Actualizat 23 10 2022/ Autor:Plesan Constantin

 

 

DIAREEA POSTCHIMIOTERAPIE

 

Definiție

Diareea este definită ca o frecventă crescuta a scaunelor neformate sau lichide cu senzatia de defecare. Definit obiectiv, este mai mult de de trei scaune neformate în 24 de ore.

Diareea este o problemă comună și semnificativă în rândul pacienților cu cancer avansat. Este o complicație majora a tratamentului în rândul pacienților cărora li se administrează fluoropirimidine și irinotecan, terapii țintite și imunoterapii.

Diareea severă poate fi debilitantă și, uneori, chiar pune viața în pericol. Contribuie la deshidratare, dezechilibru electrolitic, malnutriție, scăderea funcției imune și formarea ulcerului de presiune.

Prevalența raportată și severitatea diareei la pacienții cu cancer variază foarte mult. Unele regimuri chimioterapeutice, în special cele care conțin fluoropirimidine sau irinotecan, sunt asociate cu rate de diaree până la 50% până la 80%.  Diareea este frecvent observată la pacienții diagnosticați cu tumori carcinoide, tumori care primesc radioterapie în câmpurile abdominale/pelvine. sau în curs de transplant de măduvă osoasă sau pacienti cu intervenție chirurgicală a tractului gastrointestinal. Într-un eșantion mare eterogen de pacienți cu cancer în diferite stadii de tratament, prevalența diareei moderate până la severe a fost de 14%. Diareea apare la aproximativ 7% până la 10% dintre pacienții cu cancer la internarea în spital. Dintre copiii cu cancer în ultima lună de viață, 19% au prezentat diaree. Consecințele diareei pot fi semnificative și pot pune viața în pericol. Conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI), mai mult de jumătate dintre pacienții care au primit chimioterapie pentru cancerul colorectal au prezentat diaree de gradul 3 sau gradul 4, necesitând modificări ale tratamentului sau reducerea, întârzierea sau întreruperea terapiei. O revizuire a mai multor studii clinice cu irinotecan plus fluorouracil în doză mare și leucovorin în cancerul colorectal a evidențiat rate de deces precoce de 2,2% până la 4,8%, în principal din cauza toxicității gastrointestinale. Odată cu apariția terapiilor anticancer mai agresive, este posibil să se extindă potențialele consecințe fizice și psihosociale ale diareei și efectul său indirect asupra rezultatului tratamentului pentru cancer.

Tabelul 1. Criteriile comune de terminologie ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimentele adverse: diareea

GRADUL	DESCRIERE
1	Creștere CU < 4 scaune/zi față de valoarea inițială; creștere ușoară a eliminarilor pe stoma comparativ cu valoarea inițială
2	Creștere cu 4-6 scaune/zi față de valoarea inițială; creștere moderată a eliminarilor pe stoma comparativ cu valoarea inițială; limitarea ADL instrumentală c
3	Creștere cu ≥7 scaune/zi față de valoarea inițială; spitalizare indicată; creștere severă a eliminarilor pe stoma comparativ cu valoarea inițială; limitarea autoîngrijirii ADL d
4	Consecințe care pun viața în pericol; interventie urgenta indicata
5	Moartea

ADL = activități din viața de zi cu zi.

b Definiție: O tulburare caracterizată printr-o creștere a frecvenței și/sau a a scaunelor lichide sau laxe.

c ADL instrumental se referă la pregătirea meselor, la cumpărături pentru alimente sau haine, utilizarea telefonului, gestionarea banilor etc.

d Auto-îngrijirea ADL se referă la scăldat, îmbrăcat și dezbracare, hrănirea personală, folosirea toaletei, administrarea de medicamente și a nu fi țintuit la pat.

Etiologia diareei

La pacienții tratați pentru cancer, diareea este cel mai frecvent indusă de terapie. Metodele convenționale de tratament care provoacă diaree includ următoarele:

Interventie chirurgicala

Chimioterapia

Imunoterapie

Terapia tinta(directionata)

Terapie cu radiatii

Transplant de măduvă osoasă

Alte cauze de diaree acută includ următoarele:

Terapia cu antibiotice.

Stresul și anxietatea asociate cu diagnosticul și tratamentul cancerului.

 Infecţie

Infecțiile tipice sunt de etiologie virală, bacteriană, protozoare, parazitare sau fungică; pot fi cauzate și de colita pseudomembranoasă, o cauză a diareei care adesea nu răspunde la tratament. Clostridium difficile este o cauză frecventă a colitei pseudomembranoase.

Alte cauze ale diareei la pacienții cu cancer includ cancerul de bază, răspunsurile la dietă sau bolile concomitente. Cauzele frecvente ale diareei la pacienții care primesc îngrijiri paliative sunt dificultatea de a ajusta regimul laxativ și impactul care duce la scurgerea scaunului în jurul obstrucției fecale.

Chirurgia, o modalitate de tratament primară pentru multe tipuri de cancer, poate afecta organismul prin modificări mecanice, funcționale și fiziologice. Complicațiile postchirurgicale ale intervenției chirurgicale gastrointestinale care afectează funcția normală a intestinului care pot contribui la diaree includ următoarele:

Timp de tranzit crescut

Gastropareza

Malabsorbția grăsimilor

Intoleranță la lactoză

Dezechilibrul fluidelor și electroliților

Sindromul de dumping

Anumiți agenți chimioterapeutici pot modifica funcțiile normale de absorbție și secreție ale intestinului subțire, ducând la diaree asociată tratamentului. Cel mai frecvent implicati sunt 5-fluorouracil, capecitabină, irinotecan.

Radioterapia în câmpurile abdominale, pelvine, lombare sau para-aortice poate duce la modificări ale funcției intestinale normale. Factorii care contribuie la apariția și severitatea complicațiilor intestinale depind de următoarele:

Doza totala

Fracționarea dozei

Volumul intestinului iradiat

Chimioterapia concomitentă

 Efectele secundare frecvente ale enteritei intestinale includ următoarele:

Diaree

Malabsorbție

Gaze

Balonare

Crampe

Efectele secundare intestinale acute apar la aproximativ 10 Gy și pot dura până la 8 – 12 săptămâni după terapie. Enterita cronică de iradiere poate apărea la luni până la ani după terminarea terapiei și necesită modificarea dietei, managementul farmacologic și uneori intervenția chirurgicală.

Boala grefă contra gazdă (GVHD) este o complicație majoră a transplantului alogenic, iar tractul intestinal, pielea și ficatul sunt frecvent afectate. Simptomele GVHD gastrointestinale includ greață și vărsături, dureri abdominale severe,  crampe și diaree apoasă, verde. Volumul diareei asociate GVHD poate ajunge până la 10 L pe zi și este un indicator al gradului și extinderii leziunii mucoasei. GVHD acută se manifestă, de obicei, în decurs de 100 de zile după transplant, deși poate apărea încă de la 7 până la 10 zile după transplant. Se poate rezolva sau se poate dezvolta într-o formă cronică care necesită tratament pe termen lung și management alimentar.

