Ultima revizuire 02 06 2024/Autor dr Plesan Constantin
Limfom malign nonhodgkin Difuz cu celula mare tip B(DLBCL)-32,2%
Limfoamele difuze cu celule B mari (DLBCL) sunt cele mai frecvente neoplasme limfoide la adulți, reprezentând aproximativ 32,5% din LMNH diagnosticate anual. DLBCL NOS, limfomul folicular (numai gradul 3), DLBCL coexistent cu un limfom cu grad scăzut de orice tip (de exemplu, limfom folicular, MALT gastric sau limfom MALT non-gastric), limfom intravascular cu celule B mari, DLBCL asociat cu inflamație cronica, DLBCL pozitiv pentru ALK, DLBCL pozitiv pentru EBV la pacientii in varsta si limfomul cu celule B mari bogat in celule T/histiocite sunt, de asemenea, gestionate în conformitate cu ghidurile pentru DLBCL.
Profilul expresiei genice(GEP– Gene expression profiling) a relevat heterogenitate semnificativă în cadrul DLBCL. Cu toate acestea, încorporarea acestor informații în algoritmul terapeutic așteaptă investigații suplimentare.
Markeri imunohistochimici cum ar fi CD10, BCL6 și IRF4 / MUM1 au subclasificat DLBCL în 2 subtipuri diferite: subtipul limfom cu celule B ale centrului germinal(GCB) care prezinta CD5-,CD10 +, BCL6+ sau CD5-,CD10-,BCL6 +, IRF4 / MUM1- si subtipul non-GCB care prezinta CD5-, CD10-, BCL6+,IRF4 / MUM1 + .
Rearanjamentele genei MYC au fost raportat la 5-8% dintre pacienții cu DLBCL și adesea se corelează cu fenotipul subtipului GCB(celule B ale centrului germinal). In prezent, standardul de îngrijire rămâne același pentru ambele subtipuri BGC si non-BGC.
Este necesară imunofenotipare adecvată pentru stabilirea diagnosticului și pentru a determina originea GCB versus non-GCB.
Imunophenotipul tipic este CD20 +, CD45 + și CD3- . Pacienții cu immunofenotip like GCB împreună cu expresia myc și fie BCL2 sau BCL6 determinate IHC ar trebui să se supună in continuare la testarea FISH sau pentru detectarea rearanjamentelor genelor MYC, BCL2 și BCL6. Markeri aditionali, cum ar fi CD138, CD30, cyclina D1, ALK1, SOX11, EBV și HHV-8 pot fi utile în anumite circumstanțe, pentru a stabili subtipul.
Tipic sunt compuse din celule mari care amintesc centroblastul sau imunoblastul.
Pot lua naştere din transformarea high-grade a limfoamelor B low grade (limfom folicular, leucemie limfatică cronică tip B, limfom MALT, limfom limfoplasmocitar, limfom splenic al zonei marginale).
Aproximativ 40% din limfoamele difuze cu celule B sunt extraganglionare: tract gastrointestinal (18%), os, sistem nervos central.
Maduva hematogenă este afectată în 16%.
Se prezintă cu mase tumorale care cresc rapid şi simptome tip B în 30% din cazuri.
Stadializarea limfomului difuz cu celule mare B
Sistemele pentru stadializarea limfomului difuz cu celule B mari (DLBCL) sunt prezentate mai jos, incluzand sistemul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) /Clasificarea European-americana revizuita a neoplaziilor limfoide (REAL) și modificarea Cotswolds a sistemului Ann Arbor. De asemenea, este prevăzută stratificarea riscului si scorul Indicelui International de Prognostic (IPI).
Clasificarea OMS / REAL
DLBC(Diffuse Large B-Cell Lymphoma), fara alta specificare (NOS):
– limfom cu celule mari B/T bogat in histiocite
– DLBCL primar al sistemului nervos central (SNC)
– DLBCL cutanat primar, tip picior
– DLBCL la persoanele în vârstă, pozitiv pentru Virusul Epstein-Barr(EBV)
– DLBCL cu celule B (GCB) ale Centrului Germinal*
– DLBCL cu celule B activate (ABC) *
DLBCL asociată cu inflamația cronică:
– limfom mediastinal primar
– limfom cu celule mari tip B intravascular
– limfom cu celule mari tip B pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK)
* Aceste 2 tipuri de limfom nu sunt încă recunoscute de clasificarea OMS 2008. Cu toate acestea, ele sunt subtipuri distincte de DLBCL pe baza celulei de origine și reprezintă variante distincte de DLBCL, cu diferite biologii și prognoze clinice.
Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor
Stadiul zona de invazie
I grup ganglionar limfatic unic
II grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei
III grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei
IV multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara
X voluminoasa > 10 cm
E extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare
A / B simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente
Stratificarea riscului (scor IPI)
Factori (1 punct pentru fiecare factor prezent):
– vârsta ≥ 60 ani
– status de performanță ECOG ≥ 2
– creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH)
– stadiul III sau IV Ann Arbor
– ≥ 2 sedii extraganglionare ale bolii
Categoria de risc (factori):
– scazut (0 sau 1 factor de risc)
– intermediar-scazut (2 factori de risc)
– intermediar-inalt (3 factori de risc)
– Crescut (4 sau 5)
TRATAMENT
Protocoale de tratament
Recomandări de tratament pentru pacientii cu limfom difuz cu celule B (DLBCL) începe cu evaluarea extensiei bolii, statusul de performanță al pacientului și subtipurile histologice. Tratamentul bolii localizate și avansate variază în mod considerabil.
