Tumorile Sistemului Nervos

 Tratamentul chirurgical constituie baza diagnosticului şi tratamentului tumorilor cerebrale primare. Scopurile tratamentului chirurgical sunt: stabilirea diagnosticului, excizia sau reducerea volumului tumoral şi a efectului de masa, vindecarea bolii. Excizia chirurgicală completă este factorul prognostic cel mai important. Clasificarea histologică corectă a tumorii este importantă pentru planificarea terapiei ulterioare şi în determinarea prognosticului.

PRINCIPII

• îndepărtarea maximala a tumorii, atunci când este cazul

• morbiditate chirurgicala minima

• Diagnostic precis

FACTORI

• Vârsta

• Starea de performanță (PS)

• Posibilitatea scaderii  efectului de masă cu o intervenție chirurgicală

• Resecabilitatea, incluzand numărul de leziuni, localizarea leziunilor, timpul de la ultima intervenție chirurgicală (pacienți cu recurenta)

• tumori noi diagnosticate versus recurenta tumorala

• patologia suspectata – benigna vs maligna, posibilitatea de alte diagnostice non-cancer, in functie de istoria naturala

OPȚIUNI

• rezecție totală macroscopica în cazul în care este posibil

• biopsie stereotactica

• biopsie/reductie deschisa(la vedere) urmat de observare planificata sau tratament adjuvant

• implanturi de Chimioterapie, atunci când este indicat

EXAMENUL TISULAR

• Recoltarea de țesut suficient pentru anatomopatolog pentru evaluarea neuropatologica si moleculara

• Analiza secțiunii înghețate atunci când este posibil pentru a ajuta la luarea deciziilor intraoperator

• Revizuirea de către neuropatolog cu experiență

Radioterapia externă administrată postoperator a devenit standardul tratamentului pentru pacienţii cu glioame maligne.

a) Se efectuează iradierea întregului craniu în doză de 5500 cGy- 6000 cGy. Dozele mai mari de 6000 cGy produc leziuni cerebrale. Dozele utilizate trebuie să fie între 50-57 Gy în 30-35 fracţiuni cu fracţionare zilnică de 180-200 cGy. Dozele mai mari pe fracţiune sau o doza totală mai mare de 6000 cGy produc necroză. Pentru măduva spinării se consideră sigură doza totală de 4500 cGy în 22 fracţiuni în 5 săptămâni, riscul mielopatiei fiind mai mic de 0,2%.

b) O altă modalitate de iradiere constă în iradierea întregului craniu cu o doză de 4300 cGy plus 1700 cGy la volumul tumoral. Nu există diferenţe de supravieţuire între cele 2 metode.

c) Iradierea asociată cu radiosensibilizatori (mizonidazole sau iododeoxiuridină). Rata generală a răspunsului este similară, cu sau fără radiosensibilizatori.

d) Brahiterapie prin implantarea temporară de surse cu iod ¹²⁵ asociată cu iradierea externă. Studiile sugerează dar nu dovedesc că supravieţuirea este mai lungă ca cea obţinută numai prin radioterapie externă.

e) Radiochirurgie cu accelerator liniar este benefică la pacienţii cu tumori mici primare şi metastaze, meningiom şi neurinom acustic. Are un rol clar în tratamentul tumorilor cerebrale metastatice.

 PRINCIPII DE IRADIERE ALE CREIERULUI SI MADUVEI SPINARII

• Volumele tumorale sunt definite cel mai bine folosind RMN pre și postoperator pentru volumul macroscopic al tumorii(GTV). Volumul țintă clinic (CTV) (GTV, plus o margine de 1-2 cm) ar trebui să primească 45-54 Gy în fracțiuni de 1,8-2,0 Gy.

• SRS(radiochirurgia) nu ar avea un rol în tratamentul glioamelor de grad scăzut. Studiile de faza I, folosind SRS nu sustin  rolul său ca tratament inițial.

• GTV(volum tum macroscopic) este definit cel mai bine folosind RMN-ul pre si postoperator.

Pentru a ține cont de infiltrarea tumorala subdiagnostica, GTV este expandat cu 1-2 cm (CTV) pentru gradul III și până la 2-3 cm (CTV) pentru gradul IV. Câmpurile sunt de obicei reduse pentru ultima fază a tratamentului (boost).

• Doza recomandată este de 60 Gy în fracțiuni de 2,0 Gy sau 59,4 Gy în fracții de 1,8 Gy. O doză puțin mai mică, cum ar fi 55.8-59.4 Gy în fractiuni de 1,8 Gy sau 57 Gy în fractiuni de 1.9 Gy, pot fi aplicate atunci când volumul tumorii este foarte mare (gliomatosis) sau pentru astrocitom gradul III.

• La pacienții cu performanțe slabe sau la vârstnici o cura accelerata hypofractionata este rezonabila, cu scopul de a termina tratamentul în 2-4 săptămâni. Programe de fracționare tipice sunt 34 Gy / 10 fx, 40.05 Gy / 15 fx sau 50 Gy / 20 fx.

Ca alternativă, un program de fracționare mai scurt de 25 Gy / 5 fx poate fi luat în considerare pentru pacienții vârstnici și/sau fragili cu tumori mai mici, pentru care o cura mai lunga de tratament nu ar fi tolerată.

-Campuri limitate: Volumele tumorilor intracraniene sunt definite cel mai bine folosind imagistica RMN pre si postoperatorie. Zone anatomice care sunt atinse de volumul tumoral preoperator plus anomalia semnalului postoperator pe RMN pentru volumul tumoral macroscopic(GTV), volumul tumoral clinic(CTV){GTV plus 1-2 cm margine} ar trebui să primească 54-59.4 Gy în fracțiuni de 1,8-2,0 Gy.

-Craniospinal: intreg  creierul și coloana vertebrala (la partea de jos a sacului dural) primesc 36 Gy în 1,8 fracții Gy, urmate de câmp limitat la leziunile coloanei vertebrale pana la 45 Gy. Sediul intracranian primar ar trebui să primească o doza totală de 54-59.4 Gy în fracțiuni de 1,8-2,0 Gy.

• risc standard pentru recurență:

Doza convențională: 30-36 Gy iradiere cranio spinala(CSI) și suplimentarea sediului primar la 54-55.8 Gy, cu sau fara chimioterapie adjuvantă

Doza redusă: se poate lua în considerare iradiere cu doză redusă cu chimioterapie adjuvanta: 23,4 Gy CSI

 și stimularea sediului cerebral primar la 54-55.8 Gy.

• Risc mare pentru recurență: 36 Gy CSI cu suplimentarea sediului primar la 54-55.8 Gy cu chimioterapie adjuvantă.

• WBRT poate fi retrasa în la pacienții tratați cu chimioterapie. Atunci când este utilizata, WBRT in doze mici ar trebui să fie limitată la 23,4 Gy în fracții de 1,8 Gy, dupa remisiunea completa(CR) de la chimioterapie. Pentru un răspuns mai putin complet (CR), se considera aceeași doză de WBRT urmată de

un câmp limitat la boală macroscopica  cu o doza de 45 Gy sau iradiere  focală numai la boala reziduala.

• Pentru pacienții care nu sunt candidati pentru chimioterapie: doze de WBRT de 24-36 Gy urmată de un boost pentru boala macroscopica pentru o doză totală de 45 Gy.

• Dozele de 45-54 Gy sunt recomandate folosind fracții de 1,8 Gy.

• Meningioamele gradul I OMS pot fi tratate prin radioterapie conformala fractionata cu doze de 45-54 Gy.

-Radioterapia stereotactica sau ghidata imagistic este recomandată atunci când se utilizează  margini strânse sau când sunt în apropierea structurilor critice. Radioterapia conformala(de exemplu, 3D-CRT, IMRT, VMAT), este recomandăta să menajeze structurile critice și țesuturi neafectate.

-Meningioame gradul I OMS pot fi, de asemenea, tratate cu SRS(radiochirurgia stereotactica) cu doze de 12-16 Gy intr-o singură fracție, atunci când este cazul.

• Pentru meningioame gradul II OMS in curs de radiatii, tratamentul trebuie să fie direcționat la tumora macroscopica (dacă este prezenta) și patul chirurgical + o margine (1-2 cm) cu o doză de 54-60 Gy în fracțiuni de 1,8-2,0 Gy. Se ia în considerare limitarea expansiunii marginii în parenchimul cerebral în cazul în care nu există nici o dovadă de invazie a creierului.

• Meningioame gradul III OMS trebuie să fie tratate ca tumorile maligne cu tratament directionat spre tumora macroscopica(dacă este prezent) și patul chirurgical + o margine(2-3 cm) si primesc o doza de 59.4-60 Gy în fracțiuni de 1,8-2,0 Gy.

•Rradioterapie cerebrală totala(WBRT): Dozele variază între 20 și 40 Gy livrate în 5-20 fracțiuni. Regimurile standard includ 30 Gy în 10 fracții sau 37,5 Gy în 15 fracțiuni. Cu toate acestea, 20 Gy în 5 fracțiuni este o opțiune bună in caz de status de performanță prost.

• SRS: se recomandă doze maxime marginale de 24, 18 sau 15 Gy în funcție de volumul tumoral (RTOG 90-05).

• Volumele și doza depind de sursa primară și sediile care necesită paliatie.

• Dozele la nivelul metastazelor corpilor vertebrali depinde de SP al pacientului, stabilitatea coloanei vertebrale, localizarea în relație cu măduva spinării și histologia primara. În general, pot fi utilizate doze convenționale de radiații de 8 Gy / 1 fx, 20 Gy / 5 fx sau 30 Gy / 10 fx. Este esențial să se ia în considerare

toleranța la nivelul coloanei vertebrale și/sau radacinilor nervoase. In cazuri selectate sau recurente după iradiere anterioara, radioterapie stereotactica corporeala(SBRT) este corespunzătoare. Este esențial să se ia în considerare toleranța coloanei vertebrale și/sau a rădăcinilor nervoase. Se recomandă, în general, că este nevoie de un interval de timp intre tratamente de 6 luni sau mai mult.

Terapiile numai cu agenti chimioterapici sunt eficiente doar pentru câteva tipuri de tumori ale SNC (de exemplu, limfom primar CNS), dar sunt utile ca terapie adjuvanta pentru mai multe tumori ale SNC. Printre motivele pentru eficacitatea slaba a  chimioterapicelor și a agenților tinta se numara concentratia scăzuta a penetrarii medicamentului in tumora din cauza dificultății agentilor de a traversa bariera hemato-encefalică(BHE), mecanismele transportului activ al efluxului de droguri și legarea agenților in cantitate mare de proteinele plasmatice, reducând astfel volumul de distribuție al agenților în parenchimul cerebral. Rezistenta intrinseca și dobândită rămâne un motiv important pentru eficacitatea redusa a chimioterapiei. Cu toate ca agenții tinta sunt în testare incipienta, multiplicitatea si caile alternative de semnalizare limiteaza eficacitatea lor.

Important pentru tratarea tumorilor SNC este problema de livrare a medicamentului, din cauza barierei hemato-encefalice (BBB), o bariera funcțională si fiziologică.

Microvascularizatia SNC are mai multe caracteristici unice, incluzand lipsa fenestratiilor dintre celulele endoteliale adiacente și relativ puține vezicule endoteliale de pinocitoza și endocitoza. In plus, celulele endoteliale adiacente barierei hematoencefalice sunt conectate printr-o extensie continuă a joncțiunilor strânse, care limitează difuzia pasivă dîntre celulele endoteliale și prin structurile capilare. Jonctiunile strânse în interiorul BHE sunt, de asemenea, inconjurate de prelungirile astrocitice, care cresc bariera la difuzia pasivă prin BHE.

