Tratamentul Anemiei la Pacientii Tratati cu Chimioterapie

Ultima revizuire: 21 03 2016

Tratamentul Anemiei la Pacientii Tratati cu Chimioterapie

Definitie

Anemia este caracterizata ca o scadere a nivelului de Hemoglobina, a numarului de eritrocite si a Hematocritului sub limitele normalului

Anemia este prezenta la 30%-90% din pacientii cu cancer.

Patofiziologic anemia se poate datora urmatoarelor cauze:

1. productie scazuta de eritrocite

2. distructie crescuta de eritrocite

3. pierderea de sange

Criteriile de anemie la barbati sunt Hb < 13,5g/dl, Ht < 42%, sau numar de eritrocite < 4,5 milioane/μl. Pentru femei Hb < 12g/dl, Ht < 37% sau numar de eritrocite < 4 milioane/ μl.

Populatia de eritrocite este denumita microcitara(eritrocite mici) daca volumul eritrocitar mediu(VEM) <80 fl si macrocitara daca VEM este > 100 fl. Hipocromia se refera la o populatie de eritrocite in care hemoglobina eritocitara medie(MCH) este < 27pg sau concentratia hemoglobinei eritrocitare medie(MCHC) este < 30% .

Gradul anemiei in functie de nivelul hemoglobinei(NCI anemia scale)

Gradul anemiei		Scala(nivelul hemoglobinei in g/dl
1	Usoara	10 – LIN*
2	Moderata	8 – < 10
3	Severa	6,5 – < 8
4	Amenintatoare de viata	Amenintatoare de viata
5	Deces	Deces

LIN*-limita inferioara normala

Etiologie

Anemia la pacientii cu cancer se poate datora sangerarilor, hemolizei, unor boli ereditare, insuficientei renale, deficentelor nutritionale, anemia de boala cronica sau o combinatie a acestora. Celulele maligne pot suprima direct hematopoieza prin infiltratia maduvei hematogene. Celulele maligne pot produce citokine care determina sechestrarea fierului, scaderea productiei eritrocitare si pot scurta supravietuirea eritrocitara. Pierderea de sange de la nivelul sediilor tumorale pot exacerba anemia la pacientii cu cancer. Efecte indirecte aditionale se pot datora deficientelor nutritionale secundare apetitului scazut, hemolizei imune mediate de anticorpi sau hemolizei datorita tulburarilor de coagular(CID). In plus chimioterapia prin efectul mielosupresiv este un factor etiologic important al anemiei. Radioterapia este un alt factor ce determina anemia datorita efectelor toxice hematologice.

Anemia asociata cu chimioterapia mielosupresiva

Agentii chimioterapici pot induce anemia prin afectarea directa a hematopoiezei din madura hematogena, incluzind blocarea sintezei precursorilor eritrocitari. Unii agenti chimioterapici cu efecte nefrotoxice(cisplatin, oxaliplatin, carboplatin) pot determina anemia printr-o productie scazuta de ertropoietina la nivelul rinichilor. Efectele mielosupresive ale unor agenti chimioterapici se acumuleza in timp datorita curelor repetate de chimioterapie determinad o crestere constanta in rata si severitatea anemiei.

Evaluarea anemiei

Exista 2 modalitati de a evalua anemia morfologic si kinetic. Evaluarea morfologica se face pe baza volumului eritrocitar mediu(VEM) si a numarului de eritocite/μl:

1. Anemie microcitara : VEM <80 fl. Cauza cea mai frecventa este deficitul de fier. Altre cauze mai sunt talasemia, anemia de boala cronica si anemia sideroblastica.

2. Anemia macrocitara: VEM > 100 fl. Cauzele cele mai frecvente sunt medicamentele si alcoolismul. Sindromul mielodisplazic si anumite droguri( hidroxiuree si biseptolul) pot determina macrocitoza. Macrocitoza din cadrul anemiei megaloblastice se datoreaza deficitului de Vit. B12 ca urmare a preluarii sau absorbtiei inadecvate secundare lipsei factorului intinsec.

