Actualizat 08 06 2024/Autor Plesan Constantin
Limfoamele zonei marginale(LZM)
Generalitati
LZM sunt un grup de malignitati ale celulei B cu originea in limfocitele tip B din zona marginala a centrului post germinal care poate fi gasit in splina, ganglioni limfatici si tesutul limfoid al mucoaselor. Exista 3 suptipuri distincte de de LZM:
- MALT limfoamele(limfom extranodal din zona marginala(EMZL) a tesutului limfoid asociat mucoasei) care este cel mai frecvent 7%-8%,
- LZM ganglionar apare la 2% din pacienti
- LZM splenic in 1% din cazuri
EMZL(limfom de zona marginala extranodal) apare într-un număr de țesuturi epiteliale, inclusiv stomacul, glanda salivară, plămânul, intestinul subțire, tiroida, anexele oculare, pielea și în alte părți. Deși are tendința de a rămâne localizat în țesutul de origine pentru perioade lungi de timp, este un neoplasm clonal cu celule B care reapare frecvent la nivel local și are potențialul de răspândire sistematică și transformare într-un limfom cu celule B agresiv.
Tipic pentru immunophenotipul limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 -/+, CD43 -/+, ciclină D1- și BCL2- in foliculi. Infecția cu H. pylori are un rol critic in patogeneza limfoamelor MALT gastrice și eradicarea acesteia poate duce la remisiunea tumorii. Prin urmare, trebuie efectuată testarea pentru detectarea H. pylori. Cu toate acestea, infecția cu H. Pylori nu este evidentă la aproximativ 5-10% din pacienții cu limfoame MALT gastrice și t translocatia (11; 18) a fost raportată la o frecvență ridicată la pacientii cu limfoame MALT gastrice cu H. pylori negativ. Această anomalie cromozomială a fost asociată cu boala diseminată și rezistența la antibiotic la pacienții cu limfoame MALT gastrice. Se recomanda analiza moleculara prin PCR sau FISH pentru evaluarea translocatiei t (18 11).
In limfomul MALT non gastric cele mai comune sedii de prezentare includ parotidele și galndele salivare(18-26%), pielea (12-26%), conjunctiva/orbita (% 7-14), cap și gât (11%), plămân (8-9%), tiroidă (6%) și sân (2-3%).
Tipic pentru imunofenotpul limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43 – / +, ciclina D1-, BCL2- in foliculi.
Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei receptorului pentru antigen sau translocatia t (11; 18) pot fi utile în anumite cazuri.
Etiologia LZM a fost asociata cu stimularea cronica datorita infectiilor sau inflamatiilor:
-infectia cu Helicobacter pylori a fost implicata in cazurile de MALT limfoame gastrice
LIMFOAMELE ZONEI MARGINALE( MZL)-10%
MALT limfoamele gastrice extraganglionare(EMZL)
Tractul gastro-intestinal este sediul cel mai frecvent afectat, 50% din MALT limfoame, iar in cadrul acetuia, stomacul este sediul cel mai afectat reprezentind 80% din limfoamele MALT gastro-intestinale. Sediile nongastrice cele mai frecvente sunt: orbita, plaminul si tegumentul. Limfoamele MALT tind sa aibe o evolutie indolenta.
Supravietuirea generala la 10 ani este de 75%-78%. Pentru stabilirea diagnosticuli de Limfom MALT gastric este necesara biopsia endoscopica. Helicobacter pylori are un rol critic in patogeneza MALT limfomului gastric. Totusi la 5%-10% din cazuri nu se evidentiaza H. Pylori. Translocatia t(11;18) apare mai frecvent la pacientii negativi pentru H. Pylori. Aceasta anomalie cromozomiala t(11;18) s-a asociat cu boala diseminata si rezistenta la tratament cu antibiotice.
