Ultima revizuire 02 06 2024/Autor dr Plesan Constantin

 

 

 

LIMFOM FOLICULAR

Limfomul folicular (LF) este al doilea cel mai frecvent subtip de limfom non-Hodgkin. Este definit ca un limfom al celulelor B din centrul germinativ și practic demonstrează întotdeauna un model de creștere parțial folicular.

LF este al doilea cel mai frecvent limfom diagnosticat în Statele Unite și Europa de Vest, reprezentând aproximativ 20% din toate NHL și 70% din limfoamele indolente. Vârsta medie la diagnosticare este de 64 de ani și există o ușoară predominanță feminină. Incidența este crescută în rândul rudelor persoanelor cu LF.

Aproximativ 90% din FL au o translocație t(14;18), care juxtapune BCL2 cu locusul IGH al lanțului greu al imunoglobulinei, rezultând expresia dereglată a BCL2. În clasificarea OMS din 2022 a tumorilor hematolimfoide (WHOHAEM5), marea majoritate a LF care au translocarea t(14;18) este denumita LF clasic (cFL) și a fost adăugată o altă categorie numită LF cu caracteristici neobișnuite (uFL), pentru a include unele dintre subtipurile de LF cu t(14;18)-negativ.

Patogeneza

Dezvoltarea majorității tumorilor FL la adulți depinde de supraexprimarea genei leucemiei/limfomului 2 cu celule B (BCL-2) situat pe banda cromozomală 18q21. BCL-2 este o oncogenă care blochează moartea celulară programată (apoptoza). Ca atare, supraexprimarea are ca rezultat creșterea supraviețuirii celulare. Supraexprimarea BCL-2 în sine nu este suficientă pentru dezvoltarea FL și sunt necesari alte leziuni genetice sau factori gazdă

Supraexprimarea BCL-2 este practic întotdeauna rezultatul unei translocări care plasează gena BCL-2 sub controlul elementelor promotor/amplificator de imunoglobuline. Dintre acestea, t(14;18)(q32;q21) este cel mai frecvent și plasează BCL-2 sub controlul locusului IgH.

Cazuri negative BCL-2 – Mai puțin de 10% dintre tumorile FL nu au translocații BCL-2 și nu reușesc să exprime proteinele BCL-2. Negativitatea BCL-2 este observată cel mai frecvent în LF de gradul 3b, în ​​care tumora este compusă din siruri solide de centroblasti care totuși cresc într-un model folicular.

 Patologie

LF este o entitate clinicopatologică heterogenă care are ca trăsătură comună o origine din celulele B din centrul germinal.

LF sunt omologii maligni ai GCB(centri germinali B) normali. LF recapitulează arhitectura GC normale a foliculilor limfoizi secundari. Celulele neoplazice constau dintr-un amestec de centrocite (celule de dimensiuni mici până la mijlocii cu nuclei neregulați sau clivați și citoplasmă redusă) și centroblasti (celule mari cu nuclei ovali, mai mulți nucleoli și cantități moderate de citoplasmă). Agresivitatea clinică a tumorii se corelează cu numărul de centroblaste prezente.

Clasificarea OMS gradează FL de la I la III pe baza numărului de centroblaste numărate pe câmp de mare putere (hpf):

gradul I, 0 până la 5 centroblasti per hpf;

gradul II, 6 până la 15 centroblasti per hpf;

gradul III, >15 centroblasti per hpf.

Gradul III a fost împărțit în gradul IIIa, în care predomină centrocitele, și gradul IIIb, în ​​care există foi de centroblaste.

Deși sistemul de gradare rămâne în vigoare, clinic, sunt abordate gradul I și II și multe cazuri de FL de gradul IIIa. în mod similar.

Este frecventă implicarea la nivel scăzut a sângelui periferic cu celule maligne; iar din punct de vedere morfologic, nucleii acestor celule au crestături sau clivaj, producând un aspect care a fost denumit celule clivate. LF gradul IIIb este o boală agresivă grupată cu DLBCL. Implicarea măduvei osoase este extrem de frecventă la pacienții cu FL, de obicei sub formă de agregate limfoide paratrabeculare.