3. Anemie normocitara: VEM 80-100 fl Poate fi datorata hemoragiei, hemolizei, insuficientei medulare, anemie de infectie cronica, insuficienta renala.

Indexul reticulocitar(IR) este o modalitate kinetica de evaluare a anemiei. IR se calculeaza pe baza numarului de reticulocite si este un indicator al capacitatii de productie a maduvei hematogene. Valori normale ale IR=1-2

IR=nr. de reticulocite% X {Hematocritul observat/hematocritul asteptat} unde hematocritul asteptat= 45 %

Numarul de reticulocite reprezintat adesea ca procent reflecta numarul de reticulocite la 100 de eritrocite si are valori normale de 0,5-1,5%. Reticulocitele nomale persista in sange 24 de ore, dar pe masura ce anemia se agraveaza, reticulocitele sunt retinute in circulatie timp de 2-3 zile inainte de a se converti la eritrocite, crescand astfel fals IR.

IPR(indicele de productie reticulocitar) este un index ajustat care ia in calcul si acest element si se calculeaza dupa formula: IPR=IRX(1/RMT) unde RMT este timpul de maturatie reticulocitar determinat pe baza hematocritului observat.

Factor de corectie pentru calcularea IPR

	Hematocrit %	Timpul de maturatie reticlocitar in zile(RMT)
1	40-45	1,0
2	35-39	1,5
3	25-34	2,0
4	15-24	2,5
5	<15	3,0

Raport IR/IPR scazut, < 1(numar de reticulocite scazut) indica o productie ertrocitara scazuta sugerand un deficit de fier, deficit de Vit. B12/folati, anemie aplastica sau disfunctie medulara datorita cancerului sau terapiei anticanceroase(radioterapia, chimioterapia mielosupresiva)

Raport IR/IPR crescut, > 1(numar de reticulocite crecut) indica o productie eritrocitara normala sau crescuta sugerind o pierdere de sange sau hemoliza.

I. Transfuzia de masa eritrocitara.

Beneficiul major al transfuziei de masa eritrocitara este cresterea rapida a hemoglobinei si hematocritului. Sigura optiune terapeutica la pacientii anemici unde se doreste restaurarea rapida a nivelului normal al Hemoglobinei este administrarea de masa eritrocitara. Transfuzia unei unitati de masa eritrocitara(300ml) va determina cresterea in media a hemoglobinei cu 1g/dl si a Hematocritului cu 3% la adultul cu suprafata medie care nu pierde simultan sange. Unele studii sugereaza ca transfuzia de sange reduce valoarea prognostica negativa a Hemoglobinei scazute. Recomandarea de transfuzie de sange nu se face strict numai pe valoarea Hemoglobinei. NCCN distinge 3 categorii:

1.Pacient asimptomatic fara comorbiditati semnificative la care se recomanda observatie si reevaluare.

2. Pacient asimptomatic cu comorbiditati sau risc crescut pentru care se ia in considerare transfuzia de sange.

3. Pacient simptomatic –pacientul trebuie sa primeasca masa eritrocitara.

Prezenta unei boli preexistente cardiovasculare, pulmonare sau vasculo-cerebrale poate compromite abilitatea pacientuli de a tolera anemia.

Transfuzia de sange rareori este indicata atunci cand nivelul Hb>10g/dl.

Recomnadarile AABB(Amercan Association of Blood Banks) includ:

1. Nivel al Hb de 7-8 g/dl la pacientii spitalizati, stabili.

2. Consideri transfuzia de sange la pacientii spitalizati cu boli preexistente cardiovasculare care au simptome si un nivel al Hb ≤ 8 g/dl.