TRATAMENT
Stadiile I si II
- Se recomanda terapia antibiotica asociata cu un inhibitor al pompei de protoni pentru a bloca secretia gastrica la pacientii pozitivi pentru H. Pylori. Pacientii pozitivi pentru H. Pylori cu translocatia t(11;18) pot de asemenea sa fie tratati cu terapie antibiotica de eradicare a H.Pylori. Totusi deoarece translocatia t(11;18) este un predictor pentru lipsa de raspuns la terapia antibiotica, acestia trebuie tratati prin radioterapie.
Studiile prospective cu un singur braț și serii retrospective au evaluat utilizarea eradicării medicamentoase a H. pylori, a radioterapiei (RT) și a intervenției chirurgicale. Dintre acestea, eradicarea H. pylori a apărut ca tratament preferat datorită profilului său scăzut de efecte secundare și eficacității demonstrate.
După terapia inițială, pacienții trebuie monitorizați cu endoscopii seriate pentru a evalua răspunsul la boală, recurența EMZL și dezvoltarea adenocarcinomului gastric.
Eșecurile tratamentului trebuie tratate cu RT locală administrată cu intenție curativă.
Rezecția gastrică este rezervată pacienților cu complicații precum perforație, sângerare sau obstrucție
- Pacientii negativi pentru H.Pylorise trateaza prin radioterapie(ISRT)
- Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterpie.
Pacientii tratati cu antibioterapie trebuie restadializati dupa 3 luni de la terminarea tratamentului.
a.Pacientii cu boala responsiva (H. Pylori negativ, limfom negativ endoscopic) se urmaresc.
b.Pacientii cu H. Pylori negativ dar cu limfom persistent sau recurent , daca sunt simptomatici trebuiesc tratati prin Radioterapie.
- Pacientii care sunt pozitivi pentru H. Pylori si cu limfom progresiv sau simptomatic trebuiesc tratati cu antibioterapie de linia a doua si Radioterapie.
Mai multe studii au evaluat terapia de eradicare a H. pylori pentru tratamentul EMZL gastric. Următorul este un rezumat al rezultatelor acestor studii:
– Aproape toți pacienții au reușit să elimine cu succes infecția cu H. pylori, dar aproximativ 20 % au necesitat un al doilea curs de terapie dirijată anti H. pylori.
– CR histologic a fost realizat la 50-83% dintre pacienți.
-Timpul mediu de la eradicarea H. pylori la CR a fost de 15 luni, dar a variat de la cinci luni la peste trei ani.
-După o urmărire mediană de 6,8 ani, un studiu a raportat recăderea bolii la 16 din 74 de pacienți (22%).
În comparație, pacienții tratați cu RT obtin aproape întotdeauna un RC și au rate mai scăzute de recădere (mai puțin de 5%), dar au un potențial pentru mai multe complicații.
Gastrectomia este asociată cu morbiditate ridicată și rate mai mari de recidivă decât cele observate cu RT
Până la 1/3 din EMZL gastric va demonstra translocarea t(11;18); astfel de pacienți au șanse mai mici de a răspunde la terapia de eradicare a H. pylori.
În ciuda acestei rate de răspuns mai scăzute, folosim medicatia de eradicare a H. pylori pentru managementul inițial al acestor pacienți datorită profilului său scăzut de toxicitate și șanselor de control pe termen lung la o minoritate de pacienți.
Evaluarea răspunsului — Pacienții tratați inițial cu terapie de eradicare a H. pylori sunt evaluați după terminarea tratamentului pentru a determina dacă H. pylori a fost eradicat cu succes și dacă a existat un răspuns tumoral
Confirmați eradicarea – La cel puțin patru săptămâni după terminarea terapiei de eradicare a H. pylori, trebuie efectuate teste pentru a confirma eradicarea infecției. Până la 20% dintre pacienți vor necesita un al doilea regim de eradicare a H. pylori pentru a elimina complet infecția.
Se recomanda până la trei regimuri de eradicare înainte de a urma terapii alternative.
Evaluarea răspunsului tumoral – După eradicarea cu succes a H. pylori, pacienții trebuie să fie supuși unei endoscopie superioară periodică cu biopsii multiple pentru a evalua răspunsul tumoral și pentru a monitoriza recidiva.