Microvascularizatia cerebrala transporta selectiv nutrienți prin 20 de sisteme de transport mai active exprimate pe suprafata endoteliala. Endoteliul contine pompe de eflux, incluzand glicoproteina P codificata de gena rezistenței multidrog (MDR) care îndepărtează în mod activ moleculele substrat care au traversat  BHE. Există mai multe metode de a perturba sau depasi BHE, incluzand administrarea intra-arterială de manitol, care a determinat fenomene toxice semnificative și prin urmare, au limitat utilizarea sa universala.  Sisteme de livrare neinvazivă folosind purtători specializati, cum ar fi nanosistemele (purtători coloidali) cu proprietati farmacocinetice și farmacodinamice favorabile sunt în curs de explorare. Alte metode includ administrarea locală (vafele Gliadel) sau livrarea de droguri locale, cum ar fi livrare crescuta prin convectie(CED). CED(convection-enhanced delivery) necesita implantarea de catetere direct in creier, urmată de perfuzie continuă a medicamentului sub un gradient de presiune constant. Dovada de principiu pentru CED a fost demonstrată în mai multe studii, dar din păcate rezultatele studiilor de faza III au fost dezamagitoare. O altă abordare este administrarea directa a agentului în LCR. Cu câteva excepții (de exemplu, metotrexat, citarabină, tiotepa), cei mai mulți compuși cauzează toxicitate neurologică inacceptabilă, inclusiv moartea, atunci când se administrează în LCR. Din acest motiv, chimioterapia intratecala este utilizata în principal pentru tratarea metastazelor  leptomeningeale si pentru profilaxia SNC in leucemii cu risc ridicat.

În ciuda disponibilității unor agenți țintă specifici cailor de semnalizare aberante in gliomul de grad inalt, rezultatele studiilor de faza II a mai multor agenți au fost dezamăgitoare. În plus față de dificultatea de livrare a agentilor prin BHE, există alte provocări care limitează eficacitatea acestor agenți. Printre acestea se numără heterogenitatea tumorilor, multitudinea interacțiunii cailor de semnalizare, lipsa biomarkerilor exacti și reproductibili pentru a selecta pacienti pentru terapii specifice precum și dificultăți în evaluarea modularii tintei.

Mulți agenți antiepileptici, incluzand fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul, induc izoenzima citocromului hepatic P-450 și sistemele de eliminare a drogurilor prin glucuronocojugare. Izoenzimele specifice induse de aceste medicamente sunt adesea capabile de a metaboliza multi agenți. De exemplu, dozele standard de paclitaxel determina frecvent niveluri serice subterapeutice la pacienții care utilizează, de asemenea si phenytoin. De fapt, doza maximă tolerată de paclitaxel la pacienții care utilizează inductor enzimatic P-450(antiepileptice) este de aproape trei ori mai mare decât la pacienții care nu utilizează astfel de agenți. Observații similare au fost făcute în ceea ce privește 9-aminocampothecin, vincristină, teniposid, irinotecan și agentii direcționati. Pe lângă doză maxima tolerată (MTD) diferita fiind stabilită în funcție de utilizarea antiepilepticelor inductoare enzimatice, profilul efectelor secundare și toxicitatea limitatoare de doza, de asemenea, difera. Cele mai multe studii clinice de faza I la pacienții cu tumori cerebrale folosesc acum brate separate, pentru pacienții care iau sau nu  medicamente antiepileptice inductoare enzimatice sau limiteaza inscrierea in studiu la pacienții care nu iau medicamente antiepileptice inductoare enzimatic. Poate fi preferabil să se utilizeze un agent antiepileptic non-inductor enzimatic(de exemplu, levetiracetam [Keppra]), deși poate dura zile pentru a face trecerea și de ceva timp pentru rezolvarea inductiei enzimatice P-450 .

Chimioterapia joacă un rol crescând în tratamentul tumorilor cerebrale. Drogurile utilizate în tratamentul tumorilor sistemului nervos central trebuie să aibă următoarele propietăţi: capacitatea de a trece bariera hematoencefalică, solubilitate mare în lipide, capacitate mică de a induce edem peritumoral sau cerebral difuz. Majoritatea agenţilor citostatici cu activitate antitumorală pe sistemul nervos central traversează rapid bariera hematoencefalică: BCNU, CCNU, Procarbazină, Temozolamidul. Agenţii care nu traversează rapid bariera hematoencelafică au activitate antitumorală limitată pe sistemul nervos central: Bleomicină, Adriblastină, Cisplatin, Mitramicină şi Vincristină. Există relaţie între sensibilitatea la BCNU şi numărul cromozomilor din celulele tumorale. Gliomul cu mai mult de 60% celule hiperdiploide sunt sensibile la BCNU, în timp ce celulele cu număr cromozomial aproape diploid sunt rezistente la BCNU. Supraexpresia genei MDR-1, ce codifică glicoproteina P (acţionează ca pompă dependentă energetic de eflux a drogurilor), este prezentă la 1/3 din tumorile cercetate. Unele glioame care au rezistenţă la Vincristină, Adriamicină şi Etoposid prezintă supraexpresia genei MDR1.

Monochimioterapie.

1). Lomustine(CCNU) – 130 mg/m²/zi i.v. ziua 1, repeta  la 6-8 săptămâni.

Se indica in glioame maligne recurente. Evaluare dupa 6 cicluri. Tratamentul suplimentar se insoteste de toxicitate pulmonara. Se intrerupe Lomustine in caz de boala progresiva sau toxicitate intolerabila

2). Procarbazina – 100mg/m²/zi, PO x 14 zile cu pauză de 14 zile .

In glioame maligne recurente care au recidivat pe tratament cu nitrosuree si temozolomide

 Se intrerupe in caz de boala stabila cel putin 6 luni, reactii adverse sau progresia bolii

3). Temozolomide -150-200mg/m²/zi zilele 1-5 repetat la 28 zile. Se recomandă la:

– Pacienții cu glioame maligne recurente și oligodendrogliom anaplazic cu 1p LOH

– Pacienții cu oligodendrogliom cu grad scazut 1p LOH

Pentru glioame maligne recurente și oligodendrogliomul anaplazic: se repetă la fiecare 28 de zile x 6 cicluri, până la un maxim de 24 de cicluri.

Pentru oligodendrogliomul de grad scăzut 1p LOH: Se repetă la fiecare 28 de zile x 12 cicluri

Intrerupe pentru evoluție clinica sau radiografica.

4). Temozolomide dozare metronomica; 50 mg/zi PO, zilele 1-28. Se repeta in ziua 28

, maxim 24 de cicluri. Se intrerupe in caz de progresie clinica sau radiologica.

5). Tamoxifen  PO 20 mg PO X 2 /zi ; creste doza progressiv (apoi 40 mg X2/zi/sapt, 60 mgx2/zi /sapt) pana la doza tinta de 100 mg X 2/zi la femei si 120 mg x2/zi la barbati PO

Se intrerupe in caz de boala stabila cel putin 6 luni, reactii adverse sau progresia bolii

6). Etoposide 50 mg/zi  x 21 zile PO

ƒ            Repeta la 28 zile

In glioame and ependimoame maligne care au recidivat pe tratament cu nitrosuree si temozolomide

7).  Bromocriptine 2.5 mg X2/zi PO

   –  in Adenoame Pituitare care  produc prolactina (prolactinoma)

9). Lanreotide 60mg, 90 mg sau 120 mg, SC profund la 4 saptamani .

   –  in Adenoame Pituitare care  produc  hormone de crestere care nu sunt candidati chirurgicali si care au simptome metabolice

10. Octreotide(sandostatin) 20 mg , IM profund. Se repeat la 4 saptamani

   –  in Adenoame Pituitare care  produc  hormone de crestere care nu sunt candidati chirurgicali si care au simptome metabolice persistente

Polichimioterapie Cea mai utilizată schemă de polichimioterapie este PCV (în glioame şi meduloblastoame).

CCNU  110mg/m2/zi p.o. ziua 1, la culcare

Procarbazina 60 mg/m2/zi p.o. zilele 2-15

Vincristina 1,4 mg/m2/zi i.v. (maxim 2 mg) zilele 1 şi 22

            Repetă la 6 săptămâni –6 cicluri

            Se utilizează în:

-chimioterapie de prima linie pentru pacientii cu oligodendrogliomul anaplazic cu 1p LOH și KPS> 60

-chimioterapie adjuvantă la pacienții cu tumoră neuroectodermală primitivă (PNET) și vârsta > 40 ani

– oligodendrogliomul si glioamele mixte recurente care nu au fost expuse anterior la PCV

……………………………………………………………………………………………………………………………………………

     2. Bevacizumab 10 mg/Kg in zilele  1 si 15  IV in 100 mL NS in  30 minute – 1 h, repeta la 4 saptamani sau

                            15 mg/Kg in zilele 1 si 22 (daca pacientul a obtinut raspuns maxim dupa regimul la 4 satamani)  -repeta la 6 saptamani

Se administreaza maxim 9 cicluri. Daca exista dovezi de raspuns sau baola stabila se mai pot administra inca 6 cicluri.

Se recomanda in glioamele maligne (gradul III și IV) cu boala progresiva sau recurență:

-după intervenția chirurgicală anterioară și chimioiradiere cu temozolomide doza standard:

– Poate fi utilizat tratamente concomitente cu etoposide sau lomustine

    Etoposide  50 mg/zi PO , zilele 1-21; repeat la 28 de zile sau

   Bevacizumab plus

Lomustine(CCNU)  90 mg/m2 PO , ziua 1, la culcare; repeta la 6 saptamani

…………………………………………………………………………………………………………………………………………….

         Lomustine 75 mg/m² ziua1, PO

         Cisplatin 75 mg/m² ziua 1 1 IV infusie in 1000 mL D5 % plus NS in 6 h

         Vincristine 2 mg in ziua  1, 8 si 15 in 50 mL NS in  5 min

Repeta la 6 saptamani x 8 cicluri. Intrerupe daca nu exista raspuns, la progresie, recurenta sau termina 8 cicluri

…………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

          4.  Carboplatin  plus Etoposide

Carboplatin 300 mg/m² in ziua 1 1 IV in 250 mL NS in  30 min

Etoposide 100 mg/m2 in ziua  1 IV in 500 mL NS in 45 min

Repeta la 28 de zile

In ependimoame recurente dupa chirurgie plus/ minus RT

Carboplatin 300 mg/m² IV in 250 mL NS in 1 h

Tamoxifen  PO 20 mg PO X 2 /zi ; creste doza progressiv (apoi 40 mg X2/zi/sapt, 60 mgx2/zi /sapt) pana la doza tinta de 100 mg X 2/zi la femei si 120 mg x2/zi la barbati PO

Repeta Carboplatin la 3-4 sapt  x 4-6 cicluri

Continua Tamoxifen timp de 2 ani daca boala este stabila

Se rtecomanda in Astrocitoame high grade care au recidivat pe tratament cu nitrozouree sau temozolomide

…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Se recomanda in tumori cerebrale primare sau secundare care recidiveaza la tratamentul initial

Etoposide 100 mg/m2 in ziua  1 si 2, IV in 500 mL NS in 45 min

Ifosfamide 5000 mg/m² in ziua 1 IV in 3 L G5%/NS in 24 h plus

Mesna     2500 mg/m² in ziua 1in aceeasi punga cu ifosfamida

Se repeta la 21 de zile X 6 cicluri

Se intrereupe dupa 6 cicluri daca apare progresia bolii

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

         7.  8 în 1 utilizată în meduloblastoame la copii

                                    Metilprednisolon 300mg/m2 i.v. la 6 h ziua 1 – h 0,  6 si 12

                                    Vincristină 1,5mg/m2 (maxim 2mg) ziua 1 – h 0

                                    Lomustine 75mg/m2 p.o. ziua 1 – h 0

                                    Procarbazină 75mg/m2 p.o. ziua 1 – h 1

                                    Hidroxiuree 1500mg/m2 p.o. ziua 1 – h 2

                                    Cisplatin 60 mg/m2 ziua 1 – h 3-9

                                    Cytarabină 300mg/m2 i.v. x 15 minute ziua 1 – h 9

                                    Ciclofosfamidă 300mg/m2 i.v. x 15 minute ziua 1 – h 12

                                    Se repetă la 2-4 săptămâni

            ——————————————————————————————–

            8 .     În limfoame cerebrale

                                    Metotrexat 1g/m2 i.v. zilele 1si 8 (plus Acid Folinic)

                                    MTX – 12mg intratecal zilele 1, 4, 8, 11, 15, 18

                                    Dexametazon 16mg p.o. zilele 1-15

                                    Citarabină 3g/m2 i.v. in perfuzie de 3 h zilele 1, 2, 22, 23

                                    Radioterapie săptămânile 4-9.

