Hairy cell leukemia(leucemie cu celule paroase)

Actualizat 23 06 2024/Dr Plesan Constantin

 

 

HAIRY CELL LEUKEMIA(LEUCEMIA CU CELULE PAROASE)

 

PREZENTARE GENERALĂ

 

Leucemia cu celule păroase (HCL) este o malignitate limfoidă indolentă, prin acumularea de celule B neoplazice cu citoplasmă abundentă și proiecții „păroase” în sângele periferic, măduva osoasă și pulpa roșie a splenei. HCL cauzează de obicei splenomegalie și producția redusă variabil de globule roșii, trombocite, granulocite și monocite. Citopeniile rezultate au o varietate de consecințe sistemice, inclusiv anemie, sângerare și un risc crescut de infecție.

Leucemia cu celule păroase (HCL) este un tip rar de leucemie cu celule B indolente, care cuprinde aproximativ 2% din toate leucemiile limfoide. Celulele leucemice se infiltrează de obicei în măduva osoasă și splina și pot fi găsite și în ficat, ganglioni limfatici și rar în piele. Poate fi prezent un număr mic de celule paroase circulante. Clinic, HCL se caracterizează prin simptome de oboseală și slăbiciune, iar majoritatea pacienților vor prezenta splenomegalie (simptomatică sau asimptomatică) și/sau hepatomegalie, pancitopenie și, mai puțin frecvent, limfadenopatie periferică. În plus, pacienții pot prezenta și infecție, inclusiv infecție oportunistă.

PATOGENEZĂ

Patogenia HCL este incomplet înțeleasă. Se presupune că majoritatea cazurilor apar dintr-o celulă B cu memorie activată târziu, care dobândește o mutație a genei BRAF V600E. Activarea aberantă rezultată a căii de semnalizare RAF-MEK-ERK duce la un fenotip distinct și la o supraviețuire celulară îmbunătățită.

Mutații BRAF – Practic toate cazurile de HCL demonstrează o mutație clonală somatică care activează V600E în serină/treonin kinaza BRAF (o izoformă a RAF), ceea ce duce la activarea constitutivă a căii de semnalizare RAF-MEK-ERK și supraviețuirea celulară îmbunătățită. Această mutație BRAF V600E nu este prezentă în HCL varianta, in care un procent mare are rearanjamente ale imunoglobulinei IGHV4-34;

Activarea aberantă a căii de semnalizare RAF-MEK-ERK transduce semnale care promovează supraviețuirea și proliferarea celulelor. Dintre aceste efecte, supraviețuirea celulară îmbunătățită (inhibarea apoptozei) este considerată a fi mai importantă, deoarece HCL are un indice de proliferare foarte scăzut.

MANIFESTARI  CLINICE

Simptome sau semne prezente Majoritatea pacienților cu HCL prezintă simptome legate de splenomegalie sau citopenie (de exemplu, anemie, trombocitopenie, neutropenie, monocitopenie), inclusiv slăbiciune și oboseală, infecții de severitate variabilă și/sau constatări hemoragice, cum ar fi hemoragii gingivale, echimoze , epistaxis sau menoragie. Combinațiile acestor simptome sunt frecvente.

Aproximativ un sfert se prezinta cu plenitudine abdominala sau disconfort datorat splenomegaliei, care poate fi masiva. Poate să apară ruptura spontană a splenei și, deși rară, constituie o urgență medicală .

Un alt sfert se prezintă cu plângeri sistemice, cum ar fi oboseală, slăbiciune și scădere în greutate. Pacienții nu se plâng de obicei de febră sau transpirații nocturne.

Un alt sfert se prezinta fie cu vanatai si sangerari secundare trombocitopeniei severe, fie cu infectii recurente, care pot pune viata in pericol, secundare neutropeniei si monocitopeniei.

Un alt procent de pacienti este in general, asimptomatic și intră în atenția clinicianului din cauza unei constatări accidentale de splenomegalie sau citopenie în timpul evaluării pentru o cauză care nu are legătură.

Pacienții ocazional prezintă vasculită, de obicei poliarterită nodoasă sau vasculită leucocitoclastică cutanată, sau alte manifestări autoimune. Pacienții rar prezintă simptome datorate implicării țesuturilor moi sau osului.

Constatări de laborator – 60%-80% dintre pacienții cu HCL prezintă pancitopenie, cu un număr total de globule albe, de obicei sub 4000/microL și număr de trombocite în intervalul 20.000 până la 100.000/microL. Monocitopenia și neutropenia sunt frecvente. Lactat dehidrogenaza (LDH) este de obicei normală. Frecvența aproximativă a anomaliilor majore de laborator în HCL este următoarea:

Anemia – 85%

Trombocitopenie – 80%

Neutropenie – 80%

Monocitopenie – 80%

Leucocitoză (număr total de globule albe >10.000/microL) – 10%-20%

Hipergamaglobulinemie – 20%

Sângele periferic – Sângele periferic prezintă de obicei pancitopenie, inclusiv monocitopenie și celule tumorale circulante caracteristice HCL. În aproximativ 90% din cazuri, celulele HCL sunt identificate în frotiul de sânge periferic colorate cu Giemsa, unde de obicei cuprind 20% sau mai puțin din numărul total de celule albe din sânge. Cu toate acestea, la 10% dintre pacienții care prezintă leucocitoză, celula HCL este celula albă circulantă predominantă. Un număr foarte mic de pacienți prezintă leucocitoză marcată, cu număr de globule albe >200.000/microL. Pacienții cu acest grad de leucocitoză sunt susceptibili de a avea HCL varianta mai degrabă decât cHCL.