Deși acest lucru nu a fost studiat în mod oficial, se efectueaza de obicei endoscopie cu biopsii la fiecare trei luni până când se obține un CR histologic, apoi se efectueaza endoscopie la fiecare șase luni timp de cel puțin doi ani și apoi endoscopie la fiecare 18 luni și conform indicațiilor clinice. Supravegherea se poate opri la pacienții asimptomatici odată ce două endoscopii secvenţiale nu arată nicio anomalie la biopsie.
Eșecuri ale tratamentului – Aproximativ 20 până la 30 la sută dintre pacienți nu răspund la terapia de eradicare a H. pylori sau demonstrează recidivă în timpul urmăririi.
Momentul adecvat al terapiei de linia a doua este complicat de răspunsul uneori lent la terapia de eradicare a H. pylori, obtinerea CR durand până la trei ani. În general, se ia în considerare RT, dacă boala este încă prezentă după 12 până la 18 luni
Stadiul I sau II cu H. pylori negativ
Terapia inițială – O minoritate de pacienți cu EMZL gastric în stadiul I sau II nu vor demonstra infecție activă cu H. pylori la momentul diagnosticului. Pentru astfel de pacienți, se recomanda Radioterapie locală administrată cu intenție curativă, mai degrabă decât terapia de eradicare a H. pylori sau alte terapii
Radioterapia – RT locală (doza totală de 25 până la 30 de gri [Gy] administrată timp de trei până la patru săptămâni) are ca rezultat rate ridicate de răspunsuri globale și complete (100% și, respectiv, 98%) pentru EMZL gastric în stadiul I sau II și rate de supraviețuire fără boală la cinci ani și de supraviețuire globală variind de la 94% la 98% și, respectiv, de la 77% la 94%.
Acei pacienți care nu reușesc să obțină un CR dupa radioterapie pot fi candidați pentru tratamentul cu rituximab unic sau o combinație de rituximab și chimioterapie
Rituximab ca singur agent – Rituximabul ca singur agent are ca rezultat rate de răspuns global și complet de aproximativ 77% și, respectiv, 46%. Terapia cu rituximab este relativ bine tolerată, dar prezintă riscuri de reacții la perfuzie și de reactivare a hepatitei B în rândul pacienților pozitivi pentru HBsAg sau anti-HBc.
Rituximabul combinat cu chimioterapie determin rate de răspuns crescute, la fel ca și toxicitățile asociate. Spre deosebire de RT, chimioimunoterapia nu este curativă.
Pacientii tratati initial cu Radioterapie trebuiesc restadializati cu endoscopie si biopsie la 3-6 luni de la terminarea Radioterapiei.
Pentru pacientii in remisiune completa se recomanda control la 3-6 luni timp de 5 ani si anual ulterior. Endoscopia si CT se efectueaza in functie de simptomatologia clinica. Pacientii care nu au raspuns la Radioterapia de linia a doua sau recidiva dupa un raspuns clinic complet se trateaza similar ca limfoamele foliculare.
Stadiile III si IV
La pacientii cu boala avansata, care este neobisnuita, tratamentul este similar cu cel descris la limfoamele foliculare.
Pacientii asimptomatici fara indicatie de tratament sunt monitorizati fara terapie.
Decizia de tratament se face in functie de disfunctia organica severa, boala voluminoasa la prezentare, progresia constanta a bolii sau preferinta pacientului. Pentru pacientii cu indicatie de tratament se recomanda:
Pacienții cu EMZL gastric în stadiul III/ IV sunt tratați cu terapie de eradicare a H. pylori dacă au infecție activă cu H. pylori și apoi, în general, observați până la apariția simptomelor, moment în care urmează tratament cu rituximab și/sau chimioterapie.
- Terapia de radicare a H Pilory
- Rituximab
3.Chimioimunoterapie(R-CHOP 6cure)
Tratamentul chirurgical se limiteaza la cazurile cu hemoragii amenintatoare de viata.