Posibilii factori contribuitori la diaree la pacienții cu cancer

Cancer:

Sindrom carcinoid

Cancer de colon

Limfom

Carcinom medular al tiroidei

Cancer pancreatic, în special tumori cu celule insulare (sindrom Zollinger-Ellison)

Feocromocitom

Chirurgie sau procedura:

Blocajul plexului celiac

Colecistectomie, esofagogastrectomie

Gastrectomie, pancreaticoduodenectomie (procedura Whipple)

Rezecție intestinală (malabsorbție din cauza sindromului intestinului scurt)

Vagotomie

Chimioterapia: 5-fluorouracil, Capecitabină, irinotecan, cisplatină, citozin arabinozidă, ciclofosfamidă, daunorubicină, docetaxel, doxorubicină, interferon, leucovorin, metotrexat, oxaliplatin, paclitaxel, topotecan, perlitzumapatinibotecan.

 Radioterapia: Iradiere la nivelul abdomenului, para-aortici, lombare și pelvisului sau radiații pentru cancerul pulmonar și al capului și gâtului

Transplant de măduvă osoasă Chimioterapia de condiționare, iradierea totală a corpului, boala grefă contra gazdă după transplanturi alogene de măduvă osoasă sau de celule stem din sângele periferic

Efecte adverse ale medicamentelor Antibiotice, antiacide care conțin magneziu, antihipertensive, colchicină, digoxină, lactuloză, laxative, metildopa, metoclopramidă, misoprostol, suplimente de potasiu, propranolol, teofilină

Boală concomitentă: Diabet zaharat, hipertiroidism, boli inflamatorii intestinale (boala Crohn, diverticulită, gastroenterită, HIV/SIDA, colită ulceroasă), obstrucție (legată de tumoră).

Infecție: Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacillus cereus, Giardia lamblia, Cryptosporidium, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Rotavirus

Impactul bolului fecal: Constipație care duce la obstrucție

Dieta:

Alcool, lapte și produse lactate (în special la pacienții cu intoleranță la lactoză)

Produse care conțin cofeină (cafea, ceai, ciocolată); sucuri de fructe specifice (suc de prune, suc de mere nefiltrat, zeama de varza murata)

Alimente bogate în fibre (fructe și legume crude, nuci, semințe, produse din cereale integrale, leguminoase uscate); alimente bogate în grăsimi (mâncăruri prăjite, alimente cu conținut ridicat de grăsimi)

Intoleranță la lactuloză sau alergii alimentare

Alimente care conțin sorbitol (bomboane și gumă de mestecat); alimente calde și picante; alimente și băuturi gazoase (legume crucifere, leguminoase uscate, pepeni, băuturi carbogazoase)

Factori psihologici:  Stresul

Evaluarea diareei

În situatia de diaree indusă de chimioterapie, un aspect important este alegerea tratamentului. Evaluarea include un istoric medical detaliat, istoric alimentar, revizuire a medicamentelor, descrierea scaunelor și examenul fizic concentrat pe zonele abdominale și rectale și identificarea deshidratării. Când este adecvat, se pot comanda radiografii abdominale pentru a evalua obstrucția intestinală sau impactul fecal. Parametrii biochimici trebuie verificați pentru semne de deshidratare, hipokaliemie, hipomagnezemie sau afectare renala. Dacă se suspectează infecții enterice, trebuie trimise probe de scaun pentru leucocite fecale, C. difficile toxinele A și B și cultură pentru microrganisme, incluzand C. difficile, Salmonella, E. coli, Campylobacter și alti agenți patogeni care cauzează colită infecțioasă. După cum s-a descris mai devreme, atunci când se suspectează enterocolită neutropenică, CT sau imagistica cu ultrasunete a abdomenului ar trebui întreprinse și informații suplimentare de prognostic pot fi obținute prin evaluarea cu ultrasunete a grosimii peretelui intestinal.

Evaluarea rapidă, dar minuțioasă a diareei este imperativă, din cauza naturii sale potențial amenintatoare de viața. Criteriile de terminologie comune ale NCI pentru evenimentele adverse evaluează diareea după următoarele:

Numărul de scaune pe zi.

Incontinenţă fecala

Creșterea volumului evacuat pe stoma comparativ cu valoarea inițială

Interferență cu activitățile vieții de zi cu zi

Istoricul include, de asemenea, întrebări privind frecvența mișcărilor intestinale în ultimele 24 de ore, caracterul materiilor fecale și evolutia în timp al dezvoltării diareei. Pacienții sunt chestionați cu privire la simptomele asociate care ar putea indica compromis hemodinamic sau etiologia de bază. Întrebările specifice includ informații despre următoarele: ameţeală, simptome ortostatice, letargie, crampe, durere abdominală, greaţă, vărsături, febră, sângerare rectală.

Aceste simptome sunt clasificate ca fiind complicate sau necomplicate, cu terapia bazată pe aceste clasificări.

Simptomele necomplicate includ diaree de gradul 1 sau 2 fără alte semne sau simptome. Managementul este conservator.

Simptomele complicate includ diaree de gradul 1 sau 2 cu oricare dintre următorii factori de risc:

Crampe moderate până la severe

Greață/vărsături de gradul 2 sau mai mare

Starea de performanță scăzută

Febră

Septicemie

Neutropenie

Sângerare evidenta

Deshidratare

Diareea de gradul 3 sau 4 este, de asemenea, clasificată ca fiind complicată. Este necesară o evaluare amănunțită și o monitorizare atentă.

Evolutia în timp a diareei și dezvoltarea concomitentă a simptomelor sunt cheia pentru determinarea etiologiei subiacente. Medicamentul și aportul alimentar, precum și antecedentele călătoriilor recente, pot oferi indicii suplimentare cu privire la etiologie. Scăderea în greutate și reducerea producției de urină oferă date suplimentare cu privire la severitatea efectelor diareei. Scopul examenului fizic este de a identifica cauzele potențiale ale diareei și complicațiile acesteia cât mai repede posibil pentru a reduce morbiditatea. Examenul fizic include semnele vitale și evaluarea turgorului pielii și a mucoasei bucale pentru a evalua starea hemodinamică și deshidratarea. Examenul abdominal include evaluarea sensibilității abdominale la decompresiune, apararea musculara, zgomote intestinale hipoactive sau hiperactive și colectarea scaunului. Un examen rectal poate exclude impactul fecal, dar este efectuat judicios la pacienții neutropenici sau trombocitopenici. Testele de laborator pot include culturi din scaun pentru agenți patogeni bacterieni, fungici și virali. Un panel chimic complet și un profil hematologic pot oferi informații cu privire la efectul diareei asupra funcției renale și electroliților, precum și a identifica modificări ale numărului de celule albe din sânge ca răspuns la infecție. Analiza urinei cu greutate specifică poate oferi informații cu privire la starea de hidratare. Osmolalitatea scaunului poate fi, de asemenea, măsurată.

În unele cazuri, procedurile radiografice sunt efectuate pentru a identifica ileusul, obstrucția sau alte anomalii. În cazuri rare, poate fi indicată endoscopia.

Diaree indusă de chimioterapie

Agenții de chimioterapie care cauzează frecvent diaree includ 5-fluorouracil (5-FU), capecitabină și irinotecan. Acesta este de obicei un efect advers legat de doză și poate fi asociat cu alte caracteristici de toxicitate. Diareea indusă de chimioterapie pare a fi un proces multifactorial prin care afectarea acută a mucoasei intestinului (inclusiv pierderea epiteliului intestinal, necroza superficială și inflamația peretelui intestinal) cauzează un dezechilibru între absorbția și secreția în intestinul subțire.

