Markeri Tumorali in Cancer | Centru Oncologie Severin

Ultima revizuire 22 septembrie 2024/Autor Dr Plesan Constantin

Markeri Tumorali in Urmarirea Pacientilor cu Cancer

Markerii tumorali sunt substante care pot fi masurate prin metode biochimice sau imunochimice in tesuturi sau fluidele organismului pentru a detecta un cancer si posibil si organul, de a stabili gradul de incarcatura tumorala dinaintea tratamentului, si de a monitoriza raspunsul la tratament.

Primul marker tumoral modern utilizat pentru a detecta cancerul a fost HCH(gonadotrofina corionica umana). Un nivel crescut de HCG in sange poate fi un semn de cancer al placentei denumit Boala trofoblastica gestationala. Unele cancere testiculare si ovariene produc o canctitate mare de HCG deoarece provin din celulele reproductive germinale.

Speranta in cercetarea markerilor tumorali era ca toate cancerele ar putea odata sa fie detectata printr-un simplu test sanguine. Primul success a venit in 1965 cand ACE(antigenul carcinoembrionic) a fost gasit in sangele pacientilor cu cancer colonic. Pina la sfarstul anilor 1970 s-au dezvoltat alte cateva teste pentru diferite cancere: CA19-9 pentru cancerul colorectal si pancreatic, CA15-3 pentru cancerul sanului, CA 125 pentru cancerul ovarian.

Niciunul din acesti markeri nu indeplinesc scopul original acela de a detecta cancerul intr-un stadiu initial:
– cantitate mica de marker in sangele pacientului mai ales in stadium incipient
– nivelul lor seric creste odata cu cresterea volumului tumoral,
– unii pacientii cu cancer nu prezinta niciodata markeri tumorali serici
– pot sa fie nespecifici, adica sa fie prezenti si in alte conditii benigne

Acestea sunt motivele pentru care markerii tumorali nu sunt utilizati pentru diagnosticul cancerului ci pentru urmarirea pacientilor cu cancer diagnosticat pentru a depista recidiva de boala. Unii termeni sunt esentiali pentru intelegerea utilitatii clinice a markerilor tumorali. Analitic sensibilitatea este cea mai mica cantitate a markerului tumoral care poate fi detectata, si epidemiologic este masura abilitatii de a detecta cancerul.

Analytic specificitatea inseamna gradul de interferenta in evaluare prin substante straine care pot fi prezente in in proba, si epidemiologic este abilitatea testului de a identifica populatia fara cancer. In evaluarea markerilor tumorali trebuie cunoscuta prevalenta cancerului intr-o populatie data si precizia analitica a testului.

Singurul marker larg utilizat in screening este PSA(antigenul specific de prostata) utilizat larg in screening din 1990 deoarece are anumite avantaje:
– este produs numai de prostata, asa incat o crestere a PSA indica o problema de prostata
– PSA creste chiar in cancerele incipiente asa incat majoritatea cancerelor de prostate sunt detectate in stadium incipient si pot fi curabile
– Testul nu este perfect: -si alte boli ale prostatei nemaligne pot creste PSA
– unii barbati cu cancer al prostatei au niveluri normale de PSA
– la altii nivelul mare al PSA provine de la un cancer al prostatei care altfel nu ar fi necesitat niciodata tratament

In 1847 Sir Henry Bence Jones a descris in urina unui pacient ceea ce este mentionat azi ca proteina Bence Jones.

In 1867, Sir Michel Foster a raportat prezenta amilazei in singe si amilaza uirnara a fost propusa intial ca marker pentru cancerul pancreatic.

In 1930 fosfataza acida a fost utilizata in evaluarea basrbatilor cu cancer al prostatei, si fosfataza alcalina seica a castigat o larga acceptiune in diagnosticul sarcomului osteogenic si a altor cancere osoase.

Gonadotrofina corionica urinara a devenit un test standard in evaluarea si monitorizareacoriocarcinomului.
Introducerea antigenului carcinoembrionic(ACE) in 1965 si raportarea sensibilitatii si specificitatii lui crescute in cancerul colonic a condus la un numar mereu crescind de antigene associate tumorilor care au fost propusi ca utili in diagnosticul si tratamentul cancerului .

Unii termeni sunt esentiali pentru intelegerea utilitatii clinice a markerilor tumorali. Analitic sensibilitatea este cea mai mica cantitate a markerului tumoral care poate fi detectata, si epidemiologic este masura abilitatii de a detecta cancerul. Analytic specificitatea inseamna gradul de interferenta in evaluare prin substante straine care pot fi prezente in in proba, si e`idemiologic este abilitatea testului de a identifica populatia fara cancer. In evaluarea markerilor tumorali trebuie cunoscuta prevalenta cancerului intr-o populatie data si precizia analitica a testului.

Valoarea predictiva pozitiva a testului este numarul de de teste real positive impartit la suma testelor real positive si testelor fals pozitve.

Valoarea predictiva negativa este numarul de teste fals negative impartit la suma testelor fals negative si real negative .

Antigenul carcinoembrionic(CEA)

ACE este o glicoproteina a suprafetei celulare cu GM de 200de kd.
In 1969 s-a raportat ca ACE plasmatic a fost crescut la 35 din 36 de pacienti cu adenocarcinom de colon.

Antigenul carcinoembrionar (CEA) este un biomarker seric nespecific care este crescut în diferite afecțiuni maligne, cum ar fi cancerul colorectal, cancerul medular tiroidian, cancerul de sân, cancerul ovarian mucinos. Este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 200 kDa și de obicei dispare din ser dupa nastere; totuși, cantități mici de CEA pot rămâne în țesutul colonului. CEA și genele înrudite (29 dintre care 18 sunt exprimate în mod normal) constituie familia CEA la ființele umane și sunt grupate pe cromozomul 19q13.2.

