FEDRATINIBUM (inrebic)
Denumirea comercială a medicamentului
inrebic 100 mg capsule; fiecare capsulă conține diclorhidrat de fedratinib monohidrat echivalent cu fedratinib 100 mg.
Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Tratamentul splenomegaliei sau al simptomelor asociate bolii la pacienții adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinib
Mecanism de acțiune Fedratinib este un inhibitor al kinazei cu activitate împotriva tipului sălbatic și activat mutațional al kinazei Janus 2 (JAK2) și tirozin-kinazei 3 similare FMS (FLT3). Faţă de membrii familiei JAK1, JAK3 și TYK2, fedratinib este un inhibitor selectiv al JAK2, cu activitate inhibitorie mai mare pentru JAK2. Fedratinib a redus fosforilarea mediată de JAK2 a proteinelor traductoare de semnal și activatoare ale transcripției (STAT3/5), inhibând proliferarea celulelor maligne in vitro și in vivo.
DOZE
Doza recomandată este de 400 mg o dată pe zi, administrare orală.
Modificări ale dozei trebuie luate în considerare în cazul utilizarii concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, toxicităților hematologice și non-hematologice și deficitului de tiamină.
Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Fedratinib trebuie redusă la 200 mg. Ulterior, în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4, trebuie crescută doza Fedratinib la 300 mg o dată pe zi și apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată.
Pentru toxicități hematologice si non-hematologice, de gradul 3 și peste se întrerupe administrarea dozelor de Fedratinib până la remiterea la ≤ gradul 2, respectiv la ≤ gradul 1, sau la nivelul inițial și se reia apoi doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.
Administrarea dozei în funcție de concentrațiile de tiamină:
În cazul concentrațiilor de tiamină <intervalul normal (74 până la 222 nmol/l), dar ≥30 nmol/l fără semne sau simptome de EW se recomanda: Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se administrează doze de 100 mg o dată pe zi, pe cale orală, până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*.
În cazul concentrațiilor de tiamină <30 nmol/l fără semne sau simptome de EW se recomanda: Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se începe tratamentul cu tiamină parenterală la doze terapeutice până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*.
În cazul semnelor sau simptomelor de EW, se oprește tratamentul cu Fedratinib și se administrează imediat.
ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
Pacienții care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Fedratinib, trebuie să reducă treptat și să oprească ruxolitinib în conformitate cu informațiile de prescriere a ruxolitinibului.
Începerea tratamentului cu Fedratinib nu este recomandată la pacienții cu un număr inițial de trombocite sub 50 x 109/l.
Tratamentul cu Fedratinib nu trebuie inițiat la pacienții cu deficit de tiamină, până când concentrațiile de tiamină nu sunt corectate.
Encefalopatie, inclusiv encefalopatie Wernicke Au fost raportate cazuri de encefalopatie gravă și letală, inclusiv Wernicke, la pacienții la care se administrează Inrebic. Encefalopatia Wernicke reprezintă o urgență neurologică care rezultă din deficiența de tiamină (vitamina B1). Semnele și simptomele encefalopatiei Wernicke pot include ataxie, modificări ale stării mintale și oftalmoplegie (de exemplu, nistagmus, diplopie). Orice modificare a stării mintale, confuzie sau afectarea memoriei trebuie să reprezinte un motiv de îngrijorare pentru o potențială encefalopatie, inclusiv Wernicke, și trebuie să determine o evaluare completă, inclusiv un examen neurologic, evaluarea concentrațiilor de tiamină și imagistică
insuficiență renală
Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G).
insuficiență hepatică
Farmacocinetica Fedratinib nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea Fedratinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C sau bilirubină totală >3 ori limita superioară a normalului (LSN) și orice creștere aspartat aminotransferazei (AST) trebuie evitată. Nu este necesară nicio modificare a dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta >65 de ani).
Reacții adverse
În studiile clinice, la doză de 400 mg Fedratinib, cele mai frecvente reacții adverse hematologice, si non-hematologice, au fost anemia și trombocitopenia, respectiv diareea, greața și vărsăturile. Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost anemia (2,5%) și diareea (1,5%), iar oprirea definitivă a tratamentului din cauza unui eveniment advers, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 24% din pacienții cărora li s-a administrat Fedratinib 400 mg.
21 10 2022