Descriere
Tretinoin este un retinoid care induce maturarea celulelor din leucemia promielocitara acuta(LAP) în culturi celulare. Este disponibil în capsule de gelatină de 10 mg pentru administrare pe cale orală. Fiecare capsulă contine tretinoin care este acid all-trans retinoic si este inrudit cu retinol (vitamina A).
Mecanism de actiune
Tretinoinul nu este un agent citolitic dar induce citodiferentierea si scăderea proliferării celulelor leucemice din LAP în cultură si in vivo. La pacientii cu LAP, tratamentul cu  tretinoin produce o maturare initială a promielocitelor primitive derivate din clona leucemică, urmată de o repopulare a măduvei osoase si a sângelui periferic cu celule hematopoietice normale, policlonale la pacientii care obtin remisiune completă (RC). Mecanismul exact de actiune al tretinoinului în APL este necunoscut.
Farmacocinetica
Medicamentul administrat oral a fost bine absorbit în circulatia sistemică, cu aproximativ două treimi din radioactivitatea administrata regăsita în urină. Timpul de eliminare terminal de înjumătătire a tretinoinului după administrarea initială este de 0,5 până la 2 ore la pacientii cu LAP.
O singura doza de 45 mg / m2 (~ 80 mg) orală la pacientii cu LAP a dus la o concentratie de tretinoin medie  de 347 ± 266 ng / ml. Timpul până la atingerea concentratiei plasmatice maxime a fost între 1 si 2 ore.
Tretinoin este legat în plasma, predominant de albumină, in peste 95%
Metabolitii tretinoinului au fost identificati în plasmă si urină. Enzimele citocromului P450 au fost implicate în metabolismul oxidativ al tretinoinului. Metabolitii includ acidul 13 cis retinoic, acidul 4 oxo cisretinoic si acidul 4-oxo-transretinoic glucuronid. La pacientii cu LAP, administrarea zilnică a unei doze / m2 de 45 mg de tretinoin a dus la o crestere de zece ori in excretia urinară a  acidului 4-oxo transretinoic glucuronid după 2 până la 6 săptămâni de administrare continuă, comparativ cu valorile initiale.
Pe baza datelor de la 3 subiecti, aproximativ 63% din radioactivitate a fost regăsită în urină în decurs de 72 de ore si 31% au apărut în fecale în termen de 6 zile.
Doza si forma de administrare
Doza recomandată este de 45 mg / m2 / zi, administrată în două doze divizate în mod egal până la remisiune completa documentată. Tratamentul trebuie întrerupt după 30 de zile dupa obtinerea  remisiunii complete sau după 90 de zile de tratament.
Tretinoin este folosit numai pentru inducerea remisiunii. Consolidarea sau tratamentul de întretinere optime nu au fost determinate. Toti pacientii trebuie, prin urmare, sa primeasca o consolidare standard si / sau chimioterapie de întretinere pentru LAP după terapia de inductie cu tretinoin, cu exceptia cazului în care exista contraindicatie.
Tretinoin este disponibil sub forma de capsulele cu 10 mg, în sticle de 100 capsule
A se păstra la 20 ° până la 25 ° C.
Supradozaj
În caz de supradozaj cu tretinoin, semne reversibile de hipervitaminoză A (durere de cap, greată, vărsături, simptome mucocutanate) pot apare. Doza maximă tolerată la pacientii cu sindrom mielodisplazic sau tumori solide a fost de 195 mg / m2 / zi. Doza maximă tolerată la pacientii pediatrici a fost mai mica de 60 mg / m2 / zi. Supradozajul cu alti retinoizi a fost asociat cu dureri de cap trecatoare, înrosirea fetei, cheilosis, dureri abdominale, ameteli si ataxie. Aceste simptome s-au rezolvat rapid, fără efecte reziduale aparente.
Nu există un tratament specific în cazul unei supradoze; cu toate acestea, este important ca pacientul să fie tratat într-o unitate hematologică specială.