Mai jos este un algoritm de tratament general pentru DLBCL, urmat de recomandările de tratament pentru diferite stadii ale bolii și pentru boala recidivanta sau refractara.
Algoritmul de tratament general al DLBCL
Diagnosticul de DLBCL:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
– Stabilirea obiectivelor pentru terapie ( vindecare vs paliatie)
Stadiul I/II Boala nonbulky:
– Rituximab (R), plus ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina și prednison (CHOP) pentru 4 cicluri.
– Urmate de radioterapia pe campul implicat (IFRT)
– În cazul în care tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este pozitiva după 3 cicluri, se administrează inca 3 cicluri sau ISRT
– În cazul în care are loc o recidivă, vezi stadiul IV
Stadiu avansat (stadiul III-IV) sau stadiul II voluminos:
– R + CHOP la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT pentru sediile voluminoase
– chimioterapie intratecală profilactică (IT), în cazuri selectate sau
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative (de exemplu, R + CHOP și alți agenți biologici sau molecule mici și alți anticorpi monoclonali/sau noi [Acm] sau imunoconjugate)
În cazurile de recidivă:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
La pacienții cu recădere, se colecteaza țesutul limfoid și se păstrează pentru analize viitoare sau curente care evaluaeaza profilul genic, analiza proteomica, biomarkeri de boala(MUM-1, Bcl-6, și CD10) și studii preclinice cu agenti noi.
Pacienții cu recădere eligibili pentru chimioterapie cu doze mari (HDC) si transplant autolog de celule stem (ASCT):
– chimioterapie de salvare pe baza de platina, incluzând rituximab, ifosfamida, carboplatin și etoposid (RICE) pentru 2-3 cicluri sau
– Rituximab plus cisplatină, citarabina, și dexametazonă (DHAP) pentru 2-3 cicluri
– Dacă se obtine răspuns parțial sau complet se utilizeaza HDC si ASCT
– Studiile clinice sau observare care evalueaza agențiii în situatie de intretinere pot fi recomandate
– În cazul în care boala recidiveaza, se ia in considerare studiile clinice de evaluare a agentilor noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– Radioimunoterapie (RIT)
Pacienții cu recădere care nu sunt eligibili pentru HDC si ASCT:
– chimioterapie paliativă (pe baza de gemcitabină)
– Studiile clinice care evalueaza agenti noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– RIT
RECOMANDĂRI DE TRATAMENT PENTRU BOALA STADIU INCIPIENT
STADIUL I ȘI STADIUL II
Chimioimunoterapie – Pentru pacienții cu DLBCL, se recomandă adăugarea de rituximab la CHOP (R-CHOP; ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison).
Tratamentul cu chimioimunoterapie (adică chimioterapie plus rituximab) a obținut o supraviețuire globală (SG) superioară comparativ cu chimioterapia singura în mai multe studii clinice randomizate.
PACIENȚII FĂRĂ FACTORI DE RISC ADVERSI PREZENȚI:
Pentru DLBCL în stadiu limitat, fără caracteristici de prognostic adverse, se recomanda patru cicluri de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison). Această sugestie se bazează pe o eficacitate similară, dar mai puțină toxicitate cu patru cicluri de R-CHOP în comparație cu celelalte abordări. chimioimunoterapie plus radioterapie, mai multe cicluri de R-CHOP sau alte regimuri de chimioimunoterapie(R-CHOP-14, R-EPOCH, ACVBP.
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus Ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus
Doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m 2 (doza maximă, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile, pentru 4 cicluri.
PACIENTI CU CARACTERISTICI ADVERSE DAR FĂRĂ BOALĂ VOLUMINOASA
Pentru pacienții cu nivel crescut de lactat dehidrogenază (LDH) și/sau starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥2, dar fără boală voluminoasă, se recomanda terapie ghidată de răspuns bazată pe răspunsul tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) după R-CHOP x 3 (trei cicluri de R-CHOP [rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison] cu terapie ulterioară ghidată de răspunsul intermediar.
Terapia ghidată de răspuns permite de-escaladarea tratamentului la pacienții cu un răspuns robust la chimioimunoterapie inițială.
PET se repetă după finalizarea terapiei planificate(3 cicluri de R-CHOP)
Terapie ghidată de răspuns — Pentru terapia ghidată de răspuns se recomanda tratament cu R-CHOP x 3, urmat de PET de interval(PET 3).
Tratamentul suplimentar este ghidat de răspunsul PET3, după cum urmează:
- PET3 negativ – Pentru răspuns complet (CR; scor PET de la 1 la 3), tratăm cu un ciclu suplimentar de R-CHOP (4 cicluri totale).
Pentru pacienții cu CR pe PET3, acest lucru evită efectele adverse asociate cu RT sau ≥2 cicluri suplimentare de R-CHOP.
- PET3 pozitiv – Managementul în continuare este ghidat de intensitatea și distribuția activității PET.
Răspuns parțial – Pentru majoritatea pacienților cu scor PET 4, este acceptabil un tratament suplimentar fie cu chimioimunoterapie, fie cu RT.