  1. Limfomul folicularreprezintă 22%din toate limfoamele maligne. Ia naştere din celulele centrului germinal al foliculului limfatic.
    Tipul de creştere este nodular (folicular). Un număr mai mare de 60 de noduli limfatici pe un câmp microscopic cu puterea 40 este indiciu de limfom folicular. Nodulii tumorali sunt compuşi din centrocite (celule mici clivate) şi centroblaşti (celule mari neclivate), predominând centrocitele. Agresivitatea clinică a tumorii creşte cu creşterea numărului de centroblaşti. În funcţie de numărul centroblaştilor se clasifică în 3 grade:
    Gradul I – 0-5 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
    Gradul II – 6-15 centroblaşti pe un câmp microscopic  cu putere mare.
    Gradul III – > 15 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
    Limfomul folicular gradul III este clasificat la limfoame agresive (risc intermediar) şi sunt tratate ca limfoamele difuze cu celule mari tip B. Reprezentă 10% din toate limfoamele foliculare şi 2,2% din toate limfoamele non hodgkin.

Imunofenotip. Celulele au SIg +  şi exprimă antigenele pan  B (CD 19, CD 20, CD 22), CD 97a.
Translocaţia t (14:18) şi rearanjamentul genei BCL-2 sunt prezente la majoritatea determinând supraexpresia oncogenei antiapoptoză care imortalizează celulele limfomului folicular în stare de repaus.
Afecteaza persoanele în vârstă, majoritatea cu boală diseminată la diagnostic cu adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie, invazie medulară. Evoluţia clinică este indolentă cu o supravieţuire medie de 8 ani. Evoluţia spre un limfom cu celule mari este frecventă.

Aproximativ 90% din cazuri au translocatia t (14; 18), care juxtapune BCL2 langa locusul pentru IgH  care determina expresia dereglată a BCL2. Imunofenotiparea folosind IHC și/sau  citometrie în flux pentru markerii suprafaței celulare sunt necesare pentru a stabili un diagnostic.

Limfomul Folicular(LF) are un imunofenotip caracteristic, care include CD20 +, CD10 +, BCL2 +, CD23 +/-, CD43-, CD5-, CCND1- și BCL6 +. Cazuri ocazionale de LF pot fi CD10- sau BCL2-. Diagnosticul este ușor de stabilit prin histologie, dar imunofenotiparea este încurajata pentru a distinge un  LF de un MCL(limfomul mantalei foliculare) sau SLL(small leukemia/lymphoma) nodular.  LF cu grad scăzut cu un nivel ridicat al indicelui de proliferare (determinat prin imunocolorare Ki-67) s-a dovedit a fi asociat cu un comportament clinic agresiv. Nu există nici o dovadă, cu toate acestea, că un  Ki-67 crescut ar trebui să ghideze selectarea therapiei.  Analiza moleculara genetica pentru a detecta rearanjamente BCL2, citogenetică sau FISH pentru a identifica translocatia t (14; 18) și imunohistochimie pentru Ki-67 pot fi utile în anumite circumstanțe. La pacienții cu boala localizată, BCL2 negativa, diagnosticul de LF tip pediatric poate fi luat în considerare.

Transformarea histologica la DLBCL

La pacientii cu LF transformarea histologica la DLBCL se asociaza cu un prognostic prost. Transformarea histologica apare la o rata anuala de 3% pentru primii 15 ani si riscul scade dupa aceea. Supravietuirea generala dupa transformare a fost mai mica de 2 ani.

  1. Limfom folicular in situ(FLIS) – invazia in situ a LF ca celule cu semnificatie necunoscuta

Prezența  celulelor B similare LF din centrii germinali  ai ganglionilor limfatici reactivi morfologic(numite initial ” LF in situ “sau” limfom folicular in situ “[FLIS]) a fost descrisă pentru prima dată in urma cu un deceniu. Aceste cazuri sunt caracterizate prin păstrarea arhitecturii ganglionilor limfatici, cu constatarea incidentală a coloratiei focale puternic pozitivă pentru BCL2 (limitată la centrii germinali) și CD10 în foliculii implicati, precum și detectarea translocatiei  t(14; 18) prin FISH.