3. Administrezi transfuzie de sange bazat pe simptomele si nivelul Hb fiecarui pacient

Recomandarile NCCN pentru transfuzia de sange:

Scopul: Prevenirea si tratamentul deficitului de oxigen din sange

1. Anemie asimptomatica

Anemie cronica stabila hemodinamic fara sindrom coronarian acut. Se recomanda transfuzie de sange pentru a mentine nivleul Hb la 7-8 g/dl

2. Anemie simptomatica

Hemoragie acuta cu semne de instabilitate hemodinamica sau eliberare inadecvata de oxigen. Se recomanda trasfuzia de sange pentru a corecta instabilitatea hemodinamica si a mentine o eliberare de oxigen adecvata.

3. Pacient simptomatic(incluzind tahicardie, tahipnee, hipotensiune posturala), Hemoglobina <10 g/dl. Se recomanda transfuzia de sange care are ca scop mentinerea nivelului de Hemoglobina intre 8-10 g/dl sau cat este necesar pentru prevenirea simptomelor.

4. Anemie in situatia unui pacient cu sindrom coronarian acut sau infarct miocardic acut. Se recomanda transfuzie de sange pentru a mentine nivelul Hemoglobinei > 10 g/dl.

Riscurile transfuziei de sange

Riscurile asociate transfuziei de sange includ reactiile legate de transfuzie, supraincarcarea circulatorie asociata cu transfuzia de sange, contaminarea bacteriana si infectiile virale si supraincarcarea cu fier. Infectia bacteriana este este forma cea mai frecventa ce aparea anterior screenigului bacterian(2004) cu o frecventa de 1 la 3000 de pungi de sange. Leucoreductia prestocare a scazut numarul reactiilor febrile non hemolitice posttransfuzionale.

Supraincarcarea cu fier a fost observata la pacientii care au necesitat transfuzii de sange frecvente intr-o perioada lunga de timp(pacientii cu sindrom mielodisplazic). Totusi supraincarcarea cu fier este improbabil sa apara la pacientii care au primit transfuzii de sange intr-o perioada limitata de timp ce corespunde tratamentului chimioterpic(de obicei < 1 an). Fiecare transfuzie de masa eritrocitara contine 147-278 mg de fier in exces neexcretabil. Cand deposítele de fier se satureaza(deobicei dupa 10-15 transfuzii), fierul ramine ca fier neleget de transferina si va fi depozitat in ficat , inima, tegument si organele endocrine. Pacientii cu supraincarcare cu fier prezinta oboseala, pigmentarea tegumentului, artralgii, hepatomegalie, cardiomiopatie sau boli endocrine. Feritina serica trebuie sa fie monitorizata la pacientii cu transfuzii de sange cronica si nivelul ei trebuie sa fie sub 1000mcg/ml. Terapie chelatoare a fierului nu aduce niciun beneficiu pe supravietuire dar mentine nivelul feritinei serice sub 1000 mcg/ml.

Pacientii care refuza transfuzia de sange

Unii pacientii datorita credintei religioase sau preferintelor personale refuza utilizarea produselor de sange in tratamentul anemiei lor asa incat pentru acesti pacienti trebuie sa se utilizeze strategii specifice.

Aceste strategii includ minimalizarea pierderilor de sange prin restrictia testelor de laborator de rutina, utilizarea de recoltaore pediatrice, utilizarea de droguri antifibrinolitice pentru sangerarea orala, tratarea agresiva a mucositelor, suprimarea menstruatiei, minimalizarea sangerarilor digestive prin utilizarea inhibitorilor pompei de protoni, evitarea constipatiei. Orice anomalie de coagulare trebuie corectata anterior tratamentului chimioterapic. Deficitul de fier preexistent trebuie corectat si fierul intravenos trebuie folosit daca deficitul de fier functional este prezent. Eritropoietina poate fi oferita pacientilor dupa chimioterapie, iar pacientii trebuie sa fie constienti de riscul crescut de tromboza si progresie tumorala. In cazuri extreme cu anemie severa amenintatoare de viata se foloseste oxigen pur(400 mmHg, S_AO₂= 1,0) pentru a creste oxigenul dizolvat in sangele pacientului.

