala este obligatorie pentru a distinge stadiile incipiente I si II de  stadiul IIIA  potențial resecabil și de stadiul III inoperabil. Acesta este un proces multidisciplinar care implica tehnici imagistice, endoscopice si chirurgicale. Precizia este vitala pentru a evita interpretările eronate care conduc la un diagnostic fals de stadiu III sau stadiul IV la pacienții cu stadiu incipient si viceversa.

Absenta metastazelor suspecte a ganglionilor limfatici mediastinali (N0) atat la  CT cat si la tomografia cu emisie de pozitroni  (PET) are o valoare predictiva negativa mare, iar la acesti pacienti în general se poate proceda la o intervenție chirurgicală, cu excepția cazului unei tumori situate central sau prezentei ganglionilor limfatici hilari.

În cazul ca CT sau PET este pozitiv pentru ganglionii mediastinali sau tumori centrale sau prezenta ganglionilor hilari, probabilitatea de boală ganglionara mediastinală este crescută si poate fi ascunsa pe imagistica.

Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica(EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica(EUS) si biopsit tumorala ghidata CT.

Initial se folosesc tehnici endoscopice precum ultrasonografia endobronsica (EBUS) sau ultrasonografia esofagiala (EUS) ca prima etapa de confirmare a bolii ganglionare mediastinale, deoarece sunt mai puțin invazive și mai puțin costisitoare decât mediastinoscopa. Dupa efectuarea EBUS/EUS pentru pacientii cu limfoganglioni mediastinali suspecti pe imagistica si rezultate negative la EBUS / EUS, se recomanda mediastinoscopia.

Dupa efectuarea acestor tehnici imagistice si endoscopice, la pacientii cu tumori perifericie sau centrale si N0-1 se recomanda tratament chirurgical.

Evaluarea de stadializare pentru NSCLC stadiul III se recomanda:

Probe functoionale respiratorii(PFT)

-Bronhoscopia

-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma

C.T. toracic si abdominal

-Evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT.

-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.

-RMN cranian cu contrast

-RMN cu contrast a coloanei vertebrale si a orificiului toracic in caz de tumori ale sulcului superior.

C.T. toracic si abdominal are rol important în stadializarea bolii identificând invazia în ganglionii mediastinali, invazia locala a tumorii la peretele toracic, corpii vertebrali, structurile mediastinale, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze în ficat, rinichi si suprarenal. Fluorodeoxiglucoza(FDG)-PET-CT(daca nu s-a facut anterior) are cea mai mare sensibilitate pentru ganglionii limfatici mediastinali si evaluarea metastazelor la distanta. Datele PET-CT care au impact asupra deciziei terapeutice si in special in cazul suprastadializarii trebuiesc confirmate patologic. Pentru majoritatea sediilor metastatice PET-CT este superior MRI sau CT. Totusi in cazul metastazelor cerebrale PET-CT este inferior MRI sau CT.

RMN cranian cu contrast se recomanda de rutina in stadiul III de boala.

Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica(EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica(EUS) si biopsie tumorala ghidata CT.

La pacienții cu linfoganglioni mediastinali pe imagistica, se face distincția între boala limfoganglionara discreta(non-voluminoasa) (de exemplu, ganglioni discreti vazuti pe CT, destul de bine pentru a fi masurati si boala ganglionara extensiva(ganglionii nu mai pot fi diferentiati si masurati, ganglioni mariti si uniti intre ei si granitele dintre ei nu mai pot fi vizualizate, vasele mediastinale pot fi incarcerate de ganglioni. Cu exceptia bolii ganglionare extensive la restul pacientilor se recomanda confirmare patologica ganglionara.

Mediastinoscopia este utila în evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali, subcarinali, pre si paratraheali, deci pentru evaluarea categoriei N. Se efectueaza la pacientii cu tumori centrale si cu carcinom nediferentiat. Nu se efectueaza în caz de radiografie pulmonara normala, tumori bine diferentiate. Este cea mai exacta metoda de a diferentia N2 rezecabil de N2 nerezecabil sau de N3 si de a confirma malignitatea în ganglionii limfatici mediastinali. Se efectueaza înaintea interventiei chirurgicale la pacientii care se considera rezecabili.

Boala N2 minimala  include pacientii cu C.T. pulmonar normal dar, la mediastinoscopie au o singura statie ganglionara invadata numai microscopic.

Boala N2 clinica(sau avansata, bulky) cuprinde pacientii cu adenopatie mediastinala descoperita preoperator evidenta la radiografia pulmonara si C.T. pulmonar.

C.T. pulmonar cu biopsia ganglionilor limfatici mai mari de 1 cm în diametrul transvers cel mai mic.

Dupa efectuarea acestor tehnici imagistice si endoscopice, la pacientii cu tumori perifericie sau centrale si N0-1 se recomanda tratament chirurgical.

Pentru pacientii cu tumori centrale si ganglioni hilari pozitivi sau ganglioni mediastinali pozitivi la CT sau PET, daca dupa efectuarea EBUS/EUS si mediastinoscopiei se constata N2-3 se recomanda tratament multimodal(CHT, RT, tratament chirurgical)

Daca boala metastatica a fost depistata in torace, abdomenul superior, alte investigatii imagistice sunt necesare numai daca modifica conduita terapeutica.

Daca se suspecteaza clinic metastaze osoase atunci se recomanda PET, RMN osos si scintigrafie osoasa, PET avind sensibilitatea cea mai mare. RMN osos poate fi uitl pentru a documenta o leziune osoasa localizata.

Stadializarea intraoperatorie  consta în inspectia vizuala si tactila a plamânului, diafragmului, pleurei, ganglionilor mediastinali ipsilaterali care trebuie biopsiati sau înlaturati. Datele PET-CT care au impact asupra deciziei terapeutice si in special in cazul suprastadializarii trebuiesc confirmate patologic. Pentru majoritatea sediilor metastatice PET-CT este superior MRI sau CT. Totusi in cazul metastazelor cerebrale PET-CT este inferior MRI sau CT.

Evaluarea de stadializare pentru NSCLC stadiul IV se recomanda:

Computer Tomograf cu substanta de contrast toracic si abdominal are rol important în stadializarea bolii identificând leziuni in corpii vertebrali, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze în ficat, rinichi si suprarenale.

Imagistica sistemului nervos central (SNC) Rezonanța magnetică imagistica (RMN) si CT sunt mai sensibile decat PET.

În cazul în care boala metastatica a fost demonstrata prin CT toracic si abdomen superior sau pe RMN cerebral, alte tehnici imagistice nu sunt necesare decat atunci când ar putea modifica planul terapeutic.

În cazul în care metastaze osoase sunt suspectate clinic, imagistica osoasa este necesara. Tomografie cu emisie de pozitroni (PET), CT și scintigrafie osoasa sunt utile pentru screening-ul sistemic al  metastazelor osoase cu o sensibilitate ceva mai ridicata pentru PET.

RMN ar putea fi util pentru a documenta si a descrie metastazele osoase localizate.

Fluorodeoxiglucoză (FDG)-PET-CT ofera cea mai mare sensibilitate pentru evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali si a metastazelor la distanta.

În prezența unei leziuni metastatice solitara pe imagistica, inclusiv revarsatul pleural si pericardic, ar trebui o confirmare citologica sau histologica pentru a stabili stadiul IV de boala. O evaluare a rezecabilitatii sau oportunitatiii radioterapiei în doze mari cu scop curativ ar trebui efectuata  cel puțin în contextul unei leziuni solitare cerebrale sau leziuni suprarenale sau boala oligometastatica.

Examen citologic al lichidului pleural sau biopsia pleurala, examen citologic prin punctia ganglionilor limfatici, nodulului tumoral hepatic. Orice tumora în suprarenala sau în ficat detectata prin C.T. sau ultrasonografie trebuie confirmata prin biopsie cu ac înainte de a o clasifica ca metastaza.  Examenul maduvei hematogene prin biopsie osoasa este utila în cancerul cu celule mici, fiind pozitiv în 24% din cazuri, dar nu are valoare în carcinomul cu celule non-mici.

Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar {AJCC (8th edition-2017) staging system}

Tumora primara (T)

Tx – tumora primara nu poate fi evaluata, sau tumora dovedita prin prezenta celulelor maligne în sputa sau lichidul de lavaj bronsic dar nevizualizata imagistic sau bronhoscopic.

T0 – nu exista semne de tumora primara

Tis- carcinom in situ

T1- tumora ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare, înconjurata de plamân sau pleura viscerala, fara semne bronhoscopice de invazie  mai proximal de bronhia lobara (exp. nu în bronhia principala)

T1mi-adenocarcinom minim invaziv(invzie ≤ 5 mm in diametrul cel mai mare)

T1a- tumora <1 cm în diametrul cel mai mare

T1b- tumora >1 cm dar ≤ 2 cm  în diametrul cel mai mare

T1c- tumora >2 cm dar ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare

T2 – tumora cu una din urmatoarele caracteristici de marime sau extensie:

  • > 3 cm, dar ≤7cm în diametrul cel mai mare
  • implica bronhia principala, la  > 2 cm distal de carina
  • invadeaza pleura viscerala
  • asociata cu atelectazie sau pneumonie obstructiva care se extinde la regiunea hilara dar nu implica întregul plamân.

T2a – tumora >3 cm, dar ≤ 5 cm  în diametrul cel mai mare

T2b – tumora > 5cm, dar ≤ 7 cm  în diametrul cel mai mare

T3 – tumora > 7 cm care invadeaza direct una din urmatoarele:

  • peretele toracic (incluzând tumorile sulcului superior), diafragmul, pleura mediastinala, pericardul parietal
  • sau tumora în bronhia principala, la < 2 cm distal fata de carina, dar fara invazia carinei.
  • sau atelectazia sau pneumonie obstructiva asociata a întregului plamân sau noduli tumorali separati in acelasi lob

T4 – tumora de orice marime care invadeaza  una din urmatoarele:

  • mediastinul, inima, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina, sau
  • noduli tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit de cel cu tumora primara.

Ganglioni limfatici regionali (N)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati

N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze în ganglionii limfatici peribronhici si/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali si ganglionii limfatici intrapulmonari incluzand invazia prin extensia directa a tumorii primare.

N2 – metastaze în ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali si/sau ganglionii limfatici subcarinali.

N3 – metastaze în ganglionii limfatici hilari si mediastinali controlaterali,  scalenici ipsilaterali si controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari.

Metastaze la distanta

Mx – prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata

M0- fara metastaze la distanta

M1 – prezinta metastaze la distanta

M1a- Noduli separati in lobul cotrolateral; tumora cu noduli pleurali sau pericardici pleurezie maligna(sau efuziune pericardica)

M1b-metastaze la distanta unic intr-un singur organ(inclusiv invazia unui singur ganglion nonregional

M1c-multiple metastaze extratoracice intr-un singur organ sau in organe multiple

Nota 1.

Tumora cu diseminare superficiala neobisnuita de orice marime, cu componenta invaziva limitata la peretele bronsic, care se poate extinde proximal pâna la bronsia principala este de asemeni clasificata ca T1.

Nota 2. Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La putini pacienti multiplele examinari citopatologice sunt negative pentru tumora, lichidul nu este exudat si nu este hemoragic. Când exista aceste elemente si judecata clinica dicteaza ca efuziunea nu este legata de tumora, efuziunea trebuie sa fie exclusa ca element de stadializare si pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3.

Nota 3.  Nodulii tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit sunt clasificati ca T4 iar nodulii tumorali separati sincroni într-un lob contralateral sunt clasificati ca M1a.

pTNM – clasificarea patologica

Categoriile pT, pN si pM corespund la categoriile T, N, M.

pN- examenul histologic al ganglionilor hilari si mediastinali va include obisnuit 6 sau mai multi ganglioni.

Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar {AJCC (8th edition) 2017 staging system}

Stadiu Tumora Nodul(ganglion) M(metastaza)
Carcinom ocult Tx N0 M0
Stadiu 0 Tis N0 M0
Stdiu  IA1 T1mi

T1a

N0 M0
Stdiu IA2 T1b N0 M0
Stadiu IA3 T1c No M0
Stadiu IB T2a No M0
Stadiu IIA T2b N0 M0
Stadiu IIB T1a

T1b

T1c

T2a

T2b

T3

N1

N1

N1

N1

N1

N0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

Stadiu IIIA T1a

T1b

T1c

T2a

T2b

T3

T4

T4

N2

N2

N2

N2

N2

N1

N0

N1

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

Stadiu IIIB T1a

T1b

T1c

T2a

T2b

T3

T4

N3

N3

N3

N3

N3

N2

N2

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

Stadiu IIIC T3

T4

N3

N3

M0

M0

Stadiu IV A Orice T

Orice T

Orice N

Orice N

M1a

M1b

Stadiu IV B Orice T Orice N M1c

In stadializarea AJCC, boala local avansat este stadiul III; Boala avansata este stadiul IV.

Stadializare patologica foloseste atat informațiile clinice de stadializare (care este neinvaziva si include istoricul, examinare fizica și imagistică) și alte proceduri invazive de stadializare(de exemplu, toracotomie, examinarea ganglionilor limfatici folosind mediastinoscopia).

In perioada 2006-2012, rata de supraviețuire generala relativă la 5 ani pentru cancerul pulmonar a fost de 17,7% în SUA. Din toate cazurile de cancer bronho-pulmonar, 16% au fost diagnosticate in timp ce cancerul a fost încă limitat la sediul primar; 22% au fost diagnosticate după ce cancerul s-a extins la ganglionii limfatici regionali sau direct in afara sediului primar; 57% au fost diagnosticate după ce cancerul a avut deja metastaze; pentru restul de 5% informația privind stadializarea a fost necunoscuta. Ratele de supravietuire relativa la 5 ani au fost de 55% pentru boala localizata(stadiile I si II,  28% pentru boala extinsa regional(stadiul III), 4,3% pentru boala extinsa la distanta(stadiul IV) și 7,4% pentru boala nestadializata. Totusi aceste date includ SCLC, care are un prognostic mai prost.

Supravietuirea la 5 ani dupa lobectomie pentru stadiul patologic I NSCLC este intre 45% – 65%, în funcție de faptul dacă pacientul are boala stadiul IA sau IB și locația tumorii. Pentru pacientii cu NSCLC stadiul I netratati, supravietuirea globala la 5 ani a fost de numai 6%. Din pacienti cu boala stadiul I care au refuzat o intervenție chirurgicală (deși a fost recomandata), 78% au murit de cancer pulmonar în termen de 5 ani.

Evaluarea riscului preoperator

Evaluarea preoperatorie ar trebui să includă o evaluare atentă a rezecabilitãtii, rezerva cardiopulmonara și riscul perioperator. Tomografie computerizata cu rezolutie (CT) si tomografie cu emisie de pozitroni (PET) sunt utile pentru planificarea preoperatorie in cancerul pulmonar stadiu incipient.

Ca orientare generală, majoritatea pacienților cu volumul expirator fortat intr-o secunda (FEV1) mai mare de 2,5 L pot tolera pneumonectomie. Cu un FEV1 de 1,1-2,4 L, o lobectomie este posibila. Pacienții cu un FEV1 mai mic de 1 L nu sunt considerati candidati pentru o interventie chirurgicala. Acești factori sunt modificati  suplimentar de prezența bolii cardiace sau a altor condiții de comorbiditate.

Dacă testele funcționale pulmonare indica un volum expirator fortat  în 1 s (FEV1) si capacitatea de difuzie pentru monoxidul de carbon monoxid (DLCO) > 80%, pacientii pot efectua  intervenția chirurgicală fără o evaluare suplimentară pulmonară. Când fie FEV1 sau DLCO este < 80%, ergospirometria suplimentară ajută la evaluarea riscului pentru complicatii postoperatorii sau mortalitate.

Pacienții cu un consum de oxigen maximal (VO2 max) > 20 ml/kg / min pot efectua o intervenție chirurgicală, chiar si pneumonectomie, în timp ce pacientii  cu un VO2 max < 10 ml / kg/min au un risc postoperator foarte mare.  Testarea funcției pulmonare este necesara pentru a estima si funcția pulmonara postoperatorie, deoarece riscul dificultăților de respirație postoperatorie este importantă atât pentru pacient cat și pentru clinician. Ca si un ghid, valori postoperatorii ale FEV1 și DLCO > 40% sunt  acceptabile.

Evaluarea postoperatorie și complicații

Funcția pulmonară reziduală după rezecția chirurgicală este estimată folosind testele funcționale pulmonare si scanarea pulmonara cu izotop radioactiv.

Un studiu care a masurat sanatatea legata de calitatea vietii (HRQOL) la pacienții care au suferit o interventie chirurgicala de cancer pulmonar a constatat ca supravietuitorii au prezentat dispnee, tuse, dureri în piept și probleme financiare semnificativ mai grave decât populația generală.

Rata de mortalitate perioperatorie este de 6% pentru pneumonectomie, 3% pentru lobectomie și 1% pentru segmentectomie. Aceste rate reflectă îmbunătățiri în anestezie și tehnicile chirurgicale.

Comorbiditatile sunt de o importanță capitală deoarece riscul potențial de toxicitate/morbiditate/mortalitate trebuie să fie echilibrat de beneficiul potențial al oricărei  strategii de tratament agresiv cu intentie curativa. Toxicitate semnificativa în timpul tratamentului agresiv poate fi observata în urma unui istoric de evenimente vasculare recente ale pacientului, cum ar fi infarct miocardic sau accident vascular cerebral (de exemplu, în ultimele 6 luni înainte tratament). Comorbiditati suplimentare semnificative sunt reprezentate de insuficiența renală sau hemodializă necesara care ar putea crea dificultăți la momentul chimioterapiei sau chirurgiei. Insuficienta cardiaca si tulburarile de ritm cardiac trebuie să fie recunoscute  precum si diabetul zaharat, care trebuie tratate adecvat înainte de orice tratament local.

Tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC)  

       Indicaţie terapeutică          

  Std.I A (T1N0M0) şi I B (T2N0M0)

Tratamentul recomandat este rezecţia chirurgicală. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii rezecaţi complet este de 65-70%  pentru T1N0M0 şi de 45-55% pentru T2N0M0.

Postoperator nu se recomanda chimioterapie pentru stadiul I A. In stadiul IB eficacitatea chimioterapiei este controversata. Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC stadiul IB, cu grad ridicat de risc( incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  margini pozitive.

Varsta nu constituie o contraindicatie pentru chimioterapie.

Radioterapia se recomandă la pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală sau care refuză tratamentul chirurgical. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii trataţi prin radioterapie este de 15-25%.

Std.II A (T1N1M0) Std. II B (T2N1M0; T3N0M0) Se recomanda rezectie chirurgicala asociata cu disectia sistematica a ganglionilor limfatici. Pentru tumorile T1N1M0 si T2N1M0 supravietuirea la 5 ani prin tratamentul chirurgical este între 35-50%. Pentru tumorile T3N0M0 supravietuirea la 5 ani este între 26-40%.  Pentru pacientii cu stadiul II complet rezecati sau boala N 1 microscopica descoperita la examenul histopatologic postoperator  se recomanda tratament adjuvant cu chimioterapie. Nu exista nicio indicatie ca radioterapia postoperatorie amelioreaza rezultatele la pacientii cu boala N0 sau N1 complet rezecata. Pentru pacientii cu metastaze ganglionare la care nu s-a efectuat disectie ganglionara sau pacientii cu margini de rezectie pozitive, adica rezectie chirurgicala incompleta(R1) se recomanda radioterapie locoregionala.

La pacientii cu stadiul IIB(T3,N0) cu tumori ale sulcului superior se recomanda chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.

In prezent nu se recomanda agenti directionati cu tinta moleculara in situatie adjuvanta.

Pentru pacientii cu contraindicatie medicala sau care refuza tratamentul chirurgical se recomanda radioterapie. Supravietuirea la 5 ani a pacientilor tratati prin radioterapie este între 10-22%. Pacientii cu  T1N1M0 au rata de recidiva locala de 12%  iar rata metastazelor la distanta de 33% iar pentru pacientii cu T2N1M0 rata recidivelor locale este de 14%  iar a metastazelor la distanta de 36%.

Std. III A (T3, N1, M0, T1-3, N2, M0)

În cazurile rare în care pacientii cu stadiul III de boala sunt supusi rezectiei chirurgicale primare, există o definitie propusa a unui rezectii chirurgicale complete. La majoritatea pacienților la care stadiul III al bolii este confirmat prin investigatiile initiale de stadializare, este important inca de la inceput de a clasifica gradul resecabilitatii: (1) potențial resecabila, risc crescut pentru rezecție incompletă (2) sau inoperabila (3).

Toti pacientii cu NSCLC stadiul III   planiificati pentru tratament definitiv trebuie sa efectueze  CT cu  rezolutie inalta urmata de tomografie cu emisie de pozitroni(PET) sau un PET-CT cu o tehnica CT cu rezolutie mare adecvată stadializarii initiale, în scopul de a exclude metastaze extra-toracice, metastaze extra-craniene și să evalueze implicarea potențiala  a ganglionilor limfatici mediastinali, ideal în termen de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului.

Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitiv au nevoie de confirmare patologica.

Investigatiile pot exclude metastaze cerebrale înainte de luarea deciziilor pentru orice tratament local cu scop curativ. Stadializarea ganglionilor limfatici mediastinali poate fi initiata prin acesta metoda. Confirmarea patologica în continuare a stațiilor ganglionare suspectate ar trebui să urmeze, folosirea ultrasonografiei endoscopice bronșice (EBUS), ecografie endoscopică esofagiana (EUS), mediastinoscopia cervicala sau toracoscopie video-asistata(VATS),  incluzand mediastinoscopia video-asistata(VAMS) sau  limfadenectomia mediastinala videoasistata. Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitive au nevoie de confirmare patologica, inainte de a stadializa pacientul ca NSCLC stadiul IV.

Adenopatiile mediastinale PET-pozitive ar trebui să fie evaluate patologic. Stadializarea mediastinala invaziva poate fi totuși indicată în ciuda negativitatii PET în caz de leziuni suspecte (tumorii primare  > 3 cm in axul mare, tumori centrale, N1 clinic,  ganglioni limfatici mariti la CT cu diametrul mic > 1 cm).

Subseturile de pacienti si substadiile incluse in stadiul III NSCLC

Stadiul Definitie TNM Descriere Tratament
IIIA – N1 T3 N1 -Tumori Pancoast CHT+RT+Chirurgie

 

IIIA -N2 incidental

(nepravazut)

T1-T3 N2 N2 gasit in timpul interventiei chirurgicale

 

 

N2  microscopic la ex patologic final

 

 

 

N2 microscopic la ex patologic la ghiata

Chirurgie+CHT

 

 

 

Chirurgie+CHT

 

 

 

Chirurgie+CHT

IIIA N2 potential rezecabil T1-T3 N2 N2 minim/o singura statie ganglionara  

CHT + chirurgie

CHT+RT+Chirurgie

CHT-RT definitiva

IIIA N2 potential rezecabil

Risc de rezectie incompleta

 

T1-T3 N2 -Tumori Pancoast,

-unele tumori centrale IIIA T3-4 N1, T3 N2

 

CHT-RT + chirurgie
IIIA N2 nerezecabil T1-3 N2 La stadializare N2 bulky sau statii multiple

 

Chimioradioterapie concomitenta
IIIA T4 potential rezecabil T4

N0-1

artera pulmonara, carina, vertebrele, traheea, vena cava, atriul drept

 

CHT-RT + chirurgical
III B T4 nerezecabil T4

N0-1,

T4 N2

Esofag, inima, aorta, venele pulmonare

 

Chimioradioterapie concomitenta
III B N3 nerezecabil  T1-4 N3 la stadializare N3 pozitivi Chimioradioterapie concomitenta

 

Metodele endoscopice ar fi de preferat celor  interventionale inițial ori de câte ori este posibil. În cazul constatărilor endoscopice negative si suspiciune ridicata de afectare ganglionara mediastinala, stadializarea chirurgicală este indicată.

Toți pacienții planificati pentru tratamentul curativ al NSCLC std III trebui să efectueze imagistica cerebrala pentru stadializare inițială. RMN-ul cu substanta de contrast este metoda preferată de stadializare a creierului in boala stadiul III .