Celula HCL este o celulă mononucleară care este de obicei de una până la două ori mai mare decât un limfocit matur. Nucleii sunt adesea excentrici în poziție, dar pot fi centrali. Nucleii sunt cel mai frecvent ovoizi, dar pot fi rotunji, ovali, reniformi sau în formă de potcoavă. Aspectele morfologice atipice sunt mai frecvente în cazurile cu HCL varianta. Modelul cromatinei este reticular sau asemănător cu o rețea; nucleolii sunt indistincți sau absenți.

Citoplasma este variabilă în cantitate, dar de obicei destul de abundentă, de culoare albastru pal până la gri-albastru și ocazional descrisă ca „pufoasă”. Conturul citoplasmatic este adesea neclar din cauza prezenței unui număr variabil de proiecții, cel mai bine observate la microscopia cu contrast de fază, dând celulei un aspect „păros” atunci când proiecțiile sunt subțiri și un aspect „ciufulit” atunci când sunt mai largi. Proiecțiile păroase sunt ușor evidente la examinarea microscopică electronică  și în special la microscopia electronică cu scanare

 Măduva osoasă – Măduva osoasă (BM) este adesea dificil sau imposibil de aspirat (robinet uscat) din cauza fibrozei măduvei induse de HCL și a marginilor celulare interconectate ale celulelor păroase. Ca atare, diagnosticul se bazează în mare măsură pe analiza sângelui periferic și a biopsiei osoase.

Nucleii celulelor păroase sunt larg separați unul de celălalt în virtutea citoplasmei abundente a celulei, producând un aspect de halou sau „ou prăjit” în probele de biopsie și de țesut. Mastocitele amestecate pot fi numeroase. Figurile mitotice sunt mai puțin frecvente, iar necroza și apoptoza celulelor tumorale sunt absente.

Gradul de implicare a BM este de obicei cel mai bine estimat prin colorarea imunohistochimică a secțiunilor pentru antigenele asociate celulelor B, cum ar fi CD20. În cele mai multe cazuri, măduva este hipercelulară datorită unui infiltrat difuz/interstițial de celule păroase.

Modelele nodulare de infiltrare a măduvei apar rar; dacă este prezent, trebuie luat în considerare un alt diagnostic. Într-o minoritate de cazuri, poate 10%-20%, măduva este hipocelulară. Ocazional, hipocelularitatea este atât de profundă încât sugerează aplazia medulară și este necesară o observație atentă pentru a identifica un număr mic de celule păroase care se infiltrează în jurul celulelor adipoase.

La pacienții cu afectare difuză, zone mari ale maduvei osoase pot fi complet șterse de celulele păroase. Într-un studiu, de exemplu, procentul median de implicare a măduvei osoase a fost de 85 la sută.

Colorarea biopsiei maduvei osoase pentru reticulină arată aproape întotdeauna o creștere moderată până la marcată a fibrelor de reticulină. În unele cazuri, fibrele de reticulină par să înconjoare celulele păroase individuale și se pot extinde în țesutul maduvei osoase adiacent, cu aspect mai normal. Osteoscleroza a fost raportată rar.

Imunofenotip – Celulele păroase neoplazice prezintă un fenotip de celule B matura și exprimă de obicei unul sau mai multe lanțuri grele de imunoglobuline și lanțuri ușoare monotipice.

Celulele păroase exprimă puternic antigenele celulelor pan-B, inclusiv CD19, CD20 și CD22 și, de obicei, nu au expresia CD5, CD10, CD21, CD23 și CD27.

Celulele păroase exprimă, de asemenea, în mod caracteristic CD11c, CD25, CD103, CD123 (luminos) și ciclina D1 (de obicei slabă). Colorarea pentru expresia CD200 este intensă.

Caracteristici genetice – Screening-ul pentru mutația BRAF V600E poate fi de ajutor diagnostic în unele cazuri și este inclus în evaluarea pretratament pentru a ajuta la ghidarea managementului.

Mutațiile BRAF V600E se gasesc în marea majoritate a cazurilor fără rearanjarea imunoglobulinei IGHV4-34. Deși este foarte sensibilă, această mutație nu este specifică pentru HCL, deoarece a fost detectată și în alte entități.

Mutațiile în gena MAP2K1 pot fi detectate în aproape jumătate din cazuri cu rearanjarea imunoglobulinei IGHV4-34, multe dintre acestea având caracteristici ale variantei HCL;

Analiza genelor regiunii variabile ale imunoglobulinei arată mutații somatice în majoritatea (>85 la sută) cazuri.

Anomaliile cariotipice clonale sunt prezente la aproximativ două treimi dintre pacienți. Anomaliile cromozomului 5 sunt prezente în aproximativ 40%, cel mai frecvent trisomia 5, inversiunile pericentrice și delețiile interstițiale care implică banda 5q13

Diagnostic Evaluarea morfologică a frotiului de sânge periferic, biopsia măduvei osoase cu sau fără aspirat și imunofenotiparea adecvată prin imunohistochimie (IHC) sau citometrie în flux sunt esențiale pentru stabilirea diagnosticului de HCL. Celulele leucemice din HCL sunt de dimensiuni mici până la mijlocii și prezinta un nucleu rotund, oval sau crestat cu o margine nucleară bine definită. Prezența unei citoplasme cu proiecții proeminente asemănătoare părului ale membranei citoplasmatice este caracteristică HCL. Examinarea probelor de biopsie de măduvă osoasă arată infiltrate de celule păroase cu fibroză crescută a reticulinei, ceea ce duce frecvent la o punctie osoasa „uscata”. La unii pacienți cu HCL, măduva osoasă poate prezenta hipocelularitate. Acest lucru este important de recunoscut pentru a evita un diagnostic eronat de anemi aplastica.