Glioamele infiltrative difuze de grad scăzut ( astrocitoame, oligodendrogliom, oligoastrocitoame mixte) sunt un grup divers de tumori maligne relativ puțin frecvente clasificate ca fiind de gradul II în cadrul clasificarii OMS. Analiza multivariată a două studii clinice de fază III, efectuate de EORTC a relevat faptul ca vârsta ≥40 ani, histologia de astrocitom, tumori ≥6 cm, tumora depaseste linia mediana și prezenta deficitului neurologic inainte de rezectie au fost factori de prognostic nefavorabili. Într-un studiu de validare separat a 203 pacienți tratati, pacientii cu risc ridicat ca definiti prin criterii EORTC (> 2 factori de risc) au avut o valoare mediana a supraviețuirii globale de 3,9 ani, comparativ cu 10,8 ani cu grupul cu risc redus.

Convulsiile sunt un simptom comun(81%) al glioamelor de grad scăzut și sunt în mod frecvent asociate cu oligodendroglioamele. Durata mediană de la debutul simptomelor la diagnostic variază între 6 și 17 luni. Astrocitoamele difuze sunt prost delimitate și invazive și cele mai multe evolueazaa treptat în astrocitoame de grad inalt. Desi acestea au fost considerate în mod tradițional benigne, ele se pot comporta agresiv și vor suferi o transformare anaplazica în termen de 5 ani, la aproximativ jumatate din pacienti. Cele mai frecvente astrocitoame non-infiltrativ sunt astrocitoame pilocitice, care sunt circumscrise, adesea rezecabile chirurgical și rareori se transforma.

Oligodendroglioamele se crede ca provin din oligodendrocite, în timp ce oligoastrocitoamele mixte se dezvolta dintr-o celula stem gliala comuna. Radiografic, oligodendrogliomul de grad scăzut pare bine demarcat, conține ocazional calcificări și nu se accentueaza cu contrast. Mai mult de jumătate din oligodendroglioame au modificari genetice specifice moleculare (pierderi alelice ai cromozomilor 1p si 19q), care le poate distinge de alte tipuri de glioame.

Oligodendrogliomul de gradul II are o rată de supravietuire la 5 ani (70%) mai buna decât glioamele mixte (56%) și astrocitoame (37%).

Atunci când este posibil, rezectia în condiții de siguranță maximă este recomandata pentru astrocitoame și oligodendroglioame infiltrative de grad scazut și măsura reală a rezecției trebuie să fie documentată cu o scanare RMN în termen de 72 de ore după intervenția chirurgicală. În cazul în care tumora este dovedit ca are componente de oligodendrogliom, testarea pentru deletia 1p/19q ar trebui să fie considerata, deoarece este un factor de prognostic favorabil. Gestionarea bolii numai prin observare este adecvată pentru pacienții selectați. S-a discutat, de asemenea, rolul genelor izocitrat dehidrogenaza 1 sau 2 (IDH1, IDH2)  in gliomul de grad scăzut. Mutațiile în genele IDH sunt frecvente la pacienți și sunt raportate a fi un marker semnificativ de prognostic pozitiv.  Cu toate acestea, testarea de rutină a IDH nu se recomanda in acest moment, deoarece impactul acesteia asupra tratamentului este încă neclar.

Constituie caracteristici cu risc scăzut pentru glioamele cu grad scazut urmatoarele: vârsta < 40 ani, indicele de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70, deficit neurologic minor sau absent, oligodendrogliomul sau oligoastrocitomul mixt, tumora < 6 cm, co-deletia 1p și 19q și mutatiile IDH1 sau 2.

Pacienții sunt clasificati ca având un risc ridicat în cazul în care au trei sau mai multe din următoarele: vârsta ≥ 40 ani, SPK < 70, tumora ≥ 6 cm, tumora depaseste linia mediană, deficit neurologic preoperator mai mult de gradul minor. Alți factori adversi care se ia în considerare includ perfuzie crescuta pe imagistica și una sau nicio deletie a 1p și 19q, IDH1 sau 2 de tip salbatic.

În cazul în care se realizează rezectia macroscopica totala(GTR), majoritatea pacienților cu risc scăzut pot fi observati fără tratament adjuvant. Cu toate acestea, urmarirea atenta este esențiala deoarece mai mult de jumatate din acesti pacienti in cele din urma progreseaza. Glioamele Low-grade se pot comporta agresiv la pacientii cu risc ridicat și RT sau chimioterapia ajuvanta (categoria 2B pentru chimioterapie) sunt recomandate pentru acest grup, deși anumiți pacienți pot fi observati.

Pacientii care au avut doar o biopsie stereotactica, biopsie deschisa sau excizie subtotala trebuie tratati cu radioterapie externa (EBRT) fracționata sau chimioterapie (categoria 2B), în special în cazul în care simptomele lor sunt necontrolate sau progresive. Din cauza ingrijorarii cu privire la neurotoxicitatea RT, pacienții cu tumori reziduale asimptomatice sau simptome stabile, pot fi, de asemenea, urmariti până ce boala lor progreseaza. Pacienții trebuie urmăriți cu ajutorul RMN-ul la fiecare 3 până la 6 luni, timp de 5 ani și apoi cel putin anual.

In momentul reapariției recurenței, se recomandă intervenție chirurgicală (în cazul în care este rezecabilă) urmată de chimioterapie, în cazul în care pacienții au avut anterior radioterapie fractionata( EBRT).

La progresia bolii după chimioterapie, opțiunile sunt: 1) se ia în considerare un alt regim; 2) se ia în considerare reirradierea; și 3) terapia paliativa/cel mai bun tratament de sustinere. Reiradierea este o alegere bună în cazul în care pacientul a fost fără progresie timp de peste 2 ani după RT prealabilă, noi leziunile sunt în afara campului de de RT anterioara sau recurenta este mica.

 În cazul în care pacientul nu a primit anterior RT, ar trebui să se supună mai întâi unei intervenții chirurgicale în cazul în care leziunea este rezecabilă. Pacienții pot primi RT sau chimioterapie, după intervenția chirurgicală.(categoria 2B pentru chimioterapie).

Astrocitoamele anaplazice (gradul III) și glioblastoamele (astrocitoame gradul IV) sunt cele mai frecvente tumori maligne primare cerebrale la adulți, reprezentând 6% și 54% din toate glioamele.

Glioblastomul este cea mai letala tumoare cerebrala, cu doar o treime dintre pacientii care supravietuiesc timp de un an și mai puțin de 5% trăiesc peste 5 ani. Rata de supravietuire la 5 ani pentru astrocitomul anaplazic este de 27%. Cei mai importanți factori de prognostic identificați într-o analiză a 1.578 pacienții sunt diagnosticul histologic, vârsta și statusul de performanta(PS).

Astrocitoamele de grad înalt infiltreaza difuz tesuturile inconjuratoare si frecvent depasesc linia mediana si afecteaza lobul cerebral contralateral. Pacienţii cu aceste neoplasme prezintă adesea simptome de presiune intracraniana crescuta, convulsii sau semne neurologice focale ce țin de mărimea și localizarea tumorii și de edemul peritumoral asociat. Aceste tumori, de obicei, nu au asociate hemoragie sau calcifiere, dar produc edem considerabil și efect de masă care cresc după administrarea de substanta de contrast intravenos (> 65% din glioamele anaplazice și 96% din glioblastoame). Celule tumorale au fost găsite în edemul peritumoral, care corespund cu anomaliile RMN. Ca urmare, acest volum este frecvent utilizat pentru a defini campul de RT. Este dificil de evaluat rezultatele terapiei folosind scanarea CT sau RMN, deoarece amploarea și distribuția cresterii contrastului, edemului și efectului de masă sunt mai mult o functie a integritatii barierei hematoencefalice (BBB) decât o modificare a dimensiunii tumorii. Astfel, alti factorii care exacerbează disfuncția BBB (cum ar fi chirurgia, RT și reducerea treptata a corticosteroizilor) pot imita progresia tumorii prin creșterea  contrastului și a efectului de masă.

Oligodendroglioamele anaplazice sunt relativ rare; sunt caracterizate prin celularitatea ridicată, pleomorphism nuclear, frecvente mitoze, proliferarea endotelială și necroză. La evaluarea histopatologica, aceste tumori pot fi confundate cu glioblastomul multiform; Cu toate acestea, pierderi alelice caracteristice ale cromozomilor 1p și 19q sunt prezente în oligodendroglioamele anaplazice. Acest subtip histologic distinct are un prognostic mult mai bun in comparatie cu astrocitoamele și glioblastoamele anaplazice datorită sensibilității sale marcate la chimioterapie; jumătate dintre pacienți sunt în viață la 5 ani.

Atunci când un pacient prezintă un tablou clinic și radiologic sugestiv de gliom de grad înalt, este necesară interventia neurochirurgicala cu rezectia tumorii în condiții de siguranță maximă. Ori de câte ori este posibil, îndepărtarea tumorala majora trebuie efectuată. Singura excepție este atunci când este suspectat limfom SNC; o biopsie trebuie efectuată în primul rand si managementul ar trebui să urmeze calea corespunzătoare în cazul în care diagnosticul este confirmat. În cazul în care un gliom de grad inalt este sustinut intraoperator prin sectiuni la ghiata, plasarea de placute cu  BCNU este o opțiune (categoria 2B).

Gradul de reductie(debulking) tumorala trebuie să fie documentat cu un RMN postoperator in termen de 72 de ore după intervenția chirurgicală, cu și fără contrast. În cazul în care îndepărtarea majoră a tumorii este considerata prea riscanta, o biopsie stereotactica sau deschisă trebuie să fie efectuate pentru a stabili diagnosticul.

După intervenția chirurgicală, alegerea tratamentului adjuvant depinde de patologia tumorală, statusul locusurilor 1p/19q și statusul de performanta(PS) al pacientului.

Pentru pacienții cu oligodendrogliom sau oligoastrocitom anaplazic cu co-deletie 1p/19q, radioterapia externa( EBRT) fracționata plus chimioterapie PCV administrata înainte sau după RT este o recomandare de categoria 1. Se recomandă chimioterapie PCV adjuvant după RT datorită unei mai bune toleranțe. Radioterapia fractionata plus Temozolomida concomitant este o opțiune acceptabilă, în timp ce PCV sau temozolomidă singure sunt recomandari de categoria 2B.