Deoarece este asociat cu diferite tipuri de afecțiuni medicale maligne și nemaligne, CEA seric crescut nu este recomandat pentru screening-ul de rutină sau diagnosticul de cancer în sine. CEA este în prezent studiat ca o țintă pentru diferite terapii direcționate împotriva cancerului.

CEA aparține familiei imunoglobulinelor si se numesc molecule de adeziune celulară legate de CEA. CEA este strâns asociat cu diferite funcții ale celulelor endoteliale, inclusiv aderența, proliferarea și migrarea celulelor atât in vivo, cât și in vitro. Este prezent pe partea endoluminală a membranei celulare a celulelor normale și se crede că inhibă apoptoza și, prin urmare, este implicat în patogenia tumorii. Deși CEA este asociat predominant cu tumorile gastrointestinale, literatura de specialitate arată o corelație strânsă cu cancerele de sân, plămâni, ovare, adenocarcinoame mucinoase ale colului uterin și cancere tiroidiene.

CEA este metabolizat predominant în ficat. Prin urmare, disfuncția hepatică și biliară poate fi asociată cu niveluri crescute, provocând rezultate fals pozitive. Diferențierea tumorii poate afecta, de asemenea, nivelurile de CEA, cu niveluri mai mari de CEA observate în cancerele bine diferențiate. Printre afecțiunile benigne care afectează nivelul CEA, fumatul este una dintre cauzele comune. S-a stabilit că fumatul crește nivelul CEA.

Valori normale

La adulții sănătoși, nefumători, CEA este considerat în limite normale la un nivel <=3,0 µg/L. Fumătorii pot avea CEA crescute, considerate în limite normale la un nivel <5 µg/L. Nivelurile CEA serice pre-tratament mai mari de 5 µg/L, dar mai mici de 10 µg/L sugerează o boală localizată și o probabilitate scăzută de recidivă, prin urmare un prognostic favorabil. Un nivel seric de >10 µg/L indică o probabilitate mai mare de recidivă și prognostic prost. Titrurile serice de >20 µg/L sunt de obicei asociate cu boala metastatică în cancerele de sân și de colon. Cu toate acestea, având în vedere variabilitatea expresiei sau secreției CEA, valorile <2,5 µg/L nu exclud neapărat cancerele primare, recurente sau metastatice. Pentru cancerele colorectale, un prag CEA de 2,5 µg/L are o sensibilitate de 82% și o specificitate de 80%, în timp ce un prag de 10 µg/L are o sensibilitate de 68% și o specificitate de 97%.

Cresterile ACE in Cancerul Colorectal.
Cresterile ACE s-au corelat cu stadiul bolii. Cresterile ACE mai mari de 5 ng/ml au fost observate la aproximativ 4% din pacientii cu stadiul A Dukes’, la 25% din pacientii cu stadiul B, la 45% din pacientii cu stadiul C si la 65% din pacientii cu cancer colonic metastatic, in special boala metastatica in ficat, plamain sau os(Gold P 1965). ACE nu este destul de specific pentru a fi utilizat in screening sau diagnostic.

Markerul tumoral ACE are valori normale < 5 ng/ml.
Pacientii care au niveluri ale ACE mai mari de 10ng/ml inaintea aplicarii tratamentului au un prognostic mult mai prost decit pacientii cu valori mai mici decit 10 ng/ml. (Ladenson JH 1980, Wanebo HJ 1978).

In present NCI considera ca ACE este tehnica noninvaziva disponibila in supravegherea pacientilor pentru detectarea recidivei disseminate a cancerului colorectal. Scaderea concentratiilor ACE constituie indiciu de terapie eficienta, iar cresterea nivelurilor ACE indica activitate a bolii, desi ACE crescut poate precede simptomele clinice ale recidivei cu luni de zile(Wanebo HJ 1978). O depozitie similara poate fi facuta si pentru pacientii cu cancer pulmonar si cancer al sanului.

Cresterile ACE nu apar la toti pacientii care prezinta recidive. O valoare pozitiva sau care creste este semnificativa ,dar o valoare normala nu exclude o recidiva tumorala

ACE in cancerul de san este crescut la 60% din femeile cu boala metastatica(Schwartz MK 1967).

Ca si in cancerul de colon, cresterile ACE in cancerul sanului se coreleaza cu extensia bolii si sediul metastazelor.
O examinare a datelor din 4 studii au indicat valori anormale la 9%(0-15%) din 194 de pacientele cu stadiul I de boala, la 23%(0-43%) din 237 de paciente cu stadiul II de boala, la 45%(31-64%) din 102 paciente cu stadiul III de boala si la 58%(29-100%) din 2171 de paciente cu stadiul IV de boala(Kiang DT 1990).

Un rezumat al ACE in evaluarea recidivelor a inclus 13 studii cuprinzind 1626 de paciente cu cancer al sanului. Din aceste paciente 312(19%) au prezentat recidive. Sediul recidivei sau daca recidiva a fost locala sau diseminata nu a fost precizat. Din aceste 312 paciente 107(47%) au expus un un nivel crescut al ACE cu 1-31 de luni inaintea aparitiei recidivei. La 120(53%) de alte paciente nu au existat cresteri ale ACE inaintea documentarii recidivei. Aceste paciente au fost declarate fals negative(Beard DB 1986).

CEA în carcinomul medular al tiroidei

Conform ghidurilor revizuite ale Asociației Americane de Tiroidă pentru managementul carcinomului tiroidian medular, CEA nu este un biomarker specific pentru carcinomul medular.

Conform recomandărilor Societății Nord-Americane pentru Tumori Neuroendocrine (NANETS), Chen și colab., nivelurile preoperatorii de peste 30 µg/L indică răspândirea extratiroidiană a bolii. În schimb, nivelurile mai mari de 100 µg/L sunt asociate cu boli invazive, inclusiv afectarea ganglionilor limfatici și metastaze la distanță. Pacienții cu niveluri persistente de CEA după o intervenție chirurgicală de cancer de colon și un diagnostic negativ pentru boala metastatică ar trebui să orienteze procesul de diagnostic către carcinomul medular al tiroidei, inclusiv măsurarea calcitoninei și ecografie cervicala.