Hipermutația somatică a genei IGHV este prezentă la marea majoritate a pacienților cu cHCL (80%–90%).

 Frecvența IGHV nemutată este mult mai mică în cHCL(clasica) decât în HCLv (varianta) (17% vs. 54%). Gena IGHV nemutată poate servi ca un marker de prognostic pentru rezultate mai slabe cu terapiile convenționale, deoarece este asociat cu refractaritatea primară la monoterapie cu analogi purinici, progresia mai rapidă a bolii și  supravieţuire slaba.

Mutația de activare a kinazei BRAF V600E a fost identificată la majoritatea pacienților cu cHCL și este acum considerată principala sursă de patogeneză. O frecvență ridicată a mutațiilor MAP2K1 a fost raportată în HCLv (aproximativ 30% exprimă o genă MAP2K1 mutantă) și în cHCL cu rearanjare IGHV 4-34.

Imunofenotiparea este metodologia principală utilizată pentru a distinge cHCL și HCLv desi rolul analizei moleculare se extinde rapid.

Mutația BRAF V600E servește ca un marker molecular de încredere pentru a distinge cHCL(prezenta) de HCLv(absenta) și alte leucemii sau limfoame cu celule B, iar analiza mutației MAPK1 poate fi utilă pentru a distinge HCLv  de cHCL în absența mutației BRAF V600E.

Imunofenotipul tipic pentru cHCL arată CD5-, CD10-, CD11c+, CD20+ (luminos), CD22+, CD25+, CD103+, CD123+, ciclina D1+, anexina A1+ și CD200+ (luminoasă).

În schimb, HCLv este caracteristic CD25-, CD123-, anexina A1- și negativ pentru mutația BRAF V600E.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Diagnosticul diferențial al HCL include alte neoplasme limfoide cu celule B asociate cu splenomegalie, cum ar fi forma variantă de HCL, limfomul splenic din zona marginală. Limfom cu celule B, alte limfoame splenice neclasificabile, leucemie limfocitară cronică, leucemie prolimfocitară și limfom cu celule de manta. Aceste entități pot fi de obicei excluse pe baza caracteristicilor morfologice și imunofenotipice.

Cauzele splinei marite sunt multiple; majoritatea reflectă prezența unei boli hepatice sau hematologice, infecții sau inflamații.

Varianta HCL

Varianta HCL (HCL-v) este un neoplasm limfoid cronic cu celule B rar despre care se credea anterior a fi un subtip de HCL, dar acum este considerat a fi o entitate distinctă din punct de vedere biologic.

Celulele HCL-v prezintă caracteristici morfologice intermediare între celulele păroase și prolimfocite. Spre deosebire de celulele HCL, celulele HCL-v au de obicei nucleoli proeminenți și produc mai puțină infiltrare a măduvei. HCL-v poate fi asociat cu leucocitoză extremă, adesea fără citopeniile observate în HCL.

HCL și HCL-v se disting cel mai bine una de cealălalta pe baza imunofenotipului. Atât HCL, cât și HCL-v exprimă CD20, CD22, CD11c și CD103. Spre deosebire de HCL, care are de obicei o expresie strălucitoare a CD123 și CD25, HCL-v nu exprimă CD25 și este de obicei slab sau negativ pentru CD123. În plus, anexina A1 este exprimată în aproximativ 75% din cazurile de HCL și este universal negativă în HCL-v.

HCL-v nu are mutația BRAF V600E și un subset are mutații activatoare în MAP2K1, o genă care codifică MEK1, o componentă în aval a cascadei de semnalizare BRAF-MEK-ERK.

Frecvența HCL-v este de aproximativ 10% din HCL-c. Această tulburare limfoproliferativă cronică rară a celulelor B. se caracterizează prin leucocitoză, lipsa monocitopeniei și celule B neoplazice cu nucleoli și nuclei contorsionati. Imunofenotipul este caracterizat ca CD25– și CD123– negativ, anexin-1 negativ și negativ pentru TRAP, atât prin metode citochimice, cât și prin metode IHC. Mutația BRAF V600E nu este prezentă în această entitate. Cursul clinic al bolii este inițial indolent, dar în cele din urmă progresează cu implicarea splinei și ficatului. Unii pacienți răspund la splenectomie cu stabilizarea temporară a bolii. Pacienții nu obțin răspunsuri durabile cu analogi de purină ca monoterapie, dar pot răspunde la terapiile combinate cu un analog purinic și un anticorp monoclonal.

Limfomul zonei marginale splenice

O altă entitate care trebuie distinsă de HCL este limfomul zonei marginale splenice/limfomul zonei marginale splenice cu limfocite viloase. Această entitate este un neoplasm cronic cu celule B care implică splina, ganglionii hilari splenici, măduva și sângele. Pacienții pot prezenta splenomegalie, anemie și trombocitopenie. Celulele maligne din sânge sunt caracterizate prin vilozități citoplasmatice sau proiecții care sunt de obicei polare în distribuție. Profilul imunofenotipic este net diferit de HCL-c. Deși celulele sunt pozitive pentru CD20, ele sunt negative pentru CD25, anexina 1 și, de obicei, CD103.

Limfomul cu celule B mici cu pulpă roșie difuză splenic este un limfom mai puțin frecvent care infiltrează pulpa roșie splenică într-un model difuz. Poate implica și măduva și sângele. Celulele maligne seamănă cu cele observate în limfomul marginal splenic cu limfocite viloase.

