Actualizat 12 06 2024/Dr Plesan Constantin
SINDROAMELE MIELODISPLAZICE (SMD)
Generalitati
Sindroamele mielodisplazice (SMD) reprezintă hemopatii clonale mieloide cu un spectru de prezentare relativ heterogen.
Sindroamele/neoplasmele mielodisplazice (MDS) sunt un grup heterogen de neoplasme hematologice caracterizate prin hematopoieza clonală, citopenii (anemie, neutropenie și/sau trombocitopenie) și morfologie celulară displazică. Pacienții pot prezenta simptome legate de anemie, infecție, sângerare și alte complicații ale SMD, inclusiv rate variabile de transformare în leucemie mieloidă acută sau insuficiență medulară.
În populația generală, rata de incidență a SMD este de aproximativ 4,5 la 100.000 de persoane pe an. SMD este rar în rândul copiilor/adolescentilor și adulților tineri. Reprezentând 1,6% dintre pacienții diagnosticați cu SMD, persoanele cu vârsta <40 de ani au o incidență de 0,1 la 100.000 de persoane pe an. Cu toate acestea, în rândul persoanelor cu vârste cuprinse între 70 și 79 de ani, rata de incidență crește la 26,9 la 100.000 de persoane și, în continuare, la 55,4 la 100.000 de persoane în rândul celor cu vârsta ≥ 80 de ani.
EPIDEMIOLOGIE
MDS sunt observate mai ales la adulții în vârstă. Incidența precisă a SMD nu este bine definită, în parte, din cauza prezentărilor clinice variabile și a criteriilor de diagnostic în evoluție.
Incidența anuală a SMD este de aproximativ 4 la 100.000 de persoane, conform bazei de date privind supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale ale Statelor Unite. Vârsta medie la prezentare este de 70 de ani, iar riscul de a dezvolta SMD crește odată cu vârsta. Debutul bolii înainte de vârsta de 50 de ani este neobișnuit, iar prezentarea la copii este rară, cu excepția MDS și SMD asociate terapiei care apar în contextul unei predispoziții germinale. Există o predominanță masculină în majoritatea categoriilor de SMD, cu excepția SMD cu del(5q), care este mai frecventă la femei.
PREZENTARE CLINICĂ
Manifestările clinice ale SMD sunt variabile. Unii pacienți prezintă oboseală, infecții, vânătăi sau alte manifestări de citopenie, în timp ce alții sunt asimptomatici și vin la asistență medicală din cauza constatărilor din hemoleucograma de rutină.
Citopenii
Anemia este cea mai frecventă citopenie asociată cu SMD și se poate manifesta sub formă de oboseală, slăbiciune, intoleranță la efort, pierderea poftei de mâncare, angină, amețeli, tulburări cognitive sau un sentiment alterat de bunăstare. Oboseala este aproape omniprezentă și este adesea disproporționată cu gradul de anemie. Mai rar, sunt prezente complicații ale leucopeniei (de exemplu, infecții, gingivite) sau trombocitopeniei (de exemplu, vânătăi ușoare, sângerări). Constatările fizice sunt nespecifice, dar pot include paloare, peteșii, purpură, ulcerații ale mucoasei/gingivite sau stigmate ale infecțiilor.
Hepatomegalia, splenomegalia și limfadenopatia sunt mai puțin frecvente și, dacă sunt prezente, sugerează un diagnostic alternativ, cum ar fi un limfom. Simptomele sistemice, cum ar fi febra, transpirația sau pierderea în greutate sunt mai puțin frecvente și reprezintă, în general, manifestări tardive ale SMD sau transformarea în leucemie acută.
Infecții – Pacienții cu SMD pot dezvolta infecții legate de neutropenie și disfuncția granulocitelor.
Incidența infecțiilor nu este bine documentată, dar într-un studiu retrospectiv pe 273 de pacienți cu SMD cu risc scăzut, infecțiile au reprezentat mai mult de o treime din decese; pneumonia a reprezentat 40 la sută din decesele infecțioase. Predomină infecțiile bacteriene, pielea fiind cel mai frecvent loc. Deși pot apărea infecții fungice, virale și micobacteriene, acestea sunt rare în absența tratamentului cu agenți imunosupresori.
Pot apărea și anomalii ale imunității adaptive, chiar dacă limfocitele nu sunt în general derivate din clona malignă. Producția de imunoglobuline este afectată variabil, cu hipogammaglobulinemie, hipergammaglobulinemie policlonală și gammapatie monoclonală raportate la 13, 30 și, respectiv, 12 la sută dintre pacienți.
Afecțiuni autoimune/inflamatorii — Afecțiunile autoimune și inflamatorii sunt mai frecvente la pacienții cu SMD decât în
Anomaliile autoimune au fost raportate la 10 până la 20% dintre pacienții cu SMD și sunt mai frecvente la pacienții cu boală cu risc mai mare. Cele mai frecvente afecțiuni autoimune la pacienții cu SMD au fost boala cardiacă reumatică cronică (7%), artrita reumatoidă (6%), anemia pernicioasă (6%), psoriazisul (2%) și polimialgia reumatică (2%).
Inflamația se referă la inflamația sistemică cronică, de grad scăzut, asociată cu îmbătrânirea fiziologică. Prevalența tulburărilor inflamatorii a fost crescută la pacienții cu SMD. Exemplele includ boli cardiovasculare antecedente, afecțiuni pulmonare, tulburări metabolice, boli ale oaselor și articulațiilor.
Boala hemoglobinei H dobândite — Boala hemoglobinei H dobândite (numită și alfa talasemie dobândită) a fost raportată în <10% din cazurile de SMD. Boala hemoglobinei H dobândite este asociată cu microcitoză, poikilocitoză, hipocromie și eritrocite care conțin hemoglobină H.
Manifestări cutanate Leziunile cutanate sunt mai puțin frecvente la pacienții cu SMD, dar sindromul Sweet (dermatoza neutrofilă febrilă acută) poate anunta transformarea în leucemie acută.
Dezvoltarea sarcomului mieloid este considerată diagnostic de transformare în leucemie mieloidă acută.
EVALUARE
Evaluarea unui pacient suspectat de a avea SMD implică evaluarea clinică, studii de laborator și examinarea măduvei osoase.