CEA în lichidul ascitic

Nivelurile CEA sunt dovedite a fi de o oarecare valoare în cazurile în care citologia lichidului ascitic este neconcludentă. Nivelurile serice mai mari de 5 µg/L sunt sugestive pentru carcinom. Cu toate acestea, valori mai mari au fost frecvente în cancerele cu afectare peritoneală, cu o sensibilitate de 51 % și o specificitate de 97 % pentru carcinomatoză (p <0,01).

CEA în lichidul pleural

Un nivel crescut de CEA la un pacient cu lichid pleural și citologie negativă exclude modalități mai invazive, cum ar fi biopsia ghidată de VATS, pentru a exclude etiologia malignă. În schimb, nivelurile mai scăzute de CEA pot sprijini o urmărire atentă.

CEA în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC)

Datorită sensibilității imagistice preoperatorii limitate, 30% dintre pacienții cu NSCLC în stadiul I au ganglioni N2-N3 pozitivi la momentul diagnosticului. Nivelurile preoperatorii de CEA ajută la identificarea pacienților cu boală avansată care ar putea fi omisă la imagistica. Nivelurile mai mari de CEA se corelează cu stadiu avansat, metastaze ganglionare și supraviețuire slabă. Ea identifică potențial populația de pacienți care ar beneficia de stadializarea ganglionilor mediastinali invazivi prin mediastinoscopie sau ecografie endoscopică și ar beneficia de chimioterapie neoadjuvantă sau chimioradioterapie, mai degrabă decât de intervenția chirurgicală în avans.

Antigenul CA 15-3
Markerul care a determinat cel mai mare interes si pentru care exista cea mai mare cantitate de informatie este CA15-3, o glicoproteina de 300-450 kd.

Markerul tumoral CA 15-3 are valori normale < de 35 U/ml
CA 15-3 este crescut la numai 20% din pacientele cu cancer primar al sinului, dar creste la 61%-84% din pacientele cu cancer al sanului metastatic , in special la pacientele cu metastaze osoase.

In metastazele hepatice Ca15- 3 a fost crescut la 79%. In metastazele osoase , CA15- 3 a fost crescut la 71% paciente.

Cresterile CA15-3 au fost observate la aproximativ 8% din femeile cu afectiuni benigne ale sanului si al 30% din pacientele cu hepatite.

El nu poate fi utilizat pentru screening sau pentru diagnosticul initial, dar este un marker foarte bun pentru a monitoriza pacientele cu boala recurenta. El scade in timpul terapiei eficiente si cresterile CA15-3 apar inainte de apritia semnelor clinice de recidiva.

CA15- 3 a fost semnificativ legat de extensia metastazelor, numarul sediilor metastatice si supravietuire.
Intr-un studiu pe 205 de femei care au prezentat recidive la 8-289 luni dupa tratamentul initial, la 22% de paciente nu s-a constatat nicio crestere a markerilor, CA15- 3 a fost crescut la 28% de paciente( Safi F 1991).
Nivelurile crescute au scazut la 78% din paciente cu boala regresiva., si nu s-au modificat la 59% din de paciente cu boala stabila( Colomer R 1989).

In plus fata de CA15-3 exista si alti antigeni membranari in cancerul sanului printre care CA549, CA M26, CA M29, CA27.29, si mCA. Cind s-au comparat acesti antigeni(inclusive CA15-3) , s-a constatat ca toti expun valori predictive negative de de 50%-52% si valori predictive positive intre 88% si 100%.( Dnistrian AM 1991, Dnistrian AM, Schwartz MK 1991).

CA 125
CA –125 are valorile normale < 35 U/ml. Este secretat de tumorile epiteliale fiind markerul tumoral standard in evaluarea unei mase tumorale pelvine.

La femeile in postmenopauza cu tumori pelvine si valori crescute ale CA-125 se recomanda laparotomie.
La femeile in premenopauza valorile CA –125 trebuie sa depaseasca 65-200U/ml pentru a diferentia un chist benign de un chist malign.

In chistele ovariene functionale nivelul CA-125 este stabil sau scade in timp ce in chistele maligne valorile CA-125 cresc pe perioada urmaririi( Morton K Schwartz 1993).

CA-125 în boala malignă

FDA a aprobat utilizarea lui in monitorizarea pacientelor tratate pentru cancer ovarian.
Cresteri > 35 U/ml au fost raportate in( Morton K Schwartz 1993) :

– 1% din femeile normale %0-6% din femeile cu boli benigne(sarcina, boala inflamatorie pelvina, endometrioza)
– 82% din pacientele cu cancer ovarian
– 21% din pacientele cu cancer colorectal
– 12% din pacientele cu cancer al sanului
– 32% din pacientele ce cancer bronhopulmonar
– 59% din pacientele cu cancer pancreatic

Nivelul CA–125 este crescut la 80% din femeile cu cancer ovarian avansat. Este util atunci când a fost crescut preoperator iar evaluarea postoperatorie confirma sau nu eficienta terapiei.

Este utilizat ca ajutor in detectarea bolii reziduale la pacientele cu cancer ovrian care au fost tratate cu prima linie de chimioterapie. Un nivel mai mare de 35 U/ml este predictiv de boala reziduala. O valoare pozitiva a CA 125 indica prezenta bolii reziduale , dar o valoare normala nu exclude prezenta bolii reziduale.
Marimea tumorala influenteaza nuivelul CA 125.

CA-125 în boala nemalignă.