Apariția FLIS în populația generală pare a fi rara. Pe baza datelor obținute dintr-o serie consecutivă de mostre chirurgicale neselectate ale ganglionilor limfatici reactivi, prevalența FLIS a fost de 2,3% . Dezvoltarea sau progresia la limfom evident, la pacienții la care s-a  constatat FLIS a fost raportată, cu toate că acest lucru pare a fi mai puțin frecvent(5-6%). Semnificația potențiala pentru bolile maligne a FLIS la pacienti este necunoscuta.

Clasificarea OMS recomandă ca un diagnostic de LF nu poate fi făcut în astfel de cazuri, dar că raportul anatomopatologic ar trebui să sugereze evaluarea pentru prezența LF și eventual, un follow-up atent.

 

3.LF tipul pediatric

Tipul pediatric de LF este considerat o variantă rară în clasificarea OMS din 2008 și a fost raportat mai puțin de 2% din LMNH la copii.  În studiile publicate, vârsta medie la diagnostic a LF pediatric  a fost de aproximativ 11 ani, iar marea majoritate a cazurilor au fost stadiul I sau II  la diagnostic, cu o predilecție pentru invazia ganglionara localizata în regiunea capului și gâtului.  Histologic, LF pediatric tinde să fie asociat cu foliculi expansivi mari cu un tipar de “cer înstelat”, grad înalt histologic (gradul 3), precum și un index proliferativ crescut.  Expresia proteinei BCL-2 poate fi observata în aproximativ  40% până la 50% din cazuri, iar expresia proteinei BCL-6 poate fi văzuta în majoritatea casurilor. Foarte important, LF varianta pediatrică este în general caracterizată prin lipsa de rearanjamente BCL2 și lipsa translocatiei  t (14,18), care constituie semnul distinctiv genetic al cazurilor de LF convențional observat la  adulti.  Rearanjarea BCL6 este, de asemenea, de obicei, absentă in LF tipul pediatric .  Exprimarea proteinei BCL-2 (IHC) a fost raportată în aproximativ jumătate din cazurile de FL fără o rearanjare BCL2 sau t (14,18), așa cum s-a menționat mai sus. LF Pediatric fara rearanjamente BCL2 tinde să fie asociat cu boala localizata, indolenta si prognostic favorabil, cu cazuri rare de progresia bolii sau recidiva.

 Clasificare și stadializarea limfomului folicular

Clasificarea WHO/REAL

Llimfomul folicular (LF) este clasificat în următoarele 3 grade histologice:

– Gradul  1:   0-5 centroblaste / camp microscopic de mare putere (HPF)

– gradul  2:   6-15 centroblaste / HPF

– Gradul 3:      > 15 centroblaste / HPF

Clasificarea OMS 2008 consolidează cazurile cu puține centroblaste ca LF gradul 1-2 (grad scăzut). LF gradul 3 este împărțit în 3A și 3B (absența centrocitelor). Zone difuze de gradul 3 in orice clasificare ar trebui să fie tratate în conformitate cu limfomul difuz cu celule B (DLBCL).

Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor

Modificarea Cotswolds menține  cadru original de stadializare clinica si patologica a sistemului de stadializare Ann Arbor, dar adaugă, de asemenea, informații cu privire la semnificatia prognostic a bolii voluminoase (notat cu denumirea X) și afectarea regiunilor extraganglionare (notata cu  denumirea E) .

Desemnarile A și B denotă absența sau prezența simptomelor, respectiv;  Importanta modalitati imagistice, cum ar fi tomografia computerizata(CT), este subliniata, de asemenea.

Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor

Satdiul                      zona de invazie

I                          grup ganglionar limfatic unic

II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei

III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei

IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara

X                         boala voluminoasa > 10 cm

E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare

A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente

Index International Prognostic (Scorul FLIPI)

Pe scurt, scorul Index International de Prognostic pentru LF(FLIPI) a fost proiectat prin studierea caracteristicilor clinice ale 1795 de cazuri nou diagnosticate de LF intre 1985 si 1992 din peste 27 de centre de cancer diferite. Cativa parametrii clinici cunoscuți ca afecteaza rezultatele pacienților cu LF au fost testați, utilizând o analiză univariată și multivariată. Analiza statistică a identificat 5 variabile care  au fost asociate puternic si independent cu un rezultat clinic prost.

