GAZYVA® (obinutuzumab), injecție pentru perfuzie intravenoasă.

Aprobarea inițială in SUA: 2013

GAZYVA (obinutuzumab) este un anticorp monoclonal anti-CD20 umanizat din subclasa IgG1.

Acesta recunoaște un epitop specific al moleculei CD20 localizat pe limfocitele B. Masa moleculară a

anticorpului este de aproximativ 150 kDa.

GAZYVA este produsă prin suspensie in cultura celulelor de mamifere (CHO). GAZYVA a fost

proiectata sa conțina fucoză in cantitate redusa în comparație cu un IgG1 tipic produs în celulele CHO.

Obinutuzumab este un anticorp monoclonal care tinteste antigenul CD20 exprimat pe suprafața

limfocitelor pre-B și B mature. După legarea la CD20, obinutuzumabul mediază liza celulelor B

 prin (1) angajarea celulelor efectoare imune, (2) prin activarea directă a cailor de semnalizare a mortii celulare(directioneaza moartea celulelor) și/sau (3) activarea cascadei complementului.

Mecanismul celulelor efectoare imune include citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC)

si fagocitoză celulară dependentă de anticorpi.

Ca un anticorp cu conținut redus de fucoză, obinutuzumabul induce o activitate ADCC mai mare decât

Rituximab in vitro utilizând linii celulare de cancer uman. Obinutuzumab a demonstrat, de asemenea, o capacitate crescuta de a induce moartea directă a celulelor în comparație cu rituximab. Obinutuzumab se leagă de FcyRIII folosind proteine purificate cu o afinitate mai mare decât rituximab. Obinutuzumab și rituximab se leagă cu afinitate similară cu epitopii care se suprapun pe CD20.

Vârsta: Vârsta nu a afectat farmacocinetica GAZYVA.

Greutatea corporală: Volumul de distribuție și clearance-ul la starea de echilibru au crescut cu greutatea corporala. Cu toate acestea, modificarea preconizată a expunerii nu justifică o modificare a dozei.

Afectarea renală: pe baza analizei farmacocinetice populaționale, Clearance-ul creatininei (CrCl) > 30 ml/min nu afectează farmacocinetica GAZYVA. GAZYVA nu a fost studiat la pacienții cu valori inițiale ale CrCl < 30 ml / min.

Afectarea hepatica: GAZYVA nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică.

GAZYVA (obinutuzumab) este un anticorp citolitic dirijat fata  de CD20 și este

indicat:

• în asociere cu clorambucil, pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfocitară cronică netratată anterior.
• în asociere cu bendamustină, urmată de GAZYVA ca monoterapie, pentru tratamentul pacienților cu limfom follicular(FL) care au recidivat sau sunt refractari la Rituximab.

Premedicație înaintea fiecarei perfuzii pentru reacții infuzionale: se face cu glucocorticoizi, acetaminofen și anti-histamină.

– glucocorticoizi IV: 20 mg de dexametazone sau 80 mg de metilprednisolone. Administrarea lor se termina cu 1 ora inainte de terapia cu Gaziva

– acetaminophen 650-1000 mg cu cel putin 30 de minute inainte de terapia cu Gaziva

-antihistaminic: difenhidramina 50 mg cu cel putin 30 minute inainte de terapie cu Gaziva

• Premedicație pentru sindromul de liză tumorală: hidratare profilactică și agenti anti-hiperuricemie (allopurinol, rasburicase) la pacienții cu risc crescut de liza tumorala (incarcatura tumorala mare, cu numar absolut de limfocite circulante mare,[mai mare de 25.000/mcl]) sau insuficienta renala.
• se administreaza numai sub formă de perfuzie intravenoasă printr-o linie dedicata.
• Nu se administraeaza sub formă de injectie intravenoasă sau bolus.
• Se monitorizeaza hemograma la intervale regulate.
• GAZYVA trebuie administrată numai de către un profesionist din domeniul sănătății, cu un suport medical pentru a trata reacțiile severe infuzionale, care pot fi letale dacă apar.
• Doza recomandată pentru 6 cicluri (cicluri de 28 de zile):

– pentru leucemia limfocitară cronică doza este de 100 mg în ziua 1 si 900 mg în ziua 2,  1000 mg în ziua 8 și 15 din Ciclul 1și urmeaza ciclul 2 in ziua 28.