Diferențierea bolii benigne de cele maligne precoce ale tractului reproducător feminin este o dilemă diagnostică importantă, dar adesea dificilă. Un studiu realizat de Einhorn et al. a sugerat că CA-125 ar fi util pentru diferențierea maselor pelvine maligne de cele benigne. În acest studiu, 100 de pacienți cu diagnostice confirmate prin laparotomie au fost examinați. Din 23 de paciente cu tumori ovariene (n = 18) sau alte tumori anexiale maligne (n = 5), 19 au avut concentrații de CA-125 > 35 unități/mL. În schimb, doar cinci din 77 de pacienți cu afecțiuni benigne au crescut concentrațiile de CA-125. Aceste creșteri au fost în general ușoare până la moderate, variind de la 40 la 200 de unități/ml și au fost observate la paciente cu boală inflamatorie pelvină acută, neoplasme benigne și endometrioză.

Deși concentrații crescute de CA-125 au fost prezente la doar 6% dintre cei cu afecțiuni benigne, acest lucru a crescut posibilitatea ca anumite condiții benigne să ducă la creșterea concentrațiilor de CA-125. Cu toate acestea, un studiu a afirmat că concentrațiile de CA-125 > 110 unități/niL au fost întotdeauna asociate cu boala malignă și că valorile > 200 unități/niL au fost aproape întotdeauna indicative ale carcinomului ovarian.

CA-125 în condiții care afectează endometrul.

S-a demonstrat că atât modificările patologice, cât și cele fiziologice normale ale endometrului, de exemplu, menstruația și sarcina, cresc concentrațiile serice de CA-125 la unele femei.

Un alt studiu a examinat 20 de gravide aparent sănătoase în primul trimestru și a găsit patru cazuri de creștere a CA-125, variind de la 65 la >500 de unități/ml.

Numeroase studii au examinat valorile serice ale CA-125 la pacienții cu endometrioză și au raportat că este crescută. Acestea și alte studii demonstrează în mod clar că nivelul seric crescut moderat (200 unități/mL) de CA-125 se observă frecvent în stadiile avansate ale endometriozei, deși mecanismul este neclar. Pe lângă aceste creșteri moderate ale CA-125, au fost raportate mai multe cazuri izolate de creșteri marcate asociate cu endometrioza.

Se subliniază valoarea limitată a măsurării CA-125 în diferențierea afecțiunilor benigne de cele maligne, chiar și la concentrații de CA-125 de până la 500 de unități/mL.

CA-125 în neoplasmul benign.

Unul dintre cele mai dificile diagnostice în absența biopsiei este diferențierea maselor pelvine benigne de cele maligne precoce sau a chisturilor. Din păcate, determinările CA-125 au o valoare mică în această diferențiere.

Raportul a două femei cu un diagnostic prezumtiv de carcinom ovarian bazat pe concentrații de CA-125 de 690 și 1200 unități/ml, s-a dovedit a avea chisturi ovariene benigne la laparotomie (concentrații foarte mari de CA-125 >1000 unități/ml) au fost observate în condiții benigne dovedite și astfel de valori nu ar trebui considerate o indicație absolută de malignitate.

CA-125 în bolile pulmonare și pleurale benigne,

Deoarece CA-125 este exprimat pe țesutul mezotelial pleural normal, creșterile concentrațiilor de CA-125 este de aşteptat în cazuri de iritaţie pleurală. Mai multe studii au demonstrat creşterea CA-125 la pacienţii cu boală pulmonară nemalignă Două studii pe 60 şi 34 de pacienţi au constatat valori crescute ale CA-125 la 26%, respectiv 38% dintre pacienţi, valori de până la 270 de unități/mL. Acești pacienți aveau diverse afecțiuni, inclusiv astm bronșic, pneumonie bronșică, boli pulmonare obstructive cronice și insuficiență cardiacă congestivă, dar toți prezentau inflamație sau revărsat pleural. Aceste studii demonstrează că iritația țesuturilor în care CA-125 este exprimat în mod normal poate duce la concentrații serice mari, apropiindu-se de cele asociate în general cu malignitate.

CA-125 în boala inflamatorie pelvină și peritonită.

Deoarece molecula CA-125 a fost identificată pe țesutul normal peritoneal și trompele uterine, nu este surprinzător că inflamația acestor țesuturi poate duce la concentrații crescute de CA-125 seric. Un studiu a constatat că nouă din 12 femei cu suspiciune de peritonită au avut concentrații de CA-125 > 65 unități/mL, doi pacienți având valori > 500 unități/ml. Un studiu a examinat valorile CA-125 la 30 de pacienți cu boală inflamatorie pelvină asociată cu febră, care au avut un răspuns bun la terapia cu antibiotice. CA-125 a fost > 100 unități/ml la cinci paciente (17%) și cea mai mare valoare a fost de 550 unități/ml.

CA-125 în condiții asociate cu ascita.

S-a raportat că mai multe alte afecțiuni benigne cresc concentrațiile serice de CA-125. Deși nu au legătură, aceste condiții au o caracteristică de producere a ascitei în stadiile lor avansate:

-sindrom de hiperstimulare ovariană cu gonadotropină exogenă în timpul pregătirii pentru fertilizarea in vitro, pe baza examenului clinic și ecografic, cu mărirea chistică a ovarului și prezența ascitei și a revărsatului pleural

-fibrom, cu și fără sindrom Meigs.

– bolile hepatice cronice și ciroză.

Cauzele cirozei în cele două grupuri au fost alcoolul, hepatita cronică activă pozitivă pentru antigenul de suprafață al hepatitei B, ciroza biliară primară și ciroza criptogenă. S-a studiat, de asemenea, CA-125 la 15 pacienți cu ascită din afecțiuni benigne (ciroză hepatică și insuficiență cardiacă congestivă) și s-a descoperit că concentrațiile lor de CA-125 au variat între 133 și 1837 unități/niL.

Deoarece CA-125 este probabil eliminată de ficat, creșterile CA-125 sunt posibil să fie agravate la pacienții cu boli hepatice. Cu toate acestea, este mai logic să atribuim această creștere implicării peritoneului, unde CA-125 este exprimat în mod normal.