II Terapia eritropoietica(agenti stimulatori ai ertorpoiezei)

Productia eritrocitara este controlata normal de ertropoietina, o citochina produsa de rinichi. Agentii stimultori ai ertropoiezei(ESAs) cuprind eritropoietina umana recombinata care stimuleaza eritropoieza la pacientii cu numar scazut al eritrocitelor. In SUA sunt disponibili 2 agenti de stimulare ai eritropoiezei: epoetin alfa si darbepoetin alfa. Spre deosebire de transfuzia de sange care creste imediat nivelul hemoglobinei, dupa administrarea de ESAs poate trece cateva saptamini pentru a obtine un raspuns, dar sunt eficiente la mentinerea unui nivel tinta al Hemoglobinei prin administrare repetata. Nu toti pacientii raspund la terapia cu ESAs. Intr-un studiu pe 2192 pacientii nivelul Hb a crescut cu 1g/dl numai la 62% din pacienti.

Beneficiile terapiei de stimulare a ertopoiezei(ESAs)

Evitarea transfuziei de sange este cel mai mare beneficu.

Riscurile terapiei de stimulare a ertopoiezei(ESAs)

1. Risc de tromboembolism

Cauzele riscului crescut de tromboembolism venos este complexa: o cauza este insasi boala maligna. Alte cauze de risc crescut de tromboembolism venos includ: istoric anterior de tromboembolism venos, mutatii ereditare, hipercoagulabilitate, numar crescut de trombocite prechimioterapie, chirurgie recenta, agenti hormonali, inactivitate prelungita prin spitalizare, steroizi, HTA. Riscul crescut de tromboembolism prin administrare de ESAs a fost intre 1,48-1,69 si s-a constatat la pacientii cu Hb >12g/dl sau care au obtinut o crestere a Hb >1g/dl in 14 zile si pacientii cu boala cronica renala.

2. Mortalitate crescuta si progresia tumorala(posibil)

Rezultatele a 8 studii randomizate au aratat o scadere in supravietuirea generala si un control locoregional mai scazut atunci cand s-a folosit ESAs la pacientii cu cancer de san, sfera ORL, limoame, cancere pulmonare cu celule nonmici. Cicnci metaanalize au raportat o mortalitate crescuta la pacientii care au primit ESAs la pacientii cu Hb>12 g/dl. Exista studii in care nu s-a constatat o scadere a supravietuirii sau o crestere a mortalitatii la pacientii carfe au primit ESAs. FDA a stabilit ca acesti agenti nu trebuie utilizati la pacientii la care rezultatul anticipat al tratamentului este vindecarea: chimioterapia adjuvanta pentru cancer de san stadiu incipient, NSCLC stadiu incipient, limfoame, cancere testiculare. Pacientii care primesc chimioterapie paliativa pot primi ESAs sau transfuzie de sange

3. Risc de hipertensiun/convulsii Convulsiile si HTA au fost raportate la pacientii insuficienta renala crnica care au primit ESAs

4. Risc de aplazie ertrocitara pura Aplazia eritrocitara pura este un sindrom rar caracterizart prin numar de reticulocite scazut, disparitia eritroblastilor medulari, aparitia de anticorpi neutralizanti antiertropoietina, si rezistenta la terapia cu ESAs. 90% din cazuri au aparut dupa tratamentul cu Eprex o epoetina alfa, predominant la pacientii cu insuficenta renala cronica.

Recomandarile NCCN

Indicatii

FDA a stabilit ca acesti agenti nu trebuie utilizati la pacientii la care rezultatul anticipat al tratamentului este vindecarea: chimioterapia adjuvanta pentru cancer de san stadiu incipient, NSCLC stadiu incipient, limfoame non hodgkin, boala hodhkin, cancere testiculare.

Pacientii care primesc chimioterapie paliativa pot primi ESAs sau transfuzie de sange

Doze recomandate

Epoetin alfa(eprex) 150mcg/kg X 3/saptamina s.c. sau

Epoetin alfa 40.000 ui/saptamina s.c. sau

Darbepoetina 2,25 mcg/kg/sapt s.c. sau

Darbepoetin 500 mcgla 3 saptamini, s.c.