Anamneza și examenul fizic — Istoricul ar trebui să obțină detalii cu privire la consecințele sau complicațiile citopeniei (de exemplu, oboseală, infecții, vânătăi). De asemenea, ar trebui să evalueze alte cauze potențiale pentru citopenie și/sau displazie, inclusiv starea nutrițională, consumul de alcool și droguri, medicamente, expunerea la substanțe chimice toxice, tratamentul anterior cu agenți antineoplazici sau radioterapie și factorii de risc pentru infecția cu HIV.
Examenul fizic poate evidenția paloare, dispnee, tahicardie, ulcerații ale mucoasei, manifestări ale infecțiilor și/sau sângerări sau vânătăi. Unii pacienți pot avea splenomegalie, dar adenopatia este mai puțin frecventă.
Hemoleucograma completă — Hemoleucograma completă (CBC) cu formula leucocitara demonstrează de obicei anemie, în timp ce neutropenia și trombocitopenia sunt mai variabile. Anemia izolată este frecventă, în timp ce neutropenia izolată, trombocitopenia sau monocitoza fără anemie sunt rare. Pancitopenia (adică anemie, leucopenie și trombocitopenie) este prezentă la până la jumătate dintre pacienți în momentul diagnosticării.
Anemia – Anemia este în general asociată cu un răspuns necorespunzător de scăzut al reticulocitelor. Volumul corpuscular mediu (MCV) este de obicei normal sau macrocitar (>100 femtoL), cu excepția cazurilor asociate cu boala dobândită a hemoglobinei H, în care este adesea observată microcitoză. Lățimea de distribuție a globulelor roșii (RDW) este adesea crescută, reflectând variabilitatea dimensiunii globulelor roșii (anizocitoză).
Leucopenie – Aproximativ jumătate dintre pacienții cu SMD au un număr redus de globule albe (WBC), rezultat de obicei din neutropenia absolută. Neutrofilele imature circulante (mielocite, promielocite și mieloblaste) pot fi identificate, dar, prin definiție, blastii constituie <20% din numărul de leucocite.
Trombocitele – Sunt prezente niveluri variabile de trombocitopenie, dar trombocitopenia izolată este o manifestare mai puțin frecventă a SMD precoce. O excepție este MDS cu del(20q), care este mai probabil să se manifeste ca trombocitopenie izolată cu displazie morfologică minimă.
Trombocitoza este mai puțin frecventă la pacienții suspectați de SMD. Trombocitoza este cel mai adesea asociată cu anomalii ale cromozomului 5q și MDS cu sideroblaste inelare și SF3B1 mutant.
Frotiu de sânge – Frotiul de sânge periferic demonstrează de obicei displazie în celulele roșii și celulele albe și poate evidenția anomalii ale trombocitelor
Globule roșii – Celulele roșii din sânge (RBC) sunt de obicei normocitare sau macrocitare, dar unii pacienți pot avea o populație de globule roșii hipocrome, microcitare. Macroovalocitoza este cea mai frecventă anomalie morfologică, dar pot fi observate eliptocite, celule in lacrima, stomatocite sau acantocite (celule pinten). Pe frotiul de sânge pot fi observate corpi Howell-Jolly și eritrocite nucleate megaloblastoide.
Globule albe – Neutrofilele displazice se găsesc în mod obișnuit pe frotiul de sânge. Neutrofilele pot prezenta mărime crescută, lobație nucleară anormală și granularitate anormală. Granulocitele prezintă de obicei o segmentare redusă (anomalie pseudo-Pelger-Huet), adesea însoțită de granulație redusă sau absentă și/sau nuclee în formă de inel sau bastonașe nucleare. Monocitele pot apărea imature sau pot prezenta anomalii ale lobației nucleare.
Trombocitele – Trombocitele sunt de obicei normale din punct de vedere morfologic. Mai rar, trombocitele pot fi mai mici sau mai mari decât cele normale sau hipergranulare sau hipogranulare. Nu se văd fragmente megacariocitare.
Examenul măduvei osoase – Examenul măduvei osoase este un aspect esențial al evaluării, diagnosticului și clasificării SMD.
Blasti – Mieloblastii sunt crescute, dar, prin definiție, procentul de blasti este <20%. Mieloblastele pot fi identificate prin raportul lor nucleo citoplasmatic ridicat, nucleoli ușor vizibili, cromatina nucleară fină, bazofilie citoplasmatică variabilă, granule citoplasmatice puține sau deloc. Corpii Auer sunt mai puțin frecvente, dar atunci când sunt prezente sunt diagnostice pentru MDS.
Celulele mieloide – Deteriorarea maturării mieloide este adesea evidentă. Există procente variabile de precursori granulocitari și, nu de puține ori, o stopare relativă a maturării la stadiul mielocitar.
Celulele eritroide – Deși se observă de obicei hiperplazia eritroidă (asociată cu eritropoieza ineficientă), aplazia și/sau hipoplazia celulelor roșii apar, de asemenea, rar. Anomaliile morfologice ale precursorilor eritroizi includ dimensiuni mari, multi-lobații nucleare, înmugurire nucleară și alte forme anormale. Citoplasma progenitorilor eritroizi poate prezenta vacuolizare, granule grosiere sau fine Schiff pozitive sau sideroblaste inelari.
Megacariocite – Megacariocitele sunt de obicei normale sau crescute ca număr și uneori apar în grupuri. Megacariocite anormale, inclusiv forme mononucleare mari sau foarte mici (micromegacariocite sau „megacariocite pitici”), megacariocite cu nuclee dispersate multiple („megacariocite cu nuclei in explozie”) și megacariocite hipogranulare, sunt descoperiri comune. Megacariocitele nelobulate sau mononucleare pot fi de asemenea identificate, în special în asociere cu anomalii ale cromozomului 5q.
Fibroză – grade ușoare până la moderate de mielofibroză sunt raportate la până la jumătate dintre pacienții cu SMD, iar fibroza marcată se găsește la 10% până la 15%. În timp ce mielofibroza apare în toate subtipurile de SMD, este cel mai frecvent în SMD asociat terapiei. Fibroza ia, în general, prin număr crescut și/sau grosime crescuta a fibrelor de reticulină.
Anomalii cromozomiale – Anomaliile cromozomiale sunt detectate prin tehnici de banding cromozomiale și hibridizare fluorescentă in situ (FISH).