Antigenul carbohidrat19-9 (CA 19-9)

Antigenul carbohidrați 19-9 (CA 19-9), cunoscut și sub numele de Sialyl Lewis-a, este un complex glicoproteic de suprafață celulară. A fost descris pentru prima dată în 1979 folosind un anticorp monoclonal de șoarece (1116-NS-19-9) într-o linie celulară de carcinom colorectal (SW1116). Expresia CA 19-9 necesită produsul genei Lewis, 1,4-fucoziltransferaza, găsit numai la pacienții cu grupele sanguine Lewis (a-b+) sau Le (a+b-). Aproximativ 6% și 22% dintre caucaziani și non-caucazieni este genotipic Le a-b- și, prin urmare, sunt neproducători perpetui de CA 19-9.

CA 19-9 este produs de celulele ductale din pancreas, sistemul biliar și celulele epiteliale din stomac, colon, uter și glandele salivare. În timp ce implicația sa cheie este în adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC), CA 19-9 este, de asemenea, supraexprimat într-o larga gamă de boli benigne și maligne, gastrointestinale și extra-gastrointestinale.

Condițiile benigne includ pancreatită, chisturi pancreatice, diabet zaharat (DZ), fibroza hepatica, boli benigne colestatice și alte boli urologice, pulmonare și

boli ginecologice. Inflamaţia sau obstrucţia căilor biliare şi a căilo respiratorii conduc la creșterea CA 19-9.

Tumorile maligne includ tumorile pancreatice, biliare, hepatocelular, gastrointestinal, urologic, pulmonar, ginecologic, tiroidian și

cancere ale glandelor salivare.

Valori normale ale CA19-9 sunt < de 37 U/ml

UTILITATE CLINICĂ ÎN ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC(PDAC)

Screening

În populațiile asimptomatice și simptomatice, este bine stabilit că CA 19-9 este

un instrument de screening ineficient din cauza valorii predictive pozitive (PPV) scăzute și valoarea predictivă negativă ridicata(VAN).

CA 19-9 se dovedește a avea o utilitate limitată de screening chiar și în populațiile cu risc ridicat, cum ar fi ca pacienti cu PDAC familial sau sindrom Peutz-Jeghers. În aceste populații, valorile CA 19-9 au fost normale chiar și atunci când imagistica a evidențiat leziuni preinvazive. Cu toate acestea, într-un studiu pe 546 de pacienți, Zubarik și colab. au identificat potențialul utilizării combinate a modalităților imagistice convenționale (de exemplu, ultrasonografia endoscopică) în conjuncție

cu CA 19-9 crește acuratețea screening-ului, dar acest protocol nu a fost încă validat.

Diagnosticare și stadializare

Niveluri prag pentru CA 19-9 crescute, în special pentru valoarea sa de diagnostic în PDAC, sunt în mare parte standardizate la > 37-40 U/mL. O revizuire sistematică de către Goonetilleke și colab. implicând 2283 de pacienți simptomatici au raportat sensibilitate (79,0%), specificitate (82,0%), PPV (72,0%) și VPN (81,0%).

În scopuri de diagnostic, ghidurile recomandă CA 19-9 ca adjuvant la investigațiile radiologice, cum ar fi tomografia computerizată (CT) cu protocolul pancreasului, care este standardul de aur actual.

Intr-un studiu implicând 176 de pacienți, s-a aratat că 80%-90% dintre pacienții cu PDAC(adenocarcinom pancreatic) în stadiul III-IV au niveluri CA 19-9 > 100 U/mL, pacienții cu stadiu tumoral (T) inferior au niveluri medii de CA 19-9 (41 U/mL pentru boala T1/2 si 162 U/mL pentru T3).

Management

Rezecția chirurgicală rămâne singurul tratament potențial curativ în PDAC(adenocarcinom pancreatic).

În ciuda îmbunătățirilor în imagistica preoperatorie, până la 25% din

pacienții rezecabili radiologic nu sunt rezecabili la explorare.

Studii multiple au determinat că valorile crescute ale CA 19-9 preoperatorii prezic

nerezecabilitate.

Criteriile laparoscopiei de stadializare includ niveluri CA 19-9. S-au conceput criterii care implică preoperator CA 19-9 ≥ 130-150 U/mL și dimensiunea tumorii > 3 cm la pacienții cu boală rezecabilă radiologic.

Referitor la rezecabilitate, un studiu care a implicat 103 pacienți cărora li s-a administrat neoadjuvant terapia cu FOLFIRINOX a arătat că pacienții cu CA 19-9 post-neoadjuvant ≥ 91,8 U/mL nu a beneficiat de rezecție (75% sensibilitate și 76,9% specificitate).

UTILITATEA CLINICĂ A CA 19-9 LA BOLI MALIGNE NEPANCREATICE si BOLI GASTROINTESTINALE

Pe lângă utilizarea sa în bolile pancreatice, CA 19-9 este în prezent utilizat selectiv în evaluarea anumitor cancere gastrointestinale.

Colangiocarcinom

CA 19-9 este un marker tumoral adjuvant utilizat în diagnosticul CCA.

CA 19-9 > 100 U/mL pe un fond de strictura biliară malignă fără colangită bacteriană sugerează CCA perihilar. Valoarea sa diagnostica a fost evaluata si la pacientii cu Colangita sclerozantă primară, care este un factor de risc semnificativ pentru CCA. La pacienti cu colangită sclerozantă primară, o valoare limită de 129 U/mL a avut o sensibilitate (78,6%), specificitate (98,5%), PPV (56,6%) și NPV (99,4%) în predicția CCA[43].