Pentru managementul cu intentie curativa, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina (preferabil cisplatina). Atât pentru chimioterapie (neo)adjuvanta cuplata cu rezectia completa  in stadiul III de boala, precum si pentru chimioradioterapia concomitenta sau succesivă in boala stadiu III, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina. Chimioradioterapia concomitenta este definită ca administrarea simultana (in aceeasi zi) a unei chimioterapii active în paralel cu fracțiuni de radioterapie toracice în curs de desfășurare.

Chimiradioterapia secvențială este definită ca administrarea in avans a chimioterapiei pentru mai multe cicluri, urmata de radioterapie fracționata(pentru 5-7 săptămâni). Dovezile cele mai clare exista pentru dubletele pe baza de cisplatina(cisplatină și etoposid sau cisplatina și vinorelbină sau alți alcaloizi din vinca).

Cisplatina poate fi ușor de administrat la majoritatea pacienților cu excepția doar a celor cu insuficiență renală semnificativă sau insuficienta cardiaca.

La pacientii cu stadiul IIIA(T3,N1)cu tumori ale sulcului superior se recomanda Chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.

La pacientii cu tumori stadiul IIIA(T3-4, N0-1) ale peretelui toracic, cailor aeriene proximale si mediastinului exista mai multe optiuni:

  1. Rezectia chirurgicala este tratamentul preferat
  2. Chimioterapia sau chimioradioterapia inaintea interventiei chirurgicale
  3. Chimioradioterapie concomitenta definitiva pentru tumorile T4, N0-1 fara efuziuni pleurale, urmata de 2 cure de chimioterapie.

La pacientii cu tumori IIIA (T4 extins, N1se recomanda chimioradioterapie concomitenta definitiva urmata de 2 cure de chimioterapie.

La pacientii cu stadiul IIIA(T1-3,N2) tratamentul se bazeaza pe datele evaluarii patologice ale ganglionilor mediastinali. Pacientii cu biopsie ganglionara mediastinala negativa sunt candidati pentru interventie chirurgicala. Pentru pacientii cu leziuni rezecabile, disectia ganglionilor limfatici mediastinali sau biopsia ganglionilor limfatici mediastinali trebuie efectuata in timpul interventiei chirurgicale. Pentru pacientii cu T1-3, cu boala ganglionara pozitiva N2 se recomanda chimioradioterapie concomitenta definitiva.

O alta optiune pentru pacientii cu boala ganglionara N2 pozitiva este chimioterapia de inductie cu sau fara Radioterapie.

Supravietuirea la 5 ani dupa rezectia completa a bolii în T3N1M0 este de 20%, iar pentru T1-3N2M0 este de 10-20%.

Pacientii cu stadiul IIIA accidental (N2) (N2 neprevăzut)

Dacă, în ciuda unor proceduri mediastinale adecvate, boala N2 este documentată numai intra-operator, chirurgia ar trebui să fie urmată de chimioterapie adjuvantă. În caz de rezectie completa, adăugarea de radioterapia postoperatorie nu este recomandată de rutină, dar poate fi o optiune în urma evaluării riscurilor individuale. Pacienții care au fost clasificati ca având stadiul I sau II de boala la investigațiile de stadializare, dar se constata ca au un diagnostic incidental N2 intra-operator(invazie N2- microscopica au prognostic bun și trebuie să fie luati în considerare pentru chimioterapie adjuvanta. Pacienții care au fost rezecati incomplet microscopic cu R1(microscopic) sau rezectie incompleta R2 (macroscopic)  trebuie sa primeasca radioterapie post-operatorie.

Pacientii cu boala IIIA (N2) potential resecabila

Diagnosticul preoperator de stadiu IIIA (N2)

Strategii posibile includ mai multe opțiuni:

a.) Chimioterapie de inducție urmată de o intervenție chirurgicală,

b.) Chimioradioterapie urmată de o intervenție chirurgicală, sau

c.) Chimioradioterapie concomitenta definitivă.

Trebuie subliniat faptul că un astfel de tratament ar trebui să fie, de preferință, decis în avans, în

prezența unui chirurg toracic experimentat, respectând intervalul de 4 săptămâni între sfârșitul radioterapiei și tratamentul chirurgical precum și faptul că orice divizare a radioterapiei trebuie să  fi evitată, dacă este posibil.

Pacienti cu boala potential operabila IIIA (N2) si cazuri selectate de boala stadiul IIIB, dar cu risc crescut de rezectie incompletă:

În tumori potential resecabile ale sulcului superior, chimioradioterapie concomitentă de inductie, urmată de o intervenție chirurgicală definitivă este tratamentul de ales. Aceeasi strategie poate fi aplicată si pentru tumori centrale potential rezecabile T3 sau T4 în cazuri extrem de selectate si centre cu experientă. În ambele situatii, chirurgia trebuie efectuată în decurs de 4 săptămâni de la terminarea radioterapiei.

Pacienti cu boala nerezecabila III A(N2) și boala III B

Chimioradioterapia concomitentă este tratamentul de ales la pacientii evaluati ca inoperabili în stadiul IIIA si IIIB.  Daca chimioradioterapia concomitenta nu este posibila din orice motiv, abordărea secvențiala a chimioterapiei de inductie urmată de radioterapie definitivă reprezintă o alternativă valabilă si efectivă.

Acest grup include atât boala inoperabila std. IIIA (N2) pe baza implicarii ganglionare  mediastinale voluminoase si multiple si boala IIIB pe baza implicării T4 inoperabile sau orice boala N3 in ganglionii mediastinali. Chimoradioterapia concomitenta în general, dă rezultate semnificativ(OS) mai bune decat chimioterapia secventiala si radioterapia  în  stadiile IIIA și IIIB de boala nerezecabila.

Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie simultană definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul III nerezecabil. Durvalumab nu este recomandat pacienților care au avut rezecție chirurgicală definitivă

 Stadiile IIIB și IIIC NSCLC

Stadiul IIIB NSCLC cuprinde 2 grupuri nerezecabile, incluzând: 1) tumori T1-2, N3; și 2) tumori T3-4, N2; stadiul IIIC NSCLC include ganglioni mediastinali contralaterali (T4, N3), care sunt, de asemenea, nerezecabile.

Rezecția chirurgicală nu este recomandată la pacienții cu boala T1-2, N3. Cu toate acestea, la pacienții cu suspiciune de boală N3, NCCN recomandă confirmarea patologică a bolii ganglionare. In plus PET-CTsi RMN cu substanta de contrast ar trebui, de asemenea, să fie incluse în evaluarea preterapeutica. Dacă aceste teste imagistice sunt negative, atunci trebuie urmate opțiunile de tratament pentru statusul nodal adecvat. Dacă boala N3 este confirmată, se recomandă chimioradioterapia definitivă simultană (categoria 1), urmată de durvalumab (categoria 1). Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie simultană definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul III nerezecabil. Durvalumab nu este recomandat pacienților care au avut rezecție chirurgicală definitivă. Dacă pacienții vor primi durvalumab, dar nu au primit chimioterapie cu doză completă concomitent cu RT, grupul NCCN NSCLC nu recomandă încă 2 cicluri suplimentare de chimioterapie cu doză completă (adică chimioterapie de consolidare) datorita preocupărilor că adăugarea chimioterapiei de consolidare va crește riscul de pneumonită dacă pacienții primesc și durvalumab. Dacă pacienții nu vor primi durvalumab din contraindicații medicale sau din alte motive, chimioterapia de consolidare este o opțiune după chmioradioterapia concomitentă dacă pacienții nu au primit chimioterapie cu doză completă concomitent cu RT.

Pentru pacienții cu boală T4, N2–3 (stadiile IIIB și IIIC), rezecția chirurgicală nu este recomandată. Prelucrarea inițială include biopsii ale ganglionilor N3 și N2. Dacă aceste biopsii sunt negative, se pot utiliza aceleași opțiuni de tratament ca și pentru boala în stadiul IIIA (T4, N0-1). Dacă ganglionul mediastinal contralateral sau ipsilateral este pozitiv, se recomandă terapia concomitentă definitivă cu chimiorradioterapie(categoria 1) urmată de durvalumab. Din nou, se recomandă durvalumab(categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie concomitentă definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC de stadiul III nerezecabil. Pot fi administrate două cicluri suplimentare de chimioterapie cu doză completă (chimioterapie de consolidare) dacă chimioterapia cu doză completă nu a fost administrată concomitent cu RT; cu toate acestea, chimioterapia de consolidare nu este recomandată dacă pacienții vor primi durvalumab.

 La pacientii cu noduli pulmonari separati in acelasi lob sau in plaminul ipsilateral, fara alte metastaze sistemice se recomanda interventie chirurgicala. Dupa tratamentul chirurgical la pacientii cu margini chirurgicale pozitive se recomanda chimioradioterapie, iar la cei cu margini chirurgicale negative se recomanda numai chimioterapie.

La pacientii cu noduli solitari sincron in plaminul contralateral se recomanda tratarea lor ca 2 tumori primare pulmonare daca ambele sunt curabile, chiar daca histologia celor 2 tumori este similara.

Cancere pulmonare multiple Este important de a determina daca cancerele pulmonare multiple sunt metastaze sau tumori pulmonare primare separate (sincrone sau metacrone). Sunt utilizate criteriile Martini si Melamed pentru a diagnostica cancerele pulmonare multiple: 1). Histologiile sunt diferite 2). Histologiile sunt similare dar nu exista invazie ganglionara si metastaze extratoracice.  La pacientii care sunt eligibili pentru terapia definitiva locala se prefera rezectia cu menajare de parenchim.

Stadiul IV (orice T, orice N, M1)

Strategia terapeutica trebuie sa tina cont de histologie, patologie moleculara, varsta, status de performanta, comorbiditati si preferinta pacientului. Terapia sistemica trebuie oferita tuturor pacientilor cu stadiul IV NSCLC cu status de performanta 0-2.  In orice stadiu de NSCLC intreruperea fumatului trebuie incurajata, deoarece amelioreaza rezultatele si pentru ca fumatul poate interreactiona cu terapia sistemica. De exemplu fumatul reduce biodisponibilitatea erlotinibului.

La pacientii cu status bun de performanta(0-2) se recomanda polichimioterapie. La pacientii cu staus de performanta prost(3-4) se recomanda BSC.

În general, terapia sistemică este recomandată pentru pacienții cu boala metastatica. In plus, tratament paliativ, incluzand Radioterapie, poate fi necesar în cursul bolii pentru a trata simptomele localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.

Efuziuni pleurale sau pericardice  sunt un criteriu pentru stadiul IV, boala M1a. T4 cu revărsat pleural este clasificat ca stadiul IV, M1a. Desi efuziunile pleurale sunt maligne în 90% până la 95% din pacienți, ele pot fi legate de pneumopatie obstructiva, atelectazie, obstrucție venoasă sau limfatica sau embolie pulmonară. Prin urmare, se recomanda confirmarea patologică a unei colecții maligne prin utilizarea toracentezei sau pericardiocentezei.  În anumite cazuri în care toracenteza este neconcludenta, toracoscopia poate fi efectuată. În absența cauzelor nemaligne (de exemplu, pneumonie obstructivă), un exudat sau efuziune sanguina sunt considerate maligne, indiferent de rezultatele examinării citologice. În cazul în care efuziunea pleurală este considerată negativa pentru malignitate (M0), tratamentul recomandat se bazează pe stadiul T și N  confirmat. Cu toate acestea, toate efuziunile pleurale, fie maligne sau nu, sunt asociate cu boala inoperabila la 95% dintre cazuri. La pacientii cu revarsat care sunt pozitive pentru malignitate, tumora este tratata ca M1a cu terapie locala(de exemplu, drenaj prin cateter mic, pleurodeza și fereastra pericardica) în plus față de tratamentul pentru stadiul IV de boala.

 

Boala metastatica Oligosimptomatica

Tratamentul pacientilor cu metastaze la distanță în sedii limitate (de exemplu, stadiul IV, M1B) și PS bun depinde de localizarea și numărul metastazelor. Diagnosticul este ajutat de mediastinoscopie, bronhoscopie, scanare FDG PET/CT si RMN cerebral(cu contrast).  Sensibilitatea crescuta a scanări FDG PET/CT, in comparatie cu alte metode imagistice, poate identifica metastaze suplimentare și menajeaza pacienții de intervenții chirurgicale inutile. Cu toate acestea, scanarea FDG PET/CT pozitiva pentru boala la distanta are nevoie de confirmare patologica sau de alta confirmare radiologica. Dacă scanarea FDG PET/CT este pozitiva in mediastin, statusul ganglionilor limfatici are nevoie de confirmarea patologică.

Pacienții cu boală oligometastatica limitată (de exemplu, metastaze cerebrale) și boala limitată în torace pot beneficia de terapie locala agresiva atât pentru tumora toracica cat si pentru sediul metastatic.  Terapia locală agresivă poate cuprinde o intervenție chirurgicală și/sau Radioterapie  definitivă  incluzand  SRS(stereotactic radiosurgery) și SABR (stereotactic ablative radiosurgery) și poate fi precedată sau urmată de chimioterapie.

După progresia pe inhibitori de TK, pacientii cu mutații EGFR pot fi în măsură să continue cu ITK actuali. Terapia locală pot fi luata în considerare pentru a trata metastazele limitate (de exemplu, SRS la metastaze cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică).

Metastazele in glanda suprarenală in cancerul pulmonar sunt un eveniment comun, cu aproximativ 33% dintre pacienții care au astfel de boli la autopsie. La pacienții cu tumori primare altfel rezecabile, cu toate acestea, multe mase suprarenale solitare nu sunt maligne. Orice masă adrenală găsita pe o scanare CT preoperator, la un pacient cu cancer pulmonar ar trebui biopsiata pentru a exclude adenomul benign. Terapia locală a leziunii glandei suprarenale a produs unele supravietuiri pe termen lung, atunci când o metastaza suprarenală a fost găsita și leziunea pulmonară a fost curabila.

Se considera că terapia locală pentru metastazele suprarenale este recomandată doar în cazul în care boala pulmonara sincrona este stadiul I sau eventual stadiul II ( rezecabila).

Terapia sistemica este o alta optiune de tratament pentru metastazele suprarenale.

Tratamentul recidivelor și metastazele la distanță

Recidivele sunt subdivizate în recidive locoregionale și metastaze la distanta. Pentru  gestionarea recidivelor locoregionale (de exemplu, obstrucție endobronsica, recurenta  ganglionilor limfatici mediastinali, obstructia venei cave superioare, hemoptizie severă) se recomanda:

  1. Obstructie endobronsica:

-Terapie cu laser, stent sau alte modalitati chirurgicale

  1. Recurenta rezecabila:

-Rerezectia sau Radioterapie externa sau SABR(stereotactic ablative radiosurgery)

  1. Recidiva ganglionara mediastinala:

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior iradiata sau terapie sistemica daca a fost iradiata anterior.

  1. Obstructia venei cave superioare:

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior administrata

-Radioterapie externa

-Stent pe vena cava superioara

După un tratament pentru recurența locoregională, observarea sau terapia sistemica) este recomandată în cazul în care boala diseminată nu este evidentă.

Rolul procedurilor minim invazive în NSCLC  stadiul IV

Endoscopia are un rol  în îngrijirea paliativa, în special în cazul obstructiei cailor respiratorii majore simptomatice sau infectie post-obstructivă, în cazul în care reducerea tumorii endoscopica cu laser, crioterapie sau plasarea unui stent poate fi de ajutor. Endoscopia este utila în diagnosticul și tratamentul hemoptiziei (endobronsica sau ghidarea embolizarii endovasculare). Stent vascular ar putea fi util în sindomul de compresiune al venei cave superioare.

Rolul chirurgiei paliative în stadiul IV NSCLC.  Efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata prin pleurodesis. Agentul sclerozant preferat este talcul, care este mai eficient decât bleomicina sau tetraciclină; insuflare toracoscopica cu talc (Poudrage) este mai eficientă decât scleroza prin suspensie cu talc.

Dacă pleurodesis nu este posibil, efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata cu ajutorul sistemelor de drenaj prin cateter.

Chirurgia ar putea fi necesară în cazul unor complicații locale semnificative legate de tumora primara sau metastaze, cum ar fi abcese, hemoptizie masivă necontrolată, compresie a coloanei vertebrale sau fracturi osoase patologice.

Rolul radioterapiei. Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor în caz de metastaze  oasase si cerebrale. Este de asemenea eficace in tratarea durerii legate de peretele toracic, tesuturile  moi sau invazie neuronala. Simptomele neurologice determinate de compresia maduvei spinării pot fi ameliorate prin radioterapie.

Radioterapia este indicată în caz de hemoptizie, compresia sau obstructia simptomatica a cailor respiratorii și dupa chirurgia SNC și uneori chirurgie osoasă.

Rolul agenților modificatori ososi . Acidul zoledronic reduce evenimentele legate de os(fractură patologică, radioterapie sau interventii chirurgicale pentru os sau compresia coloanei vertebrale) și este recomandat în stadiul IV de boala metastatica  osoasa.

Denosumab nu este inferior și arată o tendință spre superioritate fata de acidul zoledronic in cancerul pulmonar în ceea ce privește prevenirea evenimentelor legate de schelet(SRE).

Rolul interventiei timpurii a ingrijirilor paliative. Ingrijirile paliative timpurii sunt recomandate în paralel cu îngrijirea oncologică standard.

Metastazele la distanta

Terapia sistemică este recommandata pentru bola diseminata.

Tipul terapiei sistemice depinde de tipul histologic, dacă sunt prezente modificări genetice care pot fi tratate cu terapie directionata  si PS.

Se recomandă  evaluarea răspunsului după 2 cicluri de tratament sistemic apoi, după fiecare 2 până la 4 cicluri de tratament sau atunci când este indicat clinic; Evaluarea se realizează cu ajutorul CT (cu sau fără contrast) a sediilor cunoscute de boala.

Paliatia simptomelor pe tot parcursul bolii poate fi realizat cu Radioterapie externa pentru metastazele la distanta  cu simptome localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.

Pentru pacienți cu risc de fracturi în oasele purtatoare de greutate sunt recomandate stabilizarea ortopedica și Radioterapia paliativa.

Boala metastatica si recurenta au fost istoric considerate incurabile. Cu toate acestea, recurente locoregionale limitate selectate pot fi tratate cu terapia in scop curativ (o intervenție chirurgicală sau Radioterapie cu [sau fără] chimioterapie). În mod similar, pacienții cu boala oligometastatica in sedii limitate și PS bun pot beneficia de terapii locale agresive la sediile metastatic si primar existand posibilitatea de supraviețuire pe termen lung.

In plus, datele clinice emergente sugerează fezabilitatea reiradierii definitive a recidivei locale din cadrul campurilor anterioare de Radioterapie folosind tehnici inalt conformale.

Denosumab sau bifosfonați intravenos pot fi considerate la pacienții cu NSCLC si metastaze osoase. Datele sugerează că denosumab creste supravietuirea mediana globala in comparatie cu acidul zoledronic (9,5 vs. 8 luni). Denosumab si terapia cu bifosfonati pot fi asociate cu hipocalcemie severă; pacientii cu hipoparatiroidism și deficit de vitamina D au un risc crescut pentru hipocalcemie. Se recomanda utilizarea acidului zoledronic și denosumab la pacienții cu metastaze osoase determintae de tumori solide.

Pentru pacientii cu recurente si boala metastatică, se recomanda ca subtipul histologic să fie determinat înainte de tratament, astfel încât cel mai bun tratament sa poata fi selectat. In plus, testarea pentru modificarile genetice (de exemplu, mutatii activatoare) se recomandă la pacienții cu NSCLC, deoarece terapia directionata s-a dovedit ca reduce incarcatura  tumorala, reduce simptomele și imbunatateste in mod dramatic calitatea vietii pentru pacientii cu modificari specifice genetice.

  1. Pentru pacientii cu NSCLC non scuamos(adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS) se recomanda testare moleculara pentru EGFR, ALK, ROS1, PD-L1.
  2. Pentru NSCLC scuamosse ia in considerare testarea pentru ROS1 si  EGFR si ALK la pacientii nefumatori, specimene mici la biopsie si histologie mixta; se recomanda testarea PD-L1.
  3. Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFRse recomanda: Osimertinib, Erlotinib,  Afatinib sau Gefitinib

a). Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR descoperite anterior chimioterapiei de prima linie se recomanda: Osimertinib(preferat) sau Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR descoperite in timpul chimioterapiei de prima linie se recomanda fie terminarea terapiei, inclusiv terapia de mentinere, fie se intrerupe chimioterapia si se continua cu Osimertinib(preferat) sau Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib.

Pacientii care progreseaza pe terapie cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib se testeaza pentru mutatia T790M.

La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

a). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, asimptomatici se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni linitate se recomanda Osimertinib sau continua cu  Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib. Se considera terapia definitiva locala(exp SRS-radiochirurgia stereotactica)

c). La pacientii simptomatici cu test pozitiv si leziuni multiple se  recomanda Osimertinib.

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine)..

Pacientii cu test negativ pentru T790M sau care progreseaza pe Osimertinib

a).se recomanda terapie sistemica pentru pacientii cu PS 0-2

(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina).

b). best suportive care pentru pacientii cu PS 3-4

     2.Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK se recomanda Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib si PS 0-4

a). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite anterior administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda Alectinib(preferat) sau Brigatinib(preferat) sau Lorlatinib(preferat) sau Ceritinib sau Crizotinib

b). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite in timpul administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda contiinuarea chimioterapiei planificate inclusiv a terapiei de mentinere  sau intreruperea chimioterpiei si continuare cu Alectinib(preferat) sau Brigatinib(preferat) sau Lorlatinib(preferat) sau Ceritinib sau Crizotinib.

    3.La Pacientii care progreseaza pe  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib se recomanda continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib plus terapie locala definitva(exp. SABR-radioterapie ablativa stereotactca sau chirurgie).

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni isolate  se recomanda  continuare cu  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib               plus terapie locala(radiochirurgie stereotactica).

c). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda Lorlatinib sau terapie sistemica initiala (Cisplatin/Pemetrexed, Carboplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabina)

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

   4.La Pacientii care progreseaza pe Crizotinib  se recomanda:

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Crizotinib sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib plus terapie locala(SABR)

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale se recomanda  sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib plus terapie locala(SRS)

c)leziuni limitate  se recomanda  continuare cu Crizotinib plus terapie locala definitiva(SABR).

d). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda   Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau

chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

 5. Pentru pacientii cu test pozitiv pentru rearanjamente ROS1 se recomanda;

a). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS1 descoperite anterior administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda Entrectinib(preferat) sau Crizotinib sau Ceritinib

b). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS 1 descoperite in timpul administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda contiinuarea chimioterapiei planificate inclusiv a terapiei de mentinere  sau intreruperea chimioterpiei si continuare cu Crizotinib(preferat) sau entrectinib(preferat) sau Ceritnib

Daca se produce progresie se recomanda Lorlatinib sau Entrectinib sau chimioterapie sistemica de prima linie.