Factori de prognostic prost (1 punct pentru fiecare variabilă prezentă):

– Vârsta > 60 ani

– stadiul III-IV Ann Arbor

– Nivelul hemoglobinei  < 12 g / dl

– Lactat dehidrogenaza (LDH) > decat limita superioară a valorilor normale (LSN)

– ≥ 4  sedii ganglionare ale bolii

Categoria de risc (factori):

– Risc scăzut (0 sau 1 factori de risc)

– Risc intermediar (2 factori de risc)

– Risc mare (> 3 factori de risc)

TRATAMENT

 Tratamentul FL depinde de stadiul bolii la prezentare. Pacienții cu boală în stadiul I sunt candidați pentru radioterapie (RT), care realizează o supraviețuire prelungită fără progresie la un procent din pacienți.

Managementul pacienților cu LF în stadiul II este mai variabil. La majoritatea pacienților, se ofera de obicei un tratament similar cu cel utilizat pentru stadiul III sau IV FL, în timp ce alți clinicieni oferă tratament similar cu cel utilizat pentru stadiul I FL

Alegerea terapiei – Tratamentul LF depinde de stadiul bolii la prezentare și de gradul histologic

  • LF stadiul I – Pentru majoritatea pacienților cu FL în stadiul I, se recomanda Radioterapie (RT) la o doză de 24 Gy în fracții de 2 Gy administrată cu intenție curativă. Dacă se așteaptă o morbiditate semnificativă de la RT în funcție de localizarea și distribuția tumorii sau dacă pacientul alege împotriva RT, o abordare de management similară cu cea utilizată pentru LF în stadiul III sau IV este o alternativă rezonabilă.

Studiile observaționale cu urmărire pe termen lung sugerează că aproximativ jumătate dintre pacienții care se prezintă cu LF în stadiul I pot fi vindecați cu RT. Aceste studii au raportat rate de SG la 10 ani de 60% până la 80% la sută, cu rate de supraviețuire fără recădere la 10 ani de 45% până la 60%  sută și supraviețuirea mediană de aproximativ 15-20 de ani.

Câmpul de radiații – Se recomandă RT la sediul implicat (ISRT)conform liniilor directoare publicate de International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG).

Doza de radiații — Se recomandă o doză de radiații de 24 de gri (Gy) în fracții de 2 Gy la majoritatea pacienților. Radiația cu doze mici (de exemplu, 4 Gy în două fracții) nu este adecvată pentru tratamentul cu intenție curativă. Cu toate acestea, unii clinicieni pot oferi în mod rezonabil o abordare paliativă cu doze mici pacienților selectați, c puțin probabil să tolereze radiațiile în doză standard, fie din cauza comorbidităților, fie din cauza locului de implicare.

Observație — Observarea cu tratament în momentul progresiei (de exemplu, urmărirea și așteptarea) este o opțiune de tratament acceptabilă pentru pacienții cu LF în stadiul I sau II. Aceasta este o opțiune deosebit de atractivă dacă se așteaptă o morbiditate semnificativă de la RT în funcție de localizarea tumorii sau dacă pacientul alege împotriva RT.

  • LF stadiul II – Pentru majoritatea pacienților cu stadiul II FL, se preferă o abordare de management similară cu cea utilizată pentru stadiul III sau IV. Această preferință se bazează pe studii observaționale care sugerează că vindecarea cu RT este mai puțin probabilă la această populație. Alți clinicieni oferă RT unui subgrup dintre acești pacienți.

Recomandările de mai sus se referă la pacienții cu LF de grad histologic 1, 2 sau 3a; pacienții cu LF de gradul 3b sunt tratați cu regimuri utilizate pentru alte limfoame agresive clinic.

Terapia sistemică – Terapia sistemică cu imunoterapie (de exemplu, rituximab) sau chimioimunoterapie (de exemplu, bendamustina plus rituximab) este în general rezervată pacienților cu stadiu simptomatic II, III sau IV. Terapia sistemică a fost rareori studiată la pacienții cu FL în stadiul I din cauza radioresponsivității extreme a acestor tumori.