Daca exista recidiva endocscopica dupa terapia de inductie initiala pacientii se trateaza la fel ca pacientii cu limfom folicular.
- MALT limfoamele extraganglionare nongastrice
Pot apare in intestinul subtire, san, plamin, anexele oculare, ovar, prostata, parotida, glandele salivare.
Pentru stadiile I si II de boala se recomanda:
1 Radioterapie(ISRT) in doza de 24-30 Gy
- Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterapie.
- Chirurgie – Chirurgia poate fi utilizată ca terapie inițială pentru stadiul I sau II EMZL în locații care nu sunt supuse RT, deși acest lucru este mai puțin frecvent, având în vedere dozele mici de radiații necesare.
Stadiile III si IV de boala se trateaza ca si limfoamele foliculare sau limfoamelor ganglionae de zona marginala.
În general, se urmăesc pacienții la fiecare trei până la șase luni în primii doi ani și apoi la fiecare 6 până la cinci ani, ulterior odata pe an.
- Limomul de zona marginala ganglionar cu celula B(2%)
Caracterele morfologice şi imunofenotipice sunt similare cu cele din limfomul MALT. Majoritatea pacienţilor au boală localizată de obicei cu invazia ganglionilor de la nivelul capului şi gâtului şi invazia parotidei. Aproximativ 15% din pacienţi au sindrom Sjogren.
La pacienții cu MZL ganglionar, limfadenopatia periferică este prezenta în aproape toate cazurile (> 95%); ganglioni limfatici toracici sau abdominali pot să fie implicati în aproximativ 50% din cazuri.
În plus, invazia măduvei osoase și a sângelui periferic pot fi observate la aproximativ 30-40% și respectiv 10% din cazuri. Cu toate ca boala stadiu avansat se observă în aproximativ două treimi din MZL ganglionar nou diagnosticat, majoritatea tumorilor sunt non-voluminoase si simptomele B sunt prezente la doar 15% din cazuri.
Tipic pentru immunophenotipul MZL ganglionar este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43 – / +, ciclină D1-, BCL2-.
Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei receptorului de antigen sau translocatiile t (11; 18) (prin PCR) pot fi utile în anumite cazuri. În plus, citogenetica sau FISH pentru translocatiile t(11; 18) t (3; 14), t (11; 14), t (14; 18), del (13q) și del (7q) pot fi luate în considerare în anumite circumstanțe.
Tratament
Se recomanda tratament ca in limfoamele foliculare.
Obiectivele terapiei – Pacienții cu NMZL avansat (stadiul III sau IV) nu sunt de obicei vindecați cu tratament convențional. În timp ce remisiile pot fi obținute, recăderile repetate sunt frecvente.
Tratamentul se concentrează pe ameliorarea simptomelor, ameliorarea citopeniei și îmbunătățirea calității vieții. Ca atare, pacienții asimptomatici adesea nu necesită tratament imediat, dar trebuie urmăriți pentru dezvoltarea simptomelor și progresia bolii. Această abordare este similară cu cea utilizată pentru alte limfoame non-Hodgkin indolente clinic, cum ar fi limfomul folicular.
O excepție importantă este o minoritate de pacienți care prezintă NMZL limitat la un singur ganglion limfatic sau la un grup de ganglioni adiacenți (stadiul I); astfel de pacienți pot fi candidați pentru radioterapie administrată cu intenție curativă.
Stadiul I
Pentru pacienții cu NMZL limitat la o singură regiune a ganglionilor limfatici, stadiul I se recomanda radioterapie administrată cu intenție curativă (de exemplu, 24 Gy la locul/nodulul implicat).
Stadiul II-IV
Managementul bolii în stadiu mai avansat include de obicei imunoterapia cu anticorpi monoclonali direcționați către CD20 (de exemplu, rituximab) cu sau fără chimioterapie.