1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 2-6.

Ciclurile 2-6 constau intr-o singura administrare a unei doze de 1000 mg in ziua 1 cu repetare in ziua 28.

– pentru limfomul folicular doza este de 1000 mg în zilele 1, 8 și 15 din Ciclul 1 și

 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 2-6 și apoi la fiecare 2 luni pentru 2 ani.

Ciclurile 2-6 si constau intr-o singura administrare a unei doze de 1000 mg in ziua 1 cu repetare in ziua 28.

Terapia de intretinere consta in administrarea unei doze de 1000 mg in 250 ml SF 0,9% la 2 luni timp de 2 ani sau pana la progresia bolii.

• Flacon cu doză unică de 1000 mg/40 ml (25 mg/ml). Se dilueaza in punga PVC sau non PVC de 250 ml de NaCl 0,9% . Nu se dilueaza in glucoza.

– se dilueaza 4ml (100mg) de Gaziva in 100 ml de NaCL 0,9%  pentru administrare imediata in ziua 1.

-se dilueaza restul de 36 ml (900mg) de Gaziva in 250 ml SF 0,9% si se pastreaza la frigider 2°C-8 °C pana la 24 de ore. Dupa ce s-a incalzit solutia la temperatura camerei se foloseste imediat pe motive de stabilitate microbiologica.

-pentru zilele 8 si 15 se dilueaza flaconul de Gaziva 40 ml(1000mg) in 250 ml SF 0,9%.

– se dilueaza flaconul de Gaziva 40 ml(1000mg) in 250 ml SF 0,9%.

Nici una.

• Reactivarea hepatitei virale B(HBV)

Reactivarea hepatitei virale B (HBV), în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficiența hepatica și moarte, poate apăre la pacienții tratați cu anticorpi anti-CD20, cum ar fi GAZYVA.

Reactivarea HBV a fost raportată la pacienții care au antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg)

pozitiv și, de asemenea, la pacienții care sunt HBsAg negativi, dar au anticorpi anti core al virusului B (anti-HBc) pozitiv. Reactivarea a apărut, de asemenea, la pacienții care par să fi rezolvat hepatita B

(adică HBsAg negativ, anti-HBc pozitiv și anticorpi anti HBs pozitivi).

Reactivarea HBV este definită ca o creștere bruscă a replicării HBV care se manifestă ca o crestere rapida

a nivelului seric al ADN-ului HBV sau detectarea HBsAg la o persoană care a fost anterior HBsAg negativ și anti-HBc pozitiva. Reactivarea replicării HBV este adesea urmată de hepatită, adică creșterea transaminazelor și în cazuri severe, creșterea bilirubinei, insuficiență hepatică și moarte.

Se examinează toți pacienții pentru infecția cu VHB prin măsurarea HBsAg și anti-HBc înainte de inițierea

tratamentului cu GAZYVA. Pentru pacienții care prezintă dovezi ale infecției cu hepatită B (HBsAg

pozitiv [indiferent de statusul anticorpilor] sau HBsAg negativ, dar anti-HBc pozitiv), consultați

medicii cu expertiză în tratamentul hepatitei B în ceea ce privește monitorizarea și evaluarea

terapiei antivirale HBV.

Monitorizați pacienții cu dovezi ale infecției curente sau anterioare cu VHB pentru semne clinice și de laborator de hepatită sau reactivare cu VHB în timpul și pentru câteva luni după tratamentul cu

GAZYVA. Reactivarea HBV a fost raportată pentru alți anticorpi citolitici direcționați fata de CD20

după terminarea tratamentului.