Evaluarea răspunsului – Pacienții sunt evaluați după tratament cu studii de laborator și imagistică cu FDG PET/CT în plus față de istoric si examenul fizic pentru a determina răspunsul la terapie. Pacienții care obțin o remisiune completă sau parțială sunt urmăriți la intervale periodice pentru progresia bolii. Pacienții care nu reușesc să obțină o remisiune parțială sunt tratați ca boală refractară.

 Limfom Folicular stadiul II-IV

La momentul diagnosticului, marea majoritate a pacienților cu LF vor avea boală în stadiul II (11 până la 16%), stadiul III (22 până la 33%) sau stadiul IV (26 până la 40%). Cu regimurile moderne de tratament, supraviețuirea mediană a acestor pacienți este de peste 20 de ani. Cu toate acestea, LF este o boală heterogenă și unii pacienți au o progresie mai rapidă și o supraviețuire mai scurtă.

Strategia terapeutică — Abordarea față de pacienții cu LF în stadiul III sau IV depinde de gradul histologic, de prezența simptomelor sau de disfuncție de organ și de tempo-ul bolii. Managementul LF stadiul II este mai variabil.

Tratamentul pacienților cu FL în stadiul III sau IV variază foarte mult.

Pacienții asimptomatici pot fi observați inițial.

Odată ce terapia este indicată, tratamentul pe bază de imunoterapie (de exemplu, anticorp anti-CD20 plus chimioterapie sau mAb anti-CD20 în monoterapie) este preferat deoarece are ca rezultat rate de răspuns, supraviețuire fără progresie (PFS) și supraviețuire globală (OS) superioare. Rituximabul cu un singur agent poate fi luat în considerare pentru pacienții cu afecțiuni comorbide care îi fac candidați slabi pentru chimioterapie. Rituximab cu un singur agent este, de asemenea, o alternativă rezonabilă pentru cei cu o sarcină tumorală scăzută și/sau boală care progresează lent de-a lungul anilor.

Radiația locală în doză mică (de exemplu, doza totală de 4 Gy) este rezervată pentru ameliorarea bolii simptomatice local.

Indicații pentru tratament — Pacienții cu LF asimptomatic, stabil în stadiul III sau IV nu necesită tratament imediat, dar trebuie urmăriți îndeaproape. Evoluția bolii este variabilă, unii pacienți demonstrând boala stabilă de ani de zile, iar alții progresând mai rapid. Rareori, pacienții pot avea remisiuni spontane care durează mai mult de un an. Deși de obicei amânăm terapia la pacienții cu LF asimptomatic în stadiul II, alți clinicieni pot oferi radioterapie unui subgrup de acești pacienți la care boala poate fi cuprinsă de un câmp de radiații rezonabil.

Următoarele constatări sunt indicații clare pentru tratament:

-Simptome locale datorate bolii ganglionare progresive sau voluminoase

-Compromiterea funcției normale a organelor din cauza bolii progresive sau voluminoase

-Prezența simptomelor sistemice B (adică, febră, scădere în greutate, transpirații nocturne)

-Prezența unei boli extraganglionare simptomatice, cum ar fi efuziunile

-Citopenii datorate infiltrației extinse a măduvei osoase, anemie hemolitică autoimună sau trombocitopenie sau hipersplenism

-O creștere a ritmului bolii.

Stadiile III și IV FL nu sunt vindecabile, iar majoritatea pacienților cu boală asimptomatică pot amâna terapia.

Pacienții care solicită tratament imediat pot alege în mod rezonabil rituximab în monoterapie. Rituximabul în monoterapie poate reduce anxietatea și poate amâna chimioterapia citotoxică fără a afecta supraviețuirea globală.

Deși, de obicei, se amână terapia la pacienții cu LF asimptomatic în stadiul II, se poate oferi radioterapie (RT) unui subgrup de acești pacienți cu boală care poate fi cuprinsă într-un câmp de radiații rezonabil.