Epoetina beta(neorecormon)30.000ui/saptamina s.c.

Evaluarea raspunsului si titrarea dozei

Terapia cu ESAs necesita cel putin 2 saptamini de tratament inainte sa existe o crestere a numarului de eritrocite. Hemoglobina trebuie masurata saptaminal pina se stabilizeaza.

Reducerea dozei (in general 25%-40%) trebuie efectuata daca nivelul Hemoglobinei creste cu ≥ 1g/dl in 2 saptamini de tratament sau daca Hemoglobina atinge un nivel suficeint pentru a evita transfuzia de sange.

Cresterea dozei de ESAs este recomandata la pacientii care nu au raspuns (o crestere a Hb <1 g/dl) dupa 4 saptamini de tratament cu epoetina alfa sau 6 saptamini de tratament cu darbepoetin alfa. Suplimentarea cu fier poate fi considerata pentru a ameliora raspunsul la eritropoetina.

Terapia cu ESAs trebuie intrerupta la pacientii care nu prezinta raspuns in ciuda suplimentarii cu fier dupa 8-9 saptamini de tratament si se considera terapia cu masa eritrocitara. Terapia cu ESAs trebuie intrerupta cand sa-a termint terapia citostatica si anemia s-a rezolvat deobicei in 6 saptamini.

Monitorizarea si suplimentarea cu fier

Deficienta de fier este raportata la 32%-60% din pacientii cu cancer, majoritatea pacientilor fiind si anemici.

Deficienta absoluta de fier se refera la depletia totala a depozitelor de fier din organism. Se caracterizeaza prin Hb scazuta, feritina scazuta si saturatia transferinei scazuta(TSAT). Un nivel al sideremiei scaute si o capacitate totala de legare a fierului crescuta(TIBC) determina o saturatie a transferinei < 20% si un nivel al feritinei <30 ng/ml.

Deficienta functionala de fier este o conditie in care depozitele de fier sunt suficiente dar disponibilitatea fierului necesara pentru pentru productia eritroblastilor este deficienta. Aceasta situatie se intalneste in cazurile de infectie sau inflamatie care blocheaza transportul fierului la maduva hematogena asa cum apare in anemia de boala cronica. O forma de deficienta functionala de fier apare adesea dupa folosirea continua de agenti stimulatori ai eritropoiezei(ESAs). Rezultatul va fi un raspuns eritropoietic slab. De aceea suplimentarea cu fier va fi necesara in cele din urma la majoritatea pacientilor pentru a mentine o eritropoieza optima. Desi Hb si saturatia transferinei(TSAT) vor fi scazute, nivelul feritinei ramane deobicei in limite normale.

Fierul seric(sideremia), capacitatea totala de legare a fierului(TIBC) si fgeritina serica trebuie efectuate anterior tratamentului cu agenti stimulatori ai eritropoiezei(ESAs), pentru a elimina o deficienta absoluta de fier care poate raspunde la terapia cu fier oral sau IV fara administrarea de ESAs. Fierul seric si TIBC pot fi fals crescute de dieta. Prin urmare studiul fierului trebuie efectuat dimineata pe nemincate.

Fierul IV si oral

In absenta unei definitii universale a deficientei absolute de fier din studii NCCN recomanda efectuarea feritinei serice si a TSAT(saturtatia transferinei ) pentru definirea deficientei absolute sau functionale a fierului.