Adăugarea de chimioterapie are ca rezultat răspunsuri mai profunde și supraviețuire prelungită fără progresie (PFS), dar nu îmbunătățește supraviețuirea globală (OS) și este asociată cu o toxicitate crescută.
Rituximab ca singur agent — Rituximabul ca singur agent poate fi preferat de către pacienții cu simptome mai ușoare și de către cei care acordă o importanță ridicată evitării toxicităților pe termen scurt asociate chimioterapiei. Este, de asemenea, un tratament inițial acceptabil pentru pacienții cu afecțiuni comorbide care îi fac candidați slabi pentru terapia combinată.
Următoarele scheme de administrare au fost utilizate în studiile randomizate și sunt abordări la fel de acceptabile:
-Rituximab 375 mg/m2 intravenos pe săptămână pentru un total de patru doze.
-Rituximab 375 mg/m2 intravenos pe săptămână timp de patru săptămâni, urmat de patru doze suplimentare administrate la fiecare două luni.
Încorporarea chimioterapiei – Combinația de rituximab plus chimioterapie poate fi preferată ca terapie inițială față de rituximab singur de către pacienții care au o boală voluminoasă simptomatică mai severă datorită capacității sale de a obține răspunsuri mai profunde. Alții rezervă chimioterapia pentru boala recidivă sau refractară după rituximab cu un singur agent.
Pentru majoritatea pacienților, se recomanda bendamustină plus rituximab așa cum este utilizat pentru limfomul folicular. După cum s-a descris mai sus, rituximabul poate fi combinat și cu clorambucil.
Terapii țintite (inhibitori BTK, lenalidomidă) – Noile terapii țintite pot fi de o importanță deosebită pentru pacienții cu progresie în decurs de 24 de luni de la chimioterapia sistemică inițială, deoarece astfel de pacienți au o supraviețuire mai proastă decât cei cu remisiuni inițiale mai lungi.
Atât zanubrutinib, cât și combinația de lenalidomidă plus rituximab sunt aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul MZL recidivat
Transplant de celule hematopoietice — Există date limitate cu privire la utilizarea chimioterapiei în doze mari, urmată de transplantul autologe de celule hematopoietice (HCT) în NMZL. Serii mici de cazuri sugerează că pacienții adecvati cu boală sensibilă la chimioterapie în momentul recăderii pot obține controlul pe termen lung al bolii.
Prognostic – Pacienții cu NMZL nu sunt de obicei vindecați cu tratament convențional. În timp ce remisiile pot fi obținute, recăderile repetate sunt frecvente. Sistemul de operare pe cinci ani în diverse serii a variat între 55 și 80%.
4.Limfomul de zona marginala splenic
MZL splenic se caracterizează prin prezența splenomegaliei în toate cazurile, care poate deveni simptomatica atunci când este masiva sau când este asociata cu citopenii. Ganglionii limfatici periferici, în general nu sunt implicati in timp ce ganglionii limfatici hilari splenici sunt adesea implicati. Implicarea ganglionilor limfatici toracici sau abdominali poate fi de asemenea observata la o treime din pacienții cu MZLsplenic. În plus,invazia măduvei osoase este prezentă la majoritatea pacienților (aproximativ 85%) și invazia sângelui periferic apare la 30-50% dintre pacienți.
Tipic pentru immunophenotipul MZL splenic este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43-, ciclina D1-, BCL2- in foliculi, annexin A1-, CD103- și cu expresia IgM și IgD. Acest limfom se distinge de LLC prin absența exprimării CD5, expresie puternică a CD20 si expresia CD23 variabilă și de leucemia cu celule păroase (HCL) prin absența expresiei CD103.
MZL splenic este diagnosticat definitiv la splenectomie, deoarece imunofenotipul este nespecific si caracterisitcile morfologice ale măduvei osoase pot să nu fie diagnostice. Cu toate acestea, la un pacient cu splenomegalie (cu o componentă M mica sau absenta) și o infiltrare limfoida caracteristica intra-sinusoidală a măduvei osoase, diagnosticul poate fi puternic sugerat pe biopsia de măduvă osoasă, în cazul în care imunofenotipul este concordant.