Selectarea terapiei inițiale – Pentru pacienții cu LF în stadiul II până la IV netratați anterior, care necesită terapie, recomandăm un tratament care încorporează un anticorp monoclonal anti-CD20 (rituximab sau obinutuzumab)(Grad 1A).

Alegerea dintre regimuri depinde de caracteristicile pacientului și de confortul medicului. Deși, în general, se preferă combinațiile pe bază de rituximab, regimurile pe bază de obinutuzumab sunt o alternativă acceptabilă și pot fi preferate de pacienții care sunt dispuși să tolereze o toxicitate crescută și pun o valoare ridicată pe supraviețuirea fără progresie (PFS) îmbunătățită.

Imunoterapia cu un anticorp monoclonal anti-CD20 (de exemplu, rituximab, obinutuzumab) este o componentă cheie a tratamentului pacienților cu LF simptomatic; chimioimunoterapia are ca rezultat rate de răspuns superioare, PFS și OS în comparație cu chimioterapia în monoterapie.

Exista trei opțiuni principale, enumerate în ordinea creșterii intensității sunt:

1-Rituximab cu un singur agent administrat pentru o cură definită.

2-Rituximab plus chimioterapie administrat timp de șase până la opt cicluri.

3-Imunoterapia (rituximab sau obinutuzumab) plus chimioterapie administrată timp de șase până la opt cicluri, urmate de doi ani de imunoterapie cu un singur agent ca întreținere.

Rituximab în monoterapie este o alternativă acceptabilă pentru pacienții cu afecțiuni comorbide care îi fac candidați slabi pentru chimioterapie și pentru cei cu o sarcină tumorală scăzută și/sau boala care progresează lent de-a lungul anilor.

1.Imunoterapia în monoterapie — Rituximabul ca singur agent este un tratament inițial acceptabil pentru pacienții cu afecțiuni comorbide care îi fac candidați slabi pentru chimioimunoterapie și pentru cei cu o sarcină tumorală scăzută și/sau boala care progresează lent de-a lungul anilor.

Rituximab are un profil scăzut de toxicitate și rate bune de răspuns și s-a dovedit că întârzie progresia bolii la aceste populații. Urmărirea pe termen lung este limitată și nu se știe dacă supraviețuirea este îmbunătățită. Cu toate acestea, un studiu randomizat internațional amplu care compară așteptarea atentă față de tratamentul inițial cu rituximab a sugerat că tratamentul inițial cu rituximab poate îmbunătăți calitatea vieții (adică, scădea anxietatea) și poate amâna chimioterapia citotoxică.

-Rituximab 375mg/m2/zi IV  săptămânal pentru un total de patru doze (zilele 1, 8, 15 și 22)

–Rituximab 375mg/m2/zi IV  săptămânal timp de patru săptămâni, urmat de patru doze suplimentare administrate la fiecare două luni

Pentru majoritatea pacienților, se preferă un regim pe bază de bendamustină (de exemplu, bendamustina rituximab sau bendamustina obinutuzumab) din cauza toxicității scăzute și a eficacității similare în comparație cu alte regimuri.

Unii autori folosesc în mod obișnuit terapia de întreținere, în timp ce alții nu. Terapia de întreținere prelungește PFS; nu există niciun beneficiu pentru SG si nicio modificare a ratei de transformare. Pacienții și clinicienii care acordă o valoare ridicată PFS prelungită pot alege în mod rezonabil o strategie care încorporează întreținerea, cu înțelegerea că toxicitatea va fi crescută.

2.Rituximab plus chimioterapie

Bendamustina plus Rituximab (BR)

În general, se preferă bendamustina plus rituximab (BR), având în vedere cele mai puține efecte secundare asociate cu acest regim și studiile care sugerează o eficacitate similară în comparație cu R-CHOP plus rituximab.

Rituximab   375 mg/m2 IV  ziua 1

Bendamustine     90 mg/m2 IV zilele 1 si 2

Repeta la 28 de zile

R-CHOP

R-CHOP – După cum este descris mai sus, BR este regimul nostru preferat pentru majoritatea pacienților, deoarece este asociat cu mai puține efecte secundare și eficacitate similară în comparație cu R-CHOP

Rituximab-CHOP poate fi preferat pentru pacienții apți cu boală agresivă clinic.