Indicatii si utilizare
Tretinoinul este indicat pentru inducerea remisiunii la pacientii cu leucemie acută promielocitară (APL), caracterizată prin prezenta translocatirei t (15; 17)  si / sau prezenta genei LMP / RARa care sunt refractari la / sau care au recidivat la chimioterapia cu antraciclina, sau pentru care este contraindicata chimioterapia pe baza de antracicline. Tretinoin este indicat numai pentru inducerea remisiunii.
Contraindicatii
Tretinoin este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la tretinoin, oricare dintre componentele sale, sau a altor retinoizi.
Avertismente
1. Tretinoin are efecte teratogene si embriotoxice la soareci, sobolani, hamsteri, iepuri si maimute si poate fi de asteptat sa dauneze fatului atunci cand este administrat unei femei gravide. Contraceptive eficace trebuie să fie utilizate de către toate femeile în timpul tratamentului cu tretinoin si timp de 1 lună după întreruperea tratamentului. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, medicul si pacientul trebuie să discute oportunitatea continuării sau de încheiere a sarcinii.
2. Sindromul acid retinoic-APL (RA-APL). În până la 25% dintre pacientii cu LAP tratati cu tretinoin, apare un sindrom, care poate fi fatal. Se  caracterizeaza prin febră, dispnee, detresă respiratorie acută, cresterea în greutate, infiltrate pulmonare radiografice, exudat pleural si pericardic, edem si insuficienta hepatică, renală si multiplă de organe. Sindromul apare, în general, în prima lună de tratament, cu unele cazuri raportate după prima doză de tretinoin. La primele semne sugestive de sindrom (febră inexplicabilă, dispnee si / sau crestere în greutate se administreza steroizi in doze mari (dexametazona 10 mg administrate intravenos la fiecare 12 ore, timp de 3 zile sau până la disparitia simptomelor), indiferent de numărul de leucocite.
3. Leukocitoza la prezentare si evolutie rapidă a Leucocitozei timpul tratamentului cu Tretinoin
În timpul tratamentului cu tretinoin aproximativ 40% dintre pacienti vor dezvolta leucocitoza cu evolutie rapida. Pacientii care prezintă leucocitoza mare la diagnostic (> 5×109 / L) au un risc crescut de o crestere suplimentară rapidă a numărului de leucocite. Dacă semnele si simptomele de sindrom RA-APL sunt prezente împreună cu leucocitoza, tratamentul cu steroizi in doze mari ar trebui să fie initiat imediat. Unii cercetatori adauga in mod obisnuit chimioterapie la tratamentul cu tretinoin în cazul pacientilor care prezintă un număr de leucocite > 5×109 / L sau, în cazul unei cresteri rapide al leucocitelor.
4. Pseudotumora cerebrala
Retinoizi, inclusiv tretinoinul, au fost asociati cu pseudotumora cerebrala (hipertensiune intracraniană benignă), în special la copii si adolescenti. Utilizarea concomitentă a altor medicamente cunoscute a determina pseudotumora cerebrala / hipertensiune intracraniană, cum ar fi tetraciclina, ar putea creste riscul aceastei conditii.  Semne si simptome precoce de pseudotumora cerebrala includ edem papilar, dureri de cap, greată si vărsături si tulburări de vedere. Pacientii cu aceste simptome ar trebui sa fie evaluate pentru pseudotumora cerebrala si dacă este prezent  trebuie tratati corespunzator.
5. Lipide
Până la 60% dintre pacienti au prezentat hipercolesterolemie si / sau hipertrigliceridemie, care a fost reversibilă după terminarea tratamentului.
6. Testele Hepatice modificate
Rezultatele crescute ale testelor functiei hepatice apar în 50% până la 60% dintre pacienti în timpul tratamentului. Rezultatele testelor functionale hepatice trebuie monitorizate cu atentie în timpul tratamentului si se ia în considerare o retragere temporară de tretinoin dacă rezultatele testelor > 5 ori limita superioară a valorilor normale. Cu toate acestea, majoritatea acestor anomalii se rezolva fără întrerupere de tretinoin sau după terminarea tratamentului.