Anomaliile cromozomiale sunt observate în aproximativ jumătate din cazurile de SMD de novo (primar); probabilitatea apariției anomaliilor cariotipice este crescută la pacienții cu SMD avansat. Anomaliile numerice (adică monosomia [pierderea unui cromozom] sau trisomia) sunt mai frecvente decât translocațiile echilibrate. Cariotipurile complexe (adică anomalii multiple) se găsesc la 10% până la 15% dintre pacienți.
Cele mai frecvente asociate cu MDS sunt anomalii cariotipice numerice (de exemplu, deleții ale cromozomului 5q, cromozomului 7, altele) și translocații echilibrate (de exemplu, t(3;21), inv(3)/t(3;3) și t(11;16) .
Mutații – Mutațiile genelor pot fi detectate prin panelul de gene țintite. Cel puțin o mutație oncogenă este detectată în aproape toate cazurile de MDS. Mutațiile afectează o gamă largă de procese celulare.
Citochimie – Colorarea fierului cu albastru de Prusia este utilizată pentru a detecta sideroblastii inelari. Colorația periodică cu acid Schiff (PAS) poate ajuta la detectarea diseritropoezei; peroxidaza, Sudan Black B și fosfataza alcalină pot evidenția diferențierea mieloidă aberantă sau incompletă.
Imunohistochimie – Colorațiile imunohistochimice pot fi adjuvanti utili pentru identificarea descendenței celulare și/sau a amplorii și aberantei maturizării celulare.
Blasti – Colorarea pentru CD34, CD117, CD33, mieloperoxidază și lizozimă poate ajuta la cuantificarea blaștilor și a progenitorilor mieloizi.
Displazia megacariocitelor – Colorarea pentru CD41 și/sau CD61 poate ajuta la detectarea megacariocitelor displazice sau imature.
DIAGNOSTIC
MDS trebuie luat în considerare la orice pacient cu citopenie (citopenie) inexplicabilă sau cu constatări clinice asociate cu anemie, infecții sau sângerări/echimoze; displazie morfologică a sângelui sau măduvei; sau insuficienta inexplicabila a maduvei osoase.
Diagnosticul SMD necesită citopenii persistente și blaști <20% în sângele periferic (PB)/măduva osoasă (BM) plus caracteristici citogenetice/moleculare caracteristice sau morfologie displazică.
Criteriile de diagnostic pentru SMD sunt:
Citopenie – Una sau mai multe citopenii care nu pot fi explicate printr-un medicament, toxină, deficiență de vitamine, infecție sau altă afecțiune:
- Hemoglobina – <10 g/dL (100 g/L)
- Numărul absolut de neutrofile (ANC) – <1,8 x 109/L (<1800/microL)
- Trombocite – <100 x 109/L (<100.000/microL)
În timp ce citopeniile asociate cu SMD sunt de obicei cronice (de exemplu, ≥4 luni), nu există o durată minimă necesară.
Unii indivizi au ANC <1,5 x 109/L fără infecții asociate sau alte citopenii;
Blasti – <20% blaturi în măduva osoasă sau în sângele periferic.
Displazie – Displazie semnificativă în ≥10% din celule dintr-o linie hematopoietică dată (adică, precursori eritroizi, granulocite, megacariocite) în măduva osoasă sau sângele periferic, fără altă cauză pentru displazie.
Pentru linia megacariocitară, micromegacariocitele sunt cel mai specific indicator al MDS; un prag mai mare al displaziei poate fi justificat atunci când sunt incluse alte tipuri de dismegacariopoieză.
Anomalii citogenetice/moleculare – Anumite anomalii citogenetice și/sau moleculare la pacienții cu citopenie(e) persistentă definesc MDS, indiferent de displazie. În schimb, unele anomalii citogenetice/moleculare exclud diagnosticul de SMD.
Următoarele anomalii citogenetice în asociere cu citopenia(e) sunt suficiente pentru a diagnostica SMD:
-SF3B1 mutat (frecvența alelelor variante ≥10% [VAF])
-del(5q) cu până la 1 anomalie citogenetică suplimentară, cu excepția -7/del(7q).
Anomalii care exclud SMD – Următoarele anomalii sunt asociate cu AML și exclud diagnosticul de SMD:
-t(8;21)(q22;q22); RUNX1
-inv(16)(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22);
-t(15;17)(q22;q21,1);
Clasificare
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt clasificate în funcție de caracteristicile morfologiei celulare, etiologie și prezentare clinică. Clasificarea morfologică a SMD se bazează în mare măsură pe procentul de mieloblasti din măduva osoasă și din sânge, tipul și gradul displaziei mieloide și prezența sideroblastilor inelari. Clasificarea clinică a SMD depinde de faptul dacă există o etiologie identificabilă și dacă SMD a fost tratat anterior.
Organizația Mondială a Sănătății ediția a 5-a (OMS 5) — Organizația Mondială a Sănătății ediția a 5-a (OMS5) clasifică SMD în funcție de anomalii genetice definitorii sau de morfologie.
Definirea anomaliilor genetice – Există trei subtipuri definite în funcție de caracteristicile genetice:
1.-MDS cu blasti scăzuti și del(5q) izolata – Definit de:
-Citogenetică – deleția 5q sau monosomia 5, singură sau cu o altă anomalie, alta decât deleția monosomia 7 sau 7q
-Blasti – in maduva <5 % în BM și blasti in sangele periferic<2%
-Mutații – Mutația SF3B1 sau TP53 (non multi-hit) permisă, dacă sunt îndeplinite alte criterii
- MDS cu blasti scăzuti și mutație SF3B1 – Definită de:
-Mutații – mutație SF3B1
-Citogenetica – Absența deleției 5q, monosomiei 7 sau cariotipului complex
-Blasti – blasti in BM <5% și blasti in PB <2 %
-Morfologie – ≥15% sideroblasti inelari pot înlocui mutația SF3B1 în stabilirea acestui diagnostic
- MDS cu inactivare TP53 bialelice – Definit prin:
-Mutații – ≥2 mutații TP53 sau o mutație cu dovezi de pierdere a numărului de copii TP53 sau pierdere de copie neutră a heterozigozității.
-Citogenetică – citogenetică complexă.