   Pentru pacientii NSCLC nonscuamos cu expresie pozitiva pentru PD-L1 ≥ 50% si teste negative pentru EGFR, ALK si ROS1 si fara contraindicatii la inhibitorii PD-1, PD-l1 se recomanda:

Pembrolizumab sau

-Pembrolizumab/Chimioterapie  sau

-Atezolizumab sau Atezolizumab/Bevacizumab/Carboplatin/Paclitaxel(ABCP)

 La Pacientii cu NSCLC (adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS) cu teste negativepentru EGFR, ALK, ROS1 si independent de scorul tumoral proportional (STP) al PD-L1  se recomanda Pembrolizumab in asociere cu chimioterapie pe baza de saruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin) si Pemetrexed

-NSCLC nonscuamos-Pembrolizumab/Pemetrexed/Cisplatin sau Carboplatin

 La pacientii cu raspuns sau boala stabila se recomanda terapie de mentinere cu Pembrolizumab sau Pembrolizumab +Pemetrexed

Daca se produce progresie se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie sau terapie ulterioara

 La Pacientii cu NSCLC Scuamos cu teste negativepentru EGFR, ALK, ROS1(la nefumatori, histologie mixta, probe mici) si independent de scorul tumoral proportional (STP) al PD-L1 se recomanda Pembrolizumab in asociere cu chimioterapie pe baza de saruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin) si Paclitaxel sau Nab Paclitaxel

 -NSCLC scuamos- Pembrolizumab/Cisplatin/Paclitaxel sau Nab-pacltaxel

La pacientii cu raspuns sau boala stabila se recomanda terapie de mentinere cu Pembrolizumab

Daca se produce progresie se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie sau terapie ulterioara

  1. Pentru pacientii NSCLC nonscuamos sau scuamos cu teste negative pentru EGFR, ALK si ROS1, PD-L1 si fara contraindicatii la inhibitorii PD-1, PD-L1 si PS 2 se recomanda Chimioterapie sistemica

ADENOCARCINOM, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS (PS 2)

Preferat

-Carboplatin/pemetrexed(categoria 1)

-Bevacizumab/carboplatin/paclitaxel(categoria 1)

-Bevacizumab/carboplatin/pemetrexed

-Bevacizumab/cisplatin/pemetrexed

Carcinom cu celule scuamoase(PS 2)

Preferat

-Carboplatin/nab-paclitaxel

-Carboplatin/Gemcitabina

-Carboplatin/Paclitaxel

TERAPIA ULTERIOARA LA PACIENTII CU NSCLC CU PROGRESIA BOLII

1) La pacientii cu NSCLC nonscuamos sau scuamos care au Progresie pe terapia  initiala

a).La pacientii cu PS 0-2 si nu au primit ICI anterior se recomanda :

-inhibitori ai punctului de control imun:

nivolumab,

pembrolizumab(expresie PD-L1 >1%) sau

atezolizumab(toate categoria I) sau

– alta terapie recomandata(la pacientii cu sau fara IO anterior) :

Docetaxel,

Pemetrexed(numai in NSCLC nonscuamos) sau

Gemcitabine sau

Ramucirumab plus Docetaxel

b).  La pacientii cu PS 3-4 se recomanda cea mai buna terapie de sustinere(BSC)

Pacientii care progreseaza pe terapie cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib se testeaza pentru mutatia T790M.

La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

a). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, asimptomatici se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni linitate se recomanda Osimertinib sau continua cu  Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib. Se considera terapia definitiva locala(exp SRS-radiochirurgia stereotactica)

c). La pacientii simptomatici cu test pozitiv si leziuni multiple se  recomanda Osimertinib.

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine)..

Pacientii cu test negativ pentru T790M sau care progreseaza pe Osimertinib

a).se recomanda terapie sistemica pentru pacientii cu PS 0-2

(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina).

b). best suportive care pentru pacientii cu PS 3-4

La pacientii care progreseaza pe  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib se recomanda continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib plus terapie locala definitva(exp. SABR-radioterapie ablativa stereotactca sau chirurgie).

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni isolate  se recomanda  continuare cu  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib               plus terapie locala(radiochirurgie stereotactica).

c). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda Lorlatinib sau terapie sistemica initiala (Cisplatin/Pemetrexed, Carboplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabina)

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

   La Pacientii care progreseaza pe Crizotinib  se recomanda:

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Crizotinib sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib plus terapie locala(SABR)

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale se recomanda  sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib plus terapie locala(SRS)

c)leziuni limitate  se recomanda  continuare cu Crizotinib plus terapie locala definitiva(SABR).

d). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda   Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau

chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

 La pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS1 tratate anterior cu Entrectinib(preferat) sau Crizotinib sau Ceritinib se recomada:

Lorlatinib sau

Entrectinib sau

chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

 LA PACIENTII CU BOALA STABILA SAU RASPUNS SE RECOMANDA TERAPIE DE MENTINERE

 Adenocarcinom.NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS

Terapia de mentinere continua

– Bevacizumab(categoria 1)

– Pemetrexed(categoria1)

– Bevacizumab/Pemetrexed

– Pembrolizumab/Pemetrexed (categoria1)

– Gemcitabina

Terapia de mentinere comutata

-Pemetrexed

 Carcinom cu celule scuamoase(PS 0-2

Terapia de mentinere continua

– Pembrolizumab

– Gemcitabina(categoria 2B)

Terapia de mentinere comutata

  • Docetaxel

MEDICINA PERSONALIZATĂ

Mai multe tipuri de biomarkeri au aparut ca markeri de predictie si de prognostic pentru NSCLC.

Un biomarker predictiv este un indicator al eficacității terapeutice, pentru că există o interacțiune între biomarker și terapie asupra rezultatului pacientului.

Un biomarker de prognostic este un indicator al supraviețuirii pacientului independent de tratamentul primit, deoarece biomarkerul este un indicator al agresivitatii tumorale înnăscute.

Biomarkeri predictivi includ oncogenele de fuziune ALK(fuziune între gena ALK si alte gene), rearanjamentele genei ROS1 si mutatiile sensibilizatoare EGFR.

Biomarkeri in curs de aparitie includ HER2 (cunoscut, de asemenea, ca ErbB2), mutatiile BRAF V600E, rearanjamentele genei RET și amplificari la nivel inalt MET sau mutatii saltante MET Exon 14.

Prezența mutatiilor EGFR(deletiile exonului 19 EGFR sau mutatiile L858R la exonul 21) sunt predictive de beneficiu de la tratamentul cu inhibitor al tirozin kinazei EGFR (EGFR-TKI) (de exemplu, erlotinib, gefitinib, afatinib); Prin urmare, aceste mutații sunt denumite mutatii sensibilizante EGFR.  Prezența deletiilor exonulului 19 EGFR (LREA) sau mutatiile L858R exon 21 nu par a fi prognostice de supravietuire pentru pacientii cu NSCLC, independent de terapie.

Oncogenele de fuziune ALK(de exemplu, rearanjamentele  genei ALK) și  rearanjamentele genei ROS1 sunt biomarkeri predictivi care au fost identificati într-un mic subgrup de pacienți cu NSCLC; ambele  prezic beneficiu de la terapia cu crizotinib.

Testarea pentru rearanjamentele genei ALK si mutatiile EGFR este recomandată  pentru pacienti cu NSCLC non-squamos sau NSCLC-NOS (fara alta specificare) astfel ca pacientii cu aceste anomalii genetice pot primi tratament eficient cu agenți directionati, cum ar fi Osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib și crizotinib. Testarea pentru rearanjamente ROS1 este de asemenea recomandata. Pacienții cu rearanjamente ALK sau mutații EGFR pot avea histologie mixta scuamoasa desi foarte rar. Prin urmare, testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR poate fi luata în considerare la pacienții cu tipul histologic cu celule scuamoase, dacă acestia nu au fost niciodată fumatorii, testarea s-a facut pe mici specimene de biopsie sau a fost raportata histologie mixta.

Mutatiile EGFR, KRAS, ROS1 și ALK  de obicei nu se suprapun.

Testarea screening pentru mutatii cu scopul detectarii biomarkerilor multipli simultan (de exemplu, Sequenoms MassARRAYsistem, SNaPshot® Multiplex System), a fost dezvoltata si poate detecta mai mult de 50 de mutații punctiforme, inclusiv EGFR. Totusi, aceste sisteme de reacții în lanț a polimerazei (PCR) nu detectează rearanjamente genice, deoarece acestea nu sunt mutații punctiforme. Rearanjamentele ROS1 și rearanjamentele genei ALK pot fi detectate folosind Hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Sisteme mari de profil molecular, cum ar fi NGS (secventiere de generație urmatoare)(cunoscuta, ca secvențiere paralela masiva) pot detecta grupe de mutatii si aranjamente genice în cazul în care platformele NGS au fost proiectate și validate pentru a detecta aceste alterari.

Oncogena KRAS este un biomarker de prognostic. Prezența mutației KRAS este prognostica de supravietuire mica pentru pacientii cu NSCLC, în comparație cu absența mutatiilor KRAS, independent de terapie. Mutațiile KRAS sunt, de asemenea, de predictie pentru lipsa de beneficiu de la terapia cu platina/vinorelbine sau terapia cu inhibitori de tirozinkinaza(EGFR TKI).

Modificarile genice EGFR, KRAS, ROS1 și ALK de obicei nu se suprapun.

Terapia cu inhibitori de TK EGFR nu este eficace la pacienții cu mutații KRAS, rearanjamentele genei ALK sau ROS1.

TERAPIA TINTITA

Sunt disponibile terapii specifice tintite pentru tratamentul pacienților eligibili cu NSCLC metastatic. Afatinib, alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, dacomitinib, dabrafenib, trametinib, entrectinib, larotrectinib și lorlatinib sunt ITK orale.

Bevacizumab și ramucirumab sunt anticorpi monoclonali recombinați care vizează factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sau respectiv receptorul VEGF. Cetuximab este un anticorp monoclonal care vizează EGFR.

Erlotinib, gefitinib, afatinib și dacomitinib inhibă mutațiile sensibilizante ale EGFR; osimertinib inhibă atât mutațiile sensibilizante ale EGFR, cât și mutatia exon 20 T790M.

Crizotinib inhibă fuziunile ALK, fuziunile ROS1 și tirozin kinazele MET (adică, amplificarea MET la nivel înalt, mutația saltanta METexon14).

Ceritinib inhibă fuziunile ALK și receptorul IGF-1. Alectinib inhibă fuziunile ALK și RET. Brigatinib inhibă diferite fuziuni ALK și alte ținte. Lorlatinib inhibă fuziunile ALK și ROS1.

Dabrafenib inhibă mutațiile BRAF V600E; trametinib inhibă MEK; ambii agenți inhibă diferite kinaze în calea RAS / RAF / MEK / ERK.

Entrectinib și larotrectinib inhibă proteinele de fuziune TRK(tropomiozin ki-naza).

Este important de reținut că terapiile țintite sunt recomandate pacienților cu NSCLC metastatic și cu drivere oncogene specifice, independent de nivelul PD-L1.

Pacienții NSCLC metastazat și PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o variantă moleculară de oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească terapie țintită de primă linie pentru acea oncogenă și nu ICI(inhibitori ai punctului de control) de primă linie, deoarece terapiile țintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns slabe) în prima linie de terapie, terapia țintită este mai bine tolerată, iar acești pacienți răspund modest la ICI.

Se subliniază faptul că ar trebui să obțină rezultate de testare moleculară pentru biomarkeri acționabili înainte de a administra terapia de primă linie. Cel puțin, statusul EGFR și ALK trebuie cunoscut înainte de a începe terapia sistemică de primă linie; ar fi ideal sa se cunoasca si statusul ROS1 și BRAF. Dacă nu este fezabil să se efectueze teste moleculare, atunci pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene sensibilizante.

 Inhibitori ai receptorilor VEGF sau VEGF

 Bevacizumab

Bevacizumab poate fi adăugat la carboplatină/paclitaxel (categoria 1), carboplatină / pemetrexed sau cisplatină/pemetrexed.

Aceste opțiuni specifice de terapie de primă linie bevacizumab plus chimioterapie sunt „utile în anumite circumstanțe” pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic. Aceste regimuri de chimioterapie cu bevacizumab sunt o opțiune pentru pacienții cu PS 0 la 1, NSCLC nonscamos sau NSCLC NOS, rezultate negative ale testelor pentru EGFR, ALK, ROS1, MET exon14 sau variante BRAF, fara expresie PD-L1 și contraindicații pentru inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Bevacizumab nu este recomandat pacienților cu NSCLC cu celule scuamoase

Ramucirumab

Ramucirumab este un anticorp monoclonal recombinant care vizează receptorii VEGF. Un studiu randomizat RELAY de fază 3, a comparat terapia de primă linie cu ramucirumab / erlotinib versus erlotinib în monoterapie la pacienții cu NSCLC avansat și mutații sensibilizante ale EGFR.

SFP a fost 19,4 luni cu erlotinbi/ramucirumab versus 12,4 luni cu erlotinib singur. Se recomandă erlotinib / ramucirumab ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR-pozitiv.

 

Un studiu randomizat de fază 3, REVEL a evaluat ramucirumab/docetaxel versus docetaxel în monoterapie la pacienții cu NSCLC metastatic care progresase. Se recomandă ramucirumab/docetaxel (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic, indiferent de histologie, care a progresat după chimioterapia de primă linie.

Inhibitor EGFR: anticorp monoclonal

Cetuximab

Cetuximab este un anticorp monoclonal care vizează EGFR

NCCN NSCLC recomandă (categoria 2A) luarea în considerare a unui regim afatinib/cetuximab pentru pacienții care au progresat după administrarea erlotinib, afatinib, dacomitinib sau gefitinib și chimioterapie(linia a III-a).

 

Afatinib 40 mg oral zilnic plus

Cetuximab 500 mg/m2 intravenos  la  2 saptamani

Continua pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Mutații EGFR

La pacienții cu NSCLC, cele mai frecvente mutații genice EGFR sunt delețiile din exonul 19 (Exon19del) la 45% dintre pacienții cu mutații EGFR și o mutație punctuală în exonul 21 (L858R ) în 40%. Ambele mutații au ca rezultat activarea domeniului tirozin kinazei și ambele sunt asociate cu sensibilitatea la moleculele ITK EGFR, cum ar fi erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib și dacomitinib. Astfel, aceste mutații EGFR sensibile la medicamente sunt denumite mutații EGFR sensibilizante. Alte mutații mai puțin frecvente (10%) care sunt, de asemenea, sensibile la TKI EGFR includ inserțiile exonului 19, p.L861Q, p.G719X și p.S768I  si unele mutatii EGFR exon 20. Datele sugerează că pacienții care adăpostesc tumori fără mutații sensibilizante EGFR nu ar trebui să fie tratate cu ITK EGFR în orice linie de terapie.

Aceste mutații sensibilizante ale EGFR se găsesc la aproximativ 10% dintre pacienții caucazieni cu NSCLC și până la 50% dintre pacienții asiatici.

Mutațiile EGFR exon 20 (EGFRex20) sunt un grup eterogen, dintre care unele sunt receptive la terapia țintită(majoritatea sunt insa rezistente la terapia cu ITK):

– EGFR p.T790M este cel mai frecvent observat ca o mutație care apare ca răspuns și ca un mecanism de rezistență la ITK EGFR de prima și a doua generație. La pacienții cu progresie pe prima sau a doua generație de ITK cu mutatie p.T790M ca mecanism principal de rezistență, ITK de generația a treia sunt de obicei eficiente.

– Majoritatea celorlalte modificări ale EGFR exon 20 sunt un grup divers de duplicări sau mutații de inserție.

– Acestea sunt în general asociate cu lipsa de răspuns la terapia EGFR TKI, cu anumite excepții:

-p.A763_Y764insFQEA este asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

-p.A763_Y764insLQEA poate fi asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

Majoritatea pacienților cu mutații sensibilizante ale EGFR sunt nefumători sau foști fumători cu histologie de adenocarcinom. Datele sugerează că mutațiile EGFR pot să apară la pacienții cu carcinom adenoscuamos, care este mai greu de diferentiat de carcinomul cu celule scuamoase la specimenele mici.

Pacienții cu carcinom pur cu celule scuamoase au probabilitate mica să aibă mutații EGFR sensibilizante; cei cu carcinom adenoscuamos pot prezenta mutații.

Testarea mutației EGFR nu este de obicei recomandată la pacienții care au carcinom cu celule scuamoase, cu excepția cazului în care sunt foști fumatori sau care n-au fumat niciodată, histologia este mixtă sau dacă s-a folosit doar un mic specimen de biopsie (adică nu o rezecție chirurgicală) pentru a evalua histologia.

Efectele predictive ale mutațiilor EGFR sensibile la medicamente sunt bine definite. Pacienții cu aceste mutații au un răspuns semnificativ mai bun la erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib sau dacomitinib. Datele arată că terapia cu ITK EGFR ar trebui utilizată ca monoterapie de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat și mutații sensibilizante EGFR documentate înainte de prima linie terapie sistemică (de exemplu, carboplatină / paclitaxel).

Supraviețuirea fără progresie (SFP) este mai lungă cu utilizarea monoterapiei cu ITK EGFR la pacienții cu mutații EGFR sensibilizante în comparație cu terapia sistemică citotoxică, deși supraviețuirea generală nu este statistic diferită.

Neresponsivitatea la terapia cu ITK EGFR este asociată cu mutatii KRAS sau BRAF sau fuziuni ale genelor ALK sau ROS1.

Pacienți cu mutații de inserție ale exonului 20 EGFR sunt, de obicei, rezistente la erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib, deși există rare excepții.

Pacienții progresează de obicei după ITK EGFR in monoterapie

Mutatia in exonul 20 EGFR p.Thr790Met (T790M) este o mutație asociată cu rezistența dobândită la terapia cu ITK EGFR și a fost raportată la aproximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la erlotinib, gefitinib sau afatinib. Majoritatea pacienților cu mutatii EGFR sensibilizante devine rezistenta la erlotinib, gefitinib sau afatinib; SFP este de aproximativ 9,7 până la 13 luni. Studiile sugerează că T790M poate să apară rar la pacienții care nu au primit anterior erlotinib, gefitinib sau afatinib.

Rezistența dobândită la ITK EGK  poate fi, de asemenea, asociată cu transformarea histologică de la NSCLC la SCLC și cu tranziția epitelială la mezenchimală. Se sugerează că o biopsie poate fi luată în considerare la progresie pentru a exclude transformarea SCLC. Rezistența dobândită poate fi, de asemenea, mediată de alte evenimente moleculare, cum ar fi achiziționarea de rearanjării ALK, MET sau amplificarea ERBB2.

Se recomandă testarea mutațiilor EGFR sensibilizante la pacienții cu NSCLC metastazat NSCLC sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib la pacientii cu tumori NSCLC cu mutatii sensibilizante EGFR

PCR, secvențierea Sanger și NGS sunt metodele cele mai frecvent utilizate pentru a evalua starea mutației EGFR.

Osimertinib este o opțiune preferată de primă linie cu ITK EGFR  pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR pozitiv.

Erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib sunt „alte opțiuni recomandate” de ITK EGFR pentru terapia de primă linie.

Osimertinib este recomandat (categoria 1) ca terapie de linia a doua și ulterior pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitivi pentru mutatia EGFR exon 20, T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib.

Mutatiile sensibilizante EGFR si fuziunile ALK sau ROS1 se exclud reciproc.

Astfel, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib sau lorlatinib nu sunt recomandate ca terapie ulterioară pacienților cu mutații sensibilizante EGFR care recidivează la terapia cu ITK EGFR

Rearanjări genetice ALK

Aproximativ 5% dintre pacienții cu NSCLC au rearanjări ale genelor ALK (cunoscute și sub numele de fuziuni ALK). Pacienții cu fuziuni ALK sunt rezistenți la ITK EGFR, dar au caracteristici clinice similare cu cei cu mutații EGFR, cum ar fi histologie de adenocarcinom și nefumători. Fuziunile ALK nu se găsesc în mod obișnuit la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase. Se recomandă testarea fuziunilor ALK la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous pe baza datelor care arată eficacitatea alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib pentru pacientii cu NSCLC nonscuamos cu fuziuni ALK. Dacă pacienții par să aibă NSCLC cu celule scuamoase, atunci testarea poate fi luată în considerare dacă s-au folosit probe mici de biopsie pentru a evalua histologia, s-a raportat histologie mixtă sau pacienții sunt nefumători. Diferite metode de testare pentru fuziunile ALK sunt descrise. Un test FISH de diagnostic molecular a fost aprobat de FDA pentru detectarea fuziunilor ALK. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziuni ALK, dacă platforma a fost proiectată și validată corespunzător pentru a detecta fuziunile ALK.

Alectinib este recomandat ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru rearanjamente ALK .Brigatinib și ceritinibul sunt „alte opțiuni recomandate”, în timp ce crizotinibul este „util în anumite circumstanțe”.

Pacienții cu rearanjări ALK nu răspund la ICI.

Pacienții progresează de obicei după terapia de primă linie cu alectinib, brigatinib, crizotinib sau ceritinib.

Fuziunile ALK sau ROS1, rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon14 și mutațiile sensibilizante EGFR în general, se exclud reciproc.

Terapia specifică pentru rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon 14 și mutațiile sensibilizante ale EGFR nu este recomandată ca terapie ulterioară la pacienți cu fuziuni ALK sau ROS1 care recidivează pe alectinib, brigatinib, crizotinib, ceritinib sau lorlatinib.

Rearanjări ROS1

Deși proto-oncogena 1 ROS (ROS1) este un receptor distinct al tirozin kinazei, este foarte asemănătoare cu ALK și cu membrii familiei receptorilor de insulină. Se estimează că rearanjamentele genei ROS1 (cunoscute și sub numele de fuziuni ROS1) apar la aproximativ 1% până la 2% dintre pacienții cu NSCLC; apar mai frecvent la cei care sunt negativi pentru mutațiile EGFR, mutațiile KRAS și fuziunile genelor ALK.

Se recomandă testarea ROS1 (categoria 2A) la pacienții cu NSCLC metastatic nonscuamos sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea crizotinibului, ceritinib și entrectinib pentru pacienții cu fuziuni ROS1.

Testarea ROS1 poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase dacă au fost utilizate specimene mici de biopsie pentru evaluarea histologiei sau histologia mixta a fost raportată. Similar testării fuziunilor ALK, testarea fuziunilor ROS1 se face folosind tehnica FISH. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziunile ROS1.

Crizotinib este foarte eficient pentru pacienții cu fuziuni ROS1 cu rate de răspuns de aproximativ 70% până la 80%, inclusiv răspunsuri complete. Se  recomandă crizotinib, entrectinib sau ceritinib (toate sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice. Crizotinibul și entrectinibul sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitivă deoarece sunt mai bine tolerate, au fost evaluate la mai mulți pacienți și sunt aprobate de FDA.  Deși entrectinibul are o pe-netrare mai bună a SNC decât crizotinibul, este mai toxic.

Dacă fuziunile ROS1 sunt descoperite în timpul terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, carboplatină/paclitaxel), atunci terapia planificată poate fi fie finalizată, fie întreruptă, urmată de crizotinib (preferat), entrectinib (preferat) sau ceritinib.

Se recomandă lorlatinib (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv care au progresat după tratamentul cu crizotinib, entrectinib sau ceritinib.

Chimioterapia sistemică inițială care este utilizata pentru adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase este o opțiune în caz de progresie a bolii pe optiunile anterioare(de exemplu, carboplatină/paclitaxel).

Pacienții cu rearanjamente ROS1 au un răspuns minor (17%) la ICI.

Alectinib, brigatinib și ceritinib nu sunt recomandați la pacienții cu fuziuni ROS1 a căror boală devine rezistentă la crizotinib.

Mutații BRAF V600E

BRAF (omologul oncogen viral al sarcomului murin v-Raf) este o serină/treonin kinază care face parte din calea de semnalizare MAP/ERK.

BRAF V600E este cea mai frecventă mutație punctuală BRAF atunci când este luată în considerare la toate tipurile de tumori; apare la 1% până la 2% dintre pacienții cu adenocarcinom pulmonar. Deși alte mutații BRAF apar la pacienții cu NSCLC cu o rată aproximativ egală cu p.V600E, terapia specifică țintită nu este disponibilă pentru alte mutații. Pacienții cu mutații BRAF V600E sunt de obicei fumători actuali sau foști fumatori, spre deosebire de cei cu mutații EGFR sau fuziuni ALK, care sunt de obicei nefumători. Mutațiile  BRAF nu se suprapun de obicei cu mutațiile EGFR, METexon14, rearanjamentele RET, fuziuni ALK sau ROS1.

Se recomandă testarea mutațiilor BRAF la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos și poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase dacă s-au utilizat specimene mici de biopsie sau a fost raportată histologie mixtă.

Metodele cele mai frecvent utilizate pentru evaluarea mutațiilor BRAF sunt PCR în timp real, secvențierea Sanger și NGS.

Se recomandă Dabrafenib plus trametinib (categoria 2A; preferat) la pacienții cu mutații BRAF V600E. Dacă terapia asociată cu dabrafenib/trametinib nu este tolerată, se poate recomanda terapia cu un singur agent, cu dabrafenib sau vemurafenib.