În cazul astrocitomului anaplazic, oligodendrogliomului anaplazic sau Oligoastrocitomului fără co-deletie 1p/19q, EBRT fractionata rămâne standardul(categoria 1).

Alte alegeri includ RT fractionata plus temozolomidă concomitent sau chimioterapie cu PCV sau temozolomida (RT amanata/suspendata). Pacientii cu un status de performanță slab ( > 60) pot fi tratati prin RT (hipofractionarea este preferata fracționarii standard), chimioterapie cu PCV sau temozolomida (categoria 2B), sau terapie de paliatie/cel mai bun tratament de susținere. Durata optimă a tratamentului cu temozolomidă pentru astrocitomul anaplazic este necunoscuta.

În cazul în care glioblastomul este diagnosticat, optiunile de tratament adjuvant depind în principal de statusul de performanta al pacientului. Pacienții cu SPK bun(KPS ≥60) sunt stratificati în continuare prin vârstă.

RT fractionata plus temozolomidă concomitent și adjuvant este o recomandare de categoria 1 pentru pacienții cu vârsta ≤ 70 de ani. Deși datele actuale recomanda 6 cicluri de temozolomide postiradiere, sunt tot mai frecvent folosite 12 cicluri, mai ales în studiile clinice recente. Beneficiul tratamentului cu temozolomidă pentru glioblastoame peste durata de 6 luni este necunoscut.

Opțiuni pentru pacientii > 70 de ani includ RT fractionata plus temozolomida concomitant și adjuvant (categoria 2A pentru acest grup),  RT hipofractionata (categoria 1) sau chimioterapia cu RT amânată.

Pacienții care optează pentru chimioterapie ar trebui sa primeasca temozolomidă daca au avut metilarea MGMT.

Pentru pacienții cu glioblastom și cu status de performanta < 60, opțiunile includ Radioterapie externa(EBRT) fracționata, chimioterapie sau îngrijiri paliative/cea mai buna terapie de susținere.

Avan in vedere complexitatea simptomelor și handicapurile care pot apărea in glioamele maligne, scorul Karnovski este o masura suboptimală de a departaja pacienții. In mod similar, capacitatea pacientului de a tolera terapia toxică nu se corelează neapărat cu vârsta cronologică.

Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape cu scanare RMN (la 2-6 săptămâni post-iradiere, apoi la fiecare 2-4 luni, timp de 2-3 ani, apoi mai puțin frecvent) după terminarea RT. Pentru că RT poate produce disfuncție suplimentară barierei hematoencefalice(BBB), nevoile de corticosteroizi pot de fapt crește; Prin urmare, RMN-ul poate apărea mai agravat în timpul primelor 3 luni după finalizarea RT, chiar dacă nu există nici o progresie tumorala reala. RMN precoce permite titrarea corespunzătoare a dozelor de corticosteroizi, în funcție de amploarea efectului de masă și a edemului cerebral. Scanările ulterioare sunt folosite pentru a identifica recurența tumorii. Detectarea incipienta a recurenței este justificata, deoarece opțiunile de tratament local si sistemic sunt disponibile pentru pacientii cu boala recurenta.

Spectroscopie RM, perfuzia RM sau PET pot fi considerate pentru a exclude necroza indusa de RT sau “pseudoprogresia.”

Managementul tumorilor recurente depinde de gradul bolii și starea pacientului.

Pentru recurenta locala, rezecția se repeta daca este posibil. Dupa re-rezectie, sau daca recurența locala este inoperabila, pacienții cu status de performanță prost trebuie să se supună îngrijirilor paliative/cel mai bun tratament  de susținere fără un tratament activ suplimentar.

În cazul în care statusul de performanrta(PS) este favorabil, chimioterapia sistemica poate fi administrată (în special pentru oligodendrogliomul anaplazic); re-iradierea este o opțiune de categorie 2B si se ia în considerare în cazul în care RT prealabila a obținut un răspuns bun/durabil.

Pacienții cu recurente de glioblastom pot lua în considerare, terapia prin câmp electric alternativ (Categoria 3).

În cazul unor leziuni difuze sau multiple recurente, opțiunile sunt: 1) îngrijiri paliative/cel mai bun tratament de susținere pentru pacientii cu status de performanta prost; 2) chimioterapie sistemică; 3) o intervenție chirurgicală pentru a diminua efectul de masă; sau 4) se ia în considerare terapia prin câmp electric alternativ  pentru glioblastoame (Categoria 3). Toți pacienții trebuie să primească cel mai bun tratament de sustinere.

Ependimoamele sunt frecvente la copii sub 3 ani şi iau naştere în fosa posterioară dîn jurul ventriculului 4. Tratamentul constă din rezecţie chirurgicală şi radioterapie postoperatorie. Supravieţuirea la 5 şi 10 ani  este de 60%  şi respectiv 40%.

Ependimoamele constituie până la 4% din tumorile SNC la adulți și 10% din tumorile SNC din pediatrie. La adulți, ependimomul apar mai frecvent în canalul spinal decât în compartimentul intracranian (două treimi infratentorial). Aceste tumori pot provoca hidrocefalie și presiunea intracraniana crescuta, mimeaza leziuni ale trunchiului cerebral, determina multiple paralizii ale nervilor cranieni, produc deficite cerebeloase localizate și determina rigiditatea gâtului si inclinarea capului in cazul in care infiltreaza porțiunea superioară a maduvei cervicale. Ependimoamele adultului intracraniene și ale maduvei spinarii cu gradul II de diferențiere sunt denumite ependimoame iar cele de gradul III sunt denumite ependimoame anaplazice. Ependimoamele Gradul I (subependimoame și myxopapillare) sunt non-infiltrative și pot fi vindecate numai prin rezecție.

Ori de câte ori este posibil, rezectia în condiții de siguranță maximă trebuie încercată cu verificarea imaginii prin RMN cu contrast îmbunătățit în termen de 24 până la 72 ore.  RMN-ul coloanei vertebrale ar trebui să fie întârziat cu cel puțin 2 până la 3 săptămâni după operație, pentru a evita artefacte post-chirurgicale. Din cauza relației stabilite între gradul de rezectie și rezultat, revizuirea multidisciplinara și re-rezecția (dacă este posibil), trebuie luată în considerare în cazul în care RMN-ul arată că rezecția initiala este incompletă.

În cazul în care rezecția maximă nu este fezabilă la diagnostic, din cauza unor factori anatomici sau de alt tip, biopsia (stereotactica sau deschisa) sau STR trebuie efectuate. Dacă este posibil, reoperatia trebuie sa ia în considerare rezecție completă.

Algoritmul tratamentului adjuvant se învârte în jurul extensiei rezectiei chirurgicale, histologiei, stadializarii prin RMN spinal si cranian și citologiei lichidului cefalorahidian (LCR).

Pentru ependimoamele spinale, RMN cerebral este necesar pentru a determina dacă acestea sunt metastaze in picătură de la creier. Diseminarea pe calea LCR apare în până la 15% din ependimoamele intracraniene. Punctia lombara pentru citologia LCR, întârziată cu cel puțin 2 săptămâni după o intervenție chirurgicală, trebuie efectuată pentru ependimomul anaplazic și/sau în cazul în care rezecția este suboptimală. Analiza LCR este de asemenea indicata pentru ependimoame gradul II dupa rezectie totala macroscopica, daca RMN-ul este negativ. Cu toate acestea, puncția lombara poate fi contraindicată în unele cazuri (de exemplu, tumori de fosa posterioara).

Pacienții care au suferit rezectie macroscopica totala și au date negative la RMN si LCR, pot fi observati în cazul în care tumora este supratentoriala sau spinală sau se ia in considerare RT fractionata adjuvanta pe campuri limitate în cazul în care tumora este intracraniană sau myxopapilara. Pacienții cu ependimoame spinale care au fost complet rezecati, de obicei, nu necesită RT adjuvanta deoarece rata de recurenta este scăzută.

RT fractionata(ERBT) pe campuri limitate și/sau STR(radioterapie stereotactica) este tratamentul postoperator adecvat pentru pacienții cu ependimom anaplazic, cu condiția ca datele RMN (RMN al coloanei vertebrale pentru ependimomul spinal si RMN cerebral pentru ependimomul cerebral) si LCR sa fie  negative. RT craniospinala este obligatorie atunci când rezultatele RMN ale coloanei vertebrale sau a LCR au evidențiat boala metastatică, indiferent de histologie și gradul de rezectie.

Urmarirea ependimomului depinde de amploarea și locatia bolii. Pentru boala localizata, RMN cerebral cu contrast imbunatatit si RMN al coloanei vertebrale (dacă inițial a fost pozitiv) trebuie să se facă la 2 până la 3 săptămâni postoperator și apoi la fiecare 3 până la 4 luni timp de un an. Intervalul poate fi apoi extins la fiecare 4- 6 luni, în al doilea an și apoi la fiecare 6- 12 luni, în funcție de ingrijorarea  medicului în ceea ce privește extensia bolii, histologie, precum și alți factori relevanți. În cazul reapariției tumorii pe una dintre aceste scanari  în creier sau in coloana vertebrala, este necesara restadializarea prin RMN cerebral si al coloanei vertebrale precum și analiza LCR. Rezecția este recomandată, dacă este posibil.  RT trebuie administrata (după o intervenție chirurgicală, dacă este efectuata) în cazul în care nu s-a administrat inițial; Radiochirurgia stereotactica(SRS) poate fi luata în considerare in cazuri favorabile geometric.

La progresia bolii, mai multe opțiuni sunt disponibile în funcție de tipul histologic, gradul bolii, vârsta pacientului și statusul de performanta(PS):

1) RT (incluzand radiochirurgia stereotactica-SRS) sau reiradierea sediilor iradiate anterior);

2) chimioterapie pentru pacienții care sunt refractari la o intervenție chirurgicală sau RT; sau

3) îngrijiri paliative sau cel mai bun tratament de susținere.

IV. Meduloblastoamele

Meduloblastoamele sunt localizate fie în cerebel, fie în trunchiul cerebral. Apar la copiii sub 15 ani. Tumora însămânţează L.C.R. care se documentează prin examen LCR  şi MRI spinală.

Tratamentul constă din rezecţia chirurgicală a cât mai mult din tumoră.

Iradierea craniospinală se face cu o doză totală de 54 Gy la fosa posterioară şi 36 Gy în 20 de fracţiuni pe axul spinal cu o supravieţuire la 5 ani de 50-60%.

Radioterapia nu se foloseşte decât după vârsta de 3 ani. Chimioterapie adjuvantă se utilizează la pacienţii mai mici de 3 ani care nu pot face radioterapie şi în cazul tumorilor parţial rezecate. Se utilizează combinaţii cu Cisplatin, Carboplatin, Etoposid, CCNU.

PNETs craniene sunt neoplasme embrionale care prezintă diferite grade de diferenţiere. Ele sunt descrise prin locația lor ca infratentoriale (meduloblastoamele) și supratentoriale (neuroblastom cerebral, pineoblastom sau esthesioneuroblastom). Clasificarea OMS a divizat in continuare aceste tumori în variante histologice. PNETs ale SNC sunt rare la copii și foarte rare la adulți, cu o incidență general de 0,26 la 100.000 de personae. În ansamblu, reprezintă doar 1,8% din toate tumorile cerebrale, desi este cel mai comun tip printre tumorile maligne cerebrale pediatrice.