-Blasti – blasti in maduva si sange <20 %
Definit morfologic – Cazurile de SMD fără o anomalie genetică definitorie sunt clasificate după cum urmează:
- MDS cu blasti scăzuti –blasti in maduva <5 % și blasti in sange <2%
- MDS, hipoplazic – Celularitatea măduvei osoase ≤25% (ajustată în funcție de vârstă)
- MDS cu blasti crescuti (MDS-IB) – Există trei categorii:
-MDS-IB1 – blasti in maduva 5%-9% sau blasti in sangele periferic 2 -4 %
-MDS-IB2 – blasti in maduva 10%-19%, blastin sange 5%-19% la sută; sau corpi Auer cu orice număr de blasti până la 19%.
Această categorie corespunde MDS/AML de către ICC
-MDS cu blasti și fibroză crescute – fibroză in maduva BM (gradul OMS 2- 3 din 3) cu blasti in maduva 5%-19% și blasti in sange 2% -19%
Sistemul internațional de scor prognostic
Sistemul internațional de scor prognostic
Pentru a îmbunătăți clasificarea prognosticului, Grupul de Analiză a Riscului MDS a dezvoltat Sistemul Internațional de Scoring Prognostic al Sindromului Mielodisplazic (IPSS). IPSS a fost publicat în 1997 și actualizat în 2012. Scorul IPPS revizuit (IPSS-R) este calculat pe baza a cinci variabile:
-Nivelul hemoglobinei
-Numărul absolut de neutrofile
-Numărul de trombocite
-Procentul de blasti din măduvă osoasă
-Categoria citogenetică
variabila de Prognostic | Scor | ||||||
0 | 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 3.0 | 4.0 | |
Cytogenetic | Foarte Bun | Bun | Intermediar | Prost | Foarte prost | ||
Blasti in maduva % | ≤2 | >2 la <5 | 5 la 10 | >10 | |||
Hemoglobina (g/dL) | ≥10 | 8 to <10 | <8 | ||||
Trombocite (cells/microL) | ≥100 | 50 la 100 | <50 | ||||
Numar absolut de neutrofile (cells/microL) | ≥0.8 | <0.8 |
Definiții citogenetice🙁prognostic)
Foarte bun: –Y, del(11q)
Bun: Normal, del(5q), del(12p), del(20q), dublu inclusiv del(5q)
Intermediar: del(7q), +8, +19, i(17q), orice alt simplu, dublu fără del(5q) sau –7/del(7q), sau clone independente
Prost: –7, inv(3)/t(3q)/del(3q), dublu inclusiv –7/del(7q), complex: 3 anomalii
Foarte Prost: Complex: >3 anomalii
Cu IPSS, pacienții au fost stratificați în patru grupuri de risc: scăzut, intermediar 1 și 2 și ridicat. Scorul IPSS-R este utilizat pentru a stratifica pacienții în cinci grupuri de risc.
Scorul prognostic IPSS-R
Grupa de risc | IPSS-R | Timpul pana la aparitia LAM, ani | Supravietuirea medie ani |
Foarte Scazut | ≤ 1,5 | >14,5 | 8,8 |
Scazut | >1,5 la 3 | 10,8 | 5,3 |
intermediar | >3-4,5 | 3,2 | 3 |
Crescut | ≥4,5-6 | 1,4 | 1,6 |
Foarte Crescut | >6 | 0,7 | 0,8 |
Supraviețuirea medie este de 18-24 de luni sau mai mult la pacienții cu următoarele caracteristici:
-Citopenii simple sau ușoare
-Cromozomi normali sau o singură anomalie cromozomială (cu excepția celor care implică cromozomul 7)
– <10% mieloblasti în măduva osoasă
Supraviețuirea medie este de 6-12 luni la pacienții cu următoarele caracteristici:
Pancitopenie care necesită transfuzii de globule roșii sau trombocite
-Anomalie cromozomiala 7 sau anomalii cromozomiale multiple
– >10% mieloblasti
Atribuirea unei categorii de risc este importantă pentru partajarea informațiilor de prognostic și pentru selectarea tratamentului.
IPSS (Sistemul internațional de scor prognostic) a clasificat pacienții în patru categorii de risc (scăzut, intermediar-1, intermediar-2, ridicat) care au fost asociate cu rezultate diferite.
În scopuri de tratament,
-pacienții care au fost clasificați ca IPSS scăzut sau intermediar-1 sunt considerați a avea SMD cu risc mai scăzut,
-în timp ce cei clasificați ca IPSS intermediar-2 sau înalt sunt considerați ca având SMD cu risc mai mare.
Clasificare FAB 1982
Tipurile de SMD identificate
1.Anemie refractară (AR)
La pacientii cu RA, seria mieloida si megacariocitara din maduva osoasa par normale, dar este prezenta hiperplazia eritroida megaloblastoida. Displazia este de obicei minimă. Blasti din maduva sunt mai mici de 5% și nu sunt prezente blasti periferici. Anemia macrocitară cu reticulocitopenie este prezentă în sânge. Transformarea în leucemie acută este rară, iar supraviețuirea mediană variază de la 2 ani la 5 ani în majoritatea seriilor. RA reprezintă 20% până la 30% din toți pacienții cu SMD.
- Anemie refractară cu sideroblaste inelare (RARS)
La pacienții cu RARS, sângele și măduva sunt identice cu cele ale pacienților cu RA, cu excepția faptului că cel puțin 15% dintre precursorii celulelor roșii ale măduvei sunt sideroblasti inelari. Aproximativ 10% până la 12% dintre pacienți prezintă acest tip, iar prognosticul este identic cu cel al PR. Aproximativ 1% până la 2% din RARS evoluează către leucemie mieloidă acută (AML).
3.Anemie refractară cu exces de blaști (RAEB)
La pacienții cu RAEB, există dovezi semnificative de mielopoieză și megacariocitopoieză dezordonată în plus față de eritropoieza anormală. Din cauza diferențelor de prognostic legate de progresia către o LAM, această clasificare celulară este compusă din două categorii: RAEB-1 și RAEB-2. Combinate, cele două categorii reprezintă aproximativ 40% din toți pacienții cu SMD.
RAEB-1 se caracterizează prin 5% până la 9% blasti în măduva osoasă și mai puțin de 5% blasti în sânge. Aproximativ 25% din cazurile de RAEB-1 progresează la AML. Supraviețuirea medie este de aproximativ 18 luni.