5-Fluorouracil

Mecanism. 5-FU determină arestul mitotic al celulelor criptei epiteliale intestinale, rezultând o creștere a raportului dintre celulele secretoare imature si enterocitele viloase mature.  Acest lucru are ca rezultat o absorbție și secreție anormale de fluide și electroliți. Infecții oportuniste, provocând inflamații locale și factorii eliberați de necroză secundar chimioterapiei, stimulează direct secreția intestinală de fluide și electroliți. Diareea asociata cu terapia cu 5-FU poate fi apoasa sau hemoragica. Perturbarea integrității mucoasei intestinale poate permite accesul organismelor enterice în fluxul sanguin, cu potențialul de sepsis, mai ales dacă nadirul granulocitelor coincide cu diareea. Severitatea este variabilă, dar poate fi gravă și uneori pune viața în pericol. Modificările patologice variază în severitate de la o colită ușoară la enterocolită necrozantă severă cu pneumatoză colica.

Factori de risc. Diareea se observă cel mai frecvent atunci când 5-FU este administrat concomitent cu leucovorină (LV). Este mai puțin frecvent în cazul administrării în bolus, mai degrabă decât în perfuzie, de 5-FU/LV, în special cu doze mari LV (500 mg/m2), dar apare cu toate schemele de administrare.

Au fost identificați și alți factori de risc inclusiv tumora primară nerezecată, episoade anterioare de diaree indusă de chimioterapie și sex feminin.

Deficitul de dihidropirimidin dehidrogenază. 5-FU este în mod normal metabolizat în dihidro-5-FU inactiv după o doză intravenoasă (IV); 80% din medicament este metabolizat la dihidro-5-FU inactiv de către dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) în ficat. Deși deficitul complet de DPD este rar, niveluri reduse de activitate enzimatică datorită moștenirii unei alele cu risc ridicat sunt mai frecvente. Analiza moleculară a pacienților cu deficiența DPD au identificat multe mutații și polimorfisme în gena DPD, dar doar trei au fost asociate în mod constant cu o scădere marcată a activității DPD și toxicitate crescută a fluoropirimidinei: DPYD*2A, DPYD*13 și DPYD*9B. Aceste alele reprezintă aproximativ o treime din pacienții tratați cu 5-FU care dezvoltă toxicitate de gradul 3 sau 4 după inițierea tratamentului. Pentru a complica și mai mult lucrurile, activitatea afectată a DPD a a fost detectata la unii pacienți cu alele normale DPYD de tip sălbatic.

Diagnosticul deficitului de DPD se realizează de obicei prin secvențierea genei DPYD dintr-o probă de sânge periferic pentru a identifica una dintre mutațiile comune. Sunt disponibile mai multe teste comerciale. Genotiparea este rezervata pacienților care prezintă toxicitate neașteptată (de exemplu, mielosupresie, mucozită, diaree, neurotoxicitate, cardiotoxicitate) în timpul primelor cicluri de terapie cu fluoropirimidină.

Irinotecan

Irinotecanul poate provoca adesea diaree acută (imediat după administrarea medicamentului) sau o diaree întârziată. Diareea cu debut imediat este cauzată de proprietățile colinergice acute și este adesea însoțită de alte simptome de exces colinergic, inclusiv crampe abdominale, rinită, lacrimare și salivație. Durata medie a simptomelor este de 30 de minute și de obicei răspund rapid la atropină; premedicatia cu atropina poate preveni diareea acută. Diareea cu debut întârziat apare de obicei la cel puțin 24 de ore după administrarea medicamentului și poate fi potențial amenințătoare de viata, în special în regimurile de chimioterapie combinată cu bolus IV 5-FU și LV. Diareea tardiva asociata cu irinotecan este imprevizibila, necumulativa și apare la toate nivelurile de doză. Este mai comuna cu scheme de administrare la 3 săptămâni decât cu doze săptămânale mai mici. Timpul mediu până la debut este de 6 până la 14 zile. Mecanismul diareei întârziate indusă de irinotecan nu este cunoscut, dar se crede că rezultă din deconjugarea metabolitului irinotecanului, 7-etil-10-hidroxicamptotecină (SN-38) glucuronid, de către bacteriile intestinale, permițând astfel efectul direct al agentului activ asupra epiteliului colonic. Se sugerează că agentul activ se leagă de topoizomeraza I și induce apoptoza epiteliului intestinal, ducând la perturbarea sistemului de absorbție și a funcțiilor secretoare ale mucoasei. În plus, atât irinotecanul, cât și SN-38 pot stimula, de asemenea, producția de  citokine proinflamatorii și prostaglandine, contribuind astfel la o diaree inflamatorie și secretorie. Comutarea creșterii excesive bacteriane de la bacteriile benefice (cum ar fi Lactobacillus sau Bacteroides) la Clostridium, Salmonella și Escherichia coli pot agrava și mai mult diareea în această situație. Factorii genetici pot influența glucuronidarea SN-38, metabolitul activ al irinotecanului și, prin urmare, crește acest risc de diaree.

Capecitabină

Capecitabina, un precursor al 5-FU, este un agent citotoxic oral fluoropirimidinic dezvoltat cu scopul de a oferi o alternativă mai eficientă, mai puțin toxică la 5-FU, cu avantajul suplimentar al administrării orale. Administrată în doze uzuale (2.000 mg/m2/zi timp de 14 din 21 de zile), prevalența diareei este de 30% până la 40%, iar în 10% până la 20% din cazuri, este severă.

Alte citotoxice

Diareea, care poate fi uneori severă, poate fi un efect advers cu oricare dintre taxani, inclusiv cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel și paclitaxel legat de albumină. Doxorubicină lipozomală pegilată poate provoca frecvent diaree severă, în special la vârstnici.

Moduri particulare de administrare

Chimioterapia intraperitoneală hipertermică (HIPEC) și chimioterapia cu doze mari pot provoca diaree prelungită si severa, care este substanțial mai mare decât cea observată în chimioterapia în doză standard cu agenți similari.

COLITA NEUTROPENICA

Enterocolita neutropenică (numită și enterocolită necrozantă sau tiflita) este o afecțiune acută care pune viața în pericol, complicație a chimioterapiei care se observă cel mai frecvent în cazul tratamentelor cu doze mari în contextul terapiei mieloablative.

Prezentare clinică

Enterocolita neutropenică apare de obicei atunci când numărul absolut de neutrofile (ANC) scade la mai puțin de 500/μL. Pacienții prezintă febră, dureri abdominale, greață, vărsături, diaree și frecvent sepsis. Durerea abdominala poate fi difuză sau localizata în cadranul inferior drept. Uneori, durerea este absentă, mai ales dacă pacientul a primit terapie cu steroizi.

Patogeneza Patogenia enterocolitei neutropenice este multifactorială: lezarea mucoasei prin medicamente citotoxice sau alte mijloace, neutropenie profundă și apărare afectată a gazdei la invazia de către microorganisme. Infecția microbiană duce la necroza diferitelor straturi ale peretelui intestinal. Din punct de vedere anatomic, cecul este aproape întotdeauna afectat, iar procesul se extinde adesea în colonul ascendent și ileonul terminal. Predilecția pentru cec este posibil legata de dispensabilitatea sa si de vascularizarea sa relativ diminuata. Diverse organisme bacteriene și/sau fungice, incluzand bacili gram-negative, coci gram-pozitivi, anaerobi (de exemplu, Clostridium septicum) și speciile de Candida, sunt adesea văzute infiltrăndu-se în peretele intestinal. Bacteremia sau fungemia este, de asemenea, frecventă, de obicei cu organisme enterice precum Pseudomonas sau ciuperci precum Candida.