Pacienții au de obicei spline foarte mari, leucopenie și trombocitopenie. Profilul imunofenotipic arată o expresie puternică a CD20 și colorare negativă pentru CD25, CD123 și anexină. S-a raportat că acest limfom indolent răspunde la splenectomie. Există pacienți cu HCL cu aspect clasic care au caracteristici moleculare care sugerează că ar putea exista mai mult de o „varianta” moleculară a acestei boli.

TRATAMENT

Obiectivele îngrijirii

Deși nu este curativă, terapia modernă pentru HCL poate atenua simptomele, poate inversa citopeniile și poate prelungi supraviețuirea până la o durată de viață aproape normală. Majoritatea pacienților pot obține remisiuni durabile cu perioade lungi fără tratament, urmate de terapie suplimentară atunci când apare recidiva simptomatică.

Indicații pentru tratament  Mulți pacienți cu HCL sunt asimptomatici și pot fi observați luni sau ani după stabilirea diagnosticului înainte de a necesita tratament. Nu există un avantaj clar pentru tratamentul precoce.

Terapia este indicată numai atunci când pacientul dezvoltă una sau mai multe dintre următoarele probleme sau simptome:

-Citopenii semnificative; hemogramele tipice din sângele periferic care necesită tratament includ un număr absolut de neutrofile <1000/microL, concentrația de hemoglobină <11 g/dL sau număr de trombocite <100.000/microL

-Splenomegalie simptomatică (frecventă) sau adenopatie simptomatică (mai puțin frecventă.)

-Simptome constituționale (de exemplu, febră, transpirații nocturne, oboseală, scădere în greutate).

-Tratamentul poate fi adecvat și pentru pacienții cu citopenii mai puțin severe care sunt simptomatice (de exemplu, infecții repetate, sângerări) și pentru cei cu limfocitoză progresivă.

 CRITERII DE INIȚIE A TRATAMENTULUI

Pacienții cu HCL trebuie tratați pentru simptome legate de boală sau pentru deteriorarea numărului de elemente sanguine. Pacienții pot avea simptome asociate cu o splina mărită semnificativ. Oboseala excesivă legată fie de boala de bază, fie de gradul de anemie justifică, de asemenea, tratament. Dacă numărul absolut de neutrofile este documentat a fi mai mic de 1 × 109/L sau dacă numărul de trombocite este confirmat a fi mai mic de 100 × 109/L, atunci se ia în considerare tratamentul.

Mulți pacienți vor fi atins acești parametri hematologici scăzuti până la momentul diagnosticului, meritând, prin urmare, o terapie promptă. Aproximativ 10% dintre pacienții cu HCL-c pot să nu îndeplinească aceste criterii și pot fi urmăriți pentru o perioadă lungă de timp fără terapie, deși cu o urmărire atentă.

Dacă pacienții au avut infecții recurente care necesită antibiotice, poate fi prudent să se amânei tratamentul pentru HCL până după ce infecția a fost controlată. După ce infecția este controlată, se poate administra un tratament ulterior cu un analog purinic pentru a asigura o remisiune consolidată a leucemiei. Aceste provocări evidențiază importanța începerii unei terapii antileucemice eficiente înainte ca numărul absolut de neutrofile să se deterioreze la un nivel periculos.

ABORDAREA STANDARD

Pacienții pot fi tratați fie cu cladribină, fie cu pentostatin.

Cladribina a fost aprobată pentru terapia inițială, iar pentostatina a fost aprobată pentru terapia de linia a doua. Cladribina a fost administrată pe mai multe căi, în programe diferite.

Acest agent este de obicei administrat timp de 5 zile, iar hemoleucograma pacientului trebuie monitorizată cu atenție după acest curs inițial.

Studiile inițiale au administrat cladribină sub formă de perfuzie IV continuă timp de 7 zile, ca un singur curs.

Ulterior, alți investigatori au administrat acest agent sub formă de perfuzie IV zilnică timp de 2 ore în fiecare zi timp de 5 zile.

Administrarea subcutanată a cladribinei a avut, de asemenea, succes și poate fi mai convenabil.81,82 La aproximativ 4–6 luni după recuperarea hemoleucogramei după cladribină, trebuie efectuată o biopsie a măduvei pentru a determina calitatea răspunsului.

Rata generală de remisiune completă cu acest agent este raportată că variază de la 75% la 91%.

Alternativ, dacă pentostatina trebuie utilizată pentru terapia de inducție, se administrează o dată la 2 săptămâni sub formă de injecție scurtă IV urmată de administrarea a aproximativ 1 L de lichid administrat dacă numărul absolut de granulocite nu a scăzut la niveluri periculos de scăzute. Titrarea acestor doze care urmează să fie administrate la fiecare 2-3 săptămâni poate reduce gradul de mielosupresie legat de agent. După mai multe doze reduse sau întârziate, doza și schema sunt revenite la doza standard de 4 mg/m2 IV la fiecare 2 săptămâni într-un efort de a obține o remisiune completă. Rata de remisiune completă confirmată la pentostatină cu această abordare a fost de aproximativ 76% într-un studiu multi-instituțional. Pacienții pot necesita 6 luni sau mai mult de terapie cu acest agent. Când hemoleucograma și splina au revenit la normal, atunci ar trebui efectuată o biopsie a măduvei pentru a vedea dacă a fost obținută o remisiune completă prin evaluare morfologică. Această biopsie servește ca punct de referință pentru evaluarea MRD. Dacă nu există zone vizibile de HCL după criterii morfologice, atunci se administrează de obicei două doze suplimentare ca consolidare.