RAEB-2 se caracterizează prin 10% până la 19% blasti în măduva osoasă. Aproximativ 33% din cazurile de RAEB-2 progresează la LAM. Supraviețuirea mediană pentru RAEB-2 este de aproximativ 10 luni.
- Citopenie refractară cu displazie multilinie (RCMD)
La pacienții cu RCMD, bicitopenia sau pancitopenia este prezentă. În plus, modificările displazice sunt prezente în 10% sau mai multe celule din două sau mai multe linii celulare mieloide. Există mai puțin de 1% blasti în sânge și mai puțin de 5% blasti în măduva osoasă. Corpii Auer nu sunt prezenti. Monocitele din sânge sunt mai mici de 1 × 109. RCMD reprezintă aproximativ 24% din cazurile de SMD. Frecvența evoluției către leucemie acută este de 11%. Supraviețuirea mediană globală este de 33 de luni.
Citopenia refractară cu displazie multilinie și sideroblasti inelari (RCMD-RS) reprezintă o altă categorie de RCMD. În RCMD-RS, caracteristicile RCMD sunt prezente și mai mult de 15% dintre precursorii eritroizi din măduva osoasă sunt sideroblasti inelari. RCMD-RS reprezintă aproximativ 15% din cazurile de SMD. Supraviețuirea în RCMD-RS este similară cu cea în RCMD primar.
5.Citopenie refractară cu displazie unilineara (RCUD)
La pacienții cu RCUD, este prezentă o singură citopenie, care implică fie eritrocite, fie neutrofile, fie trombocite. În plus, modificările displazice sunt prezente în 10% sau mai multe celule din două sau mai multe linii celulare mieloide. Există mai puțin de 1% blasti în sânge și mai puțin de 5% blasti în măduva osoasă. Corpii Auer nu sunt prezente. Monocitele din sânge sunt mai mici de 1 × 109.
- Sindrom mielodisplazic asociat cu o anomalie izolată a cromozomului 5 -del(5q)
Acest subtip celular MDS, sindromul 5q-, este asociat cu o anomalie citogenetică izolată del(5q). Blastii atât în
- Sindrom mielodisplazic neclasificabil (MDS-U)
Subtipul celular MDS-U nu se poate clasifica ca RA, RARS, RCMD sau RAEB. Blastii din sânge și măduva osoasă nu sunt crescuti.
TRATAMENT
În scop terapeutic
-pacienții care au fost clasificați ca IPSS scăzut sau intermediar-1 sunt considerați a avea SMD cu risc mai scăzut,
-în timp ce cei clasificați ca IPSS intermediar-2 sau înalt sunt considerați ca având SMD cu risc mai mare.
SMD CU RISC SCĂZUT — Pentru pacienții cu SMD cu risc scăzut, se recomanda tratament bazat pe severitatea citopeniei și simptome
SMD este o boală heterogenă și tratamentul trebuie individualizat.
Selectarea tratamentului este influențată de severitatea simptomelor și citopenii, clasificarea MDS, categoria de prognostic, starea medicală și preferințele pacientului.
Se consideră că pacienții simptomatici manifestă oricare dintre următoarele:
Anemia – Simptome legate de anemie (de exemplu, dispnee, oboseală, slăbiciune) și hemoglobină (Hb) <10 g/dL
Trombocitopenie – Trombocite <20.000/microL sau sângerare excesivă sau vânătăi cu trombocite <50.000/microL
Neutropenie – Infecții recurente și/sau severe în cazul numărului absolut persistent de neutrofile (ANC) < 500 neutrofile/microL sau ANC <1000 neutrofile/microL cu infecții recurente.
Pacienti Asimptomatici — Pentru pacienții asimptomatici, se recomanda în general monitorizare mai degrabă decât tratament imediat, deoarece nu există dovezi că tratamentul precoce al SMD asimptomatic cu risc scăzut îmbunătățește supraviețuirea pe termen lung și amânarea tratamentului exclude potențialele evenimente adverse legate de tratament.
Pacienții asimptomatici trebuie urmăriți pentru a evalua ritmul bolii; Se recomanda îngrijire de susținere, dacă este necesar ( antibiotice pentru infecții bacteriene, transfuzii pentru citopeniile critice înainte de operație); și menținerea sănătății adecvate vârstei ( vaccinări, consiliere pentru renunțarea la fumat, alimentație sănătoasă, controlul greutății, screening pentru alte tipuri de cancer).
Pacienti Simptomatici — Pacienții simptomatici cu SMD CU RISC SCĂZUT sunt tratați în funcție de severitatea citopeniei și a simptomelor, cum ar fi cerințele de transfuzie în curs, citopenii progresive sau o scădere a calității vieții.
Terapii de intensitate mai scăzută – Pentru majoritatea pacienților simptomatici cu SMD cu risc scăzut, se recomanda o terapie de intensitate mai mică, completată de îngrijiri de susținere, după cum este necesar. Tratamentele de intensitate mai scăzută pot reduce simptomele, pot îmbunătăți calitatea vieții și pot prelungi supraviețuirea, dar nu sunt curative.
Alegerea unui tratament de intensitate mai scăzută este ghidată de liniile celulare afectate, de rezultatele de laborator (de eritropoietina serică [EPO]), de clasificarea MDS (de constatări citogenetice și moleculare), de disponibilitatea medicamentelor și de preferințele pacientului.
Exemple de tratamente de intensitate mai mică includ factori de creștere (de exemplu, epoetină alfa, agonişti ai receptorilor de trombopoietină), luspatercept, agenți de hipometilare (HMA; de exemplu, azacitidină, decitabină), terapie imunosupresoare, lenalidomidă și agenți țintiți (de exemplu, inhibitori IDH). Aceste tratamente sunt în general administrate în ambulatoriu și au un risc scăzut de morbiditate și mortalitate asociată tratamentului.
Tratamente intensive – Unii pacienți (în mod obișnuit, persoane mai tinere, apte din punct de vedere medical) cu SMD mai avansat cu risc scăzut sau cu caracteristici adverse pot alege abordări intensive care pot modifica istoria naturală a SMD, dar sunt asociate cu o morbiditate și mortalitate substanțială. Abordările intensive (de exemplu, chimioterapie intensivă de inducție a remisiunii, transplant alogen de celule hematopoietice [HCT]) pot fi selectate deoarece pacientul acordă o valoare mai mare controlului pe termen lung a bolii și potențialului pentru un răspuns prompt decât toxicității și/sau mortalitatii asociate tratamentului.