Investigatii Diagnostice

Diagnosticul se bazează pe semne și simptome în cadrul clinic adecvat, precum și pe studii imagistice. Radiografiile abdominale simple pot evidenția ansele intestinale dilatate, îngroșarea peretelui intestinal, „amprenta” care rezultă din edemul peretelui intestinal sau indicii ale unei mase sau al flegmonului intraperitoneal liber in cadranul inferior drept. Aer liber intraperitoneal indică perforarea peretelui intestinal. Pneumatoza intestinală este adesea observată. Tomografia computerizată (CT) este modalitatea imagistică preferată. Tehnicile de scanare CT pot evalua întreg abdomenul pentru patologie. Scanările demonstrează de obicei o îngroșare concentrică a peretelui intestinal, un cec plin de fluide, colecții de lichid pericolic sau abcese, pneumatoză intestinală și aer liber dacă exista o   perforație subiacenta. Îngroșarea peretelui intestinal de peste 3mm până la 5 mm este considerată anormală și este în concordanță cu, dar nu diagnostica de enterocolită necrozantă. Colita asociată cu Clostridium difficile la pacientii neutropenici poate fi asociata cu o ingrosare substantiala sau chiar mai mare a peretilor. Pneumatoza intestinala impreuna cu îngroşarea peretelui cecal şi colonic este foarte sugestivă. Ecografia abdominală poate identifica îngroșarea peretelui intestinal care produce un semn țintă sau halou.

O îngroșare a peretelui intestinal mai mare de 5 mm a fost asociată cu o mortalitate mai mare (29% față de 0%). Dacă se ia un cutoff mai mare de 10 mm (versus <10 mm), mortalitatea este de 60% versus 4,2%. Ecografia este utila ca instrument de urmărire pentru a evalua scăderea treptată a îngroșării peretelui intestinal. În plus, semne de fluid pericolic și aer liber intramural sau abdominal indică adesea perforație.

Criterii de diagnostic

Criteriile de diagnostic standardizate stabilite includ prezența neutropeniei (ANC < 500 celule/L),  ingrosarea peretelui intestinal > 4 mm la imagistica radiografică și excluderea altor diagnostice, cum ar fi colita asociata cu C. difficile, boala grefă contra gazdă (GVHD) sau alte sindroame abdominale.

Diaree asociată cu terapia țintă

Aproape toate terapiile țintite cu molecule mici dezvoltate recent provoacă diaree ca efect secundar. Diaree, care poate fi severa, a fost raportat la 30% până la 50% dintre pacienții cărora li s-a administrat bortezomib, erlotinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, afatinib, imatinib și inhibitorii rapamicinei (mTOR) temsirolimus și everolimus. Terapiile monoclonale care vizează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), cetuximab și panitumumab, ambele cauzează diaree la 10% până la 20% dintre pacienți, care poate fi severă într-un subgrup mic de pacientii.

Diaree asociată imunoterapiei

Diareea este un efect advers frecvent al anticorpilor care blochează punctele de control și apare cel mai frecvent după 6 până la 8 săptămâni de tratament. Incidența diareei este mult mai mare la pacienții cărora li se administrează anticorpi blocanti ai antigenului 4 al limfocitelor T citotoxice(CTLA4) în comparație cu inhibarea proteinei 1 a mortii celulare programate(PD-1). Dintre pacienții care au luat ipilimumab 3 mg/kg, 30% dintre pacienți au dezvoltat diaree, care a fost severă(grad 3 sau 4) la 10%, iar colita a fost observată la aproximativ 5% dintre pacienți și a fost severă la 3%. Tratamentul combinat cu nivolumab și ipilimumab este asociat cu o prevalență crescută a diareei severe (9%) şi colită (8%).

Diareea indusa de Inhibitori de fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K)

U.S. Food and Drug Administration a aprobat patru inhibitori PI3K, dintre care doi (idelalisib și duvelisib) poartă un avertisment pentru complicații gastrointestinale, inclusiv diaree. S-a remarcat că pentru idelalisib pot fi observate două tipuri de diaree. Primul tip pare a fi autolimitat, care apare în primele 8 săptămâni de tratament; al doilea tip tinde să răspundă slab la terapia antidiareică și apare mai târziu, la aproximativ 7 luni de la începerea tratamentului. În al doilea tip de diaree, aspectul histologic al colonului este în concordanță cu colita limfocitară. Prin urmare, s-a recomandat luarea în considerare a tratamentului cu steroizi sau budesonid.

Diaree indusă de radioterapie

Leziunea prin radiații la nivelul intestinului inferior este de obicei întâlnită după tratamentul cancerelor de anus, rect, colul uterin, uter, prostata, vezica urinară și testiculele și ca parte a iradierii întregului corp. Radioterapia abdomenului sau pelvisului afectează mucoasa intestinală, determinând eliberarea de prostaglandine și malabsorbția sărurilor biliare. Acesti doi factori cresc peristaltismul intestinal, provocând diaree.

Enterita sau proctita acută de iradiere apare în decurs de 6 săptămâni de la terapie. Simptomele includ diaree, crampe, urgență rectală sau tenesme și mai puțin frecvent, sângerare. Aceste simptome se rezolvă de obicei fără terapie specifică în termen de 2 până la 6 luni. Enterita sau proctita radica tardiva apare în general la 8 până la 12 luni după terapie și, în unele cazuri, poate fi întârziată cu ani. Se poate manifesta sub formă de malabsorbție și/sau diaree, timpi de tranzit mai rapid care apar în intestinul afectat. Creșterea excesivă bacteriană provoacă malabsorbție și contribuie la greață, dureri abdominale și diaree și trebuie suspectată la pacienții cu stricturi intestinale sau fistule enterocolice. Deși intestinul gros este mai puțin radiosensibil, unii pacienți pot dezvolta o pancolită care seamănă cu boala intestinla inflamatorie (IBD).

ALTE CAUZE ALE DIAREEI LEGATE DE TRATAMENT

Diareea cu Clostridium difficile

Diareea cu C. difficile apare atunci când flora intestinală normală este alterată, permițând C. difficile să se inmulteascca în tractului intestinal și produc o toxină care provoacă o diaree apoasă. Poate fi declanșată de clisme repetate, insertia prelungită a sondei nazogastrice, intervenția chirurgicală a tractului gastrointestinal și utilizarea antibioticelor, în special a penicilinei (ampicilină), clindamicină și cefalosporine. Poate fi declanșată și de chimioterapie în absența terapiei cu antibiotice. Cel mai frecvent studiu de confirmare este un imunotest enzimatic pentru toxinele C. difficile A și B, care dă rezultate în 2 până la 4 ore. Specificitatea testului este mare (93% până la 100%), dar sensibilitatea variază de la 63% la 99%, iar această sensibilitate limitată poate necesita două până la trei probe repetate de scaun pentru a documenta boala. Recent, un test de reacție în lanț a polimerazei, „testul Xpert C. difficile”, a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA). Date limitate indică faptul că aceasta poate avea o sensibilitate mai mare.

Alimentația enterală

Alimentarea cu sondă prin sondă nazogastrică, gastrostomie sau jejunostomie poate fi asociată cu dezvoltarea diareei. Aceasta este o problemă comună, care apare la 10% până la 60% dintre pacienți. Mulți factori potențiali pot contribui la problemă și este adesea multifactorială. Atât osmolalitatea formulei, cât și rata de livrare poate fi asociata cu diaree.