Opțiunile de tratament acceptabile includ:
-Numai chimioimunoterapie – Trei cicluri suplimentare de R-CHOP (șase cicluri totale) sau
-RT – 30 de grey (Gy) RT a locului implicat (ISRT) cu o creștere suplimentară de 6 până la 10 Gy la locul activității PET.
Boală refractară – Pentru pacienții cu scor PET extins 4 sau cu scor PET 5, în general se recomanda biopsia sediului activității PET.
-Biopsie negativă – Pentru boală reziduală/viabilă mică sau absenta (de exemplu, necroză extinsă sau infiltrat inflamator), se recomanda trei cicluri suplimentare de R-CHOP (șase cicluri totale). PET se repetă după terminarea terapiei.
Pentru pacienții cu activitate PET persistentă după terminarea terapiei, tratăm DLBCL refractar.
Biopsie pozitivă – Pentru boala persistentă dovedită prin biopsie, setrateaza ca DLBCL refractar.
Managementul convențional – Când evaluarea PET intermediară nu este utilizată pentru a ghida terapia, se consideră acceptabil oricare dintre următoarele:
- R-CHOP x 6 (fără RT)
- CMT – R-CHOP x 3 plus 30 Gy ISRT
Alegerea CHT/ RT versus R-CHOP este individualizată, luând în considerare toxicitatea, comorbiditățile și preferința pacientului. Când se anticipează că RT va cauza morbiditate substanțială se recomanda tratamentul cu R-CHOP în monoterapie. În schimb, CHT/RT poate fi preferată pentru un pacient cu funcție cardiacă limitată din cauza dozei cumulate de doxorubicină.
PACIENȚII CU FACTORI DE RISC ADVERSI PREZENȚI:
Pentru DLBCL în stadiu limitat cu boală voluminoasă (≥10 cm diametru), se recomanda terapie ghidată de răspuns cu restadializare după R-CHOP x 6 (șase cicluri de R- CHOP) mai degrabă decât tratamentul de rutină cu terapie combinată CHT/RT.
Rezultatele sunt similare cu ambele abordări, dar terapia ghidata de răspuns evită radioterapia (RT) pentru pacienții care obțin răspuns complet (RC) după finalizarea chimioterapiei.
Terapia ghidată de răspuns pentru boala voluminoasă implică R-CHOP x 6, apoi restadializare cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET6).
Terapia ulterioară se bazează pe răspunsul PET6:
- Scorul PET de la 1 la 3 – Nicio terapie suplimentară.
- Scorul PET 4 – 30 grey (Gy) RT la nivelul sediului implicat (ISRT) cu un suplimentare de 6 până la 10 Gy la sediul bolii avid de PET.
- Scorul PET 5 – Biopsie boală avidă pe PET; terapia ulterioară se bazează pe rezultatele biopsiei:
- Biopsie negativă – Pentru o boală reziduală/viabilă mică sau absenta (de exemplu, necroză extinsă sau infiltrat inflamator), se trateaza cu ISRT 30 Gy cu un boost de 6 până la 10 Gy la sediul avid pe PET.
- Biopsie pozitivă – Pentru boala persistentă dovedită prin biopsie, se trateaza ca DLBCL refractar.
R-CHOP se administreaza 3-6 cicluri la 21 de zilein functie de volumulo bolii
| Medicament | Doza | Ruta | Frecventa |
| Rituximab | 375mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Cyclophosphamide | 750mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Doxorubicina | 50mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Vincristina(oncovin) | 1,4mg/m2(maxim 2mg) | IV | Ziua 1 |
| Prednison | 100mg | PO | Zilele 1-5 |
TERAPIA DE ÎNTREȚINERE — Nu există niciun beneficiu dovedit pentru terapia de întreținere în DLBCL.
URMARIRE
Tomografia cu emisie de pozitroni post-tratament — Se repetă
- PET negativ – Pentru CR (scor PET de la 1 la 3), se monitorizeaza pentru recidivă, așa cum este descris mai jos.
- PET pozitiv – Pentru pacienții cu activitate PET persistentă (adică, scor PET 4 până la 5),
în general se biopsiaza sediul activității pentru a exclude un diagnostic alternativ (de exemplu, infecție, alt tip de cancer). - DLBCL persistent – Se trateaza ca pentru DLBCL refractara.
Radioterapia paliativă (RT) poate fi oferită pacienților care nu sunt candidați pentru terapia sistemică.
- Fără DLBCL persistent – Se monitorizeaza pentru recidivă.
SUPRAVEGHERE — Pentru remisiune completa(CR) la sfârșitul tratamentului, se monitorizeaza pentru recidivă și efectele adverse tardive ale tratamentului.
Se recomanda examen clinic si de laborator la fiecare trei până la șase luni în primii cinci ani, apoi anual sau conform indicațiilor clinice.
Nu se recomanda imagistica de rutină. Nu există dovezi că imagistica de rutină cu PET sau CT îmbunătățește rezultatele, iar această abordare evită expunerea excesivă la radiații.
RECOMANDĂRI DE TRATAMENT PENTRU BOALA STADIU AVANSAT
STADIILE III-IV
Se recomanda tratamentul inițial cu șase cicluri de
–R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison) sau
-R-pola-CHP (rituximab, polatuzumab vedotin, ciclofosfamidă, doxorubicină, prednison).