Aproximativ jumatate dintre pacientii afectati vor prezenta presiune intracranianå crescuta. Dureri de cap, ataxie, greață sunt simptome observate frecvent. Toate PNETs ale creierului sunt de gradul IV OMS, deoarece acestea sunt invazive și în creștere rapidă. De asemenea, au tendința de a disemina prin intermediul LCR. Mai multe serii mari de cazuri retrospective la pacientii adulții au raportat o supravietuire la 10 ani, de la 48% la 55%, cu frecvente recurențe dupa 5 ani, în mod obișnuit în fossa posterioară.

Scanarea RMN este standardul de aur în evaluarea și diagnosticarea PNET. Tumora tipic prezinta enhancement si eterogenitate.  Infiltrarea podelei ventriculului IV este o constatare comuna indicand un prognostic prost. Rezecția în condiții de siguranță maximă, se recomandă ori de câte ori posibil. RMN cerebral cu contrast imbunatatit trebuie efectuat în termen de 24-72 de ore dupa interventia chirurgicala, dar RMN-ul coloanei vertebrale ar trebui sa fie intarziat  2- 3 saptamani. Din cauza tendinței PNET de a disemina prin LCR, prelevarea LCR după imagistica coloanei vertebrale, prin puncție lombară este, de asemenea, necesară pentru stadializare. Meduloblastomul ar trebui să fie stadializat in funcție de sistemul Chang folosind informații atat de la imagistica cat si de la chirurgie.

Pacienții trebuie să fie stratificati în funcție de riscul de recurență pentru planificarea tratamentului adjuvant. Pacientii cu celule mari sau meduloblastom anaplazic, PNET supratentoriale, boala diseminata, tumori neoperabile sau tumori reziduale mai mari de 1,5 cm2, au un  risc postoperator sporit. Acești pacienți trebuie să se supună iradierii nevraxului urmată de chimioterapie.

Colectarea de celule stem inainte de RT poate fi luata în considerare cu condiția ca RT sa nu fie întârziată pentru o potențiala reinfuzie viitoare de celule stem la progresia bolii.

Pentru pacienții cu risc mediu, RT craniospinala singura sau RT craniospinala cu chimioterapie, urmata de chimioterapie post-iradiere sunt ambele opțiuni viabile.

Nu există date solide care sa susțina un program de urmarire optim pentru PNETs. Se recomanda RMN cerebral la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, RMN cerebral bienal in urmatorii 3 ani si apoi RMN cerebral anual.

În cazul în care boala recurentă este detectată pe aceste scanări, prelevarea de probe LCR este necesar. Imagistica coloanei vertebrale concomitent trebuie efectuată daca este indicata clinic pentru pacientii cu boala spinala anterioara. Scanarea osoasa, scanarea CT si biopsii de măduvă osoasă ar trebui să fie efectuate daca sunt indicate. Rezecția în condiții de siguranță maximă ar trebui să fie încercata in tumorile cerebrale recurente. Chimioterapia în doze mari cu celule stem autologe de salvare pot fi luate în considerare pentru pacienții care nu prezintă nicio dovada a bolii, dupa rezecția sau chimioterapia de reinducție conventionala. La progresia bolii, opțiunile includ chimioterapia în monoterapie, RT singură (incluzand SRS) și chimioradioterapia. Pacientii cu metastaze trebuie sa fie tratati prin chimioterapie sau cel mai bun tratament de susținere, cum ar fi RT palliativa.

Tumorile spinale sunt clasificate în funcție de locația lor anatomica ca extradurale, intradural-extramedulare și intradural-intramedulare. Tumorile extradurale se datoreaza in primul rand bolii metastatice.

Tumorile primare ale maduvei spinarii sunt un set divers de boli histologice care reprezintă 2% până la 4% din toate tumorile primare ale SNC. Incidența globala este de 0,74 la 100.000 de persoane, cu o rată de supraviețuire la 10 ani de 64% . Leziunile extramedulare, cel mai frecvent meningioame benigne, reprezintă 70% până la 80% din tumorile măduvei spinării. Astrocitoamele (mai raspandite la copii) și ependimoamele(predominante la adulți) sunt cele mai comune tumori intramedulare.

Indivizii cu neurofibromatoza de tip I, neurofibromatoza tip II și sindromul von Hippel-Lindau sunt predispuși să formeze astrocitoame spinale, tumori ale tecii nervilor spinali periferici, ependimoame spinale și hemangioblastoame intramedulare.

Deoarece 70% din tumorile primare ale maduvei spinarii sunt de grad scazut si cresc lent este frecvent pentru pacienții să sufere de dureri de luni de zile, pana la ani inainte de diagnostic. Durerea care se agraveaza pe timp de noapte este un simptom classic pentru leziunile intramedulare. Slăbiciune motorie progresivă apare la jumătate din pacienții și pacienții pot experimenta o pierdere senzorială cu disfuncție autonomă tardiva(incontinență).

Imagistica RMN este standardul de aur pentru diagnosticul leziunilor maduvei spinarii. Pacienții asimptomatici sau rezecati pot fi observati (în special în cazul leziunilor low grade suspectate), in timp ce toti pacientii simptomatici ar trebui să se supună unor forme de chirurgie. Ori de câte ori este posibil, rezecția în condiții de siguranță maximă trebuie să fie încercată. RT adjuvanta postoperator este adecvată în cazul în care simptomele persistă după rezecția incompletă sau biopsie, sau pentru pacienții cu gliom de grad scazut asimptomatic, intramedular.

RT adjuvantă poate fi, de asemenea, luata în considerare pentru pacienții cu ependimom myxopapillar care a fost rezecat incomplet. Pacienții trebuie să fie gestionati conform rezultatelor anatomopatologice. Cei  diagnosticati cu hemangioblastom ar trebui să ia în considerare screening-ul pentru sindromul von Hippel-Lindau, incluzand imagistica nevrvraxului.

Toți pacienții trebuie să fie urmariti prin scanarea RMN secvențiala. La progresia bolii sau recurență, re-rezectia este prima alegere terapeutica. Dacă acest lucru nu este posibil, radioterapia externa (EBRT) convenționala sau radiochirurgia stereotactica(SRS) este opțiunea următoare. Chimioterapia este rezervată pentru cazurile în care ambele, intervenția chirurgicală și RT sunt contraindicate.

VI. Meningioame. În  80%  din cazuri  sunt tumori benigne (low grade). Sunt localizate pe convexitatea creierului, la baza craniului şi în fosa posterioară.

Când este posibil, tratamentul principal este tratamentul chirurgical repetat în caz de recidivă.

Radioterapia se recomandă în tumorile incomplet rezecate, în tumorile high grade şi tumorile recidivate.

După rezecţie parţială şi radioterapie, supravieţuirea la 10 ani este de 80%.

Meningioamele sunt tumori SNC extra-axiale ce rezultă din celulele arahnoidei din meninge. Ele sunt cel mai adesea descoperite la adulti de varsta medie si au o predominanță feminină. Incidența anuală pentru bărbați și femei este de 1,8 și 3,4 la 100.000 de oameni. Într-o trecere în revistă a 319 cazuri, folosind stadializarea OMS, 92% din meningioame sunt gradul I (benigne), 6% sunt gradul II (atipice), iar 2% sunt de gradul III (maligne) . Tumorile mici sunt adesea asimptomatice, descoperindu-se incidental. Convulsiile sunt un simptom comun de prezentare, care apar la 27% din pacienti.

Imagistica cerebrala cu CT cu contrast sau RMN-ul este cea mai frecvent metodă de diagnosticare, monitorizare și evaluare a răspunsului la tratament. CT dezvaluie cel mai bine efectele cronice ale masei tumorale cu remodelarea lenta osoasă. Calcifierea tumorii (observate la 25%) și hiperostoza osului craniului din jur sunt caracteristici ale unui meningiom intracranian, care pot fi ușor de identificate pe o imagistica CT non-contrast. Totusi RMN relevă o serie de caracteristici imagistice foarte suggestive pentru meningiom.  In orice caz, aproximativ 10% până la 15% din meningioame au un RMN atipic Aspectul mimeaza metastazele sau glioamele maligne. În special, meningioamele secretorii pot avea o cantitate semnificativă de edem peritumoral. Angiografia cerebrală este realizată ocazional, adesea pentru planificarea chirurgicala, deoarece meningioamele sunt tumori vasculare predispuse la sângerare intraoperator. In unele cazuri, embolizarea preoperatorie este de ajutor pentru gestionarea operativă a hemostazei.

Meningioamele sunt de asemenea cunoscute de a avea receptori de somatostatină cu densitate mare, ceea ce permite utilizarea scintigrafiei cerebrale cu octreotid pentru a ajuta delimitarea extensiei bolii si de a defini  patologic o leziune extra-axiala.

Meningioamele sunt diagnosticate de obicei prin imagistica CT sau RMN. Biopsia sau scanarea cu octreotid pot fi luate în considerare pentru confirmare. Pacienţii sunt stratificati in functie de prezenta sau absenta simptomelor si marimea tumorii.

Cei mai mulți pacienți asimptomatici cu tumori mici (< 30 mm) sunt cele mai bune gestionati prin observație. În cazul în care este iminentă deprecierea neurologică, o intervenție chirurgicală (dacă este accesibil) sau RT (EBRT sau SRS) sunt fezabile.

Tumorile asimptomatice ≥ 30 mm trebuie să fie rezecate chirurgical sau observate. Boala simptomatica necesita un tratament activ prin intervenție chirurgicală ori de câte ori posibil.

Candidati non-chirurgicali ar trebui sa fie supusi RT.

Indiferent de marimea tumorii si starea simptomatica, toți pacienții cu meningiom gradul III rezecat chirurgical ar trebui sa primeasca RT adjuvant pentru a îmbunătăți controlul local. RT postoperatorie ar trebui să fie luata în considerare pentru următoarele: 1) tumori asimptomatice gradul II; 2) tumori mari de gradul I asimptomatice care au fost incomplet rezecate; și 3) tumori mari de gradul I sau II simptomatice, care au fost incomplet rezecate. SRS poate fi utilizata în locul RT conventionale ca terapie adjuvanta sau terapie primară în cazurile asimptomatice.

În general, meningioamele maligne sau recurente sunt urmarite indeaproape mai mult decat tumorile de  gradul I și II. Se recomanda RMN la fiecare 3 luni în primul an, apoi la fiecare 6-12 luni pentru încă 5 ani. Imagistică mai puțin frecventă este necesară dupa  5-10 ani. La detectarea recurenței, leziunea trebuie rezecata oricând este posibil, urmată de RT. Candidati non-chirurgicali ar trebui sa primeasca RT. Chimioterapia este rezervata pentru pacientii cu o recurență inoperabila, refractari la RT. Opțiunile de tratament includ analogi de somatostatina (numai pentru tumorile cu receptori de somatostatină pozitivi) și interferon alfa (categorie 2B). Observarea este o opțiune în cazul în care nu există nicio indicație clinică pentru tratamentul recurentei.

LPSNC justifica aproximativ 3% din toate tumorile SNC primare. Este o forma agresiva de limfom non-Hodgkin, care se dezvoltă în interiorul creierului, măduvei spinării, ochi sau leptomeninge fara dovezi de invazie sistemica. Incidența ajustată în funcție de vârstă a înregistrat o creștere de trei ori în ultimii 20 de ani, de la 0,15 până la 0,48 la 100.000 populatie, în parte ca urmare a impactului infectiilor HIV. Pacientii non-imunosuprimati au un prognostic mai bun decât cazurile legate de SIDA și supraviețuirea acestui grup

s-a îmbunătățit de-a lungul anilor, datorita progreselor terapeutice.