Regimuril initiale de chimioterapie (de exemplu, carboplatină/pemetrexed pentru NSCLC nonscuamous) sunt utile în anumite circumstanțe.

Pacienții cu mutații BRAF răspund (24%) la inhibitori ai punctului de control imun (ICI)

 

Fuziuni genice NTRK

Fuziunile genei NTRK codifică proteinele de fuziune ale receptorilor kinazei tropomiozinei(TRK) (de exemplu, TRKA, TRKB, TRKC) care acționează ca factori oncogeni pentru tumorile solide, inclusiv plămânul, glanda salivară, tiroida și sarcomul. Un grup divers de tumori solide la copiii și adulții pot fi cauzate de fuziunile genei NTRK (de exemplu, NTRK1, NTRK2, NTRK3). Se estimează că fuziunile NTRK apar la 0,2% dintre pacienții cu NSCLC și nu se suprapun în mod obișnuit cu alți factori oncogeni, cum ar fi EGFR, ALK sau ROS1. Pot fi utilizate diferite metode pentru a detecta fuziunile genelor NTRK, inclusiv FISH, IHC, NGS și teste PCR.

Larotrectinib și entrectinib sunt ITK orale care inhibă TRK(kinaza tropomiozinei) într-o gamă diversă de tumori solide la pacienții mai tineri și mai în vârstă cu boală pozitivă pentru fuziunea genei NTRK.

Se recomandă testarea fuziunii genei NTRK la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza datelor studiilor clinice care arată eficacitatea larotrectinibului și a entrectinibului la pacienții cu boală pozitivă pentru fuziuni ale genei NTRK.

NCCN NSCLC recomandă larotrectinib și entrectinib (ambele sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie sau ulterioare pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru fuziune genică NTRK.

Mutatii saltante MET exon 14

C-MET, receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF), este un receptor al tirozin kinazei care este implicat în supraviețuirea și proliferarea celulelor; modificările genomice ale driverelor oncogene în MET includ mutații saltante METexon 14,  amplificarea numărului de copii ale genei MET și supraexprimarea proteinelor MET. Modificările genomice MET nu se suprapun de obicei cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Cu toate acestea, mutațiile saltante METexon 14 și amplificarea MET pot apărea împreună.

Mutațiile saltante METexon 14 apar la 3% până la 4% dintre pacienții cu adenocarcinoame NSCLC și 1% la 2% dintre pacienții cu alte histologii NSCLC. Mutațiile saltante METexon 14 sunt mai frecvente la femeile în vârstă care sunt nefumătoare.

Testele NGS și RT-PCR pot fi utilizate pentru a detecta mutațiile saltante  METexon14 și amplificarea MET.

Pacienții cu mutații saltante METexon 14 au un răspuns modest (16%) la imunoterapie, chiar și cei cu niveluri ridicate de PD-L1.

La pacientii cu NSCLC netastazat cu mutații saltante METexon 14 se recomanda capmatinib.

Rearanjamente RET

RET este un receptor al tirozin kinazei care afectează proliferarea și diferențierea celulelor. Rearanjamentele (fuziuni) pot apărea în NSCLC între gena RET și alte domenii care duc la supraexprimarea proteinei RET. Rearanjamente RET apar la aproximativ 1 % – 2% dintre pacienții cu NSCLC și sunt mai frecvente la pacienții cu histologie de adenocarcinom.

La pacienții europeni, rearanjările RET apar atât la fumători, cât și la nefumători.

Rearanjările RET nu se suprapun de obicei cu mutatiile EGFR, ROS1, BRAF, MET exon 14 si variante genetice ALK. Cu toate acestea, câteva studii sugerează că rearanjările RET se pot suprapune rareori cu mutațiile EGFR și KRAS.

Testele FISH, RT-PCR și NGS pot fi utilizate pentru a detecta rearanjările RET.

Pacienții cu rearanjări RET au un răspuns minim (6%) la imunoterapie. Pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu rearanjamente RET se recomanda selpercatinib și pralsetinib.

Mutații KRAS

KRAS este o proteină G cu activitate GTP-azica care face parte din calea MAP/ERK; mutațiile punctuale în KRAS apar cel mai frecvent la codonul 12. Datele sugerează că aproximativ 25% dintre pacienții cu adenocarcinoame au mutații KRAS; Mutația KRAS este asociată cu fumatul de țigări.

Pacienții cu mutații KRAS par să aibă o supraviețuire mai scurtă decât pacienții cu KRAS de tip sălbatic; prin urmare, mutațiile KRAS sunt biomarkeri prognostici.

Starea mutațională KRAS este, de asemenea, predictivă pentru lipsa eficacității terapeutice cu ITK EGFR; nu pare să afecteze eficacitatea chimioterapiei. Mutațiile KRAS nu se suprapun în general cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Prin urmare, testarea KRAS poate identifica pacienții care ar putea să nu beneficieze de alte teste moleculare.

Mutațiile KRAS nu se suprapun decat rareori cu mutațiile EGFR și rearanjamentele RET. Terapia țintită nu este disponibilă în prezent pentru pacienții cu mutații KRAS, deși inhibitorii punctului de control imun (ICI) par a fi eficienți.

 

Testarea biomarkerilor imuni: niveluri de expresie PD-L1

Anticorpii ICI(inhibitori ai punctului de control imun) umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorală; Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

Nivolumab și pembrolizumab inhibă receptorii PD-1. Atezolizumab si Durvalumab inhiba PD-L1

Se recomanda testarea IHC pentru exprimarea PD-L1 în mod ideal înainte de tratamentul de primă linie (dacă este posibil din punct de vedere clinic) la toți pacienții cu NSCLC metastatic pentru a evalua dacă regimurile ICI sunt o opțiune terapeutica.

Testul de diagnostic însoțitor aprobat de FDA pentru expresia PD-L1 se bazează pe scorul proporțional tumoral (TPS) și este utilizat pentru a determina utilizarea pembrolizumab la pacienții cu NSCLC metastatic. TPS este procentul de celule tumorale viabile care prezintă colorare parțială sau completă a membranei la orice intensitate. Testarea PD-L1 nu este necesară pentru prescrierea terapiei de primă linie cu regimurile de atezolizumab plus chimioterapie sau pentru terapia ulterioară cu nivolumab sau atezolizumab cu un singur agent.

Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați la inhibitori PD-1 sau PD-L1 (ICI; cunoscuți și ca agenți imuno-oncologici [IO], imunoterapie). Expresia PD-L1 este continuu variabilă și dinamică; astfel, o valoare limită pentru un rezultat pozitiv este artificială. Pacienții cu niveluri de expresie PD-L1 imediat sub și imediat peste 50% vor avea probabil răspunsuri similare.

Pacienții cu NSCLC metastatic și PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o mutatie oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească in linia întâi terapia țintită pentru acea oncogenă și nu ICI de primă linie, deoarece terapiile țintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns slabe). In situatia de primă linie, terapia țintită este mai bine tolerată, iar la acești pacienți raspunsul la ICI este minor.

S-au adăugat, de asemenea, „fuziunile ROS1 și RET” împreună cu mutatiile BRAF și MET exon 14  la lista biomarkerilor acționabili care trebuie să fie negativi înainte de a administra inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Cel puțin mutatiile EGFR și reanjamentele ALK trebuie cunoscută înainte de a începe terapia sistemică cu regimuri ICI; cu toate acestea, este ideal dacă situatia ROS1, BRAF, RET și MET exon 14 sunt, de asemenea, cunoscute.

Dacă nu este fezabil să se efectueze teste moleculare, atunci pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene conducătoare.

 

Nivolumab

Se recomandă nivolumab (categoria 1), ca tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

NCCN recomanda inhibitorii punctului de control ai sistemului imun ca agenti preferati pentru terapia ulterioară pe baza îmbunătățirii supraviețuirii globale, duratei mai lungi a răspunsului și evenimentelor adverse mai putine, atunci când s-a comparat cu chimioterapia. Deși mulți pacienți cu NSCLC non-scuamos metastatic beneficiaza de terapia cu nivolumab, cei ale caror tumori au coloratia PD-L1 intre 1% si 10% sau mai mult au supraviețuirea totală de 17-19 luni, comparativ cu 8-9 luni pentru docetaxel.

Pentru pacienții care nu au avut expresie PD-L1, nu a existat diferență în supraviețuirea globală pentru nivolumab, comparativ cu docetaxel; in orice caz, nivolumab a fost asociat cu o durata mai mare de răspuns și mai puține efecte secundare. Pentru a ajuta clinicienii sa determine care pacientii cu NSCLC non-scuamos pot beneficia cel mai mult de la tratamentul cu nivolumab, FDA a aprobat un test complementar biomarker pentru evaluarea expresia proteinei PD-L1. Testarea pentru PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea de nivolumab, dar poate furniza informatii utile.

Se recomandă, de asemenea (categoria 1) nivolumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS, care au progresat la sau după prima linie de chimioterapi. Supraviețuirea globală mediană a fost de 9,2 luni cu nivolumab comparat cu 6 luni pentru docetaxel, rata de răspuns de 20% cu nivolumab comparativ cu 9% pentru docetaxel. Expresia PD-L1 nu a fost asociata cu un raspuns la nivolumab la pacienți cu celule scuamoase NSCLC.

 

Pembrolizumab

Se recomandă pembrolizumab (categoria 1) ca terapie de primă linie:

In monoterapie pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu niveluri de expresie PD-L1 de 50% sau mai mult și cu teste negative pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS1 si fara contraindicatii la ICI.

 

-In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina

(Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici

(NSCLC, non- small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, in absenta

mutațiilor EGFR sau ALK si independent de scorul PD-L1 .

– In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul

de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1

Se recomanda testarea IHC pentru expresia PD-L1, înainte de prima linie de tratament la pacientii cu NSCLC metastatic, cu rezultate negative sau necunoscute la testele pentru mutații ale EGFR, rearanjamente ALK și ROS1. Desi nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru pembrolizumab.

Se recomandă,  de asemenea pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic, non-scuamos sau NSCLC scuamos si expresie PD-L1.

Se recomandă inhibitorii punctului de control imun ca agenti preferati  pentru terapie ulterioara. Anticorpii inhibitori ai punctului de control imun inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorala. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe limfocitele T citotoxice activate. Pembrolizumab inhibă receptorul PD-1.

Similar cu nivolumab, pot apărea reacții adverse mediate imun la pacienții tratati cu pembrolizumab. Pentru pacientii cu efecte adverse mediate imun, corticosteroizi în doze mari intravenos pot fi administrati în funcție de severitatea reacției. Pembrolizumab trebuie întrerupt pentru pacienții cu pneumonita severă sau care  pune viața în pericol și trebuie evitat sau întrerupt pentru alte evenimente adverse mediate imun severe sau care pun viața în pericol atunci când este indicat.

FDA a aprobat pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic a caror boala a progresat dupa chimioterapie pe baza de platina in cazul in care tumorile lor exprima PD-L1. FDA a aprobat un test diagnostic pentru evaluarea expresiei PD-L1 și determinarea pacienților care sunt eligibili pentru terapia cu pembrolizumab.

         

Modalitati Terapeutice

  1. Tratamentul chirurgical

Tipuri de interventie chirurgicala

Chirurgia ramane piatra de temelie a tratamentului  in stadiu incipient al NSCLC pentru pacientii care doresc sa accepte riscurile legate de procedura chirurgicala.

Cei care nu doresc să accepte aceste riscuri trebuie să fie informati cu privire la alte opțiuni radicale, cum ar fi SABR(radioterapia ablativa stereotactica).

Pe baza datelor trialului LSCG 821, lobectomia este tratamentul actual de ales. Rezecții mai limitate (segmentectomie si rezectie in pana) sunt asociate cu o recidiva locala crescuta.

Lobectoma este inca considerata  tratamentul chirurgical standard, al tumorilor ≤ 2 cm care au aspect solid la CT.

Dovezile actuale sustin o interventie chirurgicala ca abordare up-front pentru pacientii cu noduli sincroni în mai multi lobi, fie ipsilateral fie contralateral. Studii recente pe pacienti supusi rezecției a mai multor noduli sincroni(două tumori sincrone în cele mai multe cazuri) și fără dovezi de implicare a ganglionilor limfatici au demonstrat rate de supravietuire la 5 ani > 50% .

Cu toate acestea, supravietuirea la 5 ani  scade cu gradul implicarii  ganglionilor limfatici, iar pacientii cu cancer pulmonar multifocal si boala N2 documentată sunt, în general, exclusi de la rezectia completa din cauza prognosticului prost dupa o interventie chirurgicala.

Nu există un consens cu privire la tipul optim de interventie chirurgicala pentru pacientii cu cancer pulmonar multifocal, desi lobectomia pentru tumora principala plus  rezectie sublobara pentru nodulii mai mici pare o abordare rezonabilă.

Dacă o intervenție chirurgicală nu este posibila, atunci trebuie luate in considerare alte abordări, cum ar fi radioterapia stereotactica ablativa(SABR) si/sau tratament sistemic, desi date științifice cu privire la acest lucru lipsesc.

Pentru stadiul III de boala  obiectivele optime de tratament chirurgical au ca scop rezectia completa, conservand cat mai mult posibil din parenchimul neimplicat, de preferință fiind efectuate lobectomie/rezecția in „manseta”. Rezectia completa include în mod necesar explorarea ganglionara mediastinala sistematica. La pacienți selecționați, pneumectomia trebuie efectuata, dar trebuie să fie în mod adecvat selectata și procedura restrânsă la centrele cu experienta.

Interventii chirurgicale curative in boala stadiul III vor include, de preferință, tehnici chirurgicale cum ar fi lobectomie, bi-lobectomie si rezectia in manson pentru a menaja tesutul pulmonar cât mai mult posibil.

Ratele de mortalitate post-lobectomie si post-pneumonectomie la 30 de zile nu trebuie să depășească 2%-3% și respectiv 3%-8 %.

Varsta in sine nu s-a demonstrat ca ar influența rezultatele dupa o interventie chirurgicala, plus chimioterapie adjuvanta sau chimioradioterapie concomitenta definitivă. Cu toate acestea, datele sunt limitate pentru populația în vârstă și în special la pacienții peste 75 de ani.

Lobectomia și pneumonectomia

Abordarea standard chirurgicala ramane lobectomia, care ajută la păstrarea funcției pulmonare permițând în același timp o rezecție bună. Tumorile hilare, alte tumori proximale pot necesita intervenții chirurgicale mai extinse, inclusiv pneumectomie, care au insa o mortalitate și morbiditate semnificativă pe termen lung. La acești pacienți, abordări alternative, cum ar fi rezectie in manșon pot fi de valoare.

Datele bazate pe studii arată că lobectomia și segmentectomia au ca rezultat supravietuiri similare in randul pacientilor cu cancer pulmonar mic (<1 cm). Acest lucru trebuie să fie validat într-un studiu randomizat de faza III.

Rezectia Wedge(in pana)/ Segmentectomia

Rezecțiile sublobare sunt utilizate pentru pacienții cu rezervă pulmonara mica si sunt folosite din ce în ce mai mult in combinație cu Chirurgia prinToracoscopie Video-Asistata (VATS).

Cu toate acestea, o revizuire a datelor SEER intre 1988-2008 a constatat că beneficiul de supraviețuire al lobectomiei fata de rezectia sublobara pentru stadiul I NSCLC  cu tumora ≤ 2 cm, a scăzut. In perioada 2005-2008, ambele rezectii in pană și segmentectomia au fost echivalente cu lobectomie.

La pacienții cu vârsta peste 74 de ani cu NSCLC stadiul IA, Okami et al nu a constatat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea la 5 ani după rezecția sublobara versus lobectomie standard desi ratele de recurenta locoregionale au fost mai mari după rezecția sublobara.  Un studiu efectuat de Wolf et al au aratat ca rezectia sublobara este o opțiune rezonabilă pentru pacienții vârstnici cu status cardiopulmonar compromis.

Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS)

Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS) este o modalitate chirurgicala minim invaziva fiind folosita atat pentru chirurgia diagnostica cat si terapeutica a cancerului pulmonar NSCLC. Aceasta oferă morbiditate și mortalitate perioperatorie scăzută, precum si durere si spitalizare scazuta.

Ratele de recurență și supraviețuirea globală la 5 ani si pe termen lung par să fie similare cu cele prin toracotomie traditionala deschisa. Această abordare este, de asemenea, mai bine tolerata in randul persoanelor mai in varsta. În cele din urmă, pacienții tratați cu VATS par să aibă mai puține întârzieri și reduceri ale dozei in timpul chimioterapiei adjuvante.

Limfadenectomia mediastinală

Rolul limfadenectomiei mediastinale de rutină, față de prelevare de speimene din ganglionii limfatici rămâne controversată. Autorii unui studiu randomizat mare recomanda ca o limfadenectomie mediastinală adecvata ar trebui să includă explorarea și îndepărtarea ganglionilor limfatici de la stațiile ganglionare 2R, 4R, 7, 8 și 9 pentru cancerele pe partea dreaptă și stațiile 4L, 5, 6, 7, 8, și 9 pentru cancerele de partea stânga.

Se recomanda ca disectia ganglionara sa includa cel putin 6 ganglioni/statii, din care 3 sa fie ganglioni mediastinali incluzand si statia subcarinala.

  1. Radioterapia

 Radioterapia primara

La pacienții la care nu se poate efectua interventie chirurgicala, radioterapia stereotactica ablativa(SABR-sterotactic ablative radioterapy) este tratamentul de ales pentru tumorile periferice stadiul I NSCLC.

SABR a condus la îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții vârstnici  și confortul acestei terapii in ambulatoriu. Doza SABR ar trebui să fie echivalenta la o doză tumorala biologic  ≥ 100 Gy. Analiza rezultatelor SABR la 676 de pacienti a constatat o Supravietuire generala(OS) mediana de 40,7 luni si ratele de recidiva la 5 ani, locala, regionala și la distanță de 10,5%, 12,7% și 19,9%, respectiv.

Pentru tumorile cu o dimensiune > 5 cm si/sau locație centrală, exista mult mai puține date disponibile pentru SABR. Acești pacienți sunt în mod preferențial tratati cu radioterapie radicala.

Adăugarea de chimioterapie la radioterapie pentru pacientii cu stadiul II-N1 poate fi considerata.

In tratamentul NSCLC stadiul I și stadiul II NSCLC, radioterapia singură este considerată numai atunci când rezecția chirurgicală nu este posibilă din cauza rezervei pulmonare limitate sau prezența comorbidităților.

Radioterapia este o optiune rezonabila pentru tratamentul cancerului pulmonar la pacientii care nu sunt candidati pentru o interventie chirurgicala. Radioterapia singura ca terapie locala, la pacientii care nu sunt candidati chirurgicali, a fost asociata cu rate de supravietuire la 5 ani de 13-39% in NSCLC stadiu incipient(de exemplu, boala T1 și T2).

Supraviețuirea pare a fi îmbunătățită prin utilizarea programelor de hiperfractionare, cum ar fi radioterapia accelerată hiperfractionata continuă (DIAGRAMA) in doza de 1,5 Gy de 3 ori pe zi timp de 12 zile, comparativ cu radioterapia conventionala in doza de 60 Gy în 30 fracțiuni zilnice. Supraviețuirea globală la 4 ani a fost de 18% față de 12%.

Într-un studiu la pacienți vârstnici cu NSCLC stadiul III inoperabil care nu au fost candidati pentru chimioterapie, tratamentul cu radioterapie singura a fost asociat cu o supravietuire semnificativ imbunatatita. Supraviețuirea mediană globală a fost de 9 luni în grupul tratat cu radioterapie  și 7 luni în grupul pacientilor netratati.

Pacienții tratați cu radioterapie au fost mai susceptibili de a fi internati in spital cu pneumonie sau esofagita.

 

Radioterapie stereotactica corporeala (SBRT) este o altă tehnică pentru tratarea nonoperatorie a cancerelor pulmonare stadiu incipient.  SBRT utilizează direcționarea precisă a radiației în doze mari la tumora, de obicei în 1-2 fracțiuni, minimizând în același timp toxicitatea pentru țesuturile normale. Pacientii cei mai potriviti pentru SBRT includ pe cei cu tumora periferica < de 5 cm cu ganglioni negativi, la care este contraindicată chirurgia definitivă.

Intr-un studiu de fază II efectuat de Timmerman et al, utilizarea SBRT la pacientii cu NSCLC inoperabil a condus la o rată de supraviețuire la 3 ani de 55,8% (față de 20%-35% observata cu managementul curent), rate ridicate de control local și morbiditate moderata legata de tratament. O mare analiză retrospectivă japoneza a aratat ca pacientii tratati cu SBRT la doze mai mari de 100 Gy au avut o rată de recidivă locală de 8,4%, și o supraviețuire generala la 5 ani de 70,8%.

Ablatie prin radiofrecventa (RFA) a fost de asemenea utilizata pentru pacientii inoperabili care au tumori periferice, mai mici de 3 cm în dimensiune și ocazional în situatie paliativa. Intr-un singur mic studiu prospectiv nerandomizat, supravietuirea generala la 2 ani a fost de 75% pentru pacientii cu NSCLC stadiul I.  Aceasta poate fi o opțiune pentru pacienții la care intervenția chirurgicala precum și radioterapia externa tradiționala poate fi contraindicata.

Radioterapia adjuvantă

Rolul radioterapiei adjuvante dupa rezectia tumorii primare rămâne controversat. Radioterapia reduce eșecurile locale la pacientii cu NSCLC complet rezecat (stadiile II și III) dar nu a fost demonstrat ca imbunatateste ratele de supravietuire generala. Intr-un studiu, supravietuirea globala la 5 ani a fost de fapt agravata de radioterapie (30% față de 53%). O analiză retrospectivă SEER, de asemenea, a arătat că supraviețuirea a fost mai mică pentru populația iradiata postoperator.

In acest moment, radioterapia postoperatorie pentru cancerul pulmonar stadiul I și II este rezervata pentru cazurile cu margini pozitive dupa rezectia chirurgicala initiala.

Radioterapia postoperatorie 

Nu există nici un indiciu că radioterapie postoperatorie (PORT) imbunatateste rezultatul la pacientii cu  boala N 0-1 complet rezecati, existand o meta-analiza, care a demonstat un efect negativ asupra supraviețuirii în aceste cazuri. Radioterapie postoperatorie( PORT) la pacientii cu stadiu incipient I-II , complet rezecati nu este recomandată.

Cu toate acestea trebuie să fie indicata după o intervenție chirurgicală incompleta.

Radioterapia postoperatorie(PORT) se recomanda la pacientii cu tumori stadiu III complet rezecate cu invazie N2, preferabil dupa administrarea chimioterapiei. PORT se recomanda deasemenea in caz de rezectie R1(prezenta tumorii microscopic postoperator) sau R2(prezenta tumorii macroscopic postoperator), desi supravietuirea este proasta.

Radioterapia preoperatorie

Doza standard de radiatii preoperator în protocoalele de chimioradioterapie trebuie să fie între 40 și 50 Gy în fracționare convențională sau 40-45 Gy în fractionare accelerata. Majoritatea studiilor clinice care au folosit chimioradioterapie preoperatorie au folosit o doza cumulativa de 40-50 Gy in fracționarea conventionala de 1,8-2,0 Gy pe zi. Mai multe grupuri au folosit hiper-fracționare accelerata administrata in fractiuni de 1,5 Gy de două ori/zi, până la 40-45 Gy.

Iradierea ganglionara mediastinala de electie profilactică a ganglionilor mediastinali neinvadati nu este recomandata. Boală microscopică la acest nivel este presupusa a fi tratata prin chimioterapie sistemică combinată cu radioterapie. Cu toate acestea, iradierea nodala selectivă poate fi recomandată numai atunci când este disponibila cel puțin fluorodeoxyglucoza(FDG) PET-CT si arata semne de extensie locoregionala. Stadializarea mediastinala adecvata este, prin urmare, recomandata la pacienții vizați de un tratament nonchirurgical cu scop curativ.

Radiochimioterapia

La pacientii cu NSCLC local avansat rezecabil (N 2) se recomanda tratament multimodal fie radioterapie in doza de 45 Gy si cisplatin-etoposid urmate de interventie chirurgicala fie chimioradioterapie concomitenta definitiva in doza totala de 61 Gy.