Cancerul esofagian

CA 19-9 are o utilizare limitată în cancerul esofagogastric. Unele studii au raportat acuratețea în prezicerea nerezecabilității și prognosticului, cu o precizie mai mare în histotipul adenocarcinomului. CA 19-9 crescut s-a dovedit a fi un predictor precis al nerezecabilității dar un slab discriminator între rezecțiile R0 și R1/R2

Cancer gastric

CA 19-9 prezice, de asemenea, starea clinicopatologică, recidiva și prognosticul gastric cancer. Nivelurile crescute de CA 19-9 s-au corelat, de asemenea, cu stadiul tumoral superior, ganglionii limfatici și metastaze la distanță și invazia vaselor. Nu sunt recomandate doar nivelurile CA 19-9 pentru stadializarea cancerului gastric, dar ar trebui luate în considerare împreună cu CEA și CA 72-4.

Cancer colorectal

CEA rămâne markerul tumoral primar implicat în CCR. Cu toate acestea, mai multe studii evaluează CA 19-9 ca adjuvant la CEA în CRC. Un marker tumoral adjuvant este esențial, deoarece 15%-40% dintre pacienții cu CRC au niveluri de CEA permanent normale.

În mod specific, CA 19-9 poate fi util în stadializarea, prognosticul CRC și

managementul CRC metastatic (mCRC).

UTILITATEA CLINICĂ A CA 19-9 ÎN BOLI PANCREATICE SI

BOLI GASTROINTESTINALE

Bolile hepatice și biliare benigne sunt cauze cunoscute ale nivelurilor crescute de CA 19-9.

Boli hepatice

Valori CA 19-9 crescute sunt raportate într-o serie de boli hepatice benigne, cum ar fi chisturi hepatice și hepatită secundară abuzului de alcool, droguri, boli autoimune și infecții virale acute și cronice.

In ciuda asocierii cu CA 19-9 crescut a afecţiunilor hepatice benigne, utilizarea clinică actuală a CA 19-9 în evaluare rămâne limitată.

Boli biliare benigne

Utilizarea primară a CA 19-9 în bolile biliare benigne este de a exclude cancerul de bază.

Bolile biliare benigne care provoacă colestază benignă și icter obstructiv sunt

cauze cunoscute ale creșterii CA 19-9 serice, dar aceste creșteri sunt în general ușoare, cu excepția colangitei. Acestea sunt observate mai frecvent la pacienții cu

coledocolitiază și colangită acută și sindromul Mirizzi, adenofibrom biliar,

şi colecistită. Printre pacienții cu colangită, normalizarea CA 19-9 după

intervenția terapeutică a avut loc în decurs de două luni. În schimb, majoritatea pacienților fără colangită, nivelul de CA 19-9 normalizat în trei săptămâni.

UTILITATE CLINICĂ ÎN BOLI BENIGNE PANCREATICE

CA 19-9 este evaluat pentru rolul său în leziunile chistice pancreatice și pancreatită, dar are utilitate limitată.

Leziuni chistice pancreatice

Leziunile chistice pancreatice sunt clasificate în pseudochisturi, chisturi simple de retenție și neoplasmele chistice pancreatice (PCN). PCN-urile cuprind un spectru de condiții cu potențial malign scăzut (cum ar fi adenoamele chistice seroase) sau premaligne (de obicei leziuni mucinoase precum neoplasmele chistice mucinoase și IPMN).

Atât CA 19-9 seric, cât și din lichidul chistic obținut endoscopic prin aspirația cu ac fin ghidat de ultrasonografie a fost evaluată pentru capacitatea sa de a

diferenția diferitele leziuni chistice pancreatice.

Nivelurile CA 19-9 seric > 37 U/mL sunt validate ca indicație relativă pentru rezecția IPMN.

AFP α-fetoproteina (AFP) este produsa de sacul yolk fetal, ficat si tractul gastrointestinal.

În timpul vieții fetale și neonatale, alfa-fetoproteina (AFP) este produsă de sacul vitelin, fetal ficat și tractul gastrointestinal. Doar o mică cantitate de AFP poate fi măsurată la adulți datorită scăderii sale rapide la adulți. Utilizarea AFP ca marker tumoral pentru hepatocelular carcinomul (HCC) a fost propus pentru prima dată în anii 1960.

Valorile normale la adult < 15ηg/ml.(8,5ng/ml)

AFP este crescută în timpul sarcinii. Persistența AFP la mamă după naștere este o afecțiune ereditară rară. Nou-născuții au niveluri semnificativ crescute de AFP (>100.000 ng/mL) care scad rapid sub 100 ng/mL până la 150 de zile și revin treptat la normal în primele lor date. an.

Concentrații de AFP peste intervalul de referință au fost găsite și în serul pacienților cu boală hepatică benignă (de exemplu, hepatită virală, ciroză), tumori ale tractului gastrointestinal și, împreună cu antigenul carcinoembrionar, în ataxie telangiectazie.

Timpul biologic de înjumătățire al AFP este de aproximativ 5 zile.

AFP seric crescută apare și în timpul sarcinii, in tumori de origine gonadală (atât cu celule germinale, cât și cu celule negerminale) și într-o varietate de alte afecțiuni maligne, dintre care cancerul gastric este cel mai frecvent.

AFP este un marker seic in:

– Carcinomul hepatocelular
– tumori testiculare nonseminomatoase(cancere care implica elemente ale sacului Yolk)

-cancer gastric
– boli benigne ale ficatului

A. AFP ESTE UTILIZATA IN SCREENINGUL SI DETECTAREA CARCINOMULUI HEPATOCELULAR la pacientii din ASIA.

AFP este utilizata in screeningul si detectarea carcinomului hepatocelular la pacientii din Asia. Cele mai multe studii raportează concentrații crescute de AFP la aproximativ 70% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular.

Valori de 100-350 ng/ml sugereaza diagnosticul de HCC, iar valori > 350ng/ml deobuicei indica HCC. Niveluri foarte mari indica un prognostic prost.

Un nivel de AFP de 20 ng/mL este un prag frecvent utilizat pentru a evalua pentru HCC în practica clinică.

O revizuire sistematică a studiilor care utilizează AFP la o valoare de prag de 20 ng/mL la pacienții cu ciroză, sensibilitatea și specificitatea detectării HCC au fost de 41%-65% și, respectiv, 80%-94%.