R-CHOP vindecă aproximativ 60% dintre pacienții cu DLBCL, este asociat cu reacții adverse acceptabile și a fost mult timp tratamentul inițial standard pentru DLBCL. Cu toate acestea, în comparație cu R-CHOP, R-pola-CHP a obținut rezultate mai bune cu toxicitate similară într-un studiu de fază 3; rezultatele pe termen lung ale acestui studiu nu sunt încă disponibile.
Regimul inițial preferat pentru DLBCL în stadiu avansat poate fi diferit pentru anumiți pacienți (de exemplu, >80 de ani, boală cardiacă semnificativă).
Se recomanda șase cicluri de terapie inițială, mai degrabă decât opt
Nu exista nici un rol pentru intensificarea terapiei ghidată de răspuns – Scanările interimare cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) au o valoare prognostică limitată în DLBCL în stadiu avansat și nu există dovezi care să susțină intensificarea terapiei ghidată de răspuns.
În timp ce DLBCL în stadiu avansat este în general tratat cu șase cicluri de terapie, unii clinicieni efectuează un PET și/sau CT de interval după trei până la patru cicluri de tratament, pentru a se asigura că boala răspunde înainte de a finaliza toate cele șase cicluri. Dacă se efectuează un PET de interval și este pozitiv, trebuie efectuată o biopsie pentru a confirma diagnosticul de DLBCL refractar înainte de a schimba tratamentul.
R-CHOP se administreaza 6 cicluri la 21 de zile in boala avansata
| Medicament | Doza | Ruta | Frecventa |
| Rituximab | 375mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Cyclophosphamide | 750mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Doxorubicina | 50mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Vincristina(oncovin) | 1,4mg/m2(maxim 2mg) | IV | Ziua 1 |
| Prednison | 100mg | PO | Zilele 1-5 |
Rezultate – Eficacitatea R-CHOP în DLBCL în stadiu avansat a fost demonstrată în mai multe studii de fază 3.
Tratamentul cu șase cicluri de R-CHOP a fost asociat cu 90% supraviețuire globală (OS) la șase ani și 80% supraviețuire fără progresie (PFS) la pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani în studiul MInT.
Opt cicluri de R-CHOP la adulții cu vârsta cuprinsă între 60 și 80 de ani au fost asociate cu 44% OS la 10 ani și 37% PFS la 10 ani .
R-pola-CHP (rituximab, polatuzumab vedotin, ciclofosfamidă, doxorubicină, prednison)- 6 cicluri la 21 de zile in boala avansata
| Medicament | Doza | Ruta | Frecventa |
| Rituximab | 375mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Cyclophosphamide | 750mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Doxorubicina | 50mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Polatuzumab vedotin | 1,8mg/kg | IV | Ziua 1 |
| Prednison | 100mg | PO | Zilele 1-5 |
Rezultate – R-pola-CHP a fost asociat cu 89% SG la doi ani, care a fost similar cu R-CHOP, dar 77% PFS la doi ani și 76% supraviețuire fără evenimente (EFS) la doi ani au fost superioare R- CHOP în studiul de fază 3 POLARIX. Toxicitatea celor două regimuri a fost similară; EA de grad ≥3 cu R-pola-CHP au fost în principal citopenii, neutropenie febrilă și neuropatie periferică de grad ≥3 la 1,6%.
Managementul SNC – Există controverse cu privire la managementul SNC pentru DLBCL în stadiu avansat, dar profilaxia de rutină nu s-a dovedit că previne recidivele SNC la pacienții cu DLBCL în era R-CHOP.
Decizia de a include profilaxia SNC – În general, nu se încorporeaza profilaxia SNC în terapia de inducere a remisiunii.
Unii clinicieni iau în considerare profilaxia pentru pacienții cu un scor CNS-IPI ≥4 puncte sau afectarea testiculară.
Opțiuni pentru profilaxia SNC – Nu există un consens, dar opțiunile includ:
- Terapie intratecală (IT) – IT metotrexat (MTX) și/sau IT citarabină administrate cel puțin o dată pe ciclu de terapie sistemică.
- MTX în doză mare – MTX 3 până la 3,5 g/m2 cu leucovorină de salvare administrată în ziua 15 a fiecărui ciclu de 21 de zile de R-CHOP. Efectele adverse ale MTX cu doze mari includ toxicitate renală, toxicitate hepatică ușoară/tranzitorie și encefalopatie acută sau subacută (de obicei la pacienții care au primit anterior iradiere cerebrală).
Chimioterapie intratecală profilactică (cazuri selectate)
Chimioterapie IT profilactică cu metotrexat în doză mică ( 12 mg) trebuie administrata în mod obișnuit la pacienții DLBCL cu următoarele caracteristici:
– > 1 sediu extraganglionar de boala
– invazie testiculara sau a sanului, indiferent de stadiu
– variantele limfoblastice
– sediile orofaringiene sau paraspinale de invazie
– invazia măduvei osoase hematogene
– infecție concomitentă cu HIV
PET la sfârșitul tratamentului — PET/CT și evaluarea clinică trebuie efectuate la patru până la opt săptămâni după terminarea chimioterapiei.
- Răspuns complet(CR) – Pacienții cu scor PET de la 1 la 3 pe scara de cinci puncte (numit și scor Deauville) sunt considerați a avea remisiune completa(CR) și ar trebui să treacă la monitorizarea post-remisie.