La pacientii cu NSCLC local avansat nerezecabil(N2, N3) se recomanda Chimioradioterapie concomitenta iar doza de radioterapie este de 60 Gy in fractii zilnice de 1,8-2 Gy, fie chimioterapie de inductie urmata de radioterapie in doza de 60-66 Gy in 30-33 de fractiuni in 6-7 saptamini.

Chimioradioterapia concomitenta este tratamentul standard. La pacientii in varsta sau la cei cu comorbiditati chimioterapia si radioterapia administrate secvential este terapia de ales. Radioterapia accelerata in doza de 60 Gy in 24 de fractiuni, 2 Gy/zi X 5/saptamana se recomanda in cazul terapiei secventiale.

  1. Chimioterapia

Doar 30-35% dintre pacienții cu NSCLC se prezinta cu boala suficient de localizata la diagnostic care sa permita rezectia chirurgicala curativa(stadiile IA și IB, IIA și IIB și IIIA). Mai mult, aproximativ 50% dintre pacienții care au suferit rezectie chirurgicala prezinta recidiva locală sau sistemică. Astfel, aproximativ 80% dintre toți pacienții cu cancer pulmonar sunt luati în considerare pentru chimioterapie la un moment dat în timpul evolutiei bolii lor.

În prezent, chimioterapia singura  nu are nici un rol in terapia potential curativa pentru NSCLC. Unele studii au demonstrat un beneficiu de supravietuire cu chimioterapie adjuvantă (de exemplu, chimioterapie administrata  dupa operatie) in NSCLC rezecat stadiul IIA, IIB și IIIA, cu un avantaj de supravietuire de 5-10%. Cu toate acestea, chimioterapia adjuvantă la pacienții vârstnici cu NSCLC stadiul IIIA rezecat  nu este asociata cu un avantaj de supraviețuire.

NSCLC este numai moderat sensibil la chimioterapie, cu rate de răspuns cu un singur agent în jur de 15%. Agenți mai noi (de exemplu, gemcitabina, pemetrexed, docetaxel, vinorelbin) au demonstrat activitate in monoterapie, cu rate de răspuns intre 20-25%.

Cisplatina a fost piatra de temelie a majoritatii regimurilor de chimioterapie studiate in NSCLC avansat.

La pacienții mai tineri, cu o stare de performanță bună sau in caz de tratament adjuvant, este de preferat cisplatină, dar la pacienții mai in varsta sau cei cu comorbidități semnificative, carboplatină poate substitui cisplatinul. Unele studii recente au studiat combinatii nonplatina, cum ar fi gemcitabina cu un taxan, care au arătat noninferiorite si poate fi o opțiune pentru pacienții selectați.

Mai multe studii clinice randomizate controlate nu au demonstrat o superioritate clară a unei combinații care conține platină fata de alta. Un studiu ECOG care a comparat cisplatina-gemcitabina, cisplatina-paclitaxel, cisplatin-docetaxel și carboplatină-paclitaxel a sugerat rate similare de raspuns general(aproximativ 19%), iar supravietuirea mediana (7,9 luni). Supraviețuirea generala la 1 ani si 2 ani a fost similară 33% și respectiv 11%.

Într-un studiu la pacienții cu vârsta ≥ de 65 de ani, beneficiul de la chimioterapia adjuvanta a fost similar cu cel observat la pacienții mai tineri. Cu toate acestea, o analiza de subgrup a pacienților cu vârsta ≥ de 80 de ani a sugerat ca chimioterapia adjuvanta ar putea avea mai multe efecte adverse la această populație.

Chimioterapia Adjuvanta

La pacientii cu NSCLC stadiul IA, chimioterapia adjuvanta  nu este recomandata.

Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC  stadiul IB, cu grad ridicat de risc(incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  cu margini pozitive).

Se recomandă chimioterapie(categoria 1) pentru pacienți cu NSCLC stadiul II cu margini chirurgicale negativeincluzand:

1) T1ab-T2A, N1;

2) T2b, N1; sau

3) boala T3, N0.

Chimioterapia adjuvantă poate fi, de asemenea, utilizata la pacienții cu NSCLC stadiul III care au avut o interventie chirurgicala.

Deoarece pacienții cu stadiul III de boala au recidive atât locale cât și la distanță, teoretic, utilizarea chimioterapiei poate eradica boala micrometastazica, evident prezenta, dar nedetectabila la diagnostic. Momentul acestei chimioterapii variază. O astfel de chimioterapie poate fi administrata singura, secvențial sau concomitent cu Radioterapia. În plus, chimioterapia ar putea fi administrata preoperator sau postoperator la pacienții adecvati.

Pe baza studiilor clinice privind chimioterapia neoadjuvantă și adjuvanta pentru NSCLC, se recommanda cisplatin combinat cu docetaxel, etoposid, gemcitabină sau vinorelbină pentru chimioterapie adjuvanta pentru toate histologiile; alte opțiuni includ cisplatină combinata cu pemetrexed pentru NSCLC non-scuamos.

Pentru pacienții cu comorbiditati sau cei care nu pot tolera cisplatin, carboplatin combinat cu paclitaxel este o  optiune.

Există o bază de date largă care sustine utilizarea chimioterapiei adjuvante pe bază de dubleti de cisplatină dupa o interventie chirurgicala pentru stadiile II și III de NSCLC. Majoritatea studiilor au folosit o combinatie de doua droguri cu cisplatin, iar doza totala de cisplatin trebuie sa fie de cel putin 300 mg/m2, administrata in 3-4 cicluri. Cel mai frecvent regim folosit a fost cisplatin-navelbine.

Pentru stadiul IA nu se recomanda chimioterapie postoperator.

In stadiul IB chimioterapia ar fi indicata numai pentru tumorile >4-5 cm.  Varsta in sine nu este o contraindicație pentru chimioterapia adjuvanta.

Când rezultatele chimioterapiei adjuvante au fost comparate cu chimioterapia neo-adjuvanta nu s-a constatat nicio diferenta in OS. Chimioterapia de inducție(neoadjuvanta) poate fi administrata cu intenția de a diminua tumora permițând o rezectie completa. Se sugereaza că 31% dintre pacienti sunt downstadializati, ca urmare a chimioterapiei preoperatorii.

Un efect negativ al chimioterapiei adjuvante a fost observat la pacienții cu o comorbiditate majora, chiar daca sunt totusi adecvati pentru chimioterapie.

Dovezi in beneficiul chimioterapiei adjuvante a fost stabilit la pacienții  cu PS 0, 1, rar PS 2.

Limitele intervalului pentru a începe chimioterapia adjuvanta nu au fost abordate în mod corespunzător în studiile clinice. Unele studii(IALT) a limitat includerea pacienților în primele 60 de zile de la rezectie. Registrul Ontario din Canada a concluzionat că nu exista nicio nici o diferență între 2 cohorte (0-10 saptamani, față de 11-16 săptămâni).

În cazul în care exista rezectie R1(margine de rezectie pozitiva microscopic a peretelui toracic), radioterapia postoperatorie trebuie luată în considerare. La acesti pacienți se recomandă chimioterapie adjuvanta( pentru R1 rezecție) indiferent de statutusul ganglionilor limfatici. În cazul în care chimioterapiea si radioterapia sunt administrate, radioterapia trebuie administrată după chimioterapie.

Adăugarea chimioterapiei după radioterapie definitiva pentru pacientii cu stadiul bolii II-N1 poate fi considerata.  Deși acest lucru nu a fost evaluat în mod corespunzător în cadrul studiilor clinice, poate exista un beneficiu similar ca pentru pacientii rezecati cu stadiul de boala II-N1.

Chimioterapia este o parte integrantă în tratamentul cancerului pulmonar NSCLC local avansat, stadiul III, deoarece imbunatateste supravietuirea la toate subgrupurile de pacienti, fie tratati cu interventie chirurgicala fie cu  radioterapie.

Regimul optim de chimioterapie nu a fost investigat în studii randomizate. În absența unor astfel de studii, nici o recomandare strictă nu poate fi data ca cea mai bună combinație. Din 5 studii de faza III care au folosit cisplatina concomitent cu radioterapie, două au utilizat numai două cicluri de chimioterapie în timpul radioterapiei, un studiu a folosit două cicluri concomitent în timpul radioterapiei urmată de două cicluri de chimioterapie de consolidare și două studii au utilizat cisplatina zilnic. Cele mai frecvente medicamente utilizate împreună cu cisplatina sunt etoposid (in doza de 100-120 mg/m²) și vinorelbină (la 60% din doza sistemică, 15 mg/m2). In medie, a fost administrata o doză cisplatin de 80 mg/m2.

Chimioterapia de inductie cu Carboplatin concomitent cu radioterapia nu se indica.

Varsta nu este un nu argument împotriva unui protocol cu intentie curativa.

În stadiul III de boala la care se foloseste chimioradioterapie se recomanda, două până la patru cicluri de chimioterapie. Nu există dovezi pentru inductia suplimentara cu chimioterapie sau  chimioterapia de consolidare. In situatie perioperatorie, se recomandă trei-patru cicluri de chimioterapie pe bază de cisplatin cu o doză cumulativă totală de cel puțin 300 mg/m2 de cisplatină in situatie adjuvanta. În meta-analiza LACE, unul dintre principalii factori de prognostic a fost administrarea unei doze cumulative de cisplatină > 300 mg/m2.

Chimioterapia Neoadjuvanta urmata de Chirurgie

Datele din studiile clinice adjuvante la pacienții cu NSCLC rezecat indică faptul că administrarea de chimioterapie este o problemă importantă. În situatie postoperatorie, comorbidități semnificative și recuperarea incompleta după o intervenție chirurgicală, de multe ori fac dificila tolerarea chimioterapiei sistemice. Această problemă a fost demonstrată în studiul NATCH (care a comparat o intervenție chirurgicală cu chimioterapie preoperatorie sau postoperatorie cu paclitaxel/carboplatina), deoarece 90% din grupul cu  chimioterpie preoperator au finalizat 3 cicluri de chimioterapie, dar numai 61% din grupul cu chimioterapie  postoperator au finalizat 3 cure de chimioterapie; cu toate acestea, supraviețuirea a fost echivalent între toate cele 3 brate.

Un studiu recent randomizat, nu a găsit nicio diferență în supraviețuirea generala la 3 ani (67,4% vs. 67,7%) cu chimioterapie preoperatorie comparativ cu chimioterapia postoperatorie la pacienții cu NSCLC în stadiu incipient; rata de răspuns și calitatea vieții au fost similare în ambele brate.

Mai multe studii sugerează că terapia neoadjuvantă este benefică la pacienții cu boala N2. Alte studii sugerează că terapia neoadjuvantă este benefica la pacienții cu stadiu incipient de boala.

Un studiu de faza 3 cu chimioterapie preoperatorie cu cisplatină/gemcitabină comparativ cu interventia chirurgicala singura a inclus 270 de pacienți cu stadiul IB, II si IIIA. Un beneficiu semnificativ pe supraviețuire a fost observat la pacienții cu boală stadiile IIB și III, care au primit chimioterapie.

O meta-analiză a 13 studii clinice randomizate a evaluat chimioterapia preoperatorie în NSCLC rezecabil. Se sugerează ca supraviețuirea generala în brațul cu chimioterapie neoadjuvantă este similara cu cea din bratul numai cu tratament chirurgical.

Beneficiul de la chimioterapia neoadjuvantă este similar cu cel obtinut cu chimioterapia postoperatorie.

 Scheme de chimioterapie utilizate in situatie adjuvanta sau neoadjuvanta

în cancerul bronhopulmonar cu celule non-mici

Preferate (nonscuamous)

Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m2 iv în ziua 1.

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Preferate(scuamous)

Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1

Gemcitabina 1250 mg/m2 iv ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1

Docetaxel 75 mg/m2 iv în ziua 1.

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Alte scheme recomandate

Cisplatin 50 mg/m2 iv ziua 1 si 8 la

Vinorelbin 25 mg/m2 iv, ziua 1,8,15,22

Se repeta la 28 de zile.

4 cicluri

Cisplatin 75 mg/m2 iv ziua 1,

Vinorelbin 30 mg/m2 iv, ziua 1,8,15, 22

Se repeta la 28 de zile.

4 cicluri

Cisplatin 75-80 mg mg/m2 iv ziua 1

Vinorelbin 25-30 mg mg/m2 iv, ziua 1 si 8,

Se repeta la 21 de zile.

4 cicluri

Cisplatin 75 mg/m2/zi iv ziua 1

Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3

Se repeta la 28 de zile.

4 cicluri

Utile in anumite circumstante

Regimuri de chimioterapie pentru pacienții cu comorbidități sau pacienții care nu sunt capabili să tolereze cisplatina

Paclitaxel 200 mg/m2 iv, ziua 1 în perfuzie de 3 ore, urmat de

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1 în perfuzie de 1-2 ore

Se repeta la 21 de zile.

Carboplatin AUC 5 iv, ziua 1

Gemcitabina 1000 mg/m2 iv ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile x 4 cicluri

Carboplatin AUC 5 iv, ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m2 iv în ziua 1.

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Toate regimurile pot fi utilizate pentru chimioterapie secvențială / RT.

Chimioterapie adjuvantă anterioară sau pacienti neeligibili pentru chimioterapie pe bază de platină

Osimertinib 80 mg zilnic oral

Se ia in considerare osimertinib pentru pacienții cu NSCLC stadiul IB – IIIA complet rezecat, EGFR cu mutație pozitiva care au primit chimioterapie adjuvantă anterioară sau care nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie pe bază de platină

 Chimioradioterapia

Controversele majore în NSCLC se referă la gestionarea pacienților cu boală stadiul IIIA. Toate cele 3 modalitati terapeutice -chirurgicala, chimioterapie și radioterapie pot fi utilizate cand se trateaza boala stadiul III.

Pentru stadiul IIIA inoperabil sau stadiul IIIB, terapia combinată (chimioradioterapia) este superioara radioterapiei singure.

Chimioradioterapia concomitenta este superioara chimioradioterapiei secvențiale in schimb chimiradioterapia concomitenta are o rată mai mare de esofagita gradul 3-4 decât chimioradioterapia secventiala. Pacienții fragili pot să nu fie în măsură să tolereze chimioradioterapia concomitenta.

Regimurile de chimioradioterapie concomitenta care pot fi utilizate pentru toate histologiile pentru tratamentul inițial includ cisplatin/etoposid, cisplatină/vinblastina și carboplatin/paclitaxel.

Pentru NSCLC non-scuamoase regimuri de chimioradioterapie suplimentare pot fi utilizate, incluzand carboplatin/pemetrexed și cisplatină/pemetrexed.

Regimul saptamanal cu paclitaxel/carboplatin este o alta optiune de chimioradioterapie.

Regimuri de chimioterapie acceptabile pentru utilizarea în terapia chimioterapie/radioterapie concomitenta:

Regimuri de Chimioradioterapie concomitenta

Preferat(nonscuamos)

Carboplatin AUC 5 on ziua 1,

Pemetrexed 500 mg/m2 on ziua 1 la 21 zile, 4 cicluri;

RT concomitenta

Cisplatin 75 mg/m2 on ziua 1,

Pemetrexed 500 mg/m2 ziua 1 la 21 zile, 3 cicluri;

RT concomitenta

Plus/minus 4 cicluri de Pemetrexed 500 mg/m2

Paclitaxel 45–50 mg/m2 saptamanal;

Carboplatin AUC 2, saptamanal

RT concomitenta ± 2 cicluri additionale la 21 zile de paclitaxel 200 mg/m2 si carboplatin AUC 6

Cisplatin 50 mg/m2 in zilele 1, 8, 29 si 36;

Etoposide 50 mg/m2 zilele 1–5 si 29–33;

RT concomitenta toracica

 Preferred (squamous)

Paclitaxel 45–50 mg/m2 saptamanal;

Carboplatin AUC 2, saptamanal

RT concomitenta ± 2 cicluri additionale la 21 zile de paclitaxel 200 mg/m2 si carboplatin AUC 6

Cisplatin 50 mg/m2 in zilele 1, 8, 29 si 36;

Etoposide 50 mg/m2 zilele 1–5 si 29–33;

RT concomitenta toracica

Imunoterapie de consolidare pentru pacientii cu stadiu II/III nerezecabil NSCLC, PS 0-1 si fara Boala progresiva dupa 2 sau mai multe cicluri de Chimioradioterapie concomitenta

Durvalumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani or 1500 mg la 4 saptamani timp de 12 luni (pacienti cu o greutate ≥30 kg)(categoria 1 pentru stadiul III; categoria 2A pentru stage II)

 Chimioterapie in boala metastatica

Pacienții cu NSCLC metastatic (stadiul IV) care au un PS bun beneficiază de chimioterapie, de obicei cu un regim pe bază de platină, care a fost utili-zat cu mulți ani înainte de apariția tratamentelor țintite și a regimurilor de imunoterapie. Regimurile de polichimioterapie produc rate de supraviețuire la un an de 30% la 40% și sunt mai eficiente decât medicamentele in mono-terapie. Cu toate acestea, ratele de supraviețuire sunt mai mari pentru pa-cienții cu NSCLC în stadiul IV care sunt eligibili fie pentru noua terapie ținti-tă, fie pentru regimuri de imunoterapie.

Studiile randomizate de faza 3 au arătat că multe dintre combinațiile dublet de platină produc rate de răspuns obiective și supraviețuire similare. Regi-murile de platină-dublet diferă ușor în ceea ce privește toxicitatea, comorbi-ditatea și costul, astfel, clinicienii pot individualiza terapia pentru pacienții lor. Regimurile pe bază de carboplatină includ gemcitabină / carboplatină, docetaxel / carboplatină și pemetrexed / carboplatină; regimurile care nu sunt bazate pe platină, cum ar fi gemcitabina / vinorelbina și gemcitabina / docetaxel sunt, de asemenea, opțiuni.

Prognosticul pentru cancerul pulmonar inoperabil în stadiul IV rămâne slab dacă pacienții nu sunt candidați la terapia țintită.

În Statele Unite, regimurile citotoxice inițiale utilizate frecvent pentru NSCLC nonscuamos în stadiul IV includ:

1) cisplatină (sau carboplatină) / pemetrexed; sau

2) carboplatină / paclitaxel cu (sau fără) bevacizumab.

Gemcitabină plus cisplatină (sau carboplatină) este adesea utilizată pentru pacienții NSCLC cu celule scuamoase în stadiul IV.

Ciclurile de citotoxice convenționale nu trebuie continuate după 4 până la 6 cicluri de terapie; cu toate acestea, mulți pacienți alocați unei terapii mai lungi nu au primit numărul planificat de cicluri

Un studiu randomizat de fază 3 a evaluat cisplatina / pemetrexed versus cisplatina / gemcitabina ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC sta-diu IIIB sau IV. Pentru pacienții cu adenocarcinom care au primit cisplatină / pemetrexed, supraviețuirea globală mediană a fost de 12,6 luni comparativ cu 10,9 luni pentru cei care au primit cisplatină / gemcitabină .

În schimb, pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase care au primit cisplatină / pemetrexed, supraviețuirea globală a fost de 9,4 față de 10,8 luni pentru cei care au primit cisplatină / gemcitabină .

Pacienți cu NSCLC nonsquamous tratati cu cisplatină / pemetrexed au o toxicitate mai mică în comparație cu cei care au primit cisplatină / gemcita-bină. Supraviețuirea mediană globală a fost similară pentru ambele regimuri atunci când histologiile au fost combinate (8,6 vs. 9,2 luni, respectiv).

TAX 326, un studiu randomizat de fază 3, a evaluat docetaxel plus cisplati-nă (sau carboplatină) versus vinorelbină / cisplatină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar în stadiul IIIB sau IV cu celule nonmici.

Docetaxel plus cisplatină a fost asociat cu o supraviețuire generală similară (11,3 vs. vs. 10,1 luni si o rată de răspuns mai bună (31,6%) în comparație cu cisplatina / vinorelbina (24,5%); docetaxel / cisplatin a fost asociat cu o calitate mai bună a vieții și a fost mai bine tolerat.

Mulți oncologi folosesc regimuri pe bază de pemetrexed pentru adenocarci-noamele pulmonare în stadiul IV (dacă pacienții nu sunt candidați la terapia țintită sau inhibitori PD-1 / PD-L1), deoarece regimurile pe bază de taxani sunt asociate cu o mai mare toxicitate (de exemplu, neurotoxicitate). Nu există agenți pentru prevenirea neuropatiei periferice și puțini agenți sunt utili pentru tratament.

Studiul Pointbreak a arătat că carboplatin / pemetrexed / bevacizumab este o opțiune rezonabilă pentru pacienții cu NSCLC metastatic și a confirmat că regimurile pe bază de taxan sunt mai toxice decât regimuri pe bază peme-trexed. Studiul Pointbreak a arătat, de asemenea, că ambele regimuri sunt similare în ceea ce privește ratele globale de supraviețuire; prin urmare, on-cologii pot reveni la utilizarea regimurilor bazate pe taxan, care sunt bine stabilite.

Un studiu retrospectiv de cohortă sugerează că adăugarea de bevacizumab la carboplatină/paclitaxel nu crește supraviețuirea la pacienții mai în vârstă (≥65 ani) cu NSCLC avansat nonscuamous. Studiile ECOG 4599 și Poin-tbreak au găsit un beneficiu de supraviețuire cu adăugarea de bevacizumab la carboplatină / paclitaxel la pacienții cu vârsta sub 75 de ani, dar fără be-neficii la cei cu vârsta peste 75 de ani.

Paclitaxel legat de albumină (nab-paclitaxel) poate substitui paclitaxel sau docetaxel pentru pacienții: 1) care au prezentat reacții de hipersensibilitate după ce au primit paclitaxel sau docetaxel în ciuda premedicației; sau 2) la care sunt contraindicate premedicațiile (de exemplu, dexametazonă, blo-cante H2, blocante H1) pentru a preveni hipersensibilitatea. Un studiu ran-domizat de fază 3 la pacienții cu NSCLC avansat a raportat că un regim de nab paclitaxel / carboplatină este asociat cu mai puțină neurotoxicitate și rata de răspuns îmbunătățită, în comparație cu brațul de control paclita-xel/carboplatina. Se recomandă un regim cu nab paclitaxel / carboplatină ca terapie citotoxică inițială pentru pacienții cu NSCLC avansat și PS bun.

Chimioterapia este recomandată pacienților cu NSCLC în stadiul IV și rezul-tate negative ale testelor pentru variantele genetice EGFR, ALK, ROS1, METexon14 sau BRAF; Expresia PD-L1 mai mică de 1%; și contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1.

Regimurile de chimioterapie recomandate se bazează pe PS și includ agenți de platină (de exemplu, cisplatină, carboplatină), taxani (de exemplu, paclitaxel, paclitaxel legat de albumină [cunoscut și ca nab-paclitaxel], do-cetaxel), vinorelbină, etoposid, pemetrexed și gemcitabină .

Pentru a clarifica utilizarea terapiei sistemice, ghidul NCCN enumeră toate regimurile combinate de terapie sistemică și agenții unici care sunt reco-mandați pacienților cu NSCLC metastatic în funcție de histologie și PS  Pentru pacienții cu NSCLC avansat care au un PS de 2, combinațiile pe bază de platină și unii agenți de chimioterapie in monoterapie sunt reco-mandati; regimurile pe bază de cisplatină nu sunt recomandate în aceasta situatie. Pentru NSCLC nonscuamos sau NSCLC NOS, chimioterapia cu un singur agent include gemcitabină, pemetrexed sau taxani; regimurile de chimioterapie includ carboplatină / paclitaxel sau carboplatină / pemetrexed. Pacienții cu un PS de 2 sunt adesea tratați doar cu chimioterapie cu un sin-gur agent din cauza preocupărilor cu privire la toxicitate.

Tratamentul cu carboplatină / pemetrexed a crescut supraviețuirea mediană globală în comparație cu pemetrexed singur (9,3 vs. 5,3 luni) la pacienții cu un PS de 2; cu toate acestea, au apărut 4 decese legate de tratament la brațul carboplatină/pemetrexed.