Valorile AFP variază, de asemenea, în funcție de dimensiunea tumorii. Corelația AFP cu dimensiunea tumorii a fost evaluată iar tumorile mai mari au avut în general valori mai mari ale AFP. Prin urmare, sensibilitatea AFP a scăzut de la 52% pentru HCC > 3 cm la 25% pentru cei < 3 cm în diametru.

Pentru HCC(hepatocarcinom) care produce AFP, AFP joacă un rol important în inițierea monitorizării și întreruperea terapiei HCC. Se poate aștepta un răspuns complet al tratamentului dacă nivelurile anterioare de AFP scad la normal la urmăriri. AFP nu poate fi aplicat pentru a monitoriza răspunsul la tratament dacă nivelurile acestuia nu au fost crescute înainte de tratament.

Aproximativ o treime dintre pacienții cu HCC nu au o creștere a AFP.

Într-un studiu retrospectiv amplu care a inclus 1800 de pacienți cu HCC, 42% au avut AFP < 20 ng/ml, în timp ce 16% au avut niveluri de AFP între 20 și 100 ng/ml. Astfel, un total de 58% au avut AFP < 100 ng/mL. În plus, HCC fără creșterea AFP (≤ 100 ng/mL) au fost mai puțin susceptibile de a dezvolta tromboză de venă portă.

Nivelurile serice de AFP sunt de obicei mai ridicate pentru HCC avansat comparativ cu HCC precoce, dar în general, nivelurile de AFP nu se corelează bine cu caracteristicile clinice ale tumorii.

Nivelurile serice de AFP > 400 ng/mL la un pacient cu risc ridicat sunt aproape diagnostice de HCC, cu o specificitate de > 95%. Cu toate acestea, mai puțin de 20% dintre HCC sunt asociate cu astfel de niveluri de AFP

AFP seric crescut poate fi observată la pacienții cu boală hepatică cronică, cum ar fi hepatita virală acută sau cronică, dar fără HCC. Într-un studiu pe 357 de pacienți cu infecție cu virusul hepatitei C, dar fără HCC, 23% au avut un AFP > 10 ng/mL. Intervalul a fost de la 0,3 la 241 ng/ml. Niveluri crescute au fost asociate cu prezența fibrozei în stadiul 3 sau 4, un raport internațional normalizat ridicat(INR) și un nivel seric crescut de aspartat aminotransferaza.

B. TOATE TUMORILE NONSEMINOMATOASE(TESTICULARE, OVARIENE, MEDIASTINALE) PRODUC AFP cu exceptia coriocarcinomului care poduce β-hCG.
Persistenta ambilor markeri dupa interventia chirurgicala indica prezenta tumorii reziduale.
Cresterea markerilor dupa terminarea tratamentului indica prezenta bolii active.
Cresterea markerilor la pacientii care erau in remisiune clinica este semn de recidiva a bolii.

Concentrații crescute de AFP sunt găsite la 50% până la 70% dintre pacienții cu tumori testiculare neseminomatoase.

Tumorile celulelor germinale nonseminomatoase sunt adesea asociate cu creșteri ale alfa-fetoproteinei serice (AFP) și/sau gonadotropinei corionice beta-umane (beta-hCG). AFP și/sau beta-hCG sunt crescute în 85% din cazurile de GCT extragonadale nonseminomatoase.

Tumorile celulelor germinale mediastinale nonseminomatoase sunt mai susceptibile de a avea creșteri ale AFP seric în comparație cu tumorile nonseminomatoase gonadale și retroperitoneale.

C AFECTIUNI BENIGNE

HEPATITA ACUTĂ

Gradul de creștere a AFP în hepatita acută este legat de severitatea distrugerii hepatice. Nivelurile variază de la 10 ng/mL-1000 ng/mL cu ocazional valori mai mari de la 3000 la 7190 ng/mL.

AFP atinge în general vârfuri într-un moment în care distrugerea ficatului scade și începe remodelarea hepatică.

Prin urmare, cel mai ridicat nivel de AFP în hepatita acută apare în general în timpul recuperării bolii și este un indicator al procesului de regenerare a ficatului.

CIROZA HEPATICA CU VHB

Niveluri crescute de AFP sunt observate frecvent în cursul CHB fără HCC(hepatocarcinom).

Cea mai frecventă cauză a creșterii AFP a fost exacerbarea bolii ficatului subiacent

cu sau fără modificări ale statusului de replicare a virusului hepatitei B.

Creșterea persistentă a AFP > 100 ng/mL fără o creștere paralelă a nivelului de ALT

a fost raportat a fi un predictor al HCC cu o sensibilitate de 98,7% și o specificitate de 66,7%.

Nivelurile de AFP scad de obicei în 12 luni pe terapia antiviral. S-a raportat că normalizarea AFP (< 20 ng/mL) a fost obținută la 89,5% dintre pacienții tratați, dar a rămas anormală la 40,6% dintre pacienţii naivi trataţi cu antivirale.

HEPITITA CRONICA cu virus hepatitic C

Creșterea AFP este mai mult asociată cu HCC asociat VHC decât asociat cu VHB

HCC. Incidența AFP crescută în hepatita cronică C (CHC) variază între 10%-43%.

AFP crescută > 20 ng/dL în CHC este asociată cu sex feminin, rasă neagră, vârstă crescută, genotip 1b, nivel scăzut de albumină, aspartat aminotransferaza (AST) crescuta, raport crescut AST/ALT, trombocite scăzute, PT prelungit și niveluri crescute de feritină.

CRESTEREA AFP PERSISTENTA IN ABSENTA BOLILOR DE FICAT

Crestere persistentă a AFP a fost raportata de asemenea la pacienții fără afecțiuni maligne sau nemaligne.