- Mai puțin decât CR
- PET 4 – Pacienții cu scor PET 4 ar trebui să fie supuși biopsiei (pentru a determina dacă activitatea PET reprezintă o boală refractară primară sau un răspuns inflamator robust la tratament) sau PET poate fi repetat două săptămâni mai târziu pentru a determina dacă răspunsul a fost întârziat.
- PET 5 – Dacă scorul PET 5 este la un nou sediu de activitate, trebuie efectuată o biopsie pentru a exclude o cauză infecțioasă sau inflamatorie. Dacă este la un sediu al bolii anterioare, biopsia nu este în general necesară și pacientul trebuie tratat ca un DLBCL refractar primar.
MONITORIZAREA
Pacienții trebuie monitorizați pentru recidivă și complicații legate de tratament. Imagistica de rutină trebuie evitată la pacienții asimptomatici pentru a limita expunerea la radiații.
Program preferat – Se recomanda vizitele la pacient la fiecare trei luni în primul an, la fiecare trei până la șase luni în al doilea an și o dată sau de două ori pe an în anii trei până la cinci. La aceste vizite, se efectueaza o anamneză și un examen fizic, hemograma completă, biochimie și lactat dehidrogenază (LDH).
Fără imagistică de rutină – Nu se efectueaza imagistică de rutină la indivizi asimptomatici, având în vedere îngrijorările legate de expunerea la radiații și riscul de apariție a unei a doua afecțiuni maligne, în special la indivizii mai tineri. Cele mai multe recidive ale DLBCL sunt simptomatice și sunt rareori identificate doar prin imagistica de rutină. Cele mai multe recăderi apar în primii doi ani după terminarea tratamentului, iar detectarea unei recidive cu câteva săptămâni mai devreme din cauza monitorizării mai intense este puțin probabil să îmbunătățească rezultatele.
MANAGEMENTUL POST-REMISIUNE
Nu există dovezi care să susțină tratamentul de rutină post-remisie la pacienții cu DLBCL în stadiu avansat, cum ar fi consolidarea cu transplant autologe de celule hematopoietice (HCT), terapia de întreținere sau radioterapia consolidativă (RT).
Consolidare — Pentru pacienții care au obținut un răspuns complet (RC) după terapia de inducție, se recomanda observarea(urmarirea) si nu consoidarea cu HCT autolog. HCT autolog este asociat cu o toxicitate substanțială și, conform unei meta-analize și mai multor studii de fază 3, nu a îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu pacienții care nu au suferit transplant.
Terapia de întreținere — Nu există niciun beneficiu dovedit pentru terapia de întreținere după tratamentul inițial al DLBCL în stadiu avansat.
Terapia de întreținere fie cu rituximab, fie cu lenalidomidă poate îmbunătăți supravietuirea fara recidiva(FFS) la pacienții care obțin CR, dar niciunul dintre agenții nu îmbunătățește OS. Nu se ofera în mod obișnuit terapie de întreținere după R-CHOP pentru DLBCL avansat, deoarece se consideră că FFS îmbunătățita, dar nu supravietuirea generala(OS), nu depășește costurile, inconvenientele și toxicitatea terapiei de întreținere.
Radioterapie adjuvantă (RT) — Nu există niciun rol demonstrat pentru consolidarea de rutină cu RT după realizarea unei remisiuni complete( CR) la un pacient cu DLBCL în stadiu avansat. La pacienții selectați, RT poate fi considerată, de exemplu metastaze scheletice izolate, boală paraspinală sau pentru un pacient mai în vârstă cu activitate PET reziduală în boala inițial voluminoasă.
Nu au fost efectuate studii randomizate de RT adjuvanta/consolidare pentru DLBCL cu boala voluminoasa în stadiu avansat în era rituximab. În timp ce RT poate reduce recidivele locale, este puțin probabil să scadă recidivele sistemice.
Studiile retrospective și observaționale ale RT pentru DLBCL în stadiu avansat au raportat rezultate mixte .
DLBCL la Adulți în vârstă – Pacienții mai în vârstă cu DLBCL au, în general, un prognostic mai rău în comparație cu pacienții mai tineri din cauza comorbiditatilor și toleranței mai scăzute la tratament.
Pentru pacienții >80 de ani cu funcție adecvată a inimii, rinichilor și ficatului și pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 60 și 80 de ani cu insuficiențe modeste, în general, se trateaza cu R-mini-CHOP pentru a reduce efectele adverse (AE) asociate cu regimuri mai intensive.
Tratament –
R-CHOP se administreaza 6 cicluri la 21 de zile in boala avansata
| Medicament | Doza | Ruta | Frecventa |
| Rituximab | 375mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Cyclophosphamide | 400mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Doxorubicina | 25mg/m2 | IV | Ziua 1 |
| Vincristina(oncovin) | 1mg/m2(maxim 2mg) | IV | Ziua 1 |
| Prednison | 40mg | PO | Zilele 1-5 |
O fază pre-tratament cu un steroid sistemic, cu sau fără rituximab, poate îmbunătăți starea de performanță (PS) a pacientului și poate facilita tratamentul cu R-mini-CHOP.
Pacienții fragili care necesită ameliorarea simptomelor, dar nu pot tolera R-mini-CHOP pot beneficia de un steroid sistemic (cu sau fără rituximab) sau de un singur agent chimioterapeutic.
DLBCL RECIDIVAT SAU REFRACTAR
Limfom difuz cu celule mari B (DLBCL) recidivat sau refractar (r/r) necesită confirmarea biopsiei în majoritatea cazurilor.