Numai îngrijire de susținere – Unii pacienți pot refuza tratamentul specific pentru SMD și pot opta numai pentru îngrijire de susținere, pe baza fragilității sau a valorilor și preferințelor personale.
SMD CU RISC MAI MARE — Opțiunile de tratament pentru pacienții cu SMD cu risc mai mare sunt informate de starea medicală, caracteristicile patologice și valorile personale. Evaluarea aptitudinii medicale este discutată mai sus.
Pacient adecvat din punct de vedere medical — O gamă largă de opțiuni de tratament este disponibilă pentru pacientul apt din punct de vedere medical cu SMD cu risc mai mare. Vârsta, per se, nu guvernează alegerea tratamentului, dar este necesară prudență atunci când se iau în considerare abordări intensive pentru pacienții ≥75 de ani, deoarece beneficiile și toxicitățile acestora au fost definite în primul rând la pacienții mai tineri.
Se recomanda evaluarea timpurie de către specialiștii în transplant pentru a determina eligibilitatea pentru HCT alogenic.
Nu există un tratament optim pentru toți pacienții apți din punct de vedere medical, iar abordarea variază în funcție de instituție. Alegerea terapiei este influențată de caracteristicile patologice adverse (de exemplu, mutația TP53, anomalii citogenetice adverse), prezența mutațiilor care pot fi supuse unui agent vizat (de exemplu, inhibitori IDH), disponibilitatea unui donator de celule stem și a unui îngrijitor, și valorile și preferințele individuale.
Tratamente intensive – Pacienții apți din punct de vedere medical pot fi candidați pentru chimioterapie intensivă de inducție a remisiunii, cu sau fără HCT alogen. Tratamentele intensive care includ transplantul alogen au potențialul de a obține o supraviețuire pe termen lung fără boală, dar sunt asociate cu o toxicitate considerabilă pe termen scurt și pe termen lung.
Terapii de intensitate mai scăzută – Unii pacienți pot alege în schimb terapie de intensitate mai mică (de exemplu, HMA singur sau cu alți agenți, agenți țintiți). Această abordare este asociată cu o toxicitate mai modestă (infecții neutropenice) și poate oferi ameliorarea simptomelor, îmbunătăți calitatea vieții și extinde supraviețuirea, dar nu este curativă și nu exclude utilizarea ulterioară a unor abordări mai intensive.
Pacient Inapt din punct de vedere medical, dar nu fragil — Nu există un tratament optim pentru pacienții care nu sunt apți din punct de vedere medical, dar nu fragili; această categorie include un spectru larg de pacienți. Majoritatea sunt tratati cu terapii de intensitate redusă, în timp ce alții pot alege singuri îngrijirea de susținere.
-unii pacienti sunt eligibili pentru tratament intensiv (de exemplu, chimioterapie de inducere a remisiunii intensive, HCT alogenic)
-pentru pacienții care nu sunt candidați sau care refuză tratamentele intensive, se recomanda terapia de intensitate mai mică, cu alegerea terapiei bazată pe caracteristicile patologice, disponibilitatea medicamentelor și preferința pacientului
-unii pacienți pot alege să primească numai îngrijire de susținere, așa cum este descris pentru pacienții fragili.
Pacienti Fragili – este puțin probabil ca pacienții fragili să tolereze un alt tratament decât îngrijirea de susținere.
TRATAMENTUL SINDROAMELOR MIELODISPLAZICE CU RISC SCĂZUT (SMD)
SMD asimptomatic se referă la pacienții care au niveluri adecvate de hemoglobină, trombocite și neutrofile și nu prezintă simptome atribuibile citopeniei.
PACIENȚI ASIMPTOMATICI
SMD asimptomatic se referă la pacienții care au niveluri adecvate de hemoglobină, trombocite și neutrofile și nu prezintă simptome atribuibile citopeniei.
Pentru pacienții asimptomatici, se recomandă monitorizarea mai degrabă decât tratamentul imediat. Nu există dovezi că tratamentul precoce al SMD asimptomatic cu risc scăzut îmbunătățește supraviețuirea pe termen lung, iar amânarea tratamentului exclude potențialele evenimente adverse legate de tratament. În unele situații, pacienții cu SMD asimptomatici cu risc scăzut pot beneficia de îngrijiri de susținere.
MDS SIMPTOMATIC
Definiția SMD simptomatică — Se consideră că pacienții cu oricare dintre următoarele simptome au SMD simptomatic:
Anemia – Simptome legate de anemie (de exemplu, dispnee, oboseală, slăbiciune) sau hemoglobină (Hb) <10g/dL.
Trombocitopenie – Trombocite <20.000/microL sau sângerare excesivă sau vânătăi cu trombocite <50.000/microL.
Neutropenie – Infecții recurente și/sau severe.
Alegerea unei abordări de intensitate mai mică – Tratamentul cu un agent de intensitate mai mică este strategia de management preferată pentru majoritatea pacienților cu SMD simptomatic cu risc scăzut.
Agenții cu intensitate redusă sunt în general bine tolerați și pot ameliora citopeniile, pot diminua simptomele și pot îmbunătăți calitatea vieții, dar în general nu realizează controlul pe termen lung a bolii sau prelungesc supraviețuirea la pacienții cu SMD cu risc scăzut.
Niciun agent individual de intensitate mai mică nu s-a dovedit superior pentru toți pacienții cu SMD cu risc scăzut și puține studii i-au comparat direct. În comparație doar cu îngrijirea de susținere, azacitidina și decitabina (denumite adesea agenți de hipometilare [HMA]) oferă o ameliorare superioară a simptomelor. Rezultatele cu alți agenți de intensitate mai mică sunt mai puțin bine definite.
ANEMIA IZOLATA — Pentru anemia izolată sau predominantă care este fie simptomatică, dependentă de transfuzie, fie pentru hemoglobină (Hb) <10 g/dL, se selecteaza tratamentul în funcție de nivelul de eritropoietine serice (EPO) :
-EPO ≤500 mU/mL – se trateaza în general cu un agent de stimulare a eritropoiezei (ESA) timp de cel puțin trei luni.
-EPO >500 mU/mL – se trateaza ca pentru citopenii multiple; nu se trateaza cu un agent de stimulare a eritropoiezei(ESA), deoarece este puțin probabil să fie benefic în acest cadru.