 MANAGEMENT

La selectarea unei strategii de management, se aplică următoarele principii:

Terapia trebuie rezervată pacienților cu boală simptomatică, deoarece pacienții asimptomatici se pot descurca bine fără terapie, iar tratamentul are potențiale complicații pe termen scurt și lung.

Analogii purinici (adică cladribină sau pentostatina) sunt tratamentul inițial preferat pentru majoritatea pacienților cu HCL simptomatic și funcție renală normală. Răspunsuri durabile sunt observate la > 90% dintre pacienții cu o supraviețuire mediană fără progresie (PFS) de 9 până la 11 ani. Din cauza ușurinței administrării, preferăm adesea un singur ciclu de cladribină. Pentru majoritatea pacienților cu HCL, se recomanda fie cinci perfuzii zilnice de cladribină, fie șapte zile de perfuzie continuă cu cladribină.

În urma tratamentului inițial cu cladribină, se recomanda un curs scurt de consolidare cu rituximab.

Pacienții cu o infecție activă sunt tratați cu antimicrobiene în încercarea de a controla infecția înainte de a începe un analog de purină.

Splenectomia poate fi oferită ca terapie paliativă la pacienții cu splenomegalie simptomatică (splenomegalie masivă, durere, infarct, ruptură); ca măsură de temporizare la gravidele simptomatice; sau ca terapie de salvare la pacienții cu pancitopenie care este încă prezentă după alte terapii.

Alegerea analogului de purină — Alegerea dintre cladribină și pentostatin trebuie să țină cont de ușurința administrării și de factorii legați de pacient. Pentru majoritatea pacienților, se preferă cladribina din cauza duratei mai scurte a terapiei necesare (cinci până la șapte zile față de câteva luni) și a toleranței generale. Pentostatina are un avertisment în casetă pentru toxicități renale severe cu doze mai mari decât cele recomandate; nu se depășeste doza recomandată. Creșterile creatininei serice care apar la dozele recomandate sunt de obicei minore și reversibile.

Majoritatea pacienților obțin remisiuni durabile fie cu mai multe cicluri de pentostatină, fie cu un singur ciclu de cladribină

Într-un studiu pe 233 de pacienți urmăriți pe o perioadă mediană de 16 ani, cladribina și pentostatina au avut ca rezultat rate de răspuns globale similare (100% față de 96%), rate ale CR (76% fata de 82%) și supraviețuire la 10 ani (100% fata de 96%).

Cladribina se administrează cel mai adesea sub formă de perfuzie de două ore pentru cinci doze zilnice sau sub formă de perfuzie continuă timp de șapte zile. Cladribina nu trebuie utilizată la pacienții cu infecție activă, deoarece studiile i-au exclus pe acești pacienți.

Pentostatina se administrează intravenos o dată la două săptămâni în ambulatoriu. Doza de pentostatina poate fi titrată pentru a reduce profunzimea și durata mielosupresiei. Pentostatina a fost utilizată cu infecția activă.

În studiile clinice au fost utilizate diferite regimuri și următoarele două opțiuni sunt acceptate pe scară largă:

Cladribină administrată sub formă de perfuzie intravenoasă continuă 0,1 mg/kg pe zi timp de șapte zile.

Cladribina 0,1mg/zi, IVP in perfuzie continua zilele 1-7

Cladribină 0,14 mg/kg/zi, IV in 2 ore, zilele 1-5,  intravenos timp de două ore o dată pe zi timp de cinci zile.

Administrarea subcutanată pare a fi sigură și atinge niveluri de medicament similare cu cele obținute prin administrarea intravenoasă. Deși studiile prospective care au folosit această cale raportează o supraviețuire excelentă (asemănătoare cu populația normală), au existat rate relativ ridicate de a doua malignitate primară (20% după o medie de 5,7 ani) și nevoia de tratament de linia a doua (necesar pentru 24% din pacienti după o urmarire mediană de cinci ani).

S-au obţinut răspunsuri mai profunde utilizând cladribină secvenţială urmată de rituximab;

În urma tratamentului inițial cu cladribină, se ofera un curs scurt de consolidare cu rituximab.

Febra apare la majoritatea pacienților tratați cu cladribină, coincizând cu o scădere rapidă a numărului de celule paroase și neutrofile circulante. În unele serii, nu au fost observate infecții virale, fungice sau alte infecții oportuniste decât un singur caz de herpes zoster dermatomal la 16 luni după tratament. Infecțiile sunt rar documentate și se crede că febra poate reflecta eliberarea de citokine din celulele păroase.

Cladribină cu un singur agent — Un singur ciclu de cladribină va obține o remisie durabilă la marea majoritate a pacienților cu HCL. Cladribina nu a fost evaluată în studii randomizate. Sprijinul pentru utilizarea acestuia vine din serii de cazuri și analize retrospective.

În majoritatea studiilor 76% până la 80% dintre pacienții evaluabili cu HCL tratați cu cladribină au obținut CR și 7% până la 24% au obținut PR, cu toxicitate minimă. Majoritatea pacienților au rămas fără boală pentru o perioadă prelungită de timp, cu rate de recădere de 14% până la 20% la 24 până la 30 de luni și 36% la 9,7 ani. PFS și OS la patru ani au fost de 72% până la 84% și, respectiv, de 86 % – 96%.

Cladribină plus rituximab — Incorporarea rituximabului în terapia inițială creste răspunsurile și duce la durate lungi de remisiune; cu toate acestea, rituximabul este, de asemenea, asociat cu imunosupresia și este necesară o urmărire mai lungă pentru a confirma superioritatea în rezultatele pe termen lung. Începând cu patru până la șase săptămâni după tratamentul inițial cu cladribină, se recomanda patru doze săptămânale de consolidare a rituximab.