DLBCL refractar — DLBCL primar refractar este o boală care nu a răspuns adecvat la terapia sistemică inițială.
- Descriere – DLBCL refractar se referă la boala care nu a obținut un răspuns complet (RC) cu terapia inițială, bazată pe tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/tomografie computerizată (CT) conform criteriilor Lugano.
- Cadrare clinică – Boala refractară trebuie suspectată la un pacient cu activitate PET persistentă (adică, scor PET 4 sau 5) sau dovezi clinice de boală persistentă sau progresivă, cum ar fi simptome B (febra inexplicabila, transpirații sau scădere în greutate), răspuns ganglionar incomplet sau un nou sediu de boală în timpul sau la scurt timp după terapia sistemică inițială pentru DLBCL.
- Biopsia de confirmare – O biopsie repetată este în general efectuată pentru a confirma diagnosticul și pentru a exclude un răspuns inflamator reactiv, post-tratament.
O biopsie repetată poate să nu fie necesară dacă PET/CT a evidențiat o progresie clară a dimensiunii și activității metabolice a sediului bolii. Dacă nu se efectuează o biopsie pentru o boală refractară primară suspectată, morfologia, imunofenotipul și caracteristicile citogenetice/moleculare ale specimenului de biopsie inițială trebuie revizuite pentru a se asigura că DLBCL a fost diagnosticat corect.
DLBCL recidivat – DLBCL recidivat se referă la boala care reapare după ce o RC a fost documentată prin PET/CT.
- Cadrare clinică – DLBCL recidivat trebuie suspectat la un pacient cu simptome B, limfadenopatie progresivă, organomegalie, disfuncție de organ, dezvoltarea unei mase extraganglionare sau citopenii inexplicabile după obținerea unui CR.
Cele mai multe recăderi apar în primii doi ani după terminarea tratamentului, dar până la o cincime din cazuri apar la mai mult de cinci ani după tratament. Recidiva este de obicei suspectată prin anamneză sau examen fizic; doar rar recidiva este identificată numai pe baza imagistică de urmărire de rutină.
- Biopsie de confirmare – Este necesară o biopsie pentru a confirma diagnosticul de DLBCL recidivat, pentru a exclude alte afecțiuni (de exemplu, alte tipuri de limfom, carcinom, sarcoidoză, tuberculoză, infecție fungică, infecție cu virusul Epstein-Barr) și pentru a evalua dobândirea de noi forme citogenetice sau caracteristici moleculare.
Eligibilitatea pentru transplant – Pacienții (cu excepția persoanelor fragile) trebuie evaluați pentru eligibilitatea pentru transplant imediat după diagnosticul de DLBCL recidivat sau refractar (r/r).
Deși nicio vârstă specifică nu exclude HCT autolog, multe instituții limitează transplantul la pacienții ≤75 de ani cu funcție adecvată a inimii, rinichilor și ficatului și starea de performanță bun 0-2.
Restadierea — Restadializarea se bazează pe evaluarea clinică, studii de laborator și tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/CT, conform criteriilor Lugano. Stadiul bolii la recidivă trebuie desemnat prin indicele R (R).
- Imagistica – PET/CT este punctat folosind scala de cinci puncte (Deauville).
– PET 1-3 : remisiune clinica completa
– PET 4 : aviditate crescuta la sediul initial al bolii
– PET 5 : aparitia de aviditate la sedii noi de boala, aviditate foarte crescuta la sediu initial
- Examinarea măduvei osoase – Aspiratul măduvei osoase și biopsia nu sunt, în general, necesare pentru restadializare DLBCL r/r, deoarece PET este un bun predictor pentru implicarea măduvei.
Cu toate acestea, examinarea măduvei osoase poate fi utilă la pacienții cu citopenii (în special la pacienții mai în vârstă) care mai târziu pot fi supuși terapiei cu celule HCT sau CAR-T, deoarece pot prezenta citopenii prelungite după procedură. Alegerea terapiei cu celule CAR-T versus HCT autolog poate fi influențată de detectarea măduvei „infiltrate” cu limfom, mielodisplazie sau hipoplazie profundă.
Dacă se efectuează examinarea măduvei osoase, aceasta trebuie analizată prin microscopie, citogenetică (folosind hibridizare in situ fluorescentă sau cromozomi colorați cu Giemsa) și studii moleculare.
PREZENTARE GENERALĂ A MANAGEMENTULUI
Abordarea preferată pentru pacienții apți din punct de vedere medical variază în funcție de contextul clinic, după cum urmează:
Recădere precoce – Recidivă <12 luni după terminarea terapiei inițiale sau DLBCL primar refractar
Recădere ulterioară – Recidivă ≥12 luni după terapia inițială
RECADERE <12 LUNI SAU DLBCL REFRACTAR PRIMAR
Pentru pacienții cu prima recidivă precoce (< 12 luni) sau DLBCL refractar primar, SE recomandă terapia cu celule T cu receptorul himeric antigen anti CD19 (CAR)-T direcționat folosind axicabtagene ciloleucel sau lisocabtagene maraleucel, mai degrabă decât transplantul autolog de celule hematopoietice (HCT) sau tisagenlecleucel.