La pacienții care dezvoltă reactivarea HBV în timpul tratamentului cu GAZYVA, imediat se intrerupe tratamentul cu GAZYVA și orice chimioterapie concomitentă și se institue un tratament adecvat.

Reluarea tratamentului cu GAZYVA la pacienții a căror reactivare HBV se rezolvă trebuie discutată cu

medicii cu expertiză în gestionarea hepatitei B. Nu există date suficiente privind siguranța reluarii tratamentului cu GAZYVA la pacienții care dezvoltă reactivarea VHB.

• Leucoencefalopatia multifocală progresivă(LMP)

Infecția cu virusul polioma JC(John Cunningham) care are ca rezultat leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) si care poate fi fatală, a fost observată la pacienții tratați cu GAZYVA. Se ia în considerare diagnosticul de LMP la orice pacient care prezintă un nou debut sau modificări ale manifestărilor neurologice preexistente.

Evaluarea LMP include, dar nu se limitează la, consultarea cu un neurolog, RMN cerebral si puncție lombară. Se intrerupe tratamentul cu GAZYVA și se ia in considerare întreruperea tratamentului sau reducerea oricarei chimioterapii concomitente sau terapii imunosupresoare la pacienții care dezvoltă LMP.

• Reacții infuzionale: se face premedicație cu glucocorticoizi, acetaminofen și anti-histamină.

– glucocorticoizi IV: 20 mg de dexametazone sau 80 mg de metilprednisolone. Administrarea lor se termina cu 1 ora inainte de terapia cu Gaziva

– acetaminophen 650-1000 mg cu cel putin 30 de minute inainte de terapie cu Gaziva

– antihistaminic: difenhidramina 50 mg cu cel putin 30 minute inainte de terapie cu Gaziva

Se monitorizeaza îndeaproape pacienții in timpul infuziei.  Se opreste sau întrerupe perfuzia pentru reacții.

Managementul reacțiilor infuzionale la pacienții cu CLL și FL

Dacă un pacient cu CLL sau FL prezintă o reacție infuzionala de orice grad în timpul perfuziei, se ajusteaza perfuzia după cum urmează:

– reactie de gradul 4 (reactie care pune în pericol viața): se opreste perfuzia imediat și se întrerupe definitiv terapia cu GAZYVA.

– reactie de gradul 3 (reactie severă): se întrerupe perfuzarea și se trateaza simptomele. La rezoluția simptomelor, se ia in considerare reluarea perfuziei cu GAZYVA la mai puțin de jumătate din rata anterioară și dacă pacientul nu are simptome suplimentare de reacție infuzionala, se poate crește viteza de perfuzare la treptele și intervalele adecvate pentru doza ciclului de tratament.

Se intrerupe tratamentul definitiv dacă pacienții prezintă o infuzie de gradul 3 la reluarea perfuziei.

– reactive de gradul 1-2 (reactie ușoară până la moderată): se reduce viteza de perfuzare sau se întrerupe perfuzia și se trateaza simptomele. La rezolvarea simptomelor, se continua sau se reia perfuzia și dacă pacientul nu prezinta alte simptome de reacție infuzionala, se poate crește viteza de perfuzare in trepte și intervale adecvate pentru doza ciclului de tratament.

Hipotensiunea poate apare in timpul infuziei de Gaziva. Se considera retragerea tratamentului antihipertensiv cu 12 ore inainte de administrarea terapiei cu Gaziva si 1 ora dupa terapie.