Deficienta absoluta de fier este definita prin feritina serica scazuta < 30 ng/ml si o saturatie a transferinei < 20%. Daca cei doi parametri sunt discordanti o valoare scazuta a feritinei ar trebui sa aibe prioritate in administrarea benefica a fierului. Desi este preferat fierul IV, in deficienta absoluta de fier se recomanda fie fier oral fie IV (fara ESAs) la pacientii cu cancer. Daca pacientul primeste initial fier oral si raspunsul anticipat un se observa dupa 4 saptamini, se recomanda fier IV. Daca nivelul Hb nu se amelioreaza dupa 4 saptamini de terapie cu fier IV pacientul trebuie evaluat pentru deficienta functionala de fier. Exista preocuparea ca fierul IV ar promova inflamatia si cresterea bacteriana si de aceea suplimentarea cu fier nu este recomandata la pacientii cu infectie activa.

Un nivel al feritinei intre 30-100 ng/ml si un TSAT intre 20%-50% indica de pozite de fier adecvate, daca pacientul nu primeste ESAs. Pacientii ce primesc terapie cu ESAs cu un nivel al feritinei intre 30-100 ng/ml si un TSAT intre 20%-50% vor dezvolta deficienta functionala de fier si probabil vor beneficia de la fierul IV. Pacientii cu nivel al TSAT <20% au un raspuns mai mare la suplimentarea cu fier IV cand se administreaza asociat cu ESA. Pe masura ce nivelul TSAT creste de la 20% la 50% rata raspunsului diminua si timpul pina la aparitia raspunsului se prelungeste.

Efectele adverse obisnuite dupa administrarea parenterala a fierului includ hipotensiunea, greturi, varsaturi si/sau diaree, durei, hipertensiune, dispnee, prurit, cefalee, ameteli. Majoritatea efectelor adverse apar dupa fier dextran cu GM mare(Dexferrum) de aceea se recomanda fier dextran cu GM mica(INFed).

Se recomanda doze test la pacientii care primesc fier dextran sau care sunt alergici la alte droguri. Deorece reactiile anafilactice pot apare in cateva minute de la administrarea dozei test trebuie administrata o premedicatie pacientului iar daca au aparut reactii se administreaza epinefrina, difenhidramine si corticoizi. Pot apare reactii intarziate dupa administrarea fierului IV pana la 24-48 de ore de la injectie.

Daca pacientul nu raspunde la fier dupa 4-6 saptamini de tratament si dupa ce toata doza necesara a fost administrata se recomanda repetarea analizelor. Daca feritina serica >1000 ng/ml sau daca TSAT > 50% se recomanda intreruperea administrarii de fier. Pacientii cu nivel al feritinei serice >800 ng/ml sau TSAT ≥ 50% nu necesita suplimentare cu fier deorece nu sunt considerati deficitari in fier si nu vor dezvolta deficienta functionala de fier chiar dupa administrarea de ESA.

Studiul fierului

Se recomanda: 1. sideremia(fierul seric)

2. TSAT(saturatia transferinei cu fier)

3. Feritina serica

I Deficienta absoluta de fier( feritina serica< 30ng/ml si TSAT <20%)

Se recomanda suplimentare cu fier IV sau oral

II Deficienta functionala de fier( feritina serica 30-800 ng/ml si TSAT 20%-50%)

Se recomanda suplimentare de fier IV asociat cu terapie eritropoetica

III Nu exista deficienta de fier(feritina > 800 ng/ml sau TSAT ≥ 50%

Terapia cu fier IV sau oral nu este necesara.

Preparater de fier

	Fier dextran cu GM mica( INFed)	Gluconat feric	Fier sucroza(Venofer)
Doza test	25 mg lent IV, se asteapta 1 h inaintea administrarii restului dozei	25 mg lent IV sau perfuzie	25 mg lent IV
Doza	100 mg IV in 5 minute – se repeta doza odata pe saptamina pina la doza totala de 1 g -doza totala 1 g in perfuzie de cateva ore	125 mg in perfuzie de 60 minute -repeta doza odata pe saptamina, in total 8 doze(doza totala 1 g)	-200 mg in perfuzie de 60 minute se repeta doza la 2-3 saptamini -200 mg IV in 2-5 min Repeta doza la 1-4 saptamini Doza totala 1g
Cale de admnistrare	Perfuzie IV	IV injectie/perfuzie	IV injectie/perfuzie