Noile scheme cu chimioterapie / pembrolizumab sunt preferate pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic care nu au contraindicații la imunoterapie și nu sunt candidați la terapia țintită

Pentru pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous și PS 0 la 1 care au contraindicații la imunoterapie, NCCN recomanda următoarele regimuri de chimioterapie sunt „utile în anumite circumstanțe”, incluzand:

1) carboplatină cu paclitaxel (sau paclitaxel legat de albumină), docetaxel, etoposid, gemcitabină sau pemetrexed; toate sunt categoria 1;

2) cisplatină cu paclitaxel (sau paclitaxel legat de albumină), docetaxel, eto-posid, gemcitabină sau pemetrexed; toate sunt categoria 1;

3) bevacizumab cu carboplatină și fie paclitaxel, fie pemetrexed; și

4) gemcitabină fie cu docetaxel, fie cu vinorelbină.

De asemenea, panelul a preferat stratificarea regimurilor pentru pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous și PS2; carboplatin / pemetrexed este preferat la pacienții cu adenocarcinom. Regimurile pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice au fost, de asemenea, de prefe-rință stratificate.

Adenocarcinom, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS(PS 0-1)

Fara contraindicatii la inhibitori de PD-1, PD-L1

Preferat

– Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed (categoria 1)

– Pembrolizumab/cisplatin/pemetrexed (categoria 1)

  Alte Recomandari

– Atezolizumab/Bevacizumab/Carboplatin/Paclitaxel(ABCP)

– Atezolizumab/Carboplatin/Paclitaxel

– Nivolumab/Ipilimumab

– Nivolumab/Ipilimumab/Pemetrexed/(Carboplatin/Cisplatin)

Utili in anumite circumstante

-Bevacizumab/carboplatin/paclitaxel(categoria 1)

-Bevacizumab/carboplatin/pemetrexed

-Bevacizumab/cisplatin/pemetrexed

-Carboplatin/albumin-bound paclitaxel (category 1)

-Carboplatin/docetaxel (categoria 1)

-Carboplatin/etoposid  (categoria 1)

-Carboplatin/gemcitabina  (categoria 1)

-Carboplatin/paclitaxel (categoria 1)

-Carboplatin/pemetrexed (categoria 1)

-Cisplatin/docetaxel (categoria 1)

-Cisplatin/etoposid (categoria 1)

-Cisplatin/gemcitabina (categoria 1)

-Cisplatin/paclitaxel (categoria 1)

-Cisplatin/pemetrexed (categoria 1)

-Gemcitabine/docetaxel (categoria 1)

-Gemcitabine/vinorelbine (categoria 1)

ADENOCARCINOM, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS (PS 2)

Preferat

-Carboplatin/pemetrexed

Alte recomandari

Carboplatin/albumin-bound paclitaxel

Carboplatin/docetaxel

Carboplatin/etoposide

Carboplatin/gemcitabine

Carboplatin/paclitaxel

Util in anumite circumstante

Albumin-bound paclitaxel

Docetaxel

Gemcitabine

Gemcitabine/docetaxel

Gemcitabine/vinorelbine

Paclitaxel

Pemetrexed

Carcinom cu celule scuamoase(PS 0-1)

Fara contraindicatii la inhibitori de PD-1, PD-L1

Preferat

– Pembrolizumab/carboplatin/paclitaxel(categoria 1)

– Pembrolizumab/carboplatin nab-paclitaxel(categoria 1)

Alte recomandari

– Nivolumab/Ipilimumab

– Nivolumab/Ipilimumab/Paclitaxel/Carboplatin

Utili in anumite circumstante

-Carboplatin/albumin-bound paclitaxel (categoria 1)

-Carboplatin/docetaxel (categoria 1)

-Carboplatin/gemcitabina  (categoria 1)

-Carboplatin/paclitaxel (categoria 1)

-Cisplatin/docetaxel (categoria 1)

-Cisplatin/etoposid (categoria 1)

-Cisplatin/gemcitabina (categoria 1)

-Cisplatin/paclitaxel (categoria 1)

-Gemcitabine/docetaxel (categoria 1)

-Gemcitabine/vinorelbine (categoria 1)

Carcinom cu celule scuamoase(PS 2)

Preferat

-Carboplatin/nab-paclitaxel

-Carboplatin/Gemcitabina

-Carboplatin/Paclitaxel

Alte recomandari

Carboplatin/docetaxel

Carboplatin/etoposide

Util in anumite circumstante

Albumin-bound paclitaxel

Docetaxel

Gemcitabine

Gemcitabine/docetaxel

Gemcitabine/vinorelbine

Paclitaxel

 Chimioterapia la pacientii in varsta( >70 ani )

Două studii randomizate de fază III, au stabilit ca standardul de ingrijire pentru tratamentul de prima linie pentru pacientii vârstnici cu NSCLC avansat este chimioterapia cu un singur-agent.

Un studiu recent prospectiv randomizat a comparat carboplatin lunar plus paclitaxel saptamanal fata de un singur agent vinorelbine sau gemcitabina la pacienții cu vârsta intre 70-89 ani, cu PS 0-2 si a raportat un avantaj de supravietuire pentru terapia combinată. Beneficiu a fost observat în toate subgrupurile, dar cu toxicitate crescută (neutropenie febrilă si în special decese legate de sepsis).

Chimioterapie pe baza de platina este opțiunea preferată pentru pacientii varstnici cu PS 0-1, precum si  PS 2 selectati si cu functia organelor adecvata, în timp ce o abordare cu un singur agent ar putea rămâne tratamentul recomandat pentru pacientii inadecvati sau cu comorbiditati, care sunt mai susceptibili de a prezenta efecte adverse legate de tratament.

 

Numărul de cicluri in terapie sistemica de prima linie

Pacienții care primesc tratament sistemic de linia I-a pentru stadiile avansate ale bolii ar trebui sa fie evaluati pentru răspunsul tumoral cu o scanare CT. Aproximativ 25% dintre pacienți prezintă progresia bolii după ciclul inițial de chimioterapie. Pentru acești pacienți este recomandată terapia ulterioară.

Pacienții cu boala responsiva sau boala stabila pot continua să primească un total de 4 până la 6 cicluri de terapie sistemică. In prezent, nu se recomanda continuarea chimioterapiei peste 4 până la 6 cicluri.

Date recente din studiul PARAMOUNT sugerează că terapia cu 4 cicluri pe baza de platina nu este optimala; tumorile pot scădea între 4 si 6 cicluri de chimioterapie. Cu toate acestea, pacienții nu pot fi în măsură să tolereze mai mult de 4 cicluri de chimioterapie și cele mai multe studii de mentinere utilizeaza numai 4 cicluri de chimioterapie.

O meta-analiză sugerează că continuarea regimului inițial peste 4-6 cicluri este asociat cu PFS crescut desi pacienții au mai multe efecte adverse. Un studiu clinic randomizat, a sugerat că continuarea chimioterapiei peste 4-6 cicluri nu este benefică. Regimurile pe baza de taxani au fost asociate cu neurotoxicitate crescuta pe masura ce numarul ciclurilor au fost folosite.

Mulți pacienți cu adenocarcinom primesc acum regimuri pe baza de pemetrexed si nu pe baza de taxani. Regimurile pe baza de pemetrexed sunt mai puțin toxice decât regimurile pe baza de taxani. Astfel, datele care sugerează că mai mult de 6 cicluri de chimioterapie in prima linie nu sunt adecvate se aplică numai la regimurile pe baza de taxani. Studiile au raportat că 60% din pacienții au putut primi 6 cicluri de chimioterapie pe baza de pemetrexed(și au avut o incidență scăzută a toxicității), în timp ce doar 42% au putut să primească mai mult de 5 cicluri de chimioterapie pe bază de taxani și de multe ori au întrerupt tratamentul din cauza neurotoxicitii.

Regimuri ce includ dublete pe baza de platina(Adenocarcinon, carcinoma cu celule mari, NSCLC NOS)

Chimioterapie pe baza de pemetrexed la pacientii cu histologie nonscuamoasa

 Preferat

Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la  21 zile (vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Carboplatin AUC 5 IV ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile(vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Alte recomandari

Bevacizumab

(conditii de eligibilitate(histologie nonscuamoasa, metastaze cerebrale tratate, fara istoric de hemoptizie)

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 200 mg/m2 IV ziua 1

Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1

Se repeta la  21 de zile (continua bevacizumab la  21 zile dupa ce termina 4-6 cilcuri de chimioterapie pina la progresia bolii)

Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1

Gemcitabine 1250 mg/m2 IV zilele 1 si 8

Bevacizumab 7.5-15 mg/kg IV ziua 1

Se repeta la 21 zile (continua bevacizumab la 21 zile dupa ce termina 4-6 cicluri de chimioterapie pina la progresia bolii)

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1(4-6 cicluri)

Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile pina la progresia bolii sau timp de 52 de saptamini

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 175-225 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 5 IV on day 1

Gemcitabine 1250 mg/m2 IV ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 iv ziua 1

Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3

Se repeta la 28 de zile

 

Utile in anumite circumstante

Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15

Se repeta la 21 de zile

Paclitaxel 175 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1, 8, si 15

Se repeta la  28 zile

Gemcitabine 1000 mg/m2 IV in zilele 1 si 8

Se repeta la 21 de zile

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Pemetrexed 500 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la  21 zile (vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1

Gemcitabina 1000 mg/m2 ziu 1 si 8

Se repeta la 21 de zile

Gemcitabine 1000 mg/m2 IV in zilele 1 si 8

Vinorelbine 25 mg/m2 IV zilele 1si 8

Se repeta la 21 de zile

Tratamentul de primă linie al NSCLC scuamos metastatic:

Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 iv în zilele 1, 8 și 15,

Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 sau

Repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 5 IV in ziua 1

Gemcitabine 1250 mg/m2 IV ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 175-225 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Alte recomandari

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 iv ziua 1

Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3

Se repeta la 28 de zile

Recomandări de tratament pentru pacienții cu contraindicații la carboplatin sau cisplatină:

Gemcitabina 1100 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus

Docetaxel 100 mg/m2 iv in ziua 8

Repeta la 21 zile sau

 

Gemcitabina 1000-1200 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus

Vinorelbine 25-30 mg/m2 iv în zilele 1 și 8

Repeta la 21 zile.

Terapia cu un singur agent, in boala metastatica sau boala recurenta

Terapia cu un singur agent este o opțiune de primă linie la pacienții cu status de performanță bun (scor ECOG ≤ 2) sau la vârstnici; scopul este de a finaliza 4-6 cicluri. Chimioterapia  sistemica nu este indicata pentru pacienții cu status slab de performanță (ECOG 3-4), cu excepția erlotinib la pacientii care au mutatie EGFR-pozitiva.

Regimurile cu un singur agent includ următoarele:

 

  1. Paclitaxel 200 mg / m2 IV la fiecare 21 ziele sau
  2. Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani sau
  3. Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau
  4. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau
  5. Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile sau
  6. Vinorelbine 25 mg/m2 IV săptămânal sau
  7. Vinorelbine 30 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la fiecare 21de zile sau
  8. Pemetrexed 500 mg/m2 IV la 21 zile (histologie non-scuamoasa)
  9. Erlotinib 150 mg/zi la pacientii care au mutatie EGFR-pozitiva.

 Terapia de întreținere(mentinere)

 Terapie de întreținere(mentinere)

Întreținerea continuă se referă la utilizarea a cel puțin unuia dintre agenții dați în prima linie, dincolo de 4-6 cicluri, în absența progresiei bolii.

-Întreținerea comutata se referă la inițierea unui agent diferit, neinclus ca parte a schemei de primă linie, în absența progresiei bolii, după 4-6 cicluri de terapie inițială.

-Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere timp de 2 ani dacă au primit imunoterapie in primă linie.

-Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere până la progresie dacă au primit imunoterapie in linia a doua.

Adenocarcinom, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS

 Terapia de mentinere in continuare

-Bevacizumab(categoria1)

-Pemetrexed(categoria 1)

-Bevacvizumab/Pemetrexed

-Pembrolizumab/Pemetrexed(categoria1)

-Atezolizumab/bevacizumab(categoria 1)

-Nivolumab/iplimumab

-Atezolizumab

-Gemcitabina(categoria 2B)

Terapia de mentinere comutata

-Pemetrexed

 

Carcinom cu celule scuamoase

 

Terapia de mentinere in continuare

-Pembrolizumab

-Nivolumab/iplimumab

-Gemcitabina(categoria 2B)

Terapia de mentinere comutata

Docetaxel

Terapia de întreținere se referă la terapia sistemică care poate fi administrată pacientilor cu NSCLC avansat după 4-6 cicluri de chimioterapie sau imunoterapie de linia I-a. Totusi, pacienții sunt candidați pentru terapia de întreținere numai în cazul în care tumorile lor au răspuns la tratamentul anterior lor(răspuns tumoral) sau au boala stabila si tumorile lor nu au progresat.

Terapia de mentinere in Continuare  se referă la utilizarea a unuia dintre agenții care au fost administrati în prima linie de terapie sistemica.

Terapia de mentinere comutata (categoria 2B) se referă la inițierea unui agent diferit, care nu a fost inclus ca parte a regimului de prima linie. Selecția unei terapiei de întreținere corespunzătoare depinde de mai multe factori (de exemplu, tipul histologic, prezența mutațiilor sau a rearanjamentelor genice, PS). Terapia de întreținere este o opțiune pentru pacienti selectati, cu raspuns tumoral sau boala stabila si nu este recommendat pentru toți pacienții (de exemplu, nu este recomandata pentru pacientii cu PS 3-4, cei cu progresia bolii).

Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere timp de 2 ani dacă au primit imunoterapie in primă linie.

Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere până la progresie dacă au primit imunoterapie in linia a doua.

Terapia de întreținere in Continuare

Pentru terapia de intretinere in continuare, agentii selectati (care au fost administrati inițial, în asociere cu chimioterapie conventionala) pot fi continuati până la progresia bolii sau a toxicității inacceptabile.

1.Bevacizumab in monoterapie (categoria 1), poate fi continuat dupa finalizarea celor 4-6 cicluri de terapie inițială (de exemplu, dubleti cu platina administrati cu bevacizumab), la pacienții cu NSCL non-scuamos cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii sensibilizante EGFR, sau expresia PD-L1.

Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus

Paclitaxel 200 mg/m2 iv in ziua 1 plus

Bevacizumab 15 mg/kg iv în ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4-6 cicluri;

Continua bevacizumab 15 mg/kg IV la fiecare 21 de zile după finalizarea celor 4-6 cicluri, pana la progresia bolii pentru pacienții care îndeplinesc cerințele de eligibilitate (histologie non-scuamoasa, metastaze cerebrale tratate, fără antecedente de hemoptizie).

2.Pemetrexed in monoterapie (categoria 1), poate fi folosit, de asemenea, ca terapie de intretinere in continuare la pacientii cu NSCLC non-scuamos și rezultate negative sau necunoscute ale testelor dupa finalizarea celor 4-6 cure de chimioterapie. S-a constatat că terapia de întreținere in continuare cu pemetrexed a crescut ușor SFP, comparativ cu placebo si îmbunătățește supraviețuirea globală (13,9 vs 11,0 luni).

Se recomandă pemetrexed in monoterapie ca terapie de întreținere in continuare (categoria 1), la pacienții cu NSCLC non-scuamos și rezultate negative sau necunoscute la testele pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutații sensibilizante EGFR sau expresia PD-L1.

Cisplatin 75 mg/m2 iv in ziua 1 plus

Pemetrexed 500 mg/m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4 cicluri;

Continua pemetrexed 500 mg/m2 la 21 de zile până la progresia bolii (include acid folic și vitamina B12, împreună cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed).

3.Bevacizumab/pemetrexed ca terapia de întreținere in Continuare este de asemenea, o optiune la pacientii cu NSCLC non-scuamos și teste negative sau necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii sensibilizatoare EGFR sau expresia PD-L1;  Regimurile inițiale au fost fie bevacizumab/carboplatin/pemetrexed fie bevacizumab/carboplatin/paclitaxel.

Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus

Pemetrexed 500 mg/m2 IV in ziua 1 plus

Bevacizumab 15 mg/kg IV în ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4 cicluri; după finalizarea a 4 cicluri, continua cu pemetrexed și bevacizumab până la progresia bolii (include acid folic și vitamina B12, împreună cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed).

  1. Pembrolizumab/pemetrexed (categoria1)

Pemetrexed 500 mg/m2 IV Se repeta la  21 zile (vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Pembrolizumab 200mg IV in 30 de minute se repta la 3 saptamani timp de 2 ani daca se administreaza in linia I si pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila in linia a IIa

  1. Pembrolizumab (categoria 1), 200mg IV in 30 de minute se repta la 3 saptamani timp de 2 ani daca se administreaza in linia I si pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila in linia a IIa

 6.Gemcitabină in monoterapie

Se recomanda gemcitabină (categoria 2B) ca terapie de întreținere in continuare indiferent de tipul histologic la pacienți fără rearanjamente ALK sau ROS1 sau mutații EGFR sensibilizante.

Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau

Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile

Utilizarea terapiei de întreținere in continuare depinde de mai mulți factori cum ar fi dacă pacientul a avut o toxicitate minimă în timpul tratamentului. Unii considera ca terapia de intretinere in continuare este adecvata numai pentru pacienti selectati, deoarece nu s-a demonstrat ca ar îmbunătăți  supraviețuirea generala sau calitatea vieții, cu toate că s-a dovedit ca îmbunătățeste PFS. In plus, terapia de întreținere nu s-a dovedit a fi superioară terapiei ulterioare, care este inițiată la aparitia bolii in progresie.

Terapia de întreținere Comutata

Terapia de întreținere comutata este o recomandare de categoria 2B pentru NCCN; pentru NSCLC cu celule scuamoase, toate terapiile de întreținere sunt o recomandare de categoria 2B.

1.Terapia de intretinere comutata  cu pemetrexed este recomandata (categoria 2B), la pacienții cu NSCLC cu celule non-scuamoase și test negativ sau necunoscut pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutații EGFR sensibilizatoare, sau expresia PD-L1.

Pemetrexed 500 mg/m2 iv la fiecare 21 zile (histologie non-scuamoasa)

2.Terapia de mentinere comutata cu docetaxel este o recomandare de categoria 2B pentru pacienții cu carcinom cu celule scuamoase.

Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile

TERAPII DIRECTIONATE, TINTITE

Terapii specifice tintite sunt disponibile pentru tratamentul NSCLC avansat.

Recomandările de tratament pentru tumorile cu receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) pozitiv imunohistochimic sunt următoarele:

Osimertinib, Erlotinib, Afatinib, Gefitinib si Dacotinib sunt aprobate de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul de prima linie al NSCLC metastatic la pacientii ale caror tumori au deletii exon 19 EGFR sau mutații de substitutie exonul 21(L858R) EGFR, detectate de un test aprobat de FDA.

ITK CARE INHIBA MUTATII EGFR SENSIBILIZANTE

Osimertinib(Tagrisso cp de 40mg si 80mg)

Osimertinib este un ITK oral care inhibă atât mutațiile sensibilizante la EGFR, cât și mutatia T790M. Mutațiile sensibilizante ale EGFR includ Exon19 del și L858R, precum și alte mutații mai rare. Ambele mutații sunt asociate cu sensibilitate la ITK EGFR orale cu molecule mici, cum ar fi osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib și dacomitinib.  Mutatia EGFR T790M este o mutație asociată cu rezistența dobândită la terapia de primă linie cu ITK EGFR și a fost raportata la aproximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la ITK EGK.

Majoritatea pacienților cu NSCLC metastatic si mutații EGFR sensibilizante progresează de obicei după aproximativ 9,7 până la 13 luni de tratament cu erlotinib, gefitinib sau afatinib. Datele arată că pacienții care primesc osimertinib ca terapie de primă linie au SFP de aproximativ 19 luni. Fenomenul de exacerbare(flare) poate să apară la unii pacienți care întrerup ITK EGFR. Dacă apare fenomenul de flare, atunci ITK EGFR trebuie reluat.

Se recomandă osimertinib ca opțiune de terapie de primă linie preferată pentru pacienții cu NSCLC metastatic care prezintă mutații EGFR sensibilizante.

Osimertinib este o opțiune recomandată din categoria 1 (preferată) dacă o mutație EGFR este descoperită înainte de administrarea terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, pembrolizumab / chimioterapie) și osimertinib este o opțiune de categoria 2A (preferată) dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie. Pentru pacienții care primesc ICI(imunoterapie) de primă linie cu sau fără chimioterapie, medicii oncologi ar trebui să fie conștienți de timpul de înjumătățire lung al ICI și de efectele adverse potențiale atunci când se combină ICI cu osimertinib.

Grupul NCCN NSCLC recomandă osimertinib (categoria 1) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR T790M pozitiv care au progresat pe TKI EGFR. Pentru pacienții cu mutații EGFR sensibilizante care progresează în timpul sau după terapia de primă linie cu osimertinib, terapia ulterioară recomandată depinde de progresia asimptomatică sau simptomatică și include: 1) luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR sau intervenție chirurgicală); 2) continuarea osimertinibului; sau 3) un regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic (cum ar fi carboplatină/paclitaxel). Nu există date care să susțină utilizarea erlotinib (cu sau fără ramucirumab sau bevacizumab), gefitinib, afatinib sau dacomitinib după progresia tratamentului de primă linie cu osi-mertinib.

Doza folosita de Osimertinib este 80 mg/zi, PO, o dată pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Erlotinib(Tarceva, cp 100mg, 150mg),  Gefitinib(cp 250mg)

Grupul NCCN NSCLC recomandă erlotinib și gefitinib ca opțiuni de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos care au mutații EGFR sensibilizante active (indiferent de PS-ul lor) pe baza studiilor și a aprobărilor FDA Erlotinib și gefitinib sunt opțiuni de categoria 1 (alte recomandări) dacă se descoperă o mutație EGFR înainte de a se administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab/chimioterapie) și sunt opțiuni de categoria 2A dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie. NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că erlotinib și gefitinib sunt „alte opțiuni recomandate” pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru mutatie EGFR; osimertinib este opțiunea preferată în această sItuatie.

Gefitinib se administreaza n doza de 250mg(1cp)/zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Eroltinib se adminstreaza in doza de 150mg/zi(1tb) până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pacientii care progreseaza pe terapie cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib se testeaza pentru mutatia T790M.

La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

a). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, asimptomatici se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni limitate se recomanda Osimertinib sau continua cu  Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib. Se considera terapia definitiva locala(exp SRS-radiochirurgia stereotactica)

c). La pacientii simptomatici cu test pozitiv si leziuni multiple se  recomanda Osimertinib.

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine).

Afatinb(Giotrif, cp de 40mg)

Afatinib este un ITK oral de a doua generație care inhibă ireversibil familia de receptori ErbB/HER, inclusiv EGFR și ERBB2.

NCCN NSCLC recomandă afatinib ca opțiune de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous care au mutații EGFR sensibilizante pe baza studiului clinic și a aprobării FDA.

Afatinib este o opțiune de categoria 1 (altele recomandate) dacă se descoperă o mutație EGFR înainte de a se administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab/chimioterapie).

Afatinib este o opțiune de categoria 2A dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie.

NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că afatinibul este o opțiune „recomandată”; osimertinib este opțiunea preferată în această situatie. NCCN nu prevăd că afatinibul este mai eficient decât gefitinibul. Afatinib este evaluat ca fiind puțin mai puțin sigur decât erlotinib sau gefitinib.

Doza recomandata este de 40mg/zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Dacomitinib(Vizimpro, cp 45mg)

La fel ca afatinib, dacomitinib este o a doua generație ITK oral care inhibă ireversibil receptorii ErbB / HER, inclusiv EGFR, HER1, HER2 și HER4. NCCN recomandă dacomitinib ca opțiune de tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR sensibilizant pozitiv pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA. Dacomitinib este o opțiune de categoria 1 (altele recomandate) dacă se descoperă o mutație EGFR înainte de a administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab/chimioterapie); dacomitinib este o opțiune de categoria 2A dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie. NCCN a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că dacomitinib este o alta opțiune „recomandată”; osimertinib este opțiunea preferată în această situatie.