Anatomopatologic, LPSNC este un neoplasmul angiocentric compus dintr-o proliferare monoclonala densa de limfocite, difuza de obicei cu celule B mari. Tumora este infiltrativa si de obicei se extinde dincolo de leziune primară(așa cum se evidentiaza pe CT sau RMN), în regiuni ale creierului cu o bariera hematoencefalica(BBB) intacta. Parenchimul cerebral este implicat în mai mult de 90% din totalul pacienților cu LPSNC, iar conditia poate fi multifocala in  mai mult 50% din cazuri. Se poate produce o afectare leptomeningeala, fie localizata la sediile parenchimatoase învecinate sau poate fi difuză (adică, citologie pozitiva) în până la 30% dintre pacienți. Implicarea oculara se poate dezvolta independent, la 10%- 20% dintre pacienți.

Pacienții cu LPSNC pot presenta diverse simptome datorita naturii multifocale a bolii. Într-o analiză retrospectivă a 248 pacienți imunocompetenți, 43% au prezentat modificari ale statusului mental, 33% au prezentat semne de presiune intracraniana crescuta, 14% au convulsii, iar 4% au  simptome vizuale la diagnostic.

Evaluarea neuroimagistica este importantă în diagnosticul LPSNC și pentru a evalua eficacitatea tratamentului ulterior. Cu RMN, tumora este adesea isointensa sau hipointensa pe imaginile T1- și T2. Pe scanarea CT, LPSNC este de obicei izodens sau hiperdens comparativ cu creierul și creste în majoritatea cazurilor. Caracteristici specifice includ o distribuție periventriculara, accentuare in inel, leziuni multiple, precum și o cantitate mai mică de edem decât ar fi de așteptat de la o tumoare metastatica sau gliom, de dimensiuni similar. Daca RMN cu contrast(sau CT cu contrast în cazul în care RMN-ul este contraindicat) sugereaza LPSNC, se recomanda sa nu se utilizeze steroizi, dacă este posibil, înainte de stabilirea diagnosticului, deoarece imagistica și caracteristicile histologice ale LPSNC pot fi afectate profund de aceste droguri.

Puncție lombară cu evaluarea LCR se recomanda, în cazul în care se poate face în condiții de siguranță și fără posibilitatea hernieriii datorita creșterii presiunii intracraniene. Obtinerea unui test diagnostic pozitiv poate fi crescută prin utilizarea markerilor moleculari de monoclonalitate, cum ar fi rearanjamentul genei imunoglobulinei. În cazul în care LCR este negativ, se ia în considerare o evaluare oftalmologică pentru a exclude o uveita malignă evidentă. Biopsia oculara ar trebui să urmeze unor descoperiri suspecte. In ciuda evaluarii LCR sau uveale, leziunile intracraniene necesita adesea o biopsie cerebrala pentru un diagnostic definitiv. Deoarece rolul rezectiei chirurgicale maxime este limitat la atenuarea simptomelor presiunii intracraniene crescute sau prevenirea hernierii, biopsie stereotactica este preferată în general pentru a minimiza invazivitatea. Chiar și cu testarea markerilor moleculari, cu toate acestea, o biopsie poate fi ocazional fals negativa, în special în cazul în care pacientul a fost tratat anterior cu steroizi. Astfel, dacă o biopsie este nondiagnostica, s-a recomandat ca steroizii să fie retrasi treptat și ca pacientul să fie urmarit îndeaproape, atât clinic cât și radiologic. Dacă și când leziunea reapare, leziunea trebuie să fie rebiopsiata imediat înainte de initierea de steroizi. Dacă, pe de altă parte, un diagnostic definitiv de limfom nu s-a stabilit prin biopsie, iar pacienta nu a primit terapie cu steroizi, se recomanda evaluarea pentru alte diagnostice (de exemplu, procese inflamatorii procese) sau rebiopsia.

Odată ce diagnosticul de LPSNC este stabilit, pacientul trebuie supus unei evaluari de stadializare amănunțite. Aceasta implică o evaluare completă a SNC incluzand imagistica întregului nevrax (RMN a coloanei vertebrale, cu contrast). Acest lucru trebuie realizat înainte de analiza LCR pentru a evita artefactele post-puncție lombara, care pot fi confundate cu boala leptomeningeala pe imagistica. Un examen oftalmologic, în cazul în care nu a fost efectuat anterior, trebuie facut, precum și o punctie  lombara pentru citometrie în flux a LCR. Teste biochimice sanguine, hemograma si CT torace, abdomen și pelvis sunt necesare pentru a exclude afectarea sistemică.

Un test HIV, ar trebui sa fie, de asemenea, efectuat, deoarece atat prognosticul cat si tratamentul pacientilor cu LPSNC legat de HIV pot diferi de ale pacienților care sunt imunocompetenti. Pacientii HIV-pozitivi ar trebui să ia în considerare terapia antiretrovirală foarte activă. Teste mai elaborate, cum ar fi biopsia măduvei osoase, ecografie testiculara pentru bărbații mai în vârstă și scanarea corporeala cu PET pot fi luate în considerare (categoria 2B), deși valoarea lor in evaluarea de rutină este încă în dezbatere.

Tratamentul trebuie inițiat cât mai curând posibil după confirmarea diagnosticului. Având în vedere efectul dramatic al steroizilor in ameliorarea simptomelor, ei sunt administrati în mod obișnuit concomitent cu evaluarea. Selectia terapiei primare depinde de starea generală de sănătate și vârsta pacientilor. Pentru pacienții mai sanatosi cu SPK ≥ 40, se recomandă tratament cu metotrexat in doza mare. În cazul disfunctiei renale induse de metotrexat, se ia în considerare glucarpidase de urgență pentru a ajuta eliminarea. Efectuarea RT intregului craniu( WBRT) dupa chimioterapie sistemică depinde de gradul de raspuns al bolii la chimioterapie și de judecata clinica a medicului oncolog. WBRT poate crește neurotoxicitatea, mai ales la pacienții cu vârsta peste 60 de ani și poate fi retrasa în situatia primara.

În cazul in care la un pacient se constată uveita maligna, RT pe globul, ocular a fost recomandarea standard datorita  slabei penetrari a chimioterapiei sistemice în lichidul uveal. Cu toate acestea, există raportări de eradicarea limfomului ocular la pacienții care au fost tratați cu doze mari de methotrexat sistemic. Prin urmare, la un pacient cu LPSNC care are afectare oculara asimptomatica, o strategie rezonabilă este de a întârzia RT pe globul ocular, pentru a vedea dacă metotrexatul în doze mari este eficient.

Injecția intraoculara cu chimioterapie este o opțiune de categoria 2B.

In cazul în care pacientul are un pleiocitoză maligna în LCR, chimioterapie intratecala poate fi considerată (categoria 2B).

Pacienții cu SPK < 40 sunt prea slabi pentru a suferi un tratament multi-modal. Cu toate acestea, acești pacienți sunt potențial eligibili pentru o schimbare la o terapie mai agresiva dacă statusul de performanta(PS) al lor se îmbunătățește în urma terapiei cu steroizi. În cazul în care starea de sănătate rămâne precară, se recomandă  tratamentul cu WBRT, în scopul de a induce rapid un răspuns, diminuarea morbidității neurologice și de a optimiza calitatea vieții.

Radioterapia pe globul ocular este recomandată în cazul în care este detectată o afectare oculară. Chimioterapia este, de asemenea, o optiune; regimuri terapeutice pe bază de chimioterapice non metotrexat pot fi utilizate în cazul în care pacientul nu poate tolera metotrexatul. În cazul în care puncția lombară sau RMN-ul spinal este pozitiva, se ia în considerare chimioterapia intratecala(LCR) plus RT spinala focala. Cel mai bun tratament de susținere este o altă opțiune.

Pentru pacienții care sunt tratați cu WBRT înainte și în cele din urmă recidiveaza, se pot lua în considerare în continuare chimioterapie (sistemică și/sau intratecală), reiradiere sau îngrijiri paliative/cel mai bun tratament de susținere. Terapia cu doze mari cu celule stem de salvare poate fi, de asemenea, luata în considerare (categoria 2B).

Pentru pacienții care au fost tratați inițial cu doze mari de metotrexat, dar nu au primit WBRT, decizia de  utilizare in continuare de chimioterapie sau de a trece la RT in momentul recidivei depinde de durata răspunsului la chimioterapia inițială. Dacă un pacient a experimentat un răspuns relativ pe termen lung de un an sau mai mult, atunci tratamentul fie cu același regim sau cu un alt regim este rezonabil.

Cu toate acestea, pentru pacienții care fie nu au nici un răspuns sau recidiveaza într-un timp foarte scurt după terapia sistemică, recomandările includ fie WBRT fie RT pe campuri limitate, cu sau fără chemoterapie. În ambele cazuri, terapia paliativa /cel mai bun tratament de susținere raman o optiune sau poate fi luata in considerare chimioterapie în doze mari cu transplant de celule stem(categoria 2B).

1. gradul histologic G3 şi G4.

2. vârsta pacientului > 40 ani

3. status de performanţă 3,4 ECOG

În astrocitoame gr. I şi II se face prin examen neurologic la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în următorii 3 ani şi anual în următorii 5 ani. Se recomandă C.T.(MRI) cerebrală la 3, 6, 12 luni, ulterior anual sau în funcţie de simptomatologie.

         În meduloblastoame se recomandă MRI(CT) cerebrospinal, eventual puncţie lombară la 3, 6, 12 luni. Ulterior, MRI(CT) cerebrospinal se recomandă la 6 luni în primii 2 ani. Scintigrafia osoasă se recomandă în funcţie de simptomatologie.

Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori intracraniene la adulți și pot să apară până la de 10 ori mai frecvent decât tumorile cerebrale primare.  Aproximativ 8%-10% din pacientii cu cancer sunt afectati de tumori metastatice cerbrale simptomatice. O incidență mult mai mare a fost raportata pe baza datelor de autopsie. Ca urmare a progreselor in diagnostic si tratament, multi pacienti s-au ameliorat cu un management adecvat și nu mor prin progresia acestor leziuni metastatice. Cancerul pulmonar primar este cea mai frecventa cauza, justificand jumătate din metastazele intracraniene, cu toate că melanomul ar avea cea mai mare predilecție pentru extensia la creier.  Diagnosticul invaziei SNC devine din ce în mai frecvent la pacienții cu cancer de san pe masura ce terapia pentru boala metastatica se amelioreaza.
Aproape 80% din metastazele cerebrale apar în emisferele cerebrale, 15% apar în cerebel si 5% apar în trunchiul cerebral. Aceste leziuni urmează de obicei un model de diseminare hematogena la joncțiunea substantei albe cu cea cenusie, unde calibrul relativ îngust al vaselor de sange tinde sa retina embolii tumorali. Majoritatea cazurilor au multiple metastaze cerebrale evidente pe scanarea RMN. Semnele și simptomele de prezentare ale leziunilor cerebrale metastatice sunt similare cu cele ale altor leziuni de la nivelul creierului, de pilda dureri de cap, convulsii și tulburări neurologice.

Pacienții care prezintă o singură masă tumorala sau leziuni multiple pe RMN sau CT sugestive de cancer metastatic cerebral și care nu au un sediu primar cunoscut, necesită o evaluare atentă sistemică cu raze X sau CT toracic, CT abdominal sau pelvin sau alte teste in functie de indicatie. FDG- PET poate fi luat în considerare dacă există mai mult de o leziune cerebrală și inca nu a fost găsita tumora primara. În cazul în care nici o altă tumoare ușor accesibilă nu este disponibila pentru biopsie, o biopsie prin  rezecție stereotactica sau biopsie deschisă este indicată pentru a stabili diagnosticul.