Se caracterizeaza prin splenomegalie in toate cazurile. Maduva hematogena este invadata in majoritatea cazurilor(80%) iar invazia singelui periferic apare in 30%-50% din pacienti. Desi majoritatea pacientilor se prezinta cu boala generalizata, evolutia este indolenta. Testarea pentru HCV este esentiala , hepatita tip C fiind imlicata in patogeneza LZM splenic. Testarea pentru HBV este indicata pentru pacientii ce trebuie sa primeasca Rituximab, datorita riscului de reactivare virala.
Supravietuirea generala a fost de 10 ani.
Tratament
Nu toți pacienții necesită tratament imediat. Pentru pacienții asimptomatici cu SMZL fără splenomegalie, anemie, trombocitopenie sau leucopenie, se recomanda observarea mai degrabă decât tratamentul îndreptat către tumora de bază. Complicațiile autoimune (de exemplu, anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie imună) pot necesita un tratament specific.
-Pacientii cu HCV pozitiv trebuie tratati cu terapie antivirala daca nu exista contraindicatii. Terapia îndreptată către infecția cu VHC poate duce la regresia SMZL.
Daca prezinta splenomegalie simptomatica se recomanda splenectomie sau Rituximab.
-Pentru majoritatea pacienților simptomatici care nu au VHC concomitent, se recomandă tratamentul cu rituximab mai degrabă decât splenectomia sau observația. Splenectomia este o alternativă acceptabilă și poate fi preferată la pacienții cu simptome localizate datorate splenomegaliei care nu prezintă implicare dincolo de ganglionii limfatici hilari.
Combinația de rituximab plus chimioterapie este de obicei rezervată pacienților cu SMZL care a recidivat după sau este refractar la tratamentul cu rituximab in monoterapie. Pentru SMZL care progresează după rituximab, de obicei se preferă bendamustină (adică, bendamustină plus rituximab) înainte de a utiliza terapii țintite (de exemplu, inhibitori Bruton tirozin kinazei, inhibitori PI3K, lenalidomidă)
Splenectomia – În timp ce terapiile sistemice (rituximab) sunt preferate pentru majoritatea pacienților cu SMZL, splenectomia este o alternativă acceptabilă pentru un subgrup de pacienți cu SMZL și poate fi preferată în anumite scenarii:
-la pacienții cu suspiciune de transformare a celulelor mari în splină
-la pacienții cu SMZL izolat plus splenomegalie cu simptome localizate severe, cum ar fi dureri abdominale, sațietate precoce sau scădere în greutate.
Pacienții trebuie să fie supuși imunizării preoperatorii la timp corespunzător. Vaccinul pneumococic sau menigococic trebuie administrat cu cel putin 2 saptamini inainte de splenectomie.
Bibliografie
1.Arnold S Freedman, MDJon C Aster, MD, PhDJonathan W Friedberg, MD, Splenic marginal zone lymphoma, Jan 12, 2024., https://www.uptodate.com/
2.Arnold S Freedman, MDJon C Aster, MD, PhDJonathan W Friedberg, MD, Nodal marginal zone lymphoma, Dec 04, 2023, https://www.uptodate.com
3.Caron A. Jacobson, Andrea Ng, Jon C. Aster, and Arnold S. Freedman, Mantle cell lymphoma: Epidemiology, pathobiology, clinical manifestations, diagnosis, and prognosis, DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, 12th Edition 2023
4.Sanjay Vinjamaram, MD, MPH, Non-Hodgkin Lymphoma, https://emedicine.medscape.com/Updated: May 28, 2024
5.Andrew D. Zelenetz, MD, PhD, Leo I. Gordon, MD/Vice Chair, Thomas M. Habermann, MD, B-Cell Lymphomas, NCCN Guidelines Version 2.2024, https://www.nccn.org/
Actualizat 08 06 2024/Autor Plesan Constantin