Gefitinib(Iressa)
Descriere
Gefitinib este un anilinochinazolină cu denumirea chimică de 4-chinazolinamină, N- (3-3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin) propoxy].
Mecanismul actiunii antitumorale al gefitinibului nu este complet caracterizat. Gefitinib
inhibă fosforilarea intracelulară a numeroase tirozin kinaze asociate cu receptori celulari de suprafată transmembranari, inclusiv tirozin kinazele asociate cu receptorul  factorul de crestere epidermala (EGFR-TK). EGFR este exprimat pe suprafata celulară a multor celule normale si neoplazice. Nu au fost efectuate studii clinice care demonstrează o corelatie între expresia EGFR si răspunsul la gefitinib.
Gefitinib este absorbit lent după administrarea orală, cu concentratii plasmatice maxime care apar la 3-7 ore după administrare si cu biodisponibilitate medie de 60%. Eliminarea este prin metabolizare hepatica(în principal CYP3A4) si excretie în fecale. Timpul de injumatatire prin eliminare este de aproximativ 48 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 10 zile.
Gefitinib se metabolizează hepatic extensiv la om, în principal de către CYP3A4 si este eliminat în principal prin ficat. Excretia este predominant prin materiile fecale (86%), cu eliminarea renală a medicamentului si a metabolitilor reprezentând mai putin de 4% din doza administrată.
Insuficientă hepatică:
Pacientii cu anomalii hepatice biochimice moderat crescute si severe au avut farmacocinetica gefitinibului similara cu a indivizilor normali.
Insuficientă renală:
Nu au fost efectuate studii clinice cu Iressa la pacientii cu functie renală sever compromisă. Gefitinib si metabolitii săi nu se elimină semnificativ prin rinichi (<4%).
Indicatii si utilizare
Pentru tratamentul pacienţilor adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici – NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozinkinazei receptorului factorului de creștere epidermal uman EGFR-TK;
la pacienți care:
1. nu au fost tratați anterior
2. au beneficiat de chimioterapie in linia 1 si au fost refractari sau au prezentat intoleranta la aceasta (aceasta indicație nu este valabila pentru pacienți fără mutație activatoare EGFR)
3. au beneficiat de chimioterapie pana la obținerea rezultatului pozitiv pentru mutație activatoare a EGFR
Posologie si mod de administrare
Iressa(gefitinib)  comprimate contine 250 mg de gefitinib si este disponibil ca si comprimate pentru administrare orală zilnică.
Doza zilnică recomandată de IRESSA este de un comprimat de 250 mg, cu sau fără alimente. Dozele mai mari nu produc un răspuns mai bun si provoacă toxicitate crescută. Comprimatul poate fi înghiţit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. 
Pentru pacientii care au dificultati la inghitire de solide, comprimatele de Iressa pot fi dizolvate  în jumătate de pahar de apă. Se pune tableta în apă, fără a fi strivita, se amestecă până când tableta este dispersata(aproximativ 10 minute) si se bea imediat lichidul.  Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Lichidul poate fi administrat, de asemenea, printr-o sondă nazo-gastrică. Se păstreaza la temperatura camerei 20-25 ° C
Ajustarea dozelor
Pacientii cu diaree prost tolerată (uneori asociata cu deshidratare) sau reactii adverse tegumentare pot fi tratati cu succes prin intreruperea pe durata scurta (până la 14 zile) a terapiei, urmată de restabilirea doza zilnicee de 250 mg.
În caz de debut acut sau agravarea simptomelor pulmonare (dispnee, tuse, febră), Iressa  trebuie întrerupt si o investigatie promptă a acestor simptome trebuie efectuata si administrat tratament adecvat. Dacă boala pulmonară interstittială este confirmată, Iressa  trebuie să fie întrerupt si pacientul tratat corespunzător.
Nu este necesară ajustarea dozei în functie de vârsta pacientului, greutatea corporală, sex, etnie, functia renală sau la pacientii cu insuficientă hepatică moderată sau severă datorită metastazelor hepatice.
Femeile trebuie sfatuite sa nu alapteze in timpul terapiei cu Iressa.
Iressa nu este indicat pentru tratamentul copiilor.
Reactii adverse
Evenimente adverse cu o incidentă de > 5% pentru pacientii care au primit  250 mg de Iressa pentru tratamentul NSCLC au fost diaree, eruptii cutanate, acnee, piele uscata, greată si vărsături. Doza de 500 mg a prezentat o rată mai mare a acestor evenimente adverse.
Doar 2% din pacientii au oprit tratamentul datorită unei reactii adverse la medicament. Debutul acestor reactii adverse au avut loc în prima lună de tratament.
Alte evenimente adverse raportate la o incidentă de <5% la pacientii care au primit fie 250 mg sau 500 mg ca monoterapie pentru tratamentul NSCLC  includ următoarele: edemul periferic (2%), ambliopie (2%), dispnee (2%), conjunctivita (1%), eruptii cutanate veziculobuloase (1%) si ulceratii bucale (1%).
Boala pulmonară interstițială (BPI) a fost observata la pacientii tratati cu Iressa la aproximativ 1%. Aproximativ 1/3 din cazuri au fost fatale.
Pacientii de multe ori prezinta dispnee cu debut acut, uneori asociata cu tuse sau febra usoara, de multe ori devenind severă. BPI a apărut la pacientii care au primit anterior radioterapie(31% din cazurile raportate) sau chimioterapie (57% din pacient).
În caz de debut acut sau agravarea simptomelor pulmonare (dispnee, tuse, febră), Iressa trebuie întrerupta  si o investigatie promptă a acestor simptome trebuie efectuata. Dacă boală pulmonară interstitială este confirmată, Iressa trebuie întrerupta si pacientul tratat corespunzător.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) determinată de ciroză au concentraţii plasmatice crescute de gefitinib. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse. Concentraţiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienţii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline şi bilirubinei induse de metastazele hepatice.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei >20 ml/min. Deoarece nu sunt disponibile suficiente date cu privire la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, se recomandă precauţie în cazul administrării Gefitinib Glenmark la aceşti pacienţi .
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.
25 09 2019