Reactii adverse
Practic toti pacientii prezinta unele toxicitati legate de droguri, în special dureri de cap, febră, slăbiciune, oboseală. Aceste efecte adverse sunt rareori permanente sau ireversibile si nu au nevoie, de obicei, de întreruperea tratamentului. Unele dintre evenimentele adverse sunt frecvente la pacientii cu LAP, incluzand hemoragii, infectii, hemoragii gastro-intestinale, coagulare intravasculară diseminată, pneumonie, septicemie si hemoragie cerebrală.
1. Toxicitatea Retinoida tipica
Cele mai frecvent raportate evenimente adverse au fost similare celor descrise la pacientii tratati cu doze mari de vitamina A si includ dureri de cap (86%), febra (83%), uscaciunea pielii / mucoaselor (77%), durere osoasă (77%), greată / vărsături (57%), eruptii cutanate (54%), mucozita (26%), prurit (20%), transpiratie (20%), tulburări de vedere (17%), tulburări oculare (17%), alopecie (14 %), modificări ale pielii (14%), modificarea acuitatii vizuale (6%), inflamatie osoasă (3%), defecte de câmp vizual (3%).
2. RA-APL Sindromul
Pacientii tratati cu tretinoin APL s-au confruntat cu un sindrom potential letal caracterizat prin febră, dispnee, detresă respiratorie acută, cresterea în greutate, infiltrate pulmonare radiografice, exudat pleural si pericardic, edem si insuficienta hepatică, renală,  insuficientă multiplă de organ. Sindromul apare, în general, în prima lună de tratament, cu unele cazuri raportate după prima doză de tretinoin. Tratamentul cu dexametazona 10 mg administrate intravenos la fiecare 12 ore, timp de 3 zile sau până la disparitia simptomelor, trebuie initiat fără întârziere la prima suspiciune de simptome (una sau mai multe din următoarele: febră, dispnee, crestere în greutate.
3. Tulburări ale sistemului respirator
Tulburări ale sistemului respirator au fost raportate frecvent la pacientii cu LAP la care s-a administrat tretinoin. Majoritatea acestor evenimente sunt simptome ale sindromului RA-APL. Efectele adverse ale sistemului respirator au inclus tulburări ale tractului respirator superior (63%), dispnee (60%), insuficienta respiratorie (26%), revărsat pleural (20%), pneumonie (14%), raluri (14%), wheezing expirator (14 %), tulburări ale tractului respirator inferior (9%), infiltrare pulmonară (6%), astmul bronșic (3%), edem pulmonar (3%), edem laringian (3%), boala pulmonară nespecificată (3%).
4. Tulburări acustice
Tulburări acustice au fost raportate in mod constant, durere de urechi sau senzatie de plenitudine în urechi au fost raportate de 23% dintre pacienti. Pierderea auzului si alte tulburari nespecificate auriculare au fost observate la 6% din pacienti.
5. Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale au inclus hemoragie GI (34%), dureri abdominale (31%), alte tulburări gastro-intestinale (26%), diaree (23%), constipatie (17%), dispepsie (14%), distensie abdominală (11%), hepatosplenomegalie (9%).
6. Tulburari cardiovasculare si ale ritmului cardiac
Aritmiile (23%), înrosirea fetei (23%), hipotensiune (14%), hipertensiune (11%), flebita (11%), insuficientă cardiacă (6%). si pentru 3% dintre pacienti: stop cardiac, infarct miocardic, inima mărită, murmur cardiac, ischemie, accident vascular cerebral, miocardita, pericardita, hipertensiune pulmonară, cardiomiopatie secundara.
7. Tulburări ale sistemului nervos central si periferic si tulburari psihice
Ameteală (20%), parestezii (17%), anxietate (17%), insomnie (14%), depresie (14%), confuzie (11%), hemoragie cerebrală (9%), hipertensiune intracraniană (9%), agitatie (9%), halucinatii (6%).
8. Tulburări ale sistemului urinar
Insuficienta renală (11%), disurie (9%), insuficientă renală acută (3%).