Tratamentul fie cu epoetină alfa recombinantă, fie cu darbepoetină alfa este acceptabil pentru SMD cu risc scăzut cu EPO ≤500 mU/mL, pe baza eficacității și efectelor adverse similare (AE).
Epoetină alfa – Epoetină umană recombinantă 40.000 până la 60.000 unități/săptămână subcutanat; aceasta poate fi administrată o dată pe săptămână sau în doze divizate (de exemplu, două injecții pe săptămână).
Darbepoetină alfa – 150 până la 300 mcg subcutanat la două săptămâni; unii experți încep tratamentul cu doze de până la 500 mcg la două săptămâni.
Efecte adverse – ESA pot exacerba hipertensiunea arterială, dar nu există dovezi convingătoare că acestea cresc complicațiile tromboembolice sau mortalitatea la pacienții cu SMD (așa cum a fost demonstrat în alte situații) sau cresc rata de progresie la leucemie mieloidă acută (AML).
-Exacerbarea hipertensiunii arteriale
-Riscul trombotic – Nu există dovezi că ESA cresc riscul tromboembolic la pacienții cu SMD.
-Progresia către leucemie mieloidă acută – Nu există dovezi clare că ESA sunt asociate cu transformarea crescută în LMA
Se evalueaza nevoile de transfuzie și Hb după 6-8 săptămâni de terapie ESA.
Tratăm cu un ESA timp de ≥16 săptămâni înainte de a concluziona că terapia a fost ineficientă. Nu continuăm tratamentul mai mult de 6 luni dacă nu a fost observat niciun răspuns până atunci.
Timpul mediu până la răspunsul eritroid este de 5 săptămâni (interval, 4-9 săptămâni), iar durata răspunsului variază de la 8 la >48 de luni.
Răspuns adecvat – Hb 10 până la 12 g/dL, creșterea Hb cu ≥1,5 gm/dL și/sau cerințe reduse de transfuzie.
Răspuns inadecvat la agentul de stimulare a eritropoiezei — Pentru pacienții cu un răspuns inadecvat (adică, creșterea Hb <1,5 g/dL sau nicio îmbunătățire a frecvenței transfuziei) după ≥16 săptămâni de tratament, unii experți adaugă filgrastim la ESA.
Printre 30 de pacienți care au avut un răspuns inadecvat la epoetină beta în monoterapie, adăugarea subcutanată de 300 mcg de G-CSF de două ori pe săptămână a fost asociată cu un răspuns eritroid în 44%
Transfuzii de globule roșii din sânge – transfuziile de globule roșii pot oferi o ameliorare rapidă pentru pacienții simptomatici și pot îmbunătăți QOL, dar pot fi asociate cu supraîncărcare cu lichide, reacții de transfuzie și/sau aloimunizare, iar pacienții cu transfuzii multiple pot dezvolta supraîncărcare cu fier.
Pragul de transfuzie – Transfuziile trebuie utilizate în primul rând pentru ameliorarea simptomelor legate de anemie și pentru a preveni complicațiile la pacienții care au comorbidități cardiovasculare, pulmonare sau neurologice semnificative.
Pragul pentru transfuzie variază în funcție de vârstă, simptome și comorbiditățile medicale. Deși nu există un consens, multe centre transfuzează pacienți asimptomatici cu Hb ≤8 g/dL
TROMBOCITOPENIE IZOLATA
Trombocite <50.000/microL sunt observate la o treime dintre pacienții cu SMD cu risc scăzut.
Transfuziile de trombocite reprezintă principalul management al sângerării la pacienții cu sângerare cu anomalii cantitative sau calitative (adică funcționale) ale trombocitelor.
Transfuziile profilactice de trombocite sunt administrate de rutină la pacienții cu trombocite <10.000/microL. Mulți clinicieni administrează transfuzii de trombocite la un număr mai mare de trombocite (de exemplu, 20.000/microL) pentru pacienții cu sângerare activă, febră, infecție severă, compromis pulmonar, coagulopatie sau evenimente neurologice.
Acidul aminocaproic sau alți agenți antifibrinolitici pot fi luați în considerare pentru sângerări refractare la transfuzii de trombocite sau pentru cei cu trombocitopenie profundă, refractară.
Pentru trombocitopenia izolată sau predominantă (adică, <20.000/microL sau <50.000/microL cu sângerări sau vânătăi), se recomanda tratamentul inițial cu un agonist al receptorului de trombopoietină (TPO-RA), pe baza echilibrului favorabil al beneficiilor și toxicitate. Cu toate acestea, se evită utilizarea TPO-RA pentru pacienții care au blasti in măduvă osoasă ≥5%, din cauza temerilor că ar putea accelera proliferarea blastilor leucemici sau a fibrozei măduvei.
Sângerare refractară — Pentru pacienții cu trombocite ≤20.000/microL și sângerare clinică care nu răspund la transfuzii de trombocite sau acid aminocaproic, se recomandă tratamentul cu un mimetic al trombopoietinei (TPO) (adică romiplostim sau eltrombopag).
În general, se limiteaza administrarea mimetică TPO la pacienții cu SMD cu risc scăzut și blasti <5% pentru a evita potentiala exacerbare a progresiei către leucemie mieloidă acută (AML). Deși există o controversă cu privire la faptul dacă mimeticele TPO pot accelera progresia la LMA, o meta-analiză care a evaluat studiile cu TPO versus placebo nu a găsit nicio dovadă clară a unei diferențe în mortalitate sau progresie prematură la LMA.
Fie romiplostim, fie eltrombopag pot scădea sângerarea, reduce transfuziile de trombocite și pot ajuta la administrarea în timp util a tratamentelor MDS, dar niciun studiu prospectiv nu a comparat direct aceste mimetice TPO în acest context.
Nici romiplostim, nici eltrombopag nu sunt aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente sau Agenția Europeană pentru Medicamente pentru utilizare in MDS.
Romiplostim – Romiplostim se administrează 1 până la 10 mcg/kg prin injecție subcutanată săptămânal și este asociat cu o creștere a numărului de trombocite la jumătate dintre pacienții cu SMD cu risc scăzut. La pacienții cu SMD cu risc mai scăzut, un răspuns mai bun la romiplostim a fost asociat cu niveluri inițiale de TPO <500 pg/mL și un istoric limitat de transfuzii de trombocite.