Această recomandare se bazează pe supraviețuirea superioară utilizând axicabtagene ciloleucel sau lisocabtagene maraleucel comparativ cu HCT autolog în studiile randomizate; tisagenlecleucel nu a obținut rezultate mai bune decât HCT autolog într-un studiu randomizat separat
In terapiile cu celule T CAR, celulele T sunt prelevate din sângele pacientului și sunt modificate în laborator prin adăugarea unei gene pentru un receptor (numit receptor de antigen himeric sau CAR), care ajută celulele T să se atașeze la un anumit antigen al celulei canceroase CD 19. Celulele CAR T sunt apoi administrate înapoi pacientului.
Deoarece tipurile de cancer diferite au antigeni diferiți, fiecare CAR este făcut pentru un antigen specific al cancerului. De exemplu, în anumite tipuri de leucemie sau limfom, celulele canceroase au un antigen numit CD19. Terapiile cu celule T CAR pentru tratarea acestor tipuri de cancer sunt făcute pentru a se atașa de antigenul CD19 și nu vor funcționa pentru un cancer care nu are antigenul CD19.
Procesul pentru terapia cu celule T CAR poate dura câteva săptămâni.
Terapia de legătură înainte de perfuzia cu receptorul antigen himeric-celule T Poate fi necesar un tratament pentru a controla boala progresivă după colectarea celulelor T, dar înainte de perfuzia CAR-T.
În general, se evită să folosim tratamente direcționate de CD19 (de exemplu, tafasitamab, loncastuximab) ca terapie de legătură înainte de terapia cu celule CAR-T direcționate de CD19.
Opțiunile pentru terapia de legătură includ polatuzumab, chimioterapie, radioterapie și alte abordări.
Toxicitate
Toate produsele cu celule CAR-T sunt asociate cu complicații potențial fatale, dar spectrul și severitatea efectelor adverse (AE) pot varia de la un produs la altul. În prezent, se pare că lisocabtagene maraleucel este asociat cu o toxicitate mai mică decât celelalte produse cu celule CAR-T disponibile comercial.
Cele mai severe complicații ale terapiei cu celule CAR-T sunt:
Sindromul de eliberare a citokinelor – Un răspuns sistemic sever la activarea și proliferarea celulelor CAR-T se manifestă de obicei prin febră mare, simptome asemănătoare gripei, hipotensiune arterială și modificări ale stării mentale. Un anumit grad de sindrom de eliberare a citokinelor (CRS) este observat la aproape toți pacienții tratați și poate pune viața în pericol pentru unii, dar de obicei răspunde la tratament cu îngrijiri agresive de susținere care include tocilizumab și corticosteroizi.
Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune – Această neurotoxicitate poate fi severă sau poate pune viața în pericol.
Limfoame cu celule T – Apar rapoarte de malignități cu celule T la pacienții care au primit terapie cu celule CAR-T direcționată cu CD19 sau BCMA (antigen de maturare a celulelor B); celulele maligne din unele dintre aceste limfoame sunt CAR pozitive.
Terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric anti CD19-versus transplantul autologe de celule hematopoietice pentru recidiva precoce sau DLBCL refractar
Axicabtagene ciloleucel – Axicabtagene ciloleucel cuprinde un fragment variabil cu catenă unică (scFv) murin anti-CD19 legat de domeniile costimulatoare zeta CD28 și CD3. Axicabtagene ciloleucel este aprobat de FDA pentru adulții cu DLBCL primar refractar, recidivă <12 luni și DLBCL recidivat sau refractar (r/r) după ≥2 linii de terapie sistemică.
Lisocabtagene maraleucel – Lisocabtagene maraleucel este un produs cu celule CAR-T anti-CD19 cu un domeniu costimulator 4-1BB (CD137) care se administrează ca perfuzii secvențiale din două componente (celule CAR-T CD8-pozitive și CD4-pozitive, care sunt selectate din materialul de leucafereză și independent activat, transdus și expandat). Lisocabtagene maraleucel este aprobat de FDA pentru DLBCL primar refractar sau recidivă <12 luni după terapia sistemică de primă linie la pacienții care nu sunt eligibili pentru HCT și pentru DLBCL r/r după ≥2 linii de terapie sistemică.
Tisagenlecleucel – Tisagenlecleucel cuprinde un scFv murin anti-CD19 legat de o balama CD8 și o regiune transmembranară fuzionată la domeniile de semnalizare intracelulare pentru 4-1BB și CD3 zeta. Tisagenlecleucel este aprobat de FDA după ≥2 linii de terapie sistemică pentru adulții cu DLBCL r/r, limfom cu celule B de grad înalt și DLBCL care rezultă din limfom folicular.
Supraviețuirea a fost superioară utilizând axicabtagene ciloleucel sau lisocabtagene maraleucel comparativ cu HCT autolog în studiile randomizate.
RECADĂRE ≥12 LUNI DUPĂ TRATAMENT
Pentru pacienții cu o primă recidivă târzie a DLBCL (de exemplu, ≥12 luni după terminarea terapiei), se recomanda chimioterapie de salvare urmată de transplant autolog de celule hematopoietice (HCT) mai degrabă decât chimioterapia de salvare singură sau terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR) .
HCT autolog în urma unui răspuns complet (RC) sau aproape de CR după chimioterapia de salvare a fost mult timp îngrijirea standard pentru pacienții eligibili pentru transplant. Niciun studiu randomizat nu a comparat direct HCT autolog cu terapia cu celule CAR-T pentru recidiva tardivă a DLBCL, dar transplantul autolog este asociat cu supraviețuirea pe termen lung la cel puțin jumătate dintre pacienții cu prima recidivă a DLBCL și supraviețuire mai bună decât chimioterapia de salvare singură.