Guma de guar parțial hidrolizată este o fibră solubilă adăugată la formulele enterale și are cele mai multe dovezi care susțin utilizarea sa în prevenirea diareei în comparație cu formulele fără fibre.

Există dovezi contradictorii privind eficacitatea probioticelor în prevenirea diareei la pacienții care primesc nutriție enterală și nu există un consens cu privire la utilizarea profilactica a acestui demers.

Contaminarea formulei enterale poate fi un factor contributiv sau cauzal. Recomandări de reducere a riscului de contaminare include spălarea corectă a mâinilor înainte de a lucra cu administrarea preparatului, utilizarea mănușilor curate înainte de a lucra cu tubul de alimentare și setul de administrare, folosirea tehnicii aseptice la montaj și conectarea setului de administrare a hrănirii și echipamentelor aferente și depozitarea la frigider a pungilor pregătite până la utilizare, dar nu mai mult de 96 de ore.

 Managementul diareei

A fost efectuată o analiză a deceselor toxice timpurii în două studii în cooperare sponsorizate de NCI cu irinotecan plus fluorouracil în doză mare și leucovorin pentru cancerul colorectal avansat. A condus la revizuirea ghidurilor de practică clinică pentru tratamentul diareei induse de tratamentul cancerului, cu un accent mai mare pe evaluare și intervenții agresive timpurii. Ghidurile fac distincția între diareea necomplicată și cea complicată.

Simptome necomplicate

Tratamentul diareei asociate cancerului este adesea empiric și nespecific. Ori de câte ori este posibil, se trateaza cauzele care stau la baza, cum ar fi impactul fecal sau modificarea regimului laxativ stimulant după cum este necesar. Medicamentele cum ar fi laxativele în vrac și agenții promotilitate (de exemplu, metoclopramida) sunt întrerupte. Modificările dietetice sunt de obicei implementate pentru a opri sau a reduce severitatea diareei asociate tratamentului cancerului.

În unele cazuri, modificările dietetice includ sfătuirea pacienților să mănânce mese mici și frecvente și să evite următoarele:

Alimente care conțin lactoză (lapte și produse lactate)

Mancaruri picante

Alcool

Alimente și băuturi care conțin cofeină

Anumite sucuri de fructe

Alimente și băuturi care formează gaze

Alimente bogate în fibre

Alimente bogate în grăsimi

Pentru cazurile ușoare de diaree, dieta BRAT (banane, orez, sos de mere, pâine prăjită) poate reduce frecvența scaunelor. Când se confruntă cu diaree, pacienții sunt încurajați să își mărească aportul de lichide la cel puțin 3 L pe zi (de exemplu, apă, băuturi pentru sport, bulion, ceaiuri slabe decofeinizate, băuturi răcoritoare fără cofeină, sucuri limpezi și gelatină).

Ce lichide se recomanda in caz de diaree:

Bea cel puțin șase până la opt pahare mari de lichid decofeinizat pe zi.

Bea câte puțin câte de des poți. Apa, supele limpezi și Gatorade(bautura necarbogazoasa cu aroma de zmeura) sunt toate bune.

Nu se recomanda sa mănânci sau să bei:

Nu beți lapte, cafea și alcool. Evitați lichidele foarte fierbinți sau foarte reci.

Următoarele alimente pot agrava diareea sau crampele: alimente grase, prăjite sau grase, alimente picante, alimente bogate în fibre, tărâțe și unele cereale, fructe și legume crude, fructe uscate, fasole, floricele, nuci și ciocolată.

Dieta BRAT este o modalitate simplă și eficientă de a ușura tulburările intestinale care provoacă diaree.

Se recomanda mese mici care includ:

B-banane

R-Orez

A-Sos de mere

T-Tea(ciai decofeinizat) și pâine prăjită

Dieta este fără grăsimi și ușor de digerat. Nu trebuie să mănânci toate aceste alimente la o masă; orice combinatie este buna. Ai putea să bei ceai și pâine prăjită la micul dejun, sos de mere și pâine prăjită la prânz și felii de banane și orez la cină.

Dacă toleratii bine aceste alimente, se pot adăuga altele, cum ar fi:

Alimente fade cu conținut scăzut de fibre:

Carne de pui albă fără piele

Biscuiți, pâine albă și paste fără sos

Fructe conservate sau fierte fără coajă

În timp ce unele rapoarte de caz sugerează eficacitatea glutaminei în ameliorarea diareei și a altor simptome gastrointestinale asociate cu terapia cancerului, un studiu controlat randomizat care a folosit glutamina orală pentru a preveni diareea indusă de radiații pelvine nu a arătat niciun beneficiu.

Scopurile terapiei farmacologice includ inhibarea motilității intestinale, reducerea secrețiilor intestinale și promovarea absorbției. Absorbanții includ agenți care formează o masă gelatinoasă si conferă densitate materialului fecal. Metilceluloza și pectina sunt cele mai frecvent utilizate, dar puține date susțin eficacitatea lor. Unii pacienți pot să nu tolereze acești agenți care formează volum din cauza volumului mare necesar pentru efectul terapeutic și a disconfortului abdominal și a balonării asociate. Adsorbanții precum caolinul, argilele și cărbunii activați au fost folosiți pe scară largă, dar nu există date care să susțină utilizarea lor. Mai mult, ele pot inhiba absorbția altor antidiareice orale care pot fi administrate.

Diphenoxylate and atropina (Lomotil)

Lomutil este un medicament (format din două medicamente: Difenoxilatul și Atropina) utilizat pentru a trata diareea.  Este adesea folosit ca tratament adjuvant, ceea ce înseamnă că este utilizat împreună cu alte medicamente pentru a controla diareea. Acest medicament funcționează prin încetinirea mișcării intestinului și prin prevenirea spasmelor în mușchii intestinului.

Clorhidratul de difenoxilat are un efect direct asupra mușchilor netezi circulari ai intestinului, ceea ce duce probabil la segmentarea și prelungirea tranzitului gastrointestinal. Acțiunea clinică antidiareică a clorhidratului de difenoxilat poate fi astfel o consecință a segmentării sporite care permite contactul crescut al continutului intraluminal cu mucoasa intestinala. Clorhidratul de difenoxilat este asemanator chimic cu narcoticul meperidină.

Este conditionat sub forma de tablete – care conțin 2,5 mg de clorhidrat de difenoxilat și 0,025 mg de sulfat de atropină.

Doza inițială pentru adulți este de 2 comprimate Lomotil de patru ori pe zi (doza zilnică totală maximă de 20 mg pe zi de clorhidrat de difenoxilat). Majoritatea pacienților vor necesita această doză până la controlul inițial al diareei. Îmbunătățirea clinică a diareei acute este de obicei observată în 48 de ore. După ce a fost realizat controlul inițial, doza de Lomotil poate fi redusă pentru a satisface cerințele individuale. Controlul poate fi deseori menținut cu doar două comprimate de Lomotil pe zi.

Dacă nu se observă ameliorarea clinică a diareei cronice după tratamentul cu doza zilnică maximă recomandată în decurs de 10 zile, se întrerupe tratamentul cu Lomotil deoarece este puțin probabil ca simptomele să fie controlate prin administrare ulterioară.