Pentru pacienții cu boală sistemică limitată sau pentru care există opțiuni rezonabile de tratament sistemic, un tratament agresiv ar trebui să fie luat în considerare.

Pentru candidati chirurgicali, se recomanda(categoria 1) rezectia chirurgicala plus WBRT postoperatorie și în cazul în care exista o singura leziunea cerebrala se recomanda SRS(radiochirurgie stereotactica) plus WBRT. Alte opțiuni includ SRS singura sau SRS dupa rezectia chirurgicala(categoria 2B).

Indepărtarea totală macroscopică este obiectivul intervenției chirurgicale. Alegerea între rezecție deschisă și SRS depinde de factori multipli, cum ar fi dimensiunea tumorii și locația. Cel mai bun rezultat pentru SRS este obtinut pentru leziuni mici profunde, la instituții cu personal cu experiență. Daca  tumora este inoperabila, pot fi folosite WBRTș /sau radiochirurgie(SRS).

La pacienții cu boală extracraniana progresivă a căror supraviețuire este < 3 luni ar trebui să se ia în considerare cel mai bun tratament de sustinere sau numai WBRT, dar o intervenție chirurgicală poate fi luată în considerare pentru ameliorarea simptomelor.

La pacienții cu cancere sistemice și ținte moleculare (de exemplu, mutatii EGFR in cancerul pulmonar cu celule non-mici; mutatii BRAF in melanomul metastatic), la pacienții asimptomatici neurologic cu metastaze cerebrale, terapia directionata este considerată rezonabilă înainte de administrarea radioterapiei.

Pacienții trebuie să fie urmaritit cu RMN la fiecare 2 – 3 luni timp de 1 an și apoi in functie de indicatiile  clinice. Urmarirea stransa la fiecare 2 luni este deosebit de utila pentru pacienții tratați numai cu SRS. Recurența radiografica poate fi incurcata de efectele benefice ale tratamentului cu SRS. Se recomanda biopsia țesutului tumoral  în cazul în care există un indice ridicat de suspiciune de recidivă.

La detectarea bolii recurente, terapia anterioară influențează în mod clar alegerea terapii ulterioare. Pacienții cu boala SNC recurenta ar trebui să fie evaluati pentru boala locala versus sistemica, deoarece terapia va fi diferită.

Pentru recurente locale, pacienții care au fost tratați anterior cu o intervenție chirurgicală pot primi următoarele opțiuni: 1) chirurgie, 2) SRS o singura doza sau fractionata, 3) WBRT sau 4) chimioterapie. In orice caz, pacienții care au primit anterior WBRT, probabil, nu ar trebui să mai primeasca WBRT din cauza neurotoxicitatii. În cazul în care pacientul a primit SRS anterior, cu un răspuns durabil > 6 luni, se poate reconsidera SRS, dacă imagistica sustine tumora activa si nu necroza. Repetarea SRS într-o locație anterioară este o recomandare de categoria 2B.

Algoritmul pentru recurentele(metastazele) la distanta se ramifica, în funcție de faptul dacă pacienții au fie 1 – 3 leziuni sau > 3 leziuni.  În ambele cazuri, pacienții pot primi WBRT sau se considera chimioterapia locală/sistemică, iar pacienții cu 1 – 3 tumori recurente au ca opțiuni suplimentare intervenția chirurgicală sau SRS.

WBRT trebuie utilizata(30-45 Gy, administrată în fracțiuni de 1.8-3.0 Gy) în funcție de SP al pacientului, dacă această modalitate nu a fost utilizata pentru terapia inițială.  Chimioterapia locală sau sistemică poate fi luata în considerare pentru pacienti selectati, în cazul în care leziunile multiple nu pot fi controlate printr-o combinație de chirurgie si radiochirurgie.

În cazul în care apare progresia sistemică a bolii SNC,  în situatia de terapie sistemica limitată și SP prost, terapia paliativa sau cel mai bun tratament de susținere este prima opțiune. WBRT poate fi administrata în cazul în care pacienții nu au fost iradiati anterior. Pentru pacienții care au primit anterior WBRT, re-iradierea este o opțiune numai în cazul în care acestia au avut un răspuns pozitiv la primul ciclu de tratament RT.

Tratamentul leziunilor metastatice multiple (> 3)  Toți pacienții diagnosticați cu mai mult de trei leziuni metastatice ar trebui să fie tratati cu WBRT sau SRS ca terapie primară. Regimurile standard pentru WBRT sunt de 30 Gy în 10 fracțiuni sau 37,5 Gy în 15 fracțiuni.

Pentru pacienții cu performanțe neurologice slabe, poate fi considerată un curs mai rapid de RT (20 Gy, administrat în 5 fracțiuni). SRS poate fi luata în considerare la pacienții cu SP bun și un volum tumoral redus.

Neurochirurgia paliativa trebuie luată în considerare în cazul în care o leziune provoacă un efect de masa care pune in pericol viata, hemoragie sau hidrocefalie.

Dupa efectuarea WBRT sau SRS, paciențiilor  trebuie să li se repete scanarea RMN cu contrast la fiecare 3 luni timp de 1 an. În cazul în care o recurență este găsita, algoritmul se ramifica în funcție de faptul dacă pacienții au 1) progresia sistemică a bolii, cu optiuni de tratament sistemic limitate; sau 2) boala sistemica stabila sau opțiuni rezonabile de tratament sistemic.

Pentru pacienții cu progresia bolii sistemice, opțiunile includ terapie paliativa/cel mai bun tratament de sustinere sau reiradierea. Pentru pacienții cu boala sistemica stabila, opțiunile includ o intervenție chirurgicală, reiradiere sau chimioterapie.

Metastazele leptomeningeale sau meningită neoplazică se referă la însămânțarea multifocala a leptomeningelui de către celulele maligne. Este cunoscuta ca si carcinomatoza leptomeningeala sau meningita carcinomatoasă când aceste celule provin dintr-o tumoare solida. Când este datorata unui limfom sistemic, este numita meningita limfomatoasa, iar atunci când este asociată cu leucemia, este numita meningita leucemica. Metatstazele leptomeningeale apar la aproximativ 5% dintre pacienții cu cancer.  Aceasta este diagnosticata cu o frecventa sporita pe masura ce pacientii traiesc mai mult si studiile neuroimagistice se imbunatatesc. Cele mai multe cazuri apar in cancerele de san si pulmonare; melanomul are cea mai mare rata de diseminare leptomeningeala.

Celulele tumorale au acces la leptomeninge prin diseminare hematogena, limfatica sau extensie directă. Odată ce aceste celule ajung la LCR, acestea sunt diseminate în întreg nevraxul de către fluxul constant de LCR. Infiltrarea leptomeningelui de către orice tumora maligna este o complicatie grava care duce la o morbiditate și mortalitate substantiala. Paraliziile nervilor cranieni, dureri de cap, tulburări cerebrale, modificări psihice și slăbiciunea motorie sunt printre cele mai frecvente simptome de prezentare. Supraviețuirea mediană a pacienților diagnosticați cu această tulburare este < 3 luni, cu decesul care rezultă din disfuncția neurologică progresiva, dar poate fi prelungita prin depistarea si interventia precoce.

Pacienții prezintă semne și simptome variind de la o leziune a nervilor care traversează spațiul subarahnoidian, invazia tumorală directă a creierului sau măduvei spinării, alterarea alimentarii locale cu sânge, obstrucționrea fluxului normal al LCR care duce la creșterea presiunii intracraniene sau pot interfera cu functia normala a creierului. Se recomanda examen fizic cu o evaluare neurologica atenta si imagistica  nevraxului.

RMN cerebral  și al coloanei vertebrale ar trebui efectuate în cazul în care este luata în considerare chimioterapia intra-tecala(LCR).

Un diagnostic definitiv este cel mai frecvent realizat prin punctie lombara în cazul în care aceasta este în siguranță pentru pacient. Proteinele din LCR sunt de obicei crescute și poate exista o pleiocitoza sau un nivel scăzut de glucoza. Citologia LCR este pozitiva la aproximativ 50% in momentul primei puncții lombare si la 90% in momentul repetarii punctiei lombare la pacientii afectati. Puncția lombara poate fi contraindicata la pacienții cu terapie anticoagulanta, trombocitopenie sau boală intracraniană voluminoasa. Cu toate ca o citologie LCR pozitiva la pacientii cu tumori solide este practic întotdeauna diagnostica, limfocitoza reactiva de la infecții (de exemplu, infectia cu herpes zoster), poate fi adesea confundata cu limfocitele maligne.

Stratificarea pacientilor Odată ce diagnosticul a fost stabilit, starea generală a pacientului trebuie evaluata cu atenție pentru a determina modul agresiv in care trebuie tratata meningita carcinomatoasa sau limfomatoasă. Din păcate, această boală este mai frecventa la pacienții cu tumori maligne sistemice avansate, refractare la tratament, pentru care optiunile de tratament sunt limitate.  In general, deficitele neurologice definitive(cum ar fi paralizie de nerv cranian sau paraplegie) nu se rezolvă cu terapie, cu toate că encefalopatiile se pot imbunatati in mod dramatic. Ca rezultat, pacienții ar trebui sa fie stratificati in grup cu risc „prost” si grup cu risc “bun”.

Grupul cu risc prost includ pacienți cu SPK < 60; deficite neurologice multiple, grave, majore; boală sistemică extensivă cu optiuni de tratament puține; boala SNC voluminoasa; și meningită neoplazică cu encefalopatie.

Grupul cu risc bun include pacienți cu SPK ≥ 60, nu prezinta deficite neurologice majore, boala sistemica minima, precum și opțiuni rezonabile de tratament sistemic. Mulți pacienții se încadrează în aceste 2 grupe și judecata clinică va dicta cat de agresiv ar trebui sa fie tratamentul lor.

Pacienții din grupul cu risc prost de obicei primesc terapie paliativa/măsuri de îngrijire suportiva.

EBRT fracționata la sediile simptomatice (de exemplu, întreg creierul pentru creșterea presiunii intracraniene sau la coloana vertebrala lombosacrata pentru un sindrom de coada de cal în curs de dezvoltare) poate fi luata în considerare.

Pacienții cu risc bun ar trebui sa primeasca EBRT fracționata la sediile simptomatice și la zonele de boala voluminoasa identificate pe studiile neuroimagistice. Dacă un cateter intraventricular a fost plasat, o scanare a fluxului LCR ar trebui să fie considerata, pentru a te asigura de fluxul corect al chimioterapiei. Pentru pacienții cu o scanare normala a fluxului LCR și boala stabila, implantarea chirurgicala a unui rezervor subcutanat și cateter ventricular(SERV), ar trebui să fie luata în considerare pentru administrarea chimioterapiei intratecale.