Transplant autolog – Transplantul autolog de celule hematopoietice (HCT) este în general rezervat pacienților apți din punct de vedere medical cu prima recidivă tardivă a DLBCL, care obțin un răspuns complet (CR) sau aproape CR cu chimioterapie de salvare;
Terapia de salvare – Tratament intensiv care reduce povara bolii, determinând în același timp sensibilitatea la chimioterapie (și, prin urmare, poate fi transplantat).
Următoarele regimuri au eficacitate și potențial similare pentru a trece la HCT:
- R-GDP (rituximab, gemcitabină, dexametazonă, cisplatină) –
- R-ICE (rituximab, ifosfamidă, carboplatină, etoposidă)
- R-DHAP (rituximab, dexametazonă, citarabină în doză mare, plus o platină) –
- R-GemOx (rituximab, gemcitabină, oxaliplatin
R-GDP:
Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1
Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus
Dexametazonă 40 mg în zilele 1-4, plus
Cisplatină 75 mg / m2 în ziua 1;
la fiecare 21 zile
R-ICE:
Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1, plus
Ifosfamida 5 g/m 2 în ziua 2, plus
Carboplatina AUC 5, plus
Etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3;
la fiecare 14 zile
R-DHAP:
Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1, plus
Dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus
Citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus
Cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1;
la fiecare 21 de zile
R + GEMOX:
Rituximab 375 mg/m2, ziua 1plus
Gemcitabină 1000 mg/m2, ziua 2 plus
Oxaliplatin 100 mg / m2 în ziua 2;
la fiecare 14 zile
Implicarea sistemului nervos central – Pentru pacienții cu implicare documentată a SNC și pentru pacienții selectați cu risc mai mare de implicare a SNC, se recomanda un regim de salvare pe bază de citarabină în doze mari, mai degrabă decât alte regimuri. Niciun studiu nu a comparat direct terapia de salvare pe bază de citarabină cu doze mari cu alte regimuri pentru DLBCL r/r; această sugestie se bazează pe activitatea unor astfel de regimuri împotriva limfomului SNC primar și secundar.
Riscul mai mare pentru implicarea SNC este descris mai sus.
Regimurile de salvare pe bază de citarabină cu doze mari includ:
- R-DHAP (rituximab, dexametazonă, citarabină în doză mare, plus o platină) –
- R-ESHAP (rituximab, etoposid, metilprednisolon, citarabină, cisplatină)
R-ESHAP:
Rituximab 375 mg/m2 în ziua 1,
Etoposidă 40 mg/m2/zi ca o perfuzie de o oră în zilele 1- 4,
Metilprednisolon 250 până la 500 mg/zi ca o perfuzie de 15 minute în zilele 1-5, Cisplatină 25 mg/m2/zi ca perfuzie continuă din ziua 1 până în 4 și
Citarabină 2 g/m2 ca perfuzie de două ore în ziua 5,
la fiecare trei sau patru săptămâni
Răspunsul la terapia de salvare — Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) se repetă după finalizarea terapiei de salvare.
Criterii de răspuns — Chemosensibilitatea (adică răspunsul la terapia de salvare) este evaluată după răspunsul PET pe scara de cinci puncte (Deauville) conform criteriilor Lugano.
Răspuns complet – scor PET 1, 2 sau 3 și nicio masă mediastinală reziduală.
Răspuns parțial – scor PET 4 sau 5 cu captare redusă în comparație cu valoarea inițială și fără leziuni progresive noi.
Boală stabilă sau progresivă – scor PET 4 sau 5 fără modificare semnificativă sau intensitate crescută.
Managementul terapiei post-salvare — Managementul terapiei post-salvare este ghidat de răspunsul PET.
Răspuns complet – Pentru pacienții cu CR după terapia de salvare, se recomanda HCT autolog.
Mai mult de jumătate dintre pacienții cărora li se efectuează HCT autolog pentru DLBCL r/r și obțin CR documentata prin PET cu terapie de salvare sunt în viață cinci ani mai târziu.
Răspuns parțial – Pentru pacienții cu răspuns parțial (PR) după terapia de salvare, unii experți sunt în favoarea trecerii la terapia cu celule CAR-T, în timp ce alții sustin HCT autolog.
Bibliografie
1.Caron A. Jacobson, Andrea Ng, Jon C. Aster, and Arnold S. Freedman, Non-Hodgkin Lymphoma, in DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, 12th Edition, 2023
2.B-Cell Lymphomas, NCCN Guidelines Version 2.2024 , https://www.nccn.org/
3.Jonathan W Friedberg, MDAndrea K Ng, MD, MPH, Diffuse large B cell lymphoma: Treatment of limited-stage disease, https://www.uptodate.com/, May 2024.
4.Arnold S Freedman, MDJonathan W Friedberg, MD, Initial treatment of advanced stage diffuse large B cell lymphoma, https://www.uptodate.com/, May 2024.
5. Mohammad Muhsin Chisti, MD, FACP; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD, B-Cell Lymphoma, https://emedicine.medscape.com/,May 29, 2024
Ultima revizuire 02 06 2024/Autor dr Plesan Constantin