Utilizarea unei doze mai mari decât cele prescrise poate include efecte opioide și/sau anticolinergice. Simptomele anticolinergice sunt reprezentate de  hipertermie, înroșirea feței, tahicardie, tahipnee, hipotonie, letargie, halucinații, convulsii febrile, uscăciune a gurii, midriază iar simptomele opioide constau din depresie progresivă SNC și respiratorie, mioză, convulsii sau ileus paralitic

Opioidele se leagă de receptorii din tractul gastrointestinal și reduc diareea prin reducerea timpului de tranzit. Loperamida este cel mai frecvent opioid utilizat, datorită disponibilității și efectului redus asupra cogniției, deși codeina și alte opioide pot fi, de asemenea, eficiente. Dozele obișnuite de loperamidă încep cu 4 mg, urmate de 2 mg(1 comprimat) după fiecare scaun neformat, cu un maxim de aproximativ 12 mg/zi. Oricum, indiferent de doză, loperamida poate fi mai puțin eficientă la pacienții cu gradul 3 sau 4 diaree.

Diareea este un scaun moale asemănător unui lichid. La primul semn de scaune slab formate sau moale sau dacă observați că aveți mai multe mișcări intestinale decât de obicei, ar trebui să începeți să luați Imodium (Loperamidă).

Luați două comprimate (4 mg) urmate de un comprimat (2 mg) la fiecare două ore până când nu ați avut diaree timp de 12 ore.

Pe timpul nopții, luați două comprimate (4 mg) la culcare și continuați la fiecare patru ore în timpul nopții până dimineața.

Opriți administrarea Imodium numai după ce nu există semne de diaree timp de 12 ore.

Inhibitorii de prostaglandine ale mucoasei, denumiți și agenți antisecretori, includ următorii:

Aspirina, care poate fi utilă pentru diareea indusă de radiații.

Subsalicilat de bismut, despre care se crede că are efecte antimicrobiene directe asupra Escherichia coli, de unde utilizarea sa profilactică în diareea călătorului. Acest agent este contraindicat la pacienții care nu ar trebui să ia aspirină, iar dozele mari pot produce niveluri toxice de salicilat.

Corticosteroizi, care reduc edemele asociate cu obstrucția și colita de radiații și pot reduce influențele hormonale ale unor tumori endocrine.

Octreotide, un analog al somatostatinei, este în prezent agentul cel mai promițător în gestionarea diareei severe cauzate de o varietate de boli și tratamente. Dozele utilizate în studiile clinice au variat foarte mult. Indiferent de lipsa de consens cu privire la doza optimă, octreotida s-a dovedit a fi eficientă în ameliorarea diareei asociate cu SIDA, sindromul carcinoid și tumorile polipeptidice intestinale vasoactive. Un grup de experți a recomandat utilizarea unei doze mari de loperamidă (2 mg o dată la 2 ore) pentru prima zi de diaree de grad scăzut indusă de chimioterapie (gradul 1 sau 2), urmată de octreotidă (100 µg–150 µg o dată la 8 ore). Dacă pacientul prezintă diaree severă (gradul 3 sau 4), octreotida (500 μg–1500 μg SC sau IV o dată la 8 ore) poate fi administrată ca terapie de primă linie.

Alte terapii farmacologice pentru ameliorarea diareei pot fi specifice mecanismului de bază. Diareea întârziată (>24 ore) apare cu irinotecan și poate fi severă la 25% dintre pacienți. Într-un studiu mic pe șapte pacienți, șase pacienți au obținut ameliorare cu neomicină orală, 1.000 mg de 3 ori pe zi. Această ameliorare a avut loc fără reducerea metabolitului activ al irinotecanului, SN-38. Astfel, antibioticul slab metabolizat nu a modificat eficacitatea agentului chimioterapeutic.

Triacetat de uridină

Triacetatul de uridină este un promedicament al uridinei administrat oral, care este un antidot farmacologic specific pentru fluoropirimidine și este un tratament potențial salvator pentru supradozele acestor agenți. Este licențiat pentru gestionarea toxicității cu debut precoce, severă sau care pune viața în pericol, inclusiv diareea și/sau neutropenia la 96 ore după încheierea administrării de 5-FU sau capecitabină. Schema de dozare recomandată pentru uridină triacetat la adulți este de 10 g pe cale orală la fiecare 6 ore pentru 20 de doze.

Alți agenți

Budesonida este un steroid activ local, administrat oral, cu activitate ridicată în IBD(boala diareica inflamatorie), un efect de prim pasaj de 90% în ficat și, prin urmare, disponibilitate sistemică scăzută. Este utilizat în mod obișnuit în gestionarea diareei la pacienți cu IBD de grad scăzut până la mediu. Un mic studiu a demonstrat eficacitatea budesonidei orale în gestionarea diareei induse de chimioterapie care a fost refractară la loperamidă.  Se administreaza 0,2 mg (1 cp), de doua ori pe zi, timp de 7 zile.

Alcalinizarea fecalelor

La pacientii care au primit irinotecan, s-a alcalinizat fecalele prin administrare orală de bicarbonat de sodiu, apă bazică și acid ursodeoxicolic, în timp ce se accelerează timpul de tranzit al metaboliților medicamentului (care reduce deteriorarea lumenului intestinal prin reducerea stazei medicamentului) prin utilizarea oxidului de magneziu. Incidența diareei întârziate a fost redusă semnificativ în acest grup în comparație cu 32 de pacienți care au primit același regim chimioterapeutic fără alcalinizare orală și defecare controlată.

Probioticele

Probioticele sunt suplimente nutritive care conțin o cantitate definită de microorganisme viabile și, la administrare, conferă un beneficiu pacientului. O mare parte din cercetările clinice au investigat speciile aparținând familiei Lactobacillus și Bifidobacterium. Probioticele au fost promovate pentru următoarele:

-prevenirea diareei induse de antibiotice și a rotavirusului.

-tratamentul sau prevenirea bolii inflamatorii intestinale, a sindromului de colon iritabil și a gastroenteritei.

-tratamentul enterocolitei necrozante la prematuri.

Eubiotic este produs original pe baza de culturi lactice vii destinat adultilor. Produsul reprezinta asocierea a doua dintre cele mai bine studiate microorganisme, Bifidobacterium si Lactobacillus acidophilus. Acestea se regasesc in mod natural in flora intestinala sanatoasa, dar numarul lor poate sa fie afectat de anumiti factori externi cum ar fi consumul de antibiotice, stresul, dietele dezechilibrate, consumul de alimente contaminate sau schimbarea mediului din timpul calatoriilor. La adulti se administreaza 1 – 2 capsule Eubiotic zilnic, cu o cantitate suficienta de lichid aflat la temperatura camerei, preferabil in timpul mesei. In cazul in care sunteti sub tratament cu antibiotice se recomanda administrarea Eubiotic la 2-3 ore dupa acestea.

Simptome complicate

Octreotida, un analog al somatostatinei, este în prezent agentul cel mai promițător în gestionarea diareei severe cauzate de o varietate de boli și tratamente. Dozele utilizate în studiile clinice au variat foarte mult. Indiferent de lipsa de consens cu privire la doza optimă, octreotida s-a dovedit a fi eficientă în ameliorarea diareei asociate cu SIDA, sindromul carcinoid și tumorile polipeptidice intestinale vasoactive.