Persistența ereditară a AFP (HPAFP), o tulburare benignă autosomal dominantă cu

nici o boală aparentă sau anomalie, ar trebui să fie considerată ca unul dintre

diagnosticele diferențiale la pacienții cu etiologie neclară a creșterii persistente a AFP. HPAFP este o afecțiune rară, cu doar 20 de cazuri raportate în literatură. Spre deosebire de tumorile maligne cu AFP de obicei > 500 ng/mL, concentrația de AFP în HPAFP este în mare parte sub 200 ng/ml, dar în unele cazuri au fost raportate niveluri de până la 1500 ng/ml.

PSA (antigenul specific de prostata) are valori normale mai mici de 4 η g/ml.
Valori ale PSA > 10 η g/ml sunt suspecte de cancer al prostatei. Dificultatea de interpretare apare la valori ale PSA intre 4 si 10 η g/ml ce pot apare in afectiuni benigne. Valorile serice ale PSA nu sunt modificate de tuseul rectal asa ca analiza PSA poate fi efectuata inainte si dupa tuseul rectal.

Aproximativ 25% din pacientii cu cancer al prostatei dovedit biopsic au niveluri normale ale PSA. La valori ale PSA intre 4-10 η g/ml daca se asociaza cu ultrasonografia transrectal si biopsia prostatica, se detecteaza cancerul prostatic la 20% din pacienti, iar la niveluri ale PSA mai mari de 10 η g/ml la 60% din pacienti.
PSA a fost gasit crescut in cancerul prostatei:
– 35% in std A
– 60% in std B
– 86% in std C
– 77% in std D

PSA poate fi utilizata in monitorizarea raspunsului terapeutic.
Cresterea PSA poate precede recidiva.
Dupa tratamentul chirurgical o scadere marcata a nivelului PSA confirma inlaturarea cancerului.
Nivelul PSA se coreleaza cu volumul tumoral.

La niveluri ale PSA < 10 η g/ml tumorile sunt limitate la capsula prostatica.
La valori ale PSA de 50 η g/ml sau mai mult apare invazia veziculelor seminale si limfadenopatia pelvina.
Valori ale PSA > de 100η g/ml se asociaza cu boala diseminata.

NU exista date concludente care sa recomande utilizarea de rutina in screeningul cancerului de prostata. ACS recomanda TR si PSA annual la pacientii > 50 cu o speranta de viata mai mare de 10 ani numai dup ace se discuta cu pacientul beneficiile si neajunsurile acestor teste( Morton K Schwartz 1993).

Folosirea a 4 ng/mL ca limită superioară unică a PSA seric nu ține cont în mod adecvat de creșterea naturală a antigenului seric specific prostatei care este de așteptat să apară odată cu vârsta. Există o corelație directă între vârstă și concentrația serică de PSA, cu o creștere așteptată de 3,2% pe an demonstrată la bărbații sănătoși de 60 de ani. Prin urmare, atunci când se analizează valorile PSA serice, se recomandă utilizarea intervalelor ajustate în funcție de vârstă.

Valoarea PSA în funcție de vârstă la bărbați, sunt după cum urmează:

40-49: ≤2,5 ng/mL
50-59: ≤3,5 ng/mL
60-69: ≤4,5 ng/mL
70-79:≤6,5 ng/mL

PSA liber și total:

PSA liber este un subset al PSA total. O scădere a raportului acestui biomarker seric [PSA liber/PSA total] poate fi utilizată pentru a îmbunătăți sensibilitatea detectării cancerului de prostată atunci când valorile inițiale ale PSA total sunt între 4 ng/mL și 10 ng/mL. Unele studii au inclus pro-PSA în testul lor PSA total, ceea ce reprezintă o îmbunătățire față de valoarea predictivă a PSA total în monoterapie.

Când PSA total este între 4 și 10 ng/mL, se poate utiliza % PSA liber.

Cu cât este mai mare % PSA liber, cu atât este mai mic riscul de cancer.
Riscul real de cancer variază în funcție de vârstă.
Dacă % PSA liber este <10%, riscul de cancer este de 50%.
Dacă % PSA liber este >25%, riscul de cancer este <10%.

Concluzii

Markerii tumorali sunt substante determinate prin metode biochimice sau imunochimice in tesuturi sau fluidele organismului pentru a detecta un cancer si posibil si organul, de a stabili gradul de incarcatura tumorala dinaintea tratamentului, si de a monitoriza raspunsul la tratament.

Cei mai utilizati sunt CA 15-3, CA 125, ACE, PSA, AFP
Se recomanda in monitorizarea pacientilor cu cancer tratati pentru depistarea precoce a recidivelor

Nu sunt utili in screening
Singurul marker larg utilizat in screening este PSA(antigenul specific de prostate).

Bibliografie

1. Claire Hall, Louise Clarke, Atanu Pal, Pamela Buchwald, Tim Eglinton, Chris Wakeman, Frank Frizelle, A Review of the Role of Carcinoembryonic Antigen in Clinical Practice, Ann Coloproctol 2019;35(6):294-305

https://doi.org/10.3393/ac.2019.11.13

Ann Coloproctol 2019;35(6):294-305

2. Tsinrong Lee, Thomas Zheng Jie Teng, Vishal G Shelat, Carbohydrate antigen 19-9 — tumor marker: Past, present, and future, World J Gastrointest Surg 2020 December 27; 12(12): 468-490

3.Jack H. Ladenson and Mitchell G. Scott, CA-125 Concentrations in Malignant and Nonmalignant Disease, CLIN. CHEM. 37/11, 1968-1974(1991)

4.Michael K. David; Stephen W. Leslie^,, Prostate Specific Antigen, StatPearls Publishing; 2024 Jan Antigenps://doi.org/10.3393/ac.2019.11.13

5.A M Dnistrian 1, M K Schwartz, E J Greenberg, C A Smith, D C Schwartz, A CA 15-3 and carcinoembryonic antigen in the clinical evaluation of breast cancer, Clin Chim Acta1991 Aug 30;200(2-3):81-93.

Ultima Actualizare: 22 09 2024/Autor Dr Plesan Constantin