Chimioterapie intratecală de inducție trebuie să fie administrata timp de 4 – 6 săptămâni. In mod alternativ, pacienții cu cancer de san sau limfom pot primi metotrexat în doze mari sau RT craniospinala. RT craniospinala este de asemenea, o opțiune adecvată pentru pacienții cu leucemie. Pacientul trebuie să fie reevaluat clinic si repetarea examenului citologic al LCR. Deoarece citologia este puțin probabil să fie pozitiva de la SERV decât de la punctia lombara a spațiului subarahnoidian, este esențial ca LCR să fie prelevat de la nivelul coloanei vertebrale lombare.  Imagistica nevraxisului poate fi, de asemenea, luata în considerare pentru sedii care  au fost pozitive în prealabil pe radiografie. În cazul în care se obtine citologie negativă după inductie, se continua chimioterapia de inducere, pentru încă o lună înainte de comutarea la chimioterapie intratecală de intretinere. Statusul citologiei LCR  trebuie urmarit in fiecare luna. În cazul în care pacientul este stabil din punct de vedere clinic sau se îmbunătățeste după inductie și nu există nici o dovadă clinică sau radiologica de boala leptomeningeala progresiva, pacientul ar trebui să primească încă 4 săptămâni de chimioterapie intratecala de inductie sau se intrerupe terapia intratecală timp de 4 săptămâni.  Acest regim terapeutic ar trebui să fie urmat de terapia de intretinere si examenul citologic lunar daca citologia este negativa sau se îmbunătățește (dar totusi pozitiva), in timp ce pacientul este clinic stabil.

Anomalii ale fluxului LCR sunt frecvente la pacienții cu meningita neoplazica si de multe ori duce la creșterea presiunii intracraniene. Administrarea chimioterapiei în ventriculul unui pacient cu obstrucția scurgerii ventriculare creste riscul pacientului pentru leocoencefalopatie. In plus, agentul administrat nu va ajunge in spațiul subarahnoidian lombar, unde a fost positiva initial citologia LCR. Scanările fluxului LCR sunt ușor de realizat în cele mai multe departamente de medicina nucleara. Indiu-111-DTPA este administrat în SERV, imagistica creierului și a maduvei spinarii se efectuează imediat după injectare și apoi imagistica se face din nou la 4 si 24 ore. În cazul în care anomalii semnificative de flux sunt văzute,  poate fi administrata WBRT fractionata la sediile de obstrucție înainte de a repeta o scanare a fluxului LCR. Metotrexat în doze mari ramane o optiune pentru pacientii cu cancer de san sau limfom, deoarece fluxul normal al LCR nu este necesar pentru a atinge concentrații citotoxice.

Pacientii cu cancer de san, leucemie sau limfom pot primi RT craniospinala ca alternativă. În cazul în care fluxul LCR se normalizează după RT, care apare cel mai frecvent în neoplasmele radiosensibile, se incepe

chimioterapia intratecala. Dacă se mentin anomalii semnificative ale debitului, atunci pacientul trebuie tratat ca un pacient cu risc prost (cu măsuri de susținere sau RT).

În cazul în care starea clinică a pacientului se deteriorează progresiv datorita bolii leptomeningeale sau în cazul în care citologia este în mod persistent pozitiva, exista mai multe opțiuni: 1) RT la sediile simptomatice, 2) chimioterapie sistemica sau 3) îngrijiri paliative sau cel mai bun tratament de susținere.

Metastazele osoase sunt o problemă tot mai mare in randul pacientilor cu cancer din cauza creșterii speranței de viață, maduva spinarii fiind cel mai frecvent sediu afectat. Într-un raport la 832 pacienți care au murit de boli maligne, afectarea vertebrală a fost găsită la 36% la autopsie. Metastazele maduvei spinarii apar în primul rând de la cancer de sân, plămân, prostată și rinichi. Leziunile extradurale reprezintă aproximativ 95% din tumorile maduvei spinării, mai ales în regiunea toracică.

La unii pacienți se constată că au o implicare vertebrală ca o constatare asimptomatica, accidentala.

Cu toate acestea, pentru cei mai multi pacienții afectați, durerea este principalul simptom neurologic de prezentare care precede disfuncția neurologica. Trei tipuri de durere au fost definite clasic.

Durerea locala din cauza creșterii tumorii, este adesea descrisa ca o durere constantă profundă care se amelioreaza prin terapie cu steroizi.

Durerea de spate mecanica variază cu mișcarea și poziția și este atribuită instabilitatii  structurale a coloanei vertebrale. Desi rareori receptiva la steroizi, durere mecanică poate fi atenuată prin stabilizarea chirurgicală.

Durerea radiculara este o senzatie de obiect ascuțit sau junghi care apare atunci cand radacinile nervoase sunt comprimate de tumora. Pacienții pot prezenta una sau o combinație a acestor tipuri de durere.

Compresia maduvei spinarii este cea mai debilitanta complicatie a metastazelor coloanei vertebrale. Aceasta afectează 5% până la 10% din totalul pacienților cu cancer, cu mai mult de 20.000 de cazuri diagnosticate in fiecare an in SUA. Majoritatea pacienților inițial acuza dureri radiculare progresive. Aceasta este urmată de simptome neurologice, cum ar fi slăbiciune motorie și pierdere senzorială și poate include chiar și disfuncții autonome ale vezicii urinare. Dacă este lasata netratata, deficitul neurologic progreseaza rapid la paralizie. Din nefericire, un studiu la 319 de pacienți cu compresie medulară a relevat o întârziere semnificativă în raportarea durerii inițiale (3 luni), precum și a diagnosticului (2 luni), care poate duce la leziuni ireversibile ale maduvei spinarii. Prin urmare, este extrem de important ca medicul clinician sa urmareasca semnele incipiente suspecte si sa stabileasca un diagnostic prompt prin RMN-ul coloanei vertebrale. Odata diagnosticata, compresia măduvei spinării este considerată o urgență medicală; interventia trebuie efectuata imiediat pentru a preveni un declin neurologic suplimentar.

Evaluarea inițială depinde de prezența sau absența simptomelor. Pacienții cu o leziune metastatica asimptomatica, incidentala confirmata prin imagistică sistemică poate fi observata cu RMN. Cu toate acestea, biopsia și tratamentul ulterior al unei leziuni incidentale sunt indicate daca tratamentul  pacientului este modificat ca urmare a tratamentului leziunii incidentale. În absența simptomelor, nu este obligatoriu efectuarea unei RMN al maduvei spinarii pentru fiecare leziune metastatică  incidentală observata pe scanarea osoasa de supraveghere.

RMN coloanei vertebrale imediat este adecvat în cazul apariției  de simptome neurologice, incluzand  slăbiciune, parestezii si incontinenta vezicii urinare sau a intestinului. Contrastul poate fi utilizat pentru a evidenția și a evalua suplimentar orice anomalie focala. RMN-ul poate fi utilizat pentru a evalua intreaga coloana vertebrala sau o zona focala de interes. În cazul în care pacientul nu poate efectua un RMN, se recomanda o mielograma CT.

O examinare neurologică normală implică faptul că nu există nicio radiculopatie sau mielopatie spinala care se coreleaza cu simptomele pacientului. În acest caz, alte cauze trebuie avute în vedere (de exemplu, boala leptomeningeala). O examinare neurologică anormală include anomalii motorii, anomalii ale sfincterului și/sau deficite senzoriale atribuite unei disfuncții a rădăcinii nervului (e) și/sau măduva spinării. Prin urmare, detectarea radiculopatiei, mielopatiei  sau a sindromului de coada de cal este un indicator al unei examinări anormale. Cu toate acestea, asimetria reflexelor și/sau prezența reflexelor patologice, precum și deficitele senzoriale cu o distribuție in soseta / mănușă sunt excluse.

Odată ce implicarea vertebrală metastatica este diagnosticată, tratamentul este in functie dacă pacientul suferă de compresia maduvei spinarii, fractură sau instabilitatea coloanei vertebrale. În prezența tumorilor metastatice multiple ale coloanei vertebralei, cea care cauzează simptomele principale ale pacientului este tratata mai întâi. Tumorile aditionale pot fi tratate ulterior conform algoritmului.

Compresia maduvei spinarii radiografic implica deformarea maduvei spinarii, din cauza tumorii epidurale, unui fragment de os retropulsat, sau ambele.

Pacienţii cu compresie maduvei spinarii radiografic ar trebui să înceapă dexametazona (10-100 mg) pentru a atenua simptomele.

Chirurgia decompresivă(stabilizarea concomitentă dacă este indicat) și RT adjuvant este tratamentul preferat (categoria 1), în cazul în care există o instabilitate a maduvei spinării și nicio contraindicație chirurgicala.

EBRT primara singura este adecvata pentru pacienții cu cancere radiosensibile (afectiuni maligne hematologice) și fără semne de instabilitate a maduvei spinării. Multe scheme de fracționare sunt disponibile (15-40 Gy în 1-15 fracțiuni); cea mai comună este o doza de 30 Gy în fracțiuni zilnice de 3-Gy pentru 10 zile. Toleranta la maduva spinarii și/sau radacina nervului trebuie să fie luata în considerare la determinarea dozei.

Chimioterapia primara este, de asemenea, o opțiune pentru tumorile chimiosensibile in absența mielopatiei clinice. În general un interval de tratament de cel puțin 6 luni este recomandat.

Metastazele la nivelul coloanei vertebrale fără compresia cordonului medular includ prezența tumorii în corpul vertebral, pedicul (li), procesele laminate, transversale sau spinoase. Aceasta poate include, de asemenea boala epidurală fara deformarea cordonului medular. Pacienții din această categorie trebuie să fie evaluati pentru fracturi și instabilitatea coloanei vertebrale. Deoarece criteriile de destabilizare a coloanei vertebrale secundare tumorii rămân neclare, se recomandă consultarea de către un chirurg. Instabilitatea coloanei vertebrale este definită în mod grosolan ca prezența semnificativă a cifozei sau subluxației (deformare) sau un fragment de os retropulsat semnificativ. Nu orice fractură patologică implică instabilitate structurala. Gradul de cifoza sau subluxație compatibil cu instabilitatea depinde de localizarea tumorii la nivelul coloanei vertebrale.

În cazul în care este detectată fractură sau instabilitate, pacientul trebuie supus stabilizarii chirurgicale sau intaririi coloanei vertebrale minim invaziv pentru a calma durerea. Aceste proceduri ar trebui să fie urmate de RT adjuvanta pentru a obține un control local.

Daca nu se constată nici o fractură sau instabilitate, EBRT este tratamentul de alegere. RT stereotactica poate fi adecvată în anumite cazuri de boală limitată.

Alte alternative sunt chimioterapie pentru tumorile care răspund sau o intervenție chirurgicală plus RT adjuvant în anumite cazuri. Pacienții care prezinta dureri intratabile sau un declin rapid neurologic in timpul RT ar trebui să ia în considerare o intervenție chirurgicală sau SRS. Deteriorarea neurologica este evidentă atunci când examinarea neurologică a pacientului se agraveaza zi de zi iar starea ambulatorie a pacientului este amenințată. Durere intratabila înseamnă fie că durerea nu este controlată cu analgezice orale sau că pacientul nu poate tolera medicația din cauza efectelor secundare.

Urmarirea implica RMN sau CT în termen de 1-3 luni post-tratament, apoi la fiecare 3-6 luni. La detectarea  progresiei sau recurenței pe scanarea imagistica, strategia de management este bazata pe tratamentul anterior. Pentru pacienții care au primit RT înainte sau o intervenție chirurgicală plus RT adjuvant se poate lua în considerare o intervenție chirurgicală sau re-iradierea zonei recidivate. RT stereotactica poate fi adecvată pentru anumiți pacienți. Clinicienii ar trebui să planifice 6 luni sau mai mult între tratamente tinand cont de toleranța coloanei vertebrale și a rădăcinilor nervoase. Doza de retratare trebuie limitată la maximum 10 Gy la suprafața măduva spinării. Pacienții tratați anterior prin chimioterapie pot lua în considerare RT.