Mai multe studii deschise și controlate aleatoriu ale octreotidei pentru diareea indusă de chimioterapie au demonstrat eficacitatea acestei terapii. Într-un studiu prospectiv pe 32 de pacienți care au avut diaree indusă de chimioterapie care a fost refractară la loperamidă, octreotidă 100 ug SC de 3 ori pe zi a produs o rezoluție completă la 30 de pacienți. Rezolvarea a avut loc rapid, 5 pacienți răspunzând în decurs de 24 de ore după începerea tratamentului, 14 pacienți răspunzând în decurs de 48 de ore și 11 pacienți răspunzând în decurs de 72 de ore. Nu au fost observate efecte adverse. Octreotida s-a dovedit, de asemenea, a fi eficientă pentru tratarea diareei asociate cu GVHD.

Deși doza optimă de octreotidă nu a fost determinată, un grup de experți a recomandat gestionarea cazurilor complicate de diaree cu lichide intravenoase (IV), octreotidă la o doză inițială de 100 până la 150 μg subcutanat (SC) de 3 ori pe zi sau 25 până la 50 μg/oră IV cu o creștere a dozei la 500 μg de 3 ori pe zi SC sau IV  și administrarea de antibiotice. Acest regim continuă până când pacientul nu are diaree timp de 24 de ore. În special atunci când pacienții primesc chimioterapie, evaluarea suplimentară include examinarea scaunului (incluzand sânge, leucocite fecale, C. difficile, Salmonella, E. coli, Campylobacter și colită infecțioasă), hemograma completă și profilul electroliților. Această analiză și tratament este luată în considerare și pentru pacienții care progresează la diaree de gradul 3 sau 4 în timp ce iau loperamidă. Același panel sugerează că diareea indusă de radioterapie severă ar putea să nu necesite spitalizare; o unitate alternativă de ambulatoriu sau asistență medicală intensivă la domiciliu poate fi capabilă să ofere același nivel de îngrijire și monitorizare. Simptomele pacientului vor determina evaluarea adecvată și dacă sunt indicate fluide IV sau octreotida.

Gestionarea diareei induse de chimioterapie

Diaree necomplicată

Pasul 1. Pacienții cu diaree de gradul 1 sau 2 fără alte semne sau simptome complicate pot fi clasificați ca avand „diare necomplicata” și gestionati conservator cu hidratare orală și loperamidă. Managementul inițial al diareei usoare sau moderate ar trebui să includă modificări ale dietei (de exemplu, eliminarea tuturor produselor care conțin lactoză și suplimente alimentare hiperosmolare), iar pacientul trebuie instruit să înregistreze numărul de scaune și să raporteze simptomele care pun viața în pericol (de exemplu, febră sau amețeli în picioare). Loperamida trebuie începută la o doza initiala de 4 mg(2 cp) urmata de 2 mg la fiecare 4 ore sau dupa fiecare scaun neformat (sa nu se depaseasca 16 mg pe zi).

Dacă diareea se rezolvă cu loperamidă, pacienții trebuie instruiți să continue modificările dietetice și se adaugă treptat alimente solide în dieta lor. În cazul diareei induse de chimioterapie, pacienții pot întrerupe tratamentul cu loperamidă atunci când nu mai au diaree de cel puțin 12-24 ore.

Pasul 2. Dacă diareea ușoară până la moderată persistă mai mult de 24 de ore, doza de loperamidă trebuie crescută la 2 mg la fiecare 2 ore(nu se depaseste 16mg), iar antibioticele orale(ciprofloxacin) pot fi începute ca profilaxie a infecției.

Pasul 3. Dacă diareea ușoară până la moderată indusă de chimioterapie nu s-a rezolvat după 24 de ore cu doze mari de loperamidă (tratament total de 48 de ore cu loperamidă), pacientul trebuie consultat pentru evaluarea ulterioară, incluzand examinarea completă a scaunului și a sângelui. Examenul scaunului ar trebui să includă evaluarea agentilor patogeni. Fluidele și electroliții trebuie înlocuiți după cum este necesar. Loperamida ar trebui să fie întreruptă, iar pacientul trebuie ia un agent antidiareic de linia a doua, cum ar fi octreotida SC  la doză inițială de 100-150 μg X3 /zi, SC cu creșterea dozei după cum este necesar sau alți agenți de linia a doua (de exemplu, budesonidă orală 0,2mg X2/zi sau tinctură de opiu).

Diaree complicată

Pacienți cu diaree ușoară până la moderată complicată de crampe moderate până la severe, greață și vărsături, scăderea stării de performanță, febră, sepsis, neutropenie, sângerare sau deshidratare și pacienți cu diaree severa sunt clasificati ca avand „ diaree complicata”.

Managementul agresiv al cazurilor complicate necesită de obicei internare și implică lichide IV; octreotidă la o doză inițială de 100 până la 150 μg SC de trei ori pe zi sau IV (25 până la 50 μg pe oră) dacă pacientul este grav deshidratat, cu creșterea dozei până la 500 μg SC de trei ori pe zi până la controlul diareei și administrarea de antibiotice (de exemplu, fluorochinolonă-levofloxacina 500mg/zi, ciprofloxacina 500mg X 2/zi).

Dacă apare diaree severă în decurs de 96 de ore de la administrarea fluoropirimidine, antidotul triacetat de uridină trebuie administrat în doză de 10 g oral la fiecare 6 ore pentru 20 doze.

Pacienții trebuie evaluați cu hemoleucograma completă, profilul electroliților și o evaluare a scaunului pentru sânge, leucocite fecale, C. difficile, Salmonella, E. coli, Campylobacter și alte cauze ale colitei infecțioase.

Infectia cu Clostridium dificile

Întreruperea terapiei cu antibiotice poate fi singurul tratament necesar pentru cei cu diaree ușoară asociată cu antibiotice, fără febră, dureri abdominale sau leucocitoză.

Tratamentul cu antibiotice este recomandat tuturor, cu excepția cazurilor foarte ușoare declanșate efectiv de utilizarea antibioticelor; tratamentele adecvate includ metronidazol, vancomicina și fidaxomicină.

Pacienții cu diaree sau colită ușoare până la moderate, așa cum sunt definite prin absența leucocitozei, leziuni renale acute, febră, sepsis sau megacolon, ar trebui să primească terapie antibiotică cu metronidazol oral sau vancomicină orală (la cei care au intoleranță la metronidazol) timp de 10- 14 zile.

Pentru boala ușoară/moderată, se recomandă ca tratament inițial metronidazolul oral (500 mg de 3 ori pe zi timp de 10 zile).

Pentru pacienții cu CDI severă, regimurile antibiotice adecvate includ vancomicina (125 mg de 4 ori pe zi timp de 10 zile; poate fi crescută la 500 mg de 4 ori pe zi) sau fidaxomicină (200 mg de două ori pe zi timp de 10 zile).

Infectii cu Salmonela

Gastroenterita nontifoidă cu Salmonella este în general autolimitată.

Antibioticele sunt în prezent indicate pentru sugarii cu vârsta de până la 2 luni, pacienții vârstnici, pacienții imunocompromiși, cei cu antecedente de boală falciformă sau grefe protetice, pacienții cu constatări extraintestinale sau pacienții cu semne de sepsis. Tratamentul pacienților cu risc trebuie să dureze 2-5 zile sau până când pacientul este febril.