Ratele generale de răspuns sunt > 90% și aproximativ jumătate dintre pacienți vor fi în viață fără progresie după 7 până la 10 ani.

Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus

Ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus

Doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus

Vincristina 1,4 mg / m 2 (nu se depaseste doză de 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus Prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8;

la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri

Obinutuzumab

Regimuri pe bază de OBINUTUZUMAB — Rituximab a fost primul anticorp monoclonal anti-CD20 care a fost utilizat cu succes în FL și rămâne agentul  preferat la pacienții cu boală netratată anterior.

Obinutuzumab este administrat cu bendamustină timp de șase cicluri la 28 de zile:
– Ciclul 1: obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Cicluri 2-6: obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Monoterapie: Pacienții care au obtinut boala stabila, raspuns complet sau răspuns parțial la primele 6 cicluri trebuie să continue cu obinutuzumab 1000 mg IV la fiecare 2 luni timp de 2 ani.

Rezultatele studiilor sugerează o îmbunătățire a PFS prin utilizarea unei inducție pe bază de obinutuzumab, urmată de menținerea cu obinutuzumab, în ​​comparație cu inducerea pe bază de rituximab, urmată de întreținerea cu rituximab.

Lenalidomidă plus rituximab sau obinutuzumab – În timp ce combinațiile de lenalidomidă plus rituximab (R2) și lenalidomidă plus obinutuzumab (O-R, numit și GALEN) apar ca opțiuni de tratament pentru pacienții cu LF, de obicei le rezervăm pentru pacienții cu LF recidivat sau refractar.

Lenalidomidă 10-20 mg/zi zilele 1-21

Rituximab 375mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 28 de zile X 12-18 cicluri

 Lenalidomidă 10-20 mg/zi zilele 1-21

Ciclul 1: Obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Cicluri 2-6: Obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
Se repeta la 28 de zile X 6 cicluri

3.Terapia de întreținere

Terapia de întreținere se referă la administrarea prelungită a agenților cu profiluri de toxicitate scăzute în încercarea de a preveni progresia bolii. În timp ce inducția urmărește obținerea unei remisiuni complete, mulți pacienți obțin doar o remisie parțială (PR).

A existat un interes din ce în ce mai mare pentru utilizarea anticorpilor monoclonali anti-CD20 (rituximab sau obinutuzumab) ca terapie de întreținere după inducție pentru a obține răspunsuri mai profunde. Întreținerea îmbunătățește PFS, dar nu a îmbunătățit SG.

Unii autori oferă terapie de întreținere, în timp ce alții nu. Clinicienii care aleg să administreze întreținerea trebuie să utilizeze unul dintre regimurile stabilite, cum ar fi cel utilizat în studiul PRIMA (rituximab la fiecare două luni pentru un total de doi ani) descris mai jos sau studiul gallium.

Anticorpii monoclonali anti-CD20 impun, de asemenea, un risc de reactivare a virusului hepatitei B în rândul pacienților pozitivi pentru antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg) sau anticorpi împotriva antigenului central al hepatitei B (anti-HBc).

Rituximab(375 mg/m2/zi IV administrat intravenos la fiecare opt săptămâni timp de 24 de luni.

4.Radioterapia — Rolul radioterapiei (RT) în stadiul III până la IV LF este limitat la utilizarea radiațiilor paliative locale pentru tratamentul bolii simptomatice local. RT de consolidare administrat după chimioterapie nu pare să îmbunătățească rezultatele și poate duce la a doua afecțiune maligna.

Unii experți oferă RT pacienților selectați cu LF în stadiul II.

5.Autotransplant cu celule hematopoietice — Pentru pacienții cu LF netratată anterior care necesită terapie, se recomandă tratamentul numai cu un regim bazat pe imunoterapie, mai degrabă decât cu un regim bazat pe imunoterapie, urmat de transplant de celule hematopoietice autologe (HCT). În afara unui studiu clinic, HCT este rezervat pacienților cu LF recidivat sau refractar sau celor cu transformare histologică într-o histologie mai agresivă. În timp ce unii au demonstrat îmbunătățiri ale PFS, niciunul nu a arătat un beneficiu pentru OS.