Doza recomandata este de 45 mg/zi odata până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Continuarea terapiei țintite după progresia pe terapia tintita inițiala

Pacienții pot continua să beneficieze de ITK EGFR sau inhibitori ALK după progresia bolii la terapia de primă linie; întreruperea acestor ITK duce la o progresie mai rapidă a bolii (simptome, dimensiunea tumorii, aviditatea FDG la scanarea PET) care se numește fenomenul „flare”. Această strategie reflectă experiența în alte tipuri de cancer dependente de mutatii oncogen, cum ar fi inhibitorii ALK . După dezvoltarea rezistenței dobândite la pacienții cu adenocarcinom pulmonar și mutații sensibilizante ale EGFR, erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib sau osimertinib pot continua, dar osimertinibul ca terapie de linia a doua este, de asemenea, o opțiune pentru pacienții selectați; trebuie luată în considerare terapia locală (de exemplu, SRS in metastaze cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică)

Datele acumulate sugerează modul în care cancerele devin rezistente la inhibitorii EGFR. Cel mai comun mecanism cunoscut este achiziționarea T790M (care este o mutație secundară în exonul 20 EGFR), care face ca kinaza să fie rezistentă la erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib.

Prin urmare, dacă pacienții sunt T790M pozitivi, se recomandă osimertinib (categoria 1) și erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib sunt întrerupți.

Amplificarea oncogenei MET este un alt mecanism de rezistență validat. Pentru a depăși rezistența, EGFR trebuie totuși inhibat. În cazul amplificării MET, la inhibitorul EGFR trebuie adăugați noi inhibitori; Inhibarea EGFR este încă necesară pentru a induce remisia. Mai mult, datele arată că atunci când cancerele încep să progreseze, care odată erau sensibile la inhibitorii EGFR, întreruperea TKI EGFR poate duce la o progresie mult mai accelerată a cancerului. Astfel, continuarea TKI EGFR este benefică la mulți pacienți chiar și după dezvolta rezistență la TKI EGFR

NCCN NSCLC recomandă continuarea erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib sau osimertinib și luarea în considerare a tratamentului local la pacienții cu progresie asimptomatică; cu toate acestea, tratamentul variază la pacienții cu progresie simptomatică.

Se recomandă Osimertinib (categoria 1) pentru pacienții cu metastaze cerebrale simptomatice și T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib.

O altă opțiune este continuarea utilizării erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib pentru acești pacienți cu metastaze cerebrale simptomatice; se poate adăuga terapie suplimentară (de exemplu, terapie locală, terapie sistemică).

Opțiunile de chimioterapie sistemică de primă linie(Cisplatin /pemetrexed, carboplatin/paclitaxel) sunt recomandate pacienților cu leziuni simptomatice multiple care sunt negative pentru T790M;

Se recomandă osimertinib (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienții pozitivi pentru T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib.

După progresia pe osimertinib se recomnda:

-pacienții cu mutații EGFR sensibilizante pot continua să beneficieze de osimertinib;

-luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR sau intervenție chirurgicală); sau

-un regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic (cum ar fi carboplatină/paclitaxel).

Nu există date care să susțină utilizarea erlotinib (cu sau fără ramucirumab sau bevacizumab), gefitinib, afatinib sau dacomitinib după progresia tratamentului de primă linie cu osimertinib.

După progresia pe alectinib, brigatinib, crizotinib sau ceritinib, pacienții cu fuziuni ALK pot continua  să obțină beneficii de la acești agenți; sunt recomandate și alte opțiuni(terapie local, chimoterapie sistemica.

ITK CARE INHIBA REARANJAMENTE ALK, ROS1, RET

Alectinib (Alecensa, cp de 150mg)

Alectinib este un ITK oral care inhibă rearanjările ALK și RET (cunoscute și ca fuziuni), dar nu fuziunile ROS1.

Terapia de prima linie

Studiul ALEX, un studiu randomizat de fază 3, a evaluat terapia de primă linie cu alectinib versus crizotinib la pacienții cu NSCLC avansat ALK-pozitiv, inclusiv la cei cu boală SNC asimptomatică. Progresia bolii sau decesul au apărut la mai puțini pacienți care au primit alectinib(41%) in comparație cu crizotinib (68%). SFP a fost semnificativ crescută cu alectinib (68,4%) comparativ cu crizotinib (48,7%). PFS mediana nu a fost atins pentru alectinib ( 17,7 – neatins) în comparație cu crizotinib la 11,1 luni

NCCN recomandă alectinib ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK  pozitiv  pe baza datelor studiilor clinice și aprobării FDA. Membrii grupului au votat că alectinibul este opțiunea de terapie de primă linie preferată pentru pacienții cu NSCLC metastatic care  au NSCLC metastatic ALK-pozitiv pe baza acestor studii.

Alectinib este o opțiune din categoria 1 (preferată) dacă se descoperă o rearanjare ALK înainte de a se administra o terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab plus chimioterapie); alectinib este o opțiune din categoria 2A (preferată) dacă se descoperă o rearanjare ALK în timpul primei linii sistemice terapie.

Brigatinib, ceritinib și crizotinib sunt, de asemenea, recomandate ca opțiuni de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv.

NCCN NSCLC a stratificat schemele de terapie de primă linie și a decis că brigatinibul și ceritinibul sunt „alte opțiuni recomandate” pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv; iar crizotinibul este util în anumite circumstanțe.

Terapia ulterioară

Grupul NCCN NSCLC recomandă alectinib ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv care au progresat după crizotinib.Pacienții care nu tolerează crizotinib pot fi trecuți la alectinib, ceritinib sau brigatinib ( dacă nu a fost administrat anterior).

Doza recomandată de Alecensa este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg) pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Crizotinib (Xalkori cp de 200mg, 250mg)

Crizotinibul inhibă fuziunile ALK, fuziunile ROS1 și unele tirozin kinaze MET (amplificare MET la nivel înalt sau mutație saltanta METexon 14); este aprobat de FDA pentru pacienții cu NSCLC metastatic care au fuziuni ale genelor ALK (adică boală ALK-pozitivă) sau fuziuni ROS1.

NCCN NSCLC recomandă 5 agenți pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv – alectinib, crizotinib, brigatinib, lorlatinib și ceritinib – pe baza datelor studiilor clinice și aprobărilor FDA.

Pacienții care nu tolerează crizotinibul pot fi trecuți la alectinib, ceritinib sau brigatinib (dacă nu au fost administrate anterior), cu excepția cazului în care a apărut un efect secundar advers care necesită întreruperea tratamentului (de exemplu, pneumonită).

Alectinib este opțiunea preferată de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv ALK; brigatinib și ceritinib sunt „alte opțiuni recomandate” pentru NSCLC metastatic pozitiv ALK, iar Crizotinibul se utilizeaza in anumite circumstante. Crizotinib poate fi, de asemenea, continuat pentru pacienții cu fuziuni ALK care au progresat pe crizotinib, în funcție de tipul de progresie.

NCCN NSCLC recomandă crizotinib și entrectinib (ambii sunt preferați) pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv ROS1 pe baza datelor studiilor și a aprobărilor FDA. Alectinib si ceritinib nu sunt eficiente la pacienții cu rearanjamente ROS1 a căror boala devine rezistenta la crizotinib.

Doza recomandata de Crizotinib este de 250 mg de două ori pe zi PO până la progresia bolii toxicitate inacceptabilă.

Ceritinib (Zykadia, cp 150mg)

Ceritinib este un ITK oral care inhibă fuziunile ALK și ROS1

Grupul NCCN NSCLC recomandă ceritinib ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice și a aprobării FDA. Ceritinib este o opțiune de categoria 1 (altele recomandate) dacă se descoperă o rearanjare ALK înainte de a administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab / chimioterapie); ceritinib este o opțiune de categoria 2A dacă se descoperă o rearanjare ALK în timpul terapieiterapiei sistemice de primă linie.

NCCN NSCLC a stratificat schemele de terapie de primă linie și a decis că ceritinibul și brigatinibul sunt „alte opțiuni recomandate” pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv; alectinib este opțiunea de terapie de primă linie preferată pentru NSCLC metastatic pozitiv ALK. Se considera ca crizotinibul este util în anumite circumstanțe.

Doza recomandată de Zykadia este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente, în acelaşi moment al zile.

Brigatinib(Alunbrig, cp 90mg si 180 mg)

Brigatinib este un TKI oral care inhibă fuziunile ALK.

Doza inițială recomandată de Alunbrig este 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice.

Lorlatinib (Lorviqua cp 100mg)

Lorlatinib este un ITK oral de a treia generație care vizează tirozin kinazele ALK și ROS1 și are o penetrare bună a SNC; inhibă o gamă largă de mutații de rezistență ALK care se dezvoltă după tratamentul cu inhibitori ALK de prima și a doua generație.

Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Tratamentul cu lorlatinib este recomandat cât timp pacientul înregistrează un beneficiu clinic de pe urma tratamentului, fără toxicitate inacceptabilă.

ITK ORALE CARE INHIBĂ REARANJĂRILE RET

Cabozantinib și Vandetanib

Cabozantinibul și vandetanibul sunt ITK orale care inhibă rearanjările RET, dar inhibă și alte kinaze. NCCN NSCLC recomandă cabozantinibul ca terapie de primă linie sau opțiune de terapie ulterioară (categoria 2A; utilă în anumite circumstanțe) pentru  NSCLC me-tastatic pozitiv pentru rearanjarea RET

Grupul NCCN NSCLC recomandă vandetanibul ca terapie de primă linie sau opțiune de terapie ulterioară (categoria 2B; la fel de utilă în anumite circumstanțe) in NSCLC metastatic pozitiv pentru rearanjarea RET.

Vandetanib( Caprelsa 100 mg comprimate)

Doza recomandată este de 300 de mg o dată pe zi, administrată cu sau fără alimente, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.

Vandetanib poate fi administrat până când pacienţii nu mai prezintă beneficii terapeutice.

ITK ORALE CARE INHIBĂ MUTAȚIILE  BRAF

 Dabrafenib(Tafinlar cp 75mg) și Trametinib(Mekinist cp 0,5mg si 2mg)

Dabrafenib și trametinib inhibă kinazele în calea RAS / RAF / MEK / ERK. Dabrafenib inhibă BRAF care conține mutații V600E; trametinib inhibă MEK 1/2, care este în aval de semnalizarea BRAF.

NCCN NSCLC recomandă terapia combinată cu dabrafenib / trametinib ca terapie de primă linie preferată pentru pacienții cu mutații metastatice NSCLC și BRAF V600E pe baza acestor studii și a aprobării FDA Terapia cu un singur agent cu dabrafenib sau vemurafenib este, de asemenea, o opțiune (altele recomandate) pentru pacienții cu mutații BRAF V600E care nu tolerează terapia combinată cu dabrafenib/trametinib ).

NCCN NSCLC Panel a stratificat regimurile de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic si mutație BRAF V600E pozitivă și a decis că: 1) dabrafenib/trametinib este opțiunea preferată; 2) dabrafenib sau vemurafenib sunt „alte opțiuni recomandate”; și 3) alte regimuri de terapie sistemică (de exemplu, carboplatină / paclitaxel) sunt utile în anumite circumstanțe. Dacă pacienții cu mutații BRAF V600E nu au primit dabrafenib / trametinib ca tratament de primă linie și au progresat după regimuri de terapie sistemică de primă linie (de exemplu, carboplatină / paclitaxel), atunci se recomanda recomandă dabrafenib/trametinib ca terapie ulterioară.

 

Doza recomandată de dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).

Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai prezintă beneficii terapeutice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

ITK ORALE CARE INHIBĂ MUTAȚIA EXON 14

Capmatinib(Tabrecta 150mg si 200mg) si Crizotinib(Xalkori cp de 200mg, 250mg)

Capmatinib este un TKI oral care inhibă selectiv modificările genomice ale MET. Modificările genomice ale driverului oncogen MET includ mutații saltante METexon 14, amplificarea numarului de copii ale genei MET(GCN) și supraexprimarea protei-nei MET

NCCN NSCLC recomandă capmatinib fie ca terapie de primă linie, fie ca opțiune de terapie ulterioară (categoria 2A; preferată) pentru pacienții cu NSCLC metastatic ca-re sunt pozitivi pentru mutatia saltanta METexon14 pe baza datelor preliminare și aprobarea FDA. Capmatinib poate fi utilizat ca terapie ulterioară dacă acesta sau crizotinibul nu au fost administrate anterior ca terapie de primă linie pentru NSCLC metastatic pozitiv cu mutație saltanta METexon14.

Grupul a decis că crizotinibul este util în anumite circumstanțe, fie ca terapie de pri-mă linie, fie ca opțiune ulterioară de terapie pentru NSCLC metastatică pozitivă pen-trumutatie saltanta METexon14.

Doza recomandata de Capmatinib(Tabrecta) este de 400mg(2cp) de 2 ori/zi cu sau fara alimente.

Doza recomandata de Crizotinib este de 250 mg de două ori pe zi PO până la progresia bolii toxicitate inacceptabilă.

INHIBITORI AI PUNCTULUI DE CONTROL IMUNITAR

Anticorpii ICI(inhibitorii punctului de control imun) umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorală; Recepto-rii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate. ICI (cunoscuti și ca agenți imunoterapici sau imuno-oncologici [IO]) sunt asociați cu o întârziere in obtinerea beneficiilor în comparație cu terapie țintită sau chimioterapie citotoxică.  Imunoterapia ca monoterapie  sau regimurile combinate de imu-noterapie/chimioterapie nu sunt recomandate dacă pacienții au contraindi-cații la imunoterapie, care pot include boli autoimune active sau documenta-te anterior, utilizarea actuală a agenților imunosupresori sau prezența unei oncogene care ar prezice lipsa de beneficii. Nivolumab și pembrolizumab inhibă receptorii PD-1; atezolizumab și durvalumab inhibă PD-L1.

Grupul NCCN NSCLC recomandă (categoria 1) testarea IHC pentru expri-marea PD-L1 înainte de tratamentul de primă linie la toți pacienții cu NSCLC metastatic pe baza eficacității pembrolizumab cu sau fără chimiote-rapie. În mod ideal, nivelurile de expresie PD-L1 sunt evaluate înainte de terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic, dacă este posibil din punct de vedere clinic. De asemenea, trebuie depuse toate eforturile pentru a evalua variantele de drivere oncogene pentru care sunt disponibile terapii tintite(de exemplu, mutații EGFR, fuziuni ALK).

Este important să se rețina că terapiile tintite sunt recomandate pacienților cu NSCLC metastatic și cu drivere oncogene specifice, independent de ni-velurile PD-L1.

Pacienții cu NSCLC metastazat si cu  niveluri de expresie PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o variantă moleculară oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească terapie țintită de primă linie pentru acea oncogenă și nu ICI de prima linie, deoarece terapiile tintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns scăzute) în prima linie, terapia țintită este mai bine tolerată și este puțin probabil ca acești pacienți să răs-pundă la ICI. Pentru pacienții care primesc ICI de primă linie cu sau fără chimioterapie, medicii oncologi ar trebui să fie conștienți de timpul de înju-mătățire lung al ICI și de efectele adverse potențiale atunci când se combi-nă ICI cu osimertinib.

Pembrolizumab(Keytruda)

Se recomandă Pembrolizumab(Keytruda) in monoterapie(categoria 1; pre-ferat) ca terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic indiferent de histologie, niveluri de expresie PD-L1 de 50% sau mai mult și cu rezultate negative ale testelor pentru variante moleculare specifice EGFR, ALK, ROS1, mutatie saltanta METexon 14 și BRAF V600E).

Grupul NCCN NSCLC recomandă, de asemenea, pembrolizumab in mono-terapie ca opțiune de terapie de primă linie la pacienții eligibili cu NSCLC metastatic, indiferent de histologie, niveluri PD-L1 de 1% până la 49% (ca-tegoria 2B; util în anumite circumstanțe) și test negativ pentru variante mo-leculare specifice.

Se recomandă terapia combinată cu pembrolizumab plus chimioterapie (ca-tegoria 1; preferată) ca opțiune de terapie de primă linie la pacienții eligibili cu NSCLC metastatic și rezultate negative ale testelor pentru variante mo-leculare specifice, indiferent de nivelurile de expresie PD-L1.

Se recomandă terapia combinată cu regimul ABCP (categoria 1; altă inter-venție recomandată) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic și rezultatele testelor negative pentru variante-le moleculare specifice, indiferent de nivelurile de expresie PD-L1.

Imunoterapia de întreținere este recomandată, dacă este tolerată, timp de 2 ani pentru toate schemele de primă linie.

Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca imunoterapie de consolidare de către NCCN pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul III nerezecabil ca-re nu au progresat după tratamentul cu chimioradiație concurentă definitivă;

Dacă pacienții au progresat pe terapia cu inhibitori PD-1/PD-L1 (cu sau fără chimioterapie), nu se recomandă trecerea la un alt inhibitor PD-1/PD-L1 pentru terapia ulterioară.

Se recomandă pembrolizumab cu un singur agent (categoria 1; preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți selectați cu NSCLC metastatic și niveluri PD-L1 mai mari de 1%;

Se recomandă nivolumab sau atezolizumab (categoria 1; preferat) ca opțiu-ne ulterioară de monoterapie pentru pacienți selectați cu NSCLC metastati-că indiferent de nivelurile PD-L1

Pe baza datelor din linia a doua, monoterapia cu inhibitor PD-1 sau PD-L1 pare a fi mai puțin eficientă la pacienții cu mutații EGFR sau fuziuni ALK, indiferent de nivelurile de expresie PD-L1.

Pembrolizumab(studiu mic)nu este eficient ca terapie de linia I la pacientii cu NSCLC metastatic si mutatie EGFR, chiar și la cei cu niveluri de PD-L1 mai mari de 50%.

În studiile care evaluează eficacitatea terapiei de primă linie cu pembrolizumab cu (sau fără) chimioterapie, majoritatea pacienților au avut variante-le EGFR sau ALK de tip salbatic(fara mutatii sensibilizante).

Imunoterapia de întreținere este recomandată, dacă este tolerată, până la progresia tuturor regimurilor terapeutice ulterioare.

ICI sunt asociati cu evenimente adverse unice mediată de imunitate, cum ar fi tulburările endocrine, care nu sunt observate cu chimioterapia citotoxică tradițională; Pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab sau durvalumab trebuie întrerupt la pacienții cu pneumonită severă sau care pune viața în pericol și trebuie întrerupt pentru alte forme severe de evenimente adverse mediate de imunitate.

 

In Romania indicatiile Pembrolizumab in NSCLC sunt urmatoarele:

-in monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un

scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată

-In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina

(Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici

(NSCLC, non- small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, in absenta

mutațiilor EGFR sau ALK si independent de scorul PD-L1 .

– In asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul

de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, nonsmall cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1

Doza recomnadata de pembrolizumab(Keytruda) ca monoterapie este de  200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni;

Monoterapie

-Pembrolizumab 200 mg IV ziua 1 in 30 de minute, repeta la 21 de zile  sau

Pembrolizumab 400 mg IV ziua 1 in 30 de minute, repeta la 42 de zile

In NSCLC nonscuamos In asociere cu chimioterapie:

– Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed (categoria 1)

– Pembrolizumab/cisplatin/pemetrexed (categoria 1)

-Pembrolizumab 200 mg IV ziua 1 in 30 de minute urmat de

-Cisplatin 75 mg/m2 ziua 1, in 60 de minute

-Pemetrexed 500 mg/m2 ziua 1,  in 10 minute

la 21 de zile,  4-6 cicluri

Pembrolizumab continua ca terapie de mentinere timp de 2 ani maxim

 

-Pembrolizumab 200 mg IV ziua 1 in 30 de minute urmat de

-Carboplatin AUC 5 IV ziua 1, in 30 de minute

-Pemetrexed 500 mg/m2 ziua 1, in 10 minute

la 21 de zile,  4-6 cicluri

Pembrolizumab continua ca terapie de mentinere timp de 2 ani maxim

In NSCLC scuamos In asociere cu chimioterapie:

– Pembrolizumab/carboplatin/paclitaxel(categoria 1)

– Pembrolizumab/carboplatin/nab-paclitaxel (categoria 1)

-Pembrolizumab 200 mg IV ziua 1 in 30 de minute urmat de

-Paclitaxel 200mg/m2 IV in 3 ore

-Carboplatin AUC 6 IV in 30 de minute

la 21 de zile,  4-6 cicluri

Pembrolizumab continua ca terapie de mentinere timp de 2 ani maxim

-Pembrolizumab 200 mg IV ziua 1 in 30 de minute urmat de

-Nab – Paclitaxel 100mg/m2 IV in 30 de minute, zilele 1, 8, 15

-Carboplatin AUC 6 IV in 30 de minute

la 21 de zile,  4-6 cicluri

Pembrolizumab continua ca terapie de mentinere timp de 2 ani maxim

Nivolumab cu sau fără Ipilimumab

Nivolumab și ipilimumab sunt ICI(inhibitori ai punctului de control) care au mecanisme complementare de acțiune asupra celulelor T; nivolumab este utilizat cu sau fără ipilimumab.

Nivolumab inhibă receptorii PD-1, ceea ce îmbunătățește imunitatea anti-tumorala. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

Ipilimumab este un  anticorp blocant al antigenului citotoxic al limfocitelor T umane 4 (CTLA-4) care se leagă de CTLA- 4 și previne interacțiunile cu CD80/CD86, care induce răspunsuri de novo ale celulelor T împotriva tumo-rilor; CTLA-4 inhibă activarea celulelor T. Pot apărea evenimente adverse mediate imun cu nivolumab sau nivolumab/ipilimumab. Pentru pacienții cu evenimente adverse mediate imun, corticosteroizii in doze mari intravenos trebuie administrate pe baza severității reacției.

Nivolumab cu sau fără ipilimumab trebuie, de asemenea, întrerupt definitiv pentru pacienții cu pneumonită severă sau care pune viața în pericol și tre-buie întrerupt pentru alte forme severe de evenimente adverse mediate de imunitate sau care pun viața în pericol. Dacă pacienții primesc nivolumab plus ipilimumab și au evenimente adverse legate de tratament, poate fi re-zonabil să întrerupeți ipilimumab și să continuați nivolumab.

NCCN NSCLC recomandă nivolumab plus ipilimumab (categoria 2A) ca op-țiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor studiilor clinice.

Nivolumab/ipilimumab este recomandat pacienților cu NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1 sau histologie; rezultate negative ale testelor pentru variantele EGFR, ALK, ROS1, METexon14, RET sau BRAF; și fără contraindicații la imunoterapie.

NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că te-rapia de primă linie cu nivolumab/ipilimumab este „utilă în anumite circum-stanțe” (de exemplu, insuficiență renală) pentru pacienții cu niveluri de PD-L1 de 1% sau mai mult și este o „altă opțiune recomandată” de terapie de primă linie pentru pacienții cu niveluri de PD-L1 mai mici de 1%.

TMB este considerat a fi un biomarker emergent care poate fi util în selecta-rea pacienților pentru nivolumab cu sau fără ipilimumab ; cu toate acestea, nu există un consens cu privire la modul de măsurare a TMB.

NCCN NSCLC recomandă nivolumab / ipilimumab / chimioterapie (catego-ria 2A; altele recomandate) ca opțiune de terapie de primă linie pentru paci-enții eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor preliminare ale studiilor clinice și a aprobării FDA. Pentru NSCLC metastazat nonsuamous, chimio-terapia recomandată este pemetrexed fie cu cisplatin, fie cu carboplatin; pentru NSCLC scuamos metastatic, chimioterapia recomandată este pacli-taxelul cu carboplatină. Nivolumab / ipilimumab / chimioterapia este reco-mandată pacienților cu NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru variantele EGFR, ALK, ROS1, BRAF, METexon14 sau RET; și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/ PD-L1. NCCN include terapia de primă linie cu nivolumab plus ipilimumab plus chimioterapie la o „altă opțiune recomandată” de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatică.