• Sindromul de liză tumorală: se anticipeaza sindromul de liză tumorală: pacientii cu incarcatura tumorala mare, cu numar absolut de limfocite circulante mare (mai mare de 25.000/mcl) sau insuficinta renala sunt considerati cu risc crescut de sindrom de liza tumorala si trebuie sa primeasca profilaxie; premedicatie cu anti-hiperuricemice(alopurinol sau rasburicase) și se asigura o hidratare adecvată anterior terapiei cu Gaziva. Se continua profilaxia anterior fiecarui ciclu de terapie cu Gaziva.

Se corecteaza anomaliile electrolitice, îngrijire suportivă si se monitorizeaza funcția renala și echilibrul hidric.

• Neutropenie: se monitorizeaza pentru infecție.

A fost raportata neutropenie gravă și amenințătoare de  viața, inclusiv neutropenie febrila in timpul

tratamentului cu GAZYVA. Pacienții cu neutropenie de gradul 3 – 4 trebuie monitorizați frecvent cu teste de laborator regulate până la rezoluție. Se anticipeaza, evalueaza și trateaza orice simptome sau semne de aparitie a infecției. Se ia în considerare administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) la pacienții cu neutropenie de gradul 3 sau 4.

Neutropenia poate fi cu debut tardive (care are loc la mai mult de 28 de zile după terminarea tratamentului) și poate fi prelungita (cu o durată mai mare de 28 de zile).

Se ia în considerare întârzierea dozei în cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4.

La pacientii cu neutropenie gradul 3-4 care dureaza mai mult de 1 saptamana se recomanda profilaxie antimicrobiana pana la remiterea neutropeniei la gradul 1 sau 2. Profilaxia antivirala si antifungicca trebuie considerate.

• infecţii

Se pot produce infecții serioase bacteriene, fungice sau infectii virale noi sau reactivate în timpul și după

terapia cu GAZYVA. Au fost raportate infecții fatale cu GAZYVA.

Nu se administreaza Gaziva la pacientii cu o infectie activa. Pacientii cu istoric de infectii recurente sau cronice pot fi la risc crescut de infectie.

• Trombocitopenie

A fost raportată o trombocitopenie severă și amenințătoare de viata în timpul tratamentului cu GAZYVA

in asociere cu clorambucil sau bendamustină. Evenimente hemoragice fatale în timpul ciclului 1

au fost, de asemenea, raportate la pacienții cu CLL tratați cu GAZYVA.

Se monitorizeaza frecvent toți pacienții pentru trombocitopenie și evenimente hemoragice, în special în timpul primului ciclu. La pacienții cu trombocitopenie de gradul 3 sau 4, se monitorizeaza mai frecvent numărul de trombocite până la rezoluție și se ia în considerare întârzierea dozei ulterioare de GAZYVA și chimioterapie sau se reduce doza de chimioterapie. Transfuzia produselor din sânge (adică transfuzia de trombocite) poate fi necesara. Se ia în considerare retragerea medicamentelor care pot crește sângerarea (inhibitori ai plachetelor, anticoagulante), în special în timpul primului ciclu.

• Imunizare: Nu se administreaza vaccinuri cu virus viu înainte sau în timpul tratamentului tratamentului cu GAZYVA si pana la revenirea la normal a numarului de limfocite B.

Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥ 10%) au fost:

• LLC reacții infuzionale, neutropenie, trombocitopenie, anemie, pirexie, tuse, greață și diaree.
• LMNH indolent: reacții infuzionale, neutropenie, greață, oboseală, tuse, diaree, constipație, pirexie, trombocitopenie, vărsături, infecții ale tractului respirator superior, apetit scăzut, artralgie, sinuzită,

anemie, astenie și infecții ale tractului urinar.

• Sarcina: Este posibil să provoace depletia limfocitelor B fetale.

GAZYVA este posibil sa determine epuizarea limfocitelor B fetale pe baza studiilor pe animale și a mecanismului de acțiune al medicamentului. Nu există date cu utilizarea GAZYVA la femeile gravide pentru a informa un risc asociat consumului de drog. Anticorpii monoclonali sunt transferati prin placenta.