Pentostatina – Pentostatina este o alternativă acceptabilă la cladribină pentru tratamentul inițial al HCL, având în vedere eficacitatea sa similară. În comparație cu interferonul alfa (IFNa), pentostatina are ca rezultat rate de răspuns superioare și remisii mai lungi.

Pentostatina se administrează ca 4 mg/m2 intravenos (IV) o dată la două săptămâni până la răspunsul maxim.

Perfuziile pot fi administrate în ambulatoriu. Doza de pentostatină poate fi titrată pentru a reduce profunzimea și durata mielosupresiei. Spre deosebire de cladribină, pentostatina a fost utilizată in prezenta infecției active.

În timp ce clinicienii administrează adesea două doze de consolidare de pentostatină după ce inducția este completă, nu există dovezi că acest lucru este necesar.

Pentostatina este asociată cu o scădere a numărului total de limfocite, cu o reducere a celulelor T proporțional mai mare decât cea a celulelor B sau a celulelor natural killer. Numărul absolut de celule CD4+ și CD8+ scade la mai puțin de 200 de celule/microL timp de cel puțin șase luni după întreruperea pentostatinului. Timpul median până la recuperarea numărului de celule CD4+ după încetarea tratamentului a fost de 54 de luni cu pentostatina  și 40 de luni cu cladribină.

Eficacitate — Majoritatea pacienților obțin remisiuni durabile fie cu mai multe cicluri de pentostatină, fie cu un singur ciclu de cladribină. În comparație cu IFNa, pentostatina are ca rezultat rate de răspuns superioare și remisii mai lungi. În plus, pentostatina este de obicei eficientă la pacienții care sunt refractari la tratamentul cu IFNa.

Pentostatina a fost primul medicament raportat care a indus o rată ridicată de CR în HCL Studiile au folosit o varietate de doze și programe.  Dozele mai mari au fost asociate cu rate de răspuns similare, dar cu o toxicitate mai mare.

Splenectomie – Splenectomia nu este utilizată în mod obișnuit pentru pacienții cu HCL.

Posibilele indicații pentru splenectomie în HCL includ:

-la pacienții cu splenomegalie simptomatică (>10 cm sub marginea costală) și infiltrație de măduvă osoasă de nivel scăzut

-Splenomegalie simptomatică (crestere masivă, durere, infarct, ruptură)

-Pancitopenie datorată sechestrarii splenice care este încă prezentă după alte tratamente

-Ca măsură de temporizare la gravidele simptomatice

Terapia foarte eficientă cu analogi de purină, în general, evită necesitatea splenectomiei în alte situații.

Îndepărtarea splinei a fost prima terapie eficientă pentru HCL. Deși splenectomia nu produce remisiuni patologice, hemograma periferică revine la normal la aproximativ 40% până la 70% dintre pacienți. Răspunsul la splenectomie se menține pentru o medie de 20 de luni, aproximativ jumătate au progresia bolii în cinci ani, iar OS la cinci ani este de 60% până la 70% .

EVALUAREA RĂSPUNSULUI

După tratamentul inițial, pacienții trebuie evaluați pentru a determina răspunsul la terapie. Această evaluare include un examen fizic complet, inclusiv o evaluare a mărimii splinei, hemoleucograma completă cu formula leucocitara și o biopsie de măduvă osoasă Deși biopsia de măduvă osoasă post-tratament nu este obligatorie în afara unui studiu clinic, este necesară documentarea unui răspuns complet(CR) și are valoare prognostică.

Biopsia măduvei osoase urmareste hematopoieza normală și eradicarea celulelor leucemice. După terminarea terapiei, poate exista o  îmbunătățire intarziata si continuă. Biopsia măduvei osoase trebuie amânată timp de patru până la șase luni după terminarea terapiei cu cladribină. După pentostatină, biopsia măduvei osoase este efectuată atunci când parametrii hematologici sunt aproape de normalizare.

Tratamentul inițial urmărește realizarea unui CR definit ca:

-normalizarea hemogramelor periferice: hemoglobina >11 g/dL (fara transfuzie); trombocite >100.000/microL; numărul absolut de neutrofile > 1500/microL.

-Regresia splenomegaliei la examenul fizic. Evaluarea radiografică a dimensiunii splinei nu este necesară pentru practica clinică.

-Absența dovezilor morfologice ale HCL atât pe frotiul de sânge periferic, cât și pe examenul măduvei osoase.

BOALA REZIDUALA MINIMA(MRD)

Deși o remisiune completă se bazează pe recuperarea hemoleucogramei, nu trebuie să existe nicio dovadă morfologică a celulelor leucemice, fie în sânge, fie în măduvă. MRD este definită ca prezenta celulelor leucemice pe biopsia măduvei care poate fi detectată folosind colorația IHC atunci când nu există dovezi morfologice reziduale de boală. Colorația IHC îndreptată către markerii de pe celulele leucemice poate identifica boala reziduală care fie infiltrează difuz în măduvă, fie este localizată. Anticorpi direcționați către CD20, BRAF V600E (de exemplu, VE1) sau DBA. detectează boala care nu este identificată morfologic. În plus, analiza imunofenotipică citometrică de flux detaliată fie a sângelui, fie a aspiratului de măduvă poate fi capabilă să identifice celulele leucemice reziduale (de exemplu, pozitive pentru CD20+, CD11c+, CD103+, CD25+ și CD123+ și negativ pentru CD27–). Citometria în flux a măduvei poate fi afectată negativ de dificultatea de a asigura un aspirat care nu este contaminat cu sânge. În consecință, identificarea extinderii MRD folosind IHC pe o biopsie de măduvă poate fi mai puțin afectată de eroarea de prelevare.