Infecțiile cu Salmonella in prezent sunt tratate în mod obișnuit cu fluorochinolone sau cefalosporine de generația a treia, cum ar fi ciprofloxacina și ceftriaxona(Rocefine) sau macrolide(azitromicina)

Infecția cu Shigella

Infecția cu Shigella produce o boală diareică autolimitată care durează 5-7 zile și este posibil să nu necesite antibiotice la persoanele care sunt altfel sănătoase. [3] Cu toate acestea, din motive de sănătate publică, majoritatea experților recomandă tratarea oricărei persoane a cărei cultură de scaun este pozitivă pentru speciile Shigella. Mai mult, s-a demonstrat că antibioticele scad durata febrei și a diareei cu aproximativ 2 zile. Tratamentul cu antibiotice este cu siguranță recomandat pacienților infirmi sau mai în vârstă, copiilor malnutriți, pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane (HIV), manipulatorilor de alimente, lucrătorilor din domeniul sănătății și copiilor din centrele de zi. Ampicilina era tratamentul standard fata de care a aparut rezistenta.

În prezent, ciprofloxacina, azitromicina și ceftriaxona sunt principalele tratamente pentru shigeloză.

 Diaree indusă de radioterapie

Managementul inițial al diareei necomplicate induse de radioterapie este același ca și în cazul diareei induse de chimioterapie, incepand cu doze mici de loperamidă și apoi progresând la doze mari de loperamidă dacă diareea persistă peste 24 de ore. Dacă diareea nu s-a rezolvat după încă 24 de ore cu doze mari de loperamidă, continuați cu loperamidă (2 mg la fiecare 2 ore). În astfel de cazuri, pacientul trebuie evaluat, iar în cazuri severe poate fi indicată terapia cu octreotidă.

Pacienți cu diaree ușoară până la moderată complicată de crampe moderate până la severe, greață și vărsături, scăderea stării de performanță, febră, sepsis, neutropenie, sângerare sau deshidratare și pacienții cu diaree severa sunt clasificati ca avand diaree complicata. Diareea complicată indusă de radiații necesită monitorizare intensivă și management agresiv în spital, fie într-o unitate ambulatorie capabilă pentru a oferi un nivel ridicat de îngrijire. Pacientul cu simptome severe sau caracteristici care sugerează sepsis ar trebui să fie supus examinarii complete a scaunului și a sângelui și trebuie tratată cu octreotidă și antibiotice IV.

Diaree și colita indusă de imunoterapie

Diareea ușoară (gradul 1) cu mai puțin de patru scaune pe zi față de valoarea inițială poate fi gestionată simptomatic cu loperamidă. Dacă apar simptome de gradul 2 (creștere cu patru până la șase scaune pe zi față de valoarea inițială) sau mai mari sau în situatii in care diagnosticul este neclar, se recomanda colonoscopie si tratamentul cu steroizi ar trebui sa fie iniţiat dacă se observă colită. Pentru pacienții cu enterocolită severă sau care pune viața în pericol (gradul 3 sau 4, creșterea de șapte sau mai multe scaune pe zi peste valoarea inițială sau alte complicații), tratamentul cu ipilimumab trebuie întrerupt definitiv și corticosteroizii trebuie inițiați cu metilprednisolon 125 mg IV, urmat de prednison de întreținere (1 până la 2 mg/kg o dată pe zi) sau dexametazonă (4 mg la fiecare 4 ore), care poate fi redusă treptat în următoarele 4 până la 8 săptămâni în funcție de severitatea colitei. Reducerea lentă a dozelor este importantă pentru a asigura rezoluția completă a simptomelor şi pentru a evita recidiva. Pentru pacienții la care administrarea de steroizi intravenos, urmată de doze mari de steroizi orali, nu duce la rezoluția inițială simptome în decurs de 2 până la 3 zile, tratamentul cu infliximab în doză de 5 mg/kg o dată la 2 săptămâni, este sugerată abordarea terapeutică similara ca cea pentru boala inflamatorie intestinala(IBD).  În cazurile refractare, imunosupresia cu tacrolimus (un inhibitor al calcineurinei care previne activarea celulelor T prin interferarea cu producerea de interleukină-2 și interferon-γ) sau micofenolat de mofetil poate fi necesar. În cazuri foarte rare, colita poate duce la  perforatie inntestinala, necesitand potential colostomie.

Tratamentul enterocolitei neutropenice

Managementul enterocolitei neutropenice este o provocare, iar riscul de mortalitate este mare. Tratamentul initial pentru enterocolita neutropenica este medical, cu administrare de antibiotice cu spectru larg, factori de stimulare a coloniilor de granulocite, decompresie nazogastrică, fluide IV, repaus intestinal și examene abdominale in serie. La majoritatea pacienților, aceste măsuri sunt suficiente, iar simptomele se rezolvă după corectarea neutropeniei. Antibioticele administrate trebuie să aibă un spectru larg de activitate pentru a acoperi organisme enterice gramnegative, gram-pozitive și anaerobi. Microorganismele cauzale includ Pseudomonas, Staphylococcus aureus, E. coli și streptococul de grup A. Alegerile inițiale rezonabile includ monoterapia cu piperacilină-tazobactam sau imipenem-cilastatină sau terapie dublă cu cefepimă sau ceftazidimă împreună cu metronidazol. În cazurile care nu răspund la agenții antibacterieni, amfotericina trebuie luată în considerare deoarece fungemia este frecventă. Transfuziile de sânge pot fi necesare deoarece diareea este adesea hemoragica. Agenții anticolinergici, antidiareici și opioizi trebuie evitati deoarece pot agrava ileusul. Dacă enterocolita neutropenică apare în decurs de 96 de ore de la administrarea fluoropirimidinelor, antidotul uridină triacetat trebuie administrat în doză de 10 g oral la fiecare 6 ore pentru 20 de doze.

Indicațiile și momentul intervenției chirurgicale sunt controversate. Mortalitatea pacienților care nu reușesc sa răspunda la intervențiile medicale este mare și mulți pacienți ar putea să nu poată fi salvați. Cu toate acestea, la pacienti selectati, intervenția chirurgicală poate fi utilă pentru a evita necroza și perforația intestinală progresivă și pentru a ajuta la controlul sepsisului. Indicațiile frecvent citate pentru intervenții chirurgicale includ (1) sângerare gastrointestinală persistentă după corectarea trombocitopeniei și coagulopatiei, (2) dovezi radiologice ale perforației intestinale cu aer intraperitoneal liber sau formarea abcesului, (3) deteriorarea clinică în ciuda măsurilor agresive de susținere și (4) excluderea altora procese intraabdominale precum obstrucţia intestinală sau apendicita acută. Dacă se efectuează o intervenție chirurgicală exploratorie, este necesară rezecția intestinului grav afectat. Tot materialul necrotic trebuie rezecat, de obicei printr-o hemicolectomie dreaptă, ileostomie și fistulă mucoasă. Eșecul îndepărtării focarului necrozat la acești pacienți sever imunocompromiși este adesea fatală, iar anastomoza nu este în general recomandata din cauza incidentei crescute a scurgerii anastomotice.

Bibliografie

Diarrhea and Cancer Treatment – Side Effects – NCI, Updated: August 2, 2022

Diarrhea and Constipation by Nathan I. Cherny and Batsheva Werman in Cancer Principles & Practice of Oncology edited by DeVita, Hellman, and Rosenberg 11th edition, Wolters kluwer 2019

NCCN Guidelines Version 1.2022 Palliative Care

Diarrhoea in adult cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines by P. Bossi , A. Antonuzzo , N. I. Cherny , O. Rosengarten , S. Pernot , F. Trippa , U. Schuler , A. Snegovoy , K. Jordan & C. I. Ripamonti, Published online 21 June 2018

 

Actualizat 23 10 2022/ Autor:Plesan Constantin