Transformarea histologică(TH) – O parte integrantă a istoriei naturale a LF este progresia către un subtip histologic de grad superior, cum ar fi DLBCL. Un subgrup de pacienți cu FL care se transformă într-o histologie mai agresivă poate obține o remisiune completă în urma tratamentului cu chimioterapie pe bază de antracicline și unii pot fi vindecați prin chimioterapie în doză mare urmată de transplant de celule hematopoietice autologe.

Aproximativ 15% dintre pacienții cu FL vor suferi TH în timpul evoluției bolii la o rată anuală estimată de 1 până la 2%.

Următorii factori au fost asociați cu un risc crescut de HT confirmată sau suspectată:

  • >1 sediu extranodal
  • Starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >1
  • Creșterea nivelului seric de LDH
  • Simptome B sistemice (febre, transpirații nocturne, scădere în greutate)

 

Următoarele constatări ridică suspiciunea clinică pentru TH:

  • Eșecul precoce al tratamentului (de exemplu, progresie în decurs de 24 de luni de la chimioimunoterapie inițială)
  • Captarea focală intensă la imagistica cu PET (de exemplu, valoarea standardizată de absorbție [SUV] >10)
  • Progresia rapidă a limfadenopatiei
  • Infiltrarea sediilor extraganglionare mai puțin frecvente (cu excepția măduvei osoase)
  • Simptome sistemice (de exemplu, febră, scădere în greutate, transpirații nocturne)
  • Scăderea bruscă a stării de performanță
  • Lactat dehidrogenază (LDH) serica crescut
  • Hipercalcemie

Tratamentul include unul sau mai multe dintre următoarele:

  • Chimioimunoterapie convențională:

-R-CHOP [ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison plus rituximab],

-R-pola-CHP [rituximab, polatuzumab vedotin, ciclofosfamidă, doxorubicină, prednison],

-EPOCH-R [etobicină, vincristină, doxorubicină, ciclofosfamidă și prednison plus rituximab],

-R-ICE [rituximab, ifosfamidă, carboplatină și etoposidă])

  • Lenalidomidă
  • Polatuzumab vedotin (conjugat anticorp anti-CD79b-medicament)
  • Anticorpi anti-CD20, inclusiv anticorpi monoclonali bispecifici CD20 x CD3 ( glofitamab, epcoritamab)
  • Anticorpi anti-CD19 ( tafasitamab)
  • Loncastuximab tesirina (un conjugat anticorp anti-CD19-medicament)
  • Terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR) dirijat de CD19
  • Terapie cu doze mari urmată de transplant autologe de celule hematooietice (HCT)

Urmarire

Clinic și teste de laborator  la fiecare 3–6 luni timp de 5 ani și apoi anual sau conform indicațiilor clinice

Imagistica de supraveghere  

Până la 2 ani după terminarea tratamentului: scanare CT C/A/P cu contrast la fiecare 6 luni •

>2 ani: scanare CT anual

După terminarea terapiei, restabilirea și documentarea remisiunii complete sau parțiale, pacienții sunt consultați la intervale periodice pentru a monitoriza complicațiile tratamentului și pentru a evalua progresia.

Abordarea în ceea ce privește supravegherea pacientului este:

-de a programa vizitele la fiecare trei luni în primul an și apoi la fiecare trei până la șase luni ulterior. La aceste vizite se efectueaza o anamneză și un examen fizic, hemograma completă, chimie și lactat dehidrogenază.

-Rolul imagisticii de rutină în urmărirea pacienților asimptomatici după evaluarea răspunsului este incert, iar imagistica de rutină la această populație este descurajată. Nu există niciun rol pentru imagistica PET în supravegherea bolii.

Boala recidivată poate fi sugerată prin constatările examenului clinic și modificări ale studiilor imagistice, dar poate fi confirmată doar prin biopsie. Biopsia evaluează, de asemenea, transformarea histologică în boală mai agresivă. Ca atare, o biopsie trebuie făcută întotdeauna pentru a documenta boala recidivată înainte de a trece la terapia ulterioară.

 

 

Ultima revizuire 02 06 2024/Autor dr Plesan Constantin