Dacă pacienții nu au primit anterior un inhibitor PD-1 / PD-L1, NCCN NSCLC recomandă nivolumab ca singur agent (categoria 1; preferat) ca opțiune de terapie ulterioar0ă pentru pacienții cu NSCLC metastatic non-scuamos sau scuamos care au progresat pe sau după chimioterapie de primă linie pe baza datelor studiilor clinice și a aprobărilor FDA.

Grupul NCCN NSCLC recomandă nivolumab, atezolizumab sau pembro-lizumab ca opțiuni de terapie ulterioara preferate (categoria 1 pentru toți) pe baza ratelor de supraviețuire generale îmbunătățite, a duratei mai mari de răspuns, mai puține evenimente adverse în comparație cu chimioterapia citotoxică.

In Romania  Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.

Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe

durata a 30 minute administrat intravenos.

Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii

clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

In Romania este aprobat  tratamentul cu Nivolumab in linia a IIa in NSCLC indiferent de histologie

Nivolumab (Categoria 1)

Ziua 1:  Nivolumab 240mg IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 2 saptamani

SAU

Ziua 1: Nivolumab 480mg IV in  30 minute.

Repeta cicle la 4 weeks.

Tratamentul se administreaza pana progresia bolii sau toxicitate intolerabila

Atezolizumab

Atezolizumab este un anticorp ICI uman care inhibă PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorală. Pot apărea evenimente adverse mediate de imunitate la administrarea de atezolizumab. Pentru pacienții cu evenimente adverse mediate de imunitate, corticosteroizii intravenoși in doze mari trebuie administrate pe baza severității reacției. Atezolizumab trebuie, de asemenea, întrerupt definitiv la pacienții cu pneumonită severă sau care pune viața în pericol și trebuie întrerupt pentru alte evenimente adverse severe sau care pun viața în pericol, atunci când este indicat (vezi informațiile de prescriere).

Grupul NCCN NSCLC recomandă regimul ABCP (categoria 1; altă intervenție recomandată) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic nonscuamos (inclusiv adenocarcinom) pe baza datelor studiilor clinice și a aprobării FDA. Regimul ABCP (de asemenea, cunoscut ca regim cvadruplu) este recomandat ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu rezultate negative ale testelor pentru variantele EGFR, ALK, ROS1, MET exon 14, RET sau BRAF, indiferent de nivelurile de expresie PD-L1. Terapia de întreținere cu atezolizumab și bevacizumab este, de asemenea, recomandată în acest cadru (categoria 1; altă intervenție recomandată).

 Linia a II a de terapie si terapia sistemica ulterioara

 Expresia terapie ulterioară a substituit anterior termenii linia a doua, a treia linie și dincolo de terapie sistemică, deoarece linia terapiei poate varia în funcție de tratamentul anterior cu agenți tintiti. Regimurile ulterioare de terapie sistemică pentru pacienții care au progresia bolii în timpul sau după terapia de primă linie sunt descrise în algoritmul NSCLC și depind de varianta genetică specifică, de subtipul histologic și de dacă pacientul prezintă simptome. Grupul NCCN NSCLC recomandă evaluarea răspunsului sediilor cunoscute ale bolii cu CT cu contrast la fiecare 6 până la 12 săptămâni la pacienții care primesc terapie ulterioară. Rețineți că criteriile tradiționale de răspuns RECIST sunt utilizate pentru a evalua răspunsul pentru majoritatea tipurilor de terapie sistemică, dar diferite criterii de răspuns pot fi utile pentru evaluarea răspunsului la pacienții care primesc inhibitori PD-1 sau PD-L-1.

Dacă pacienții nu au primit anterior un ICI, NCCN recomandă (categoria 1) pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab ca agenți preferați pentru terapia ulterioară la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza ratei de supraviețuire îmbunătățite, a duratei mai mari de răspuns și a mai puține evenimente adverse. în comparație cu chimioterapia citotoxică.

Anticorpii ICI umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorală; Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate. Se recomandă nivolumab (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic nescuamos sau scuamos pe baza studiilor clinice CheckMate 017 și CheckMate 057 și FDA aprobări.

Nivolumab 3 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Ramucirumab/docetaxel este o optiune pentru toate subtipurile histologice ca terapie ulterioara.

La pacienți cu PS 3 până la 4, se recomandă cel mai bun tratament de susținere.

NCCN NSCLC recomandă pembrolizumab (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienții cu expresie NSCLC metastatic nonscuamos sau scuamos și PD-L1> 1% pe baza studiilor KEYNOTE-010 și KEYNOTE-001 și pe aprobarea FDA.

Pembrolizumab 200 mg iv la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (până la 24 de luni)

NCCN NSCLC recomandă, de asemenea, atezolizumab (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos sau scuamos pe baza studiilor OAK și POPLAR și aprobarea FDA.

Atezolizumab 1200 mg IV, la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

NCCN NSCLC recomandă osimertinib (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienți cu NSCLC metastatic EGFR T790M pozitiv care au progresat pe terapia erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib pe baza datelor studiilor clinice și a aprobării FDA.

Osimertinib(Tagrisso) 80mg zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pentru pacienții cu mutații EGFR sensibilizante care progresează în timpul sau după terapia de primă linie cu erlotinib, afatinib, gefitinib, dacomitinib sau osimertinib, terapia ulterioară recomandată depinde de progresia asimptomatică sau simptomatică și include:

1) luarea în considerare a terapiei locale;

2) continuarea erlotinib, afatinib, gefitinib, dacomitinib sau osimertinib;

3) osimertinib dacă nu este administrată anterior și este pozitiv T790M; sau

4) regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC non-scuamos, cum ar fi cisplatină/pemetrexed.

NCCN NSCLC recomandă osimertinib (categoria 1) pentru pacienții cu NSCLC metastatic și T790M care au metastaze cerebrale și au progresat pe erlotinib, afatinib, dacomitinib sau gefitinib, care au progresat după administrarea erlotinib, afatinib sau gefitinib și după chimioterapie.

Grupul NCCN NSCLC recomandă (categoria 2A) luarea în considerare a unui regim afatinib/cetuximab pentru pacienții care au progresat după administrarea erlotinib, afatinib, dacomitinib sau gefitinib și chimioterapie.

 

Afatinib 40 mg oral zilnic plus

Cetuximab 500 mg/m2 intravenos  la  2 saptamani

Continua pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Terapia ulterioară este recomandată pacienților cu NSCLC avansat și mutații EGFR sensibilizante care progresează în timpul sau după terapia de primă linie cu osimertinib. Terapia ulterioară recomandată depinde de progresia asimptomatică sau simptomatică și include:

1) luarea în considerare a terapiei locale; și / sau

2) continuarea osimertinibului sau trecerea la un regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC nonscuamos (cisplatin/pemetrexed).

Nu există date care să susțină utilizarea erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib după progresia pe osimertinib.

 

Dintre pacienții cu mutații sensibilizante ale EFGR, nu s-a observat nicio îmbunătățire a supraviețuirii globale în studiile de fază 3 care au evaluat terapia ulterioară cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab în comparație cu docetaxel, dar nu au existat suficienți pacienți cu aceste mutații pentru a determina dacă au fost diferențe semnificative statistic.

Dovezile sunt slabe pentru recomandarea docetaxel, pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab ca terapie ulterioară pentru pacienții cu mutații EGFR. O meta-analiză recentă sugerează că docetaxel îmbunătățește supraviețuirea generală în comparație cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab.

Docetaxel 75 mg/m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile. Docetaxel este recomandat pentru pacienții cu tumori EGFR de tip sălbatic.

Datele sugerează că pacienții cu mutații EGFR sau fuziuni ALK au o rată de răspuns scăzută la inhibitorii PD-1 sau PD-L1 comparativ cu pacienții fără aceste variante genetice (rata de răspuns, 3,6% față de 23%, respectiv) . Prin urmare, terapia ulterioară cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab nu este recomandată la pacienții cu mutații EGFR sau fuziuni ALK.

Pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv și expresie PD-L1 foarte mare nu răspund la pembrolizumab.

În plus, cei cu mutații METexon14 și expresie ridicată PD-L1 nu răspund la imunoterapie.

NCCN NSCLC recomandă lorlatinib (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv care au progresat după tratamentul cu inhibitori ALK.

Pentru pacienții cu fuziuni ALK care progresează în timpul sau după terapia de primă linie, terapia ulterioară recomandată depinde de progresia asimptomatică sau simptomatică și include:

1) luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR, SRS, intervenție chirurgicală);

2) continuarea alectinib, brigatinib, crizotinib sau ceritinib;

3) administrarea de alectinib, brigatinib sau ceritinib (dacă nu au fost administrați anterior) sau lorlatinib; sau

4) regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC non-scuamoasă(Cisplatin/Pemetrexed).

După progresia bolii pe terapia țintita ulterioara, opțiunile includ:

1) lorlatinib; sau

2) opțiuni de chimioterapie combinate de primă linie pentru NSCLC (carboplatină / paclitaxel), care sunt recomandate pacienților cu PS de la 0 la 1.

Alte opțiuni de chimioterapie sunt, de asemenea, recomandate pacienților cu PS 2, cum ar fi docetaxel.

Se recomandă, de asemenea, lorlatinib (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv care au progresat după tratamentul cu crizotinib sau ceritinib.

NCCN NSCLC recomandă capmatinib sau crizotinib ca opțiuni de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic și mutatie saltanta METexon14 care nu au primit anterior nici unul din aceste medicamente.

Majoritatea pacienților cu NSCLC nu au variante EGFR, ALK, ROS1, METex14, RET sau BRAF. Pentru pacienții cu toate subtipurile histologice și PS de la 0 la 2, dar fără aceste variante genetice care prezintă progresia bolii în timpul sau după terapia citotoxică inițială, opțiunile de terapie sistemică recomandate includ:

– inhibitori PD-1 sau PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab sau atezolizumab [ categoria 1 pentru toți] dacă oricare nu a fost administrată anterior) sau

-chimioterapie (docetaxel cu sau fără ramucirumab sau gemcitabină dacă nu a fost deja administrat; pemetrexed este recomandat pacienților cu NSCLC nonquamous) dacă nu a fost deja administrat.

Dacă ICI nu au fost administrati anterior, grupul NCCN NSCLC recomandă (categoria 1) nivolumab, pembrolizumab sau atezolizumab ca opțiuni preferate pentru terapia ulterioară pentru toate subtipurile histologice bazate pe rate de supraviețuire îmbunătățite, durata mai lungă a răspunsului și mai puține evenimente adverse în comparație cu chimioterapie citotoxică.

Inhibitorii PD-1 sau PD-L1 sunt superiori docetaxelului; cu toate acestea, unii pacienți nu pot tolera imunoterapia.

Nivolumab 3 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă(are aprobare in Romania)

 

Pembrolizumab 200 mg iv la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (până la 24 de luni)

Atezolizumab 1200 mg IV, la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

Ramucirumab / docetaxel este o opțiune pentru toate subtipurile histologice pentru terapia ulterioară.

Ramucirumab 10 mg / kg iv infuzat timp de aproximativ 1 oră înainte de

docetaxel 75 mg/m2 in perfuzie intravenoasă în ziua 1, la 21de zile;

continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

 

Docetaxel s-a dovedit superior celor mai bune îngrijiri de susținere, vinorelbină sau ifosfamidă cu o supraviețuire îmbunătățită și o calitate a vieții .

Docetaxel 75 mg/m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile( 4-6 cicluri). Docetaxel este recomandat pentru pacienții cu tumori EGFR de tip sălbatic.

În comparație cu docetaxel, pemetrexed are o supraviețuire mediană similară, dar toxicitate mai redusă. Pemetrexed este recomandat la pacienții cu NSCLC nonquamous.

Pemetrexed 500 mg / m2 iv in ziua 1 (histologie non-scuamoasa) la fiecare 21 zile(patru până la șase cicluri; include acid folic și vitamina B12 impreuna cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed)

La pacienții cu PS de 3 până la 4, este recomandată cea mai bună îngrijire de susținere.pacientii au adesea un răspuns limitat la chimioterapia ulterioară, alta decât ICI, deși chimioterapia poate avea un rol paliativ util.

Terapia ulterioară este recomandată anumitor pacienți după a doua progresie a bolii dacă nu au fost deja administrați următorii agenți:

1) nivolumab, pembrolizumab sau atezolizumab dacă nu a fost administrat anterior (toate sunt categoria 2A);

2) docetaxel cu sau fără ramucirumab (categoria 2B pentru ambele);

3) gemcitabină (categoria 2B) indiferent de histologie;

Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1, 8, si 15

Se repeta la  28 zile

 

Gemcitabine 1000 mg/m2 IV in zilele 1 si 8

Se repeta la 21 de zile

sau

4) pemetrexed (numai nonscuamos) (categoria 2B). Acești pacienți includ cei cu NSCLC avansat, un PS de la 0 la 2 și PD-L1 mai puțin de 1%.

Opțiunile de chimioterapie dublet utilizate pentru terapia citotoxică inițială sunt recomandate pacienților cu NSCLC metastatic (carboplatină / paclitaxel) și variante genetice care progresează cu leziuni multiple sistemice simptomatice după terapia țintită de primă linie.

Erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib sau osimertinib pot continua la pacienții cu mutații EGFR sensibilizante care au progresat după terapia de primă linie, în funcție de pe tipul de progresie.

Osimertinib este recomandat pacienților cu mutatie exon 20 T790M a căror boală devine rezistentă la erlotinib, afatinib sau gefitinib.

Afatinib / cetuximab poate fi luat în considerare pentru a doua progresie la pacienții cu mutații EGFR sensibilizante care au a progresat după erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib și după chimioterapie cu dublet.

Ceritinib, alectinib sau brigatinib sunt recomandate la pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv care au progresat după terapia de primă linie cu crizotinib sau la pacienții care sunt intoleranți la crizotinib. Fenomenul Flare(exacerbare a simptomelor de boala) dacă aparei la intreruperea inhibitorilor EGFR sau ALK, atunci trebuie reporniți inhibitorii EGFR sau ALK.

Prognostic

Cancerul pulmonar este extrem de letal. In Europa, rata de supravietuire globala la 5 ani este de 11%.  Cele mai mari rate de supravietuire la 5 ani ale pacientilor înregistrati sunt observate în Statele Unite. Datele colectate din perioada 2005-2011 indica faptul ca rata de supraviețuire relativă la 5 ani pentru cancerul pulmonar a fost de 17,4%, ceea ce reflectă o îmbunătățire constantă dar lentă, de la 12,5% în 1975.

Cu toate acestea, rata de supraviețuire relativă la 5 ani variază semnificativ, în funcție de cat de avansata este boala la diagnostic:

54,8% pentru boala localizată

27,4% pentru boala regională

4,2% pentru boala la distanta, metastatica.

Ratele de supravietuire la 5 ani estimate pe stadiile bolii:

stadiul IA  – 75%

stadiul IB  – 55%

stadiul IIA – 50%

stadiul IIB – 40%

stadiul IIIA- 10-35%

stadiul IIIB – < 5%

stadiul IV -< 5%

Factorii prognostici pentru NSCLC sunt:

NSCLC:

-stadiul la prezentare

-status de performanta

-scadere ponderala

SCLC:

-stadiu la prezentare

-status de performanta

-scadere ponderala

-LDH crescuta

-sex masculin

-hiponatremia

-fosfataza alcalina crescuta

Analiza retrospectiva a datelor SEER sugerează că numărul ganglionilor invadati de cancer ar putea fi predictiv de supraviețuire. Valoarea medie a supravietuirii specifice cancerului pulmonar a scazut de la 8,8 ani pentru pacientii cu un ganglion limfatic pozitiv, la 3,9 ani pentru pacienții cu mai mult de opt ganglioni limfatici pozitivi.

Pacientii cu cancer pulmonar in situ și stadiu I pot raspunde la interventia chirurgicala. Prognosticul lor este mult mai bun decât al pacienților cu boala mai avansata. La pacienții cu neoplasm pulmonar ocult radiologic, rata de supraviețuire la 5 ani este de 24-26%; la cei cu constatari radiologice toracice anormale, rata este de 12%. În cazul în care cancerul este nonrezecabil, prognosticul este prost, cu o rată medie de supraviețuire de 8-14 luni.

O meta-analiză sugereaza faptul ca renuntarea la fumat, dupa diagnosticul de cancer pulmonar stadiu incipient, poate imbunatati prognosticul, probabil prin reducerea progresiei cancerului. Pe baza datelor a 9 studii s-a estimat  o supravietuire la 5 ani de 33% la pacienții cu vârsta de 65 de ani, cu NSCLC în stadiu incipient, care au continuat sa fumeze, comparativ cu supravietuire la 5 ani de 70% la cei care au renuntat la fumat.

Într-o analiză a datelor referitoare la 4.200 de pacienti care au participat la un studiu NSCLC, pacienții care erau fumători la momentul diagnosticului au avut supravietuirea mai proasta comparativ cu pacientii care nu au fumat niciodată, iar printre pacientii mai tineri cu boală în stadiul IV, fumatorii actuali au avut supravietuirea mai proasta in comparatie cu fostii fumatori care au renuntat la fumat cu mai mult de 12 luni înainte de a fi diagnosticati.

Cu toate ca stadializarea TNM(tumora, nodul, metastaza) este cel mai bun factor de prognostic pentru NSCLC, un studiu realizat de Hofman et al. a ajuns la concluzia că detectarea preoperatorie a celulelor tumorale circulante (CTC) are o semnificație prognostica. Rezultatele au arătat că prezența și nivelul de 50 sau mai multe celule circulante nonhematologice (CNHC) au fost asociate cu supravietuirea mai proasta la pacientii cu NSCLC rezecabil. Cu toate ca CTC sunt interesante, semnificația prezenței lor este încă în curs de dezbatere.

Urmarirea pacientilor

Recidivele locale apar frecvent pe bontul bronsic, pleura, orificiul de dren sau cicatricea de toracotomie sau recidive mediastinale. Metastazele la distanta cel mai frecvent apar în creier, os, ficat si plamân.

Se recomanda istoric, examen clinic si CT toracic preferabil cu contrast la 1 si 2 ani. Apoi se recomanda anual control prin examen fizic, istoric si CT pulmonar pentru a detecta tumorile pulmonare primar-secundare. Nu se recomanda PET sau MRI cranian pentru urmarirea pacientilor.

PET CT poate fi de ajutor  in cazul unei leziuni pulmonare suspectate la CT in cadrul supravegherii.

Utilitatea clinică a supravegherii cu FDG-PET-CT după SABR la anumite perioade de timp nu a fost definita în mod clar.  PET-CT este în general realizată atunci când recurența după SABR este suspectata pe baza  CT spiral toracic.  Cu toate acestea, PET ar trebui să fie interpretat cu precauție, deoarece o moderata activitate hipermetabolică poate persista până la 2 ani de la tratament fără dovezi clare de recurenta. Datorită unui număr mare de constatări fals-pozitive la FDG-PET, pacientii adecvati pentru terapie de salvare ar trebui supusi unei biopsii, ori de câte ori este posibil.

Se recomanda intreruperea fumatului, consiliere, farmacoterapie.

 

Urmarirea dupa terminarea terapiei definitive

Nu există dovezi ale bolii clinic/radiografic

  • stadiul I-II(tratamentul primar a inclus chirurgie ± chimioterapie)

-Istoric si examen fizic și CT torace ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2-3 ani, apoi

-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual

  • Stadiul I-II (tratamentul primar a inclus RT) sau stadiul III sau stadiul IV

(oligometastatic cu toate sediile tratate cu intentie definitiva).

-Istoric si examen clinic și CT torace ± contrast la fiecare 3-6 luni pentru 3 ani, apoi

-Istoric si examen clinic și CT toracic ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2 ani, apoi

-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual

* anomalii radiografice reziduale sau noi pot necesita imagistica cu frecventa mai mare

  • Renuntarea la fumat, consiliere și farmacoterapie
  • PET/CT sau RMN-ul cerebral nu este indicat de rutină
  • Imunizări

-Vaccinare anuala antigripala

-Vaccin anti Herpes zoster

-Vaccinarea anti pneumococică cu revaccinare după caz

– Consiliere privind promovarea sănătății și starii de bine

  • menținerea unei greutati sanatoase
  • Adoptarea unui stil de viata activ fizic(activitate fizică regulată: 30 de minute de activitate fizica de intensitate moderata pe cele mai multe zile din saptamana)
  • Consumati o dieta sanatoasa, cu accent pe surse vegetale
  • Limiteaza consumul de alcool în cazul în care consumati băuturi alcoolice

Renuntarea la fumat

Fumatul este principala cauza a cancerului pulmonar, responsabil de 80%-90% din cazuri. Renuntarea la fumat are o valoare majoră pentru pacientii cu NSCLC, mai ales cei cu stadii incipiente și local avansate și un potențial de vindecare, deoarece este asociat cu un risc semnificativ mai scăzut de mortalitate, de dezvoltare a unui al doilea cancer pulmonar primar sau recidiva. Combinarea tehnicilor comportamentale cu farmacoterapia este cea mai bună abordare, cu rate de succes de până la 25%.

Atat fumatul activ cat si cel pasiv determina cancer pulmonar. Există o relație cauzală între fumatul activ și cancerul pulmonar, alte tipuri de cancer (de exemplu, esofagian, cavitate bucala, laringian, faringian, vezică, pancreas, gastric, rinichi, cancer ovarian, colorectal și cancerul de col uterin ) și alte boli și conditii. Fumatul dăunează aproape fiecarui organ din corp. Fumatorii au mortalitate crescuta, comparativ cu nefumatorii.

Cei care locuiesc cu cineva care fumeaza au un risc crescut pentru cancerul pulmonar. Suplimentar complicand această problemă, țigările contin nicotină, care este o substanță extrem de dependenta(adictie).

Medicii oncologi ar trebui să încurajeze renunțarea la fumat, în special la pacienții cu cancer.

Este în interesul pacientilor sa renunte la fumat. Fumatul persistent este asociat cu al doilea

cancer primar, complicatii posttratament și surpravietuire scazuta. Unii chirurgi nu vor opera un fumător curent, deoarece fumatul activ poate creste complicatiile pulmonare postoperatorii.

Cu toate acestea, fumatul activ nu trebuie utilizat pentru a exclude pacienții cu cancer pulmonar in stadiu incipient de la tratamentul chirurgical, care va prelungi supravieţuirea. Programele care utilizează consiliere comportamentală combinată cu medicamente care promovează renunțarea la fumat pot fi foarte utile.

Agenții care pot fi folositi pentru a promova renuntarea la fumat includ inlocuirea nicotinei

(de exemplu, guma, inhalator, pastile, spray nazal, patch-uri), bupropion cu eliberare susținută și varenicline. Un studiu  sugereaza ca Citisina este mai eficace decat terapia de înlocuire a nicotinei, desi mai mult efecte au fost raportate cu Citisina, cum ar fi greață, vărsături, și tulburari de somn. Studiile au arătat că vareniclina este mai bună decât bupropion sau nicotina patch-uri pentru intreruperea fumatului. Eficacitatea vareniclinei pentru prevenirea recăderii nu a fost în mod clar stabilita. FDA a emis o alerta pentru vareniclina privind simptomele neuropsihice. Vareniclina a fost de asemenea asociată cu alte tulburări (de exemplu, tulburări de vedere, tulburări de mișcare, pierderea conștienței, tulburări cardiovasculare) și prin urmare sunt  interzise la soferi de camioane și autobuze, piloți și controlorii de trafic aerian. Alte efecte secundare dupa vareniclina includ greață, vise anormale, insomnie și cefalee.

Bupropion poate fi, de asemenea, asociat cu grave simptome neuropsihiatrice. Inlocuirea nicotinei are mai puține efecte negative decât vareniclina sau bupropion.

Chemopreventia nu s-a dovedit eficienta nici la pacientii cu risc crescut (barbati fumatori) si nici la pacientii cu cancer pulmonar tratati la care riscul de aparitie al celui de al II-lea cancer pulmonar este de 1-3%  anual în primii 5 ani.

Au fost evaluati beta carotenul si retinoizii.

 

Ultima Actualizare: 10 01 2021/ Autor: Plesan Constantin

 

                                            Vezi si      Cancerul pulmonar cu celule mici (sclc)
                                                              Tumorile pulmonare neuroendocrine(tne)
                                                              Cancerul pulmonar la varstnici