Eradicarea MRD poate fi realizată prin adăugarea unei terapii suplimentare (de exemplu, administrarea de rituximab), dar trebuie luată în considerare necesitatea acestei terapii suplimentare.

TRATAMENTUL BOLII REZISTENTE SAU RECIDIVANTE

Durata răspunsului după terapia inițială pentru HCL este variabilă. Criteriile de retratare se pot baza pe reapariția simptomelor clinice și pe starea hemogramei. Este importantă decizia de a relua terapia înainte de revenirea pancitopeniei severe progresive. Luarea în considerare atât a riscurilor, cât și a beneficiilor terapiei suplimentare necesită raționament clinic.

Există mai multe opțiuni terapeutice pentru tratarea pacienților fie cu boală rezistentă, fie cu boală care a avut o recidivă precoce după răspunsul inițial.

În general, dacă pacientul a obținut un răspuns inițial și, ulterior, recidivează în 1-2 ani, un agent alternativ ar putea fi selectat pentru retratament. În schimb, retratamentul cu terapia inițială poate fi luată în considerare dacă prima remisiune a fost durabilă.

Alternativ, terapia de reinductie poate include, de asemenea, o combinaţie de analog de purină şi un anticorp monoclonal. Majoritatea pacienților sunt tratați inițial cu un analog nucleozidic purinic. Cu toate acestea, se observă remisiuni durabile pe termen lung la pacienții tratați cu cladribină urmată de rituximab. Necesitatea chimioimunoterapiei combinate ca terapie inițială necesită investigații suplimentare.

Boală rezistentă – Marea majoritate a pacienților tratați cu analogii purinelor vor obține un răspuns, dar până la 4% dintre pacienți au boală stabilă sau progresivă și până la 20% obțin doar o remisiune parțială (PR). Pentru pacienții cu HCL rezistenta la tratamentul cu un analog de purină, se recomanda trecerea la un analog purinic alternativ (adică, pentostatina la cei care au primit cladribină și invers) sau vemurafenib off-label plus rituximab.

Pacienții cu HCL rezistent la două sau mai multe terapii sunt candidați pentru vemurafenib, bendamustina plus rituximab, rituximab în monoterapie, splenectomie sau alte terapii investigaționale.

Boală recidivata

Terapia preferată pentru pacienții cu HCL recidivat depinde în parte de durata răspunsului la terapia inițială:

• Pentru pacienții cu o remisiune anterioară care durează > 24 de luni, se recomanda retratamentul cu analogul purinic anterior eficacesau analogul purinic alternativ (adică, pentostatina la cei care au primit cladribină și invers), fiecare urmat de rituximab.
• Pentru pacienții cu o remisiune inițială <24 luni opțiunile includ:

-Vemurafenib off-label plus rituximab.

–Analog de purină alternativ (adică, pentostatina la cei care au primit cladribină și invers).

–Rituximab în monoterapie este o alternativă rezonabilă pentru cei care recidivează < 24 de luni după administrarea de un analog purinic în monoterapie.

Abordările terapeutice mai vechi (de exemplu, interferon alfa, splenectomie) pot oferi totuși beneficii în acest cadru.

Retratamentul cu un al doilea ciclu de cladribină sau pentostatină duce la o a doua remisiune completă (CR) la până la 70% dintre pacienți.

Terapii țintite

Rituximab — Rituximab poate fi încorporat în tratamentul HCL ca parte a terapiei inițiale (adică consolidarea rituximabului) sau în momentul progresiei. Deși este oferit de obicei în asociere, rituximabul ca un singur agent este o opțiune pentru pacienții cu HCL care progresează <24 de luni după administrarea de un analog purinic în monoterapie. Utilizarea unui singur agent rituximab a dat rezultate mixte în studiile clinice. Toxicitatea în toate aceste studii a fost minimă.

Inhibarea BRAF (vemurafenib sau dabrafenib) – Se rezervă utilizarea off-label a vemurafenib plus un anticorp monoclonal anti-CD20 (de exemplu, rituximab sau obinutuzumab) pentru pacienții cu un răspuns nesatisfăcător la sau cu progresie în decurs de 24 de luni de la tratamentul inițial cu un analog purinic.

Când sunt utilizați ca agenți unici, inhibitorii BRAF pot induce răspunsuri parțiale, tranzitorii în HCL cu mutații BRAF.

Adăugarea de rituximab la vemurafenib pare să aibă ca rezultat răspunsuri mai rapide și mai profunde, cu remisii mai lungi, deși sunt necesare date suplimentare pentru a confirma eficacitatea și a clarifica doza și programul optim.

Adăugarea de trametinib poate duce la remisii prelungite, deși cu o toxicitate substanțial crescută. Tratamentul repetat cu un inhibitor BRAF poate duce la un al doilea răspuns la recidivă.

Inhibitorii BRAF este probabil să nu fie eficienți la pacienții cu varianta HCL, deoarece astfel de cazuri nu exprimă de obicei mutația BRAF.

Deși în mai multe studii s-a raportat că pacienții au răspuns, acest agent nu este încă aprobat de FDA pentru această indicație. Vemurafenib este aprobat pentru tratamentul melanomului malign, dar doza optimă pentru tratarea HCL este încă în curs de investigare. În plus, sunt explorate studii ale unei combinații de vemurafenib cu un anticorp monoclonal anti-CD20.

Venetoclax — Rapoartele inițiale de caz sugerează că inhibitorul BCL-2 venetoclax este activ în HCL cu recidivă multiplă.

Principalele toxicități au fost agravarea neutropeniei, însoțită la unii de febră și/sau infecție.

Ibrutinib — Studiile inițiale au sugerat o activitate modestă a inhibitorului de tirozin kinaza Bruton ibrutinib. În timp ce unii experți oferă ibrutinib off-label pacienților cu HCL cu recidive multiple, altii favorizeaza alte tratamente, având în vedere rata scăzută de răspuns la ibrutinib.

Ratele de răspuns par să fie similare la cei cu HCL clasic și cei cu HCL variantă. Toxicitățile au fost similare cu cele observate cu acest medicament la alte populații.

Bendamustina cu rituximab

Un studiu de fază II a evaluat 12 pacienți cu boală recidivă sau refractară, dintre care trei au fost negativi pentru o mutație BRAF. Pacienții au primit combinația de bendamustină și rituximab.

Rata generală de răspuns a fost de 100%, iar rata de remisiune completă a fost de 50%.

Interferon alfa

O strategie presupune începerea tratamentului cu interferon alfa, pentru a obține o îmbunătățire a numărului de granulocite care poate permite terapiei antibiotice sau antifungice să fie mai eficace în controlul infecției; aceasta este urmată de o terapie cu analog de purină definitivă pentru a obține o remisiune completă. Ratele de remisiune completă numai cu interferon sunt scăzute, la 11% la pacienții fără infecție și 5% la pacienții cu infecție.

Rolul interferonului-α este în prezent limitat la pacienții care nu răspund la analogii nucleozidici.

Moxetumomab pasudotox – Este aprobat de FDA pentru a trata pacienții cu leucemie cu celule păroase recidivante sau refractară

Moxetumomab pasudotox este întrerupt definitiv de către producător, începând cu iulie 2023, iar furnizarea de produse nu va fi disponibilă după august 2023.

Moxetumomab pasudotox este un anticorp anti-CD22 recombinant legat de exotoxină pseudomonas care a prezentat rate de răspuns ridicate la pacienții cu HCL tratați anterior, dar nu și la cei cu varianta HCL. Toxicitățile sunt în cea mai mare parte ușoare (gradul 1 sau 2) și includ sindromul de eliberare de citokine (febră, hipotensiune, mialgie sau artralgie), edem, suferință gastro-intestinală, hipoalbuminemie tranzitorie și niveluri crescute de aminotransferaze.

 Prognostic

Leucemia cu celule păroase se comportă ca o leucemie cronică. Cu tratament, majoritatea pacienților obțin remisiuni clinice și, uneori, vindecări pe termen lung. În Statele Unite, supraviețuirea la 5 ani a variat între 84% și 94% (mai mică la negri decât la albi).

Riscul de apariție a a doua afecțiuni maligne a fost observat la pacienții cu leucemie cu celule păroase, fie prin boala în sine, fie secundar efectelor imunosupresoare ale terapiei. Cancerele de piele (melanomul și non-melanomul) sunt cele mai frecvente, reprezentând 33-36% din totalul tumorilor maligne secundare. Alte afecțiuni maligne includ cancerul de prostată, afecțiunile gastrointestinale, limfoamele non-Hodgkin și cancerul ovarian, de col uterin și de sân.

Deși nu a fost dezvoltat un sistem internațional de prognostic pentru stratificarea riscului in HCL, ghidurile ESMO iau în considerare următoarele variabile clinice pentru a indica un prognostic advers:

-Citopenii severe (hemoglobina [Hgb] < 10 g/dL, trombocite < 100 × 10 9/L, neutrofile < 1 × 10 9/L )

-Limfadenopatie

-Prezența mutațiilor TP53 și lipsa mutațiilor somatice în genele IGVH

În plus, orientările ESMO notează că pacienții care obțin un răspuns complet (CR) au o supraviețuire fără boală semnificativ mai lungă decât cei care obțin un răspuns parțial.

 Urmarire

Cu toate acestea, terapia pentru această boală este imunosupresoare. Tratamentul extensiv pentru eradicarea MRD poate implica continuarea terapiei cu consecințele sale asociate de risc crescut de infecție sau, eventual, o malignitate secundară. În consecință, raționamentul clinic trebuie exercitat pentru a obține rezultatul optim pentru pacienții cu această boală. O evaluare precisă a răspunsului la terapie se poate face cel mai bine la câteva luni după terminarea terapiei inițiale de inducție. La cei care au obținut un răspuns complet, este indicată o urmărire atentă. La cei care au avut o remisie mai mică decât completă, va trebui să se facă o determinare cu privire la terapia de salvare versus o observare atentă bazată pe recuperarea hemoleucogramei.

Bibliografie

         1.Michael R. Grever and Gerard Lozanski,  Hairy Cell Leukemia, in Williams Hematology,, pp 1657-1665, 10th Edition 2021

2. Emmanuel C Besa, MD; Chief Editor: Sara J Grethlein, MD, Hairy Cell Leukemia Treatment & Management, https://emedicine.medscape.com/, Oct 25, 2022
3. Martin S Tallman, MD, Treatment of hairy cell leukemia, Apr 02, 2024., https://www.uptodate.com/
4. William G. Wierda and Susan M. O’Brien, Chronic Lymphocytic Leukemias, in DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, , pp 1484-1485, 12th Edition 2023
5. William G. Wierda, MD, PhD, Jennifer Brown, MD, PhD, Jeremy S. Abramson, MD, Hairy Cell Leukemia NCCN Guidelines Version 2.2024

 

 

 

 

 

 

 

Actualizat 23 06 2024/Dr Plesan Constantin