Eltrombopag – Eltrombopag este un agonist nonpeptidic al receptorului TPO disponibil pe cale orală. Doza inițială 25-50 mg PO de eltrombopag variază, dar trebuie utilizate doze inițiale mai mici la pacienții de origine asiatică(25 mg).
Citopenii multiple – Pentru pacienții cu două sau trei citopenii simptomatice, alegerea tratamentului este in functie de prezența anumitor caracteristici patologice și/sau clinice.
- Pentru pacienții cu caracteristici patologice și clinice specifice, tratamentul inițial poate fi cu un agent țintit adecvat/abordare specializată (descrisă mai jos) sau cu azacitidină, decitabină sau lenalidomidă.
Caracteristicile patologice și clinice care pot fi aplicate unui agent vizat/abordare specializată includ:
del(5q) – Pentru pacienții cu del(5q), cu sau fără o altă anomalie citogenetică (cu excepția cea care implică cromozomul 7), tratamentul cu lenalidomidă este o alegere acceptabilă.
Sideroblasti inelari/SF3B1 mutat – Pentru pacienții cu SMD cu sideroblasti inelari/SF3B1 mutat care este asociat fie cu citopenii multiple, fie cu anemie care este puțin probabil să răspundă la un ESA (de exemplu, EPO seric >500 mU/mL) și <5% blasti in măduvă osoasă, tratamentul cu luspatercept este o alegere acceptabilă.
Mutația IDH – Pentru pacienții cu o mutație a izocitrat dehidrogenazei (IDH)1 sau IDH2, tratamentul cu ivosidenib sau, respectiv, enasidenib este acceptabil, dar acești agenți nu sunt aprobați în acest context.
Probabil răspuns la terapia imunosupresoare (IST) – Pentru pacienții cu o probabilitate bună de a răspunde la IST, tratamentul cu globulină anti-timocitară (ATG) plus ciclosporină A este o opțiune acceptabilă. Caracteristicile asociate cu o probabilitate mai mare de a răspunde la IST includ vârsta <60 de ani cu blasti ≤5%, măduva osoasă hipocelulară, clone pozitive pentru hemoglobinurie paroxistică nocturnă (PNH) sau clone de celule T mutante STAT3.
- Pentru pacienții cu niciuna dintre caracteristicile de mai sus, recomandăm tratamentul inițial cu azacitidină, decitabină sau lenalidomidă. Niciunul dintre acești agenți de intensitate mai mică nu este optim pentru toți pacienții și doar studii limitate au comparat eficacitatea acestora. Selectarea tratamentului este influențată de toxicitățile așteptate, bolile comorbide, costul, disponibilitatea, comoditatea administrării și preferințele pacientului.
AGENȚI DE INTENSITATE JOASĂ
Agenți de stimulare a eritropoiezei (ESA) – Tratamentul cu AES pentru ameliorarea anemia asociată cu SMD este în general mai eficient la pacienții cu niveluri serice de eritropoietină (EPO) <500 mU/mL. Majoritatea experților încep tratamentul numai cu un ESA, dar unii sugerează adăugarea unui factor de creștere mieloid (de exemplu, factor de stimulare a coloniilor de granulocite [G-CSF]) atunci când inițiază terapia.
Agenți de hipometilare – Azacitidina și decitabina sunt adesea denumiți agenți de hipometilare (HMA) deoarece pot inhiba ADN-metiltransferaza, dar nu este clar dacă această activitate explică mecanismul lor de acțiune în MDS. Niciun agent nu este în mod concludent superior pentru tratamentul SMD. Ambele obțin un răspuns hematologic la aproximativ o treime dintre pacienți și pot reduce riscul de transformare leucemică, dar niciunul nu s-a dovedit a prelungi supraviețuirea la pacienții cu SMD cu risc scăzut.
Azacitidina — Azacitidina (5-azacitidina) este un analog nucleozidic pirimidinic al citidinei care poate inhiba ADN-metiltransferaza, poate induce diferențierea celulară și are citotoxicitate directă asupra celulelor hematopoietice anormale ale măduvei osoase. Pentru pacienții cu SMD cu risc scăzut, ratele de OR sunt de aproximativ 30% – 40%.
Azacitidina se administrează în general subcutanat în doză de 75 mg/m2/zi timp de 7 zile, la fiecare 28 de zile pentru cel puțin 6 cure. În general, evaluăm răspunsul după două până la patru cicluri de tratament. Majoritatea pacienților răspund în decurs de șase luni, dar unii pot necesita până la 12 cicluri de terapie. Unii pacienți pot necesita suport cu factorul de creștere sau ajustarea dozei (de exemplu, in insuficiență renală). Majoritatea pacienților au cel puțin o spitalizare pentru febră neutropenică în timpul tratamentului. Durata optimă a terapiei nu a fost definită, dar tratamentul trebuie să continue atât timp cât un beneficiu persistă, iar medicația este tolerată.
Azacitidina75 mg/m2/zi SC, timp de 7 zile, la fiecare 28 de zile pentru cel puțin 6 cure
Azacitidina75 mg/m2/zi, SC, timp de 7 zile (5 zile tratament, 2 zile pauza, 2 zile tratament la fiecare 28 de zile pentru cel puțin 6 cure
Azacitidina75 mg/m2/zi, SC, timp de 5 zile la fiecare 28 de zile pentru cel puțin 6 cure
Au fost raportate regimuri de dozare mai convenabile, în care azacitidina 75 mg/m2/zi a fost administrată subcutanat sau IV timp de 3, 5 sau 10 zile consecutive sau timp de 7 zile cu o pauza de 2 zile în weekend (toate cu cicluri de 28 de zile). În studii nerandomizate, ratele de răspuns au fost comparabile cu schema de azacitidină de 7 zile.
Decitabină – Decitabina (5-aza-2’-deoxicitidină) este un analog nucleozidic pirimidinic al citidinei care, ca și azacitidina, inhibă metilarea ADN-ului, induce diferențierea celulară și este eficient din punct de vedere clinic pentru pacienții cu SMD. Decitabina poate obține răspunsuri hematologice și citogenetice la aproximativ o jumătate și, respectiv, o treime dintre pacienți.
Decitabina se administrează IV sau subcutanat cu o varietate de doze și scheme.
Exemplele includ 20 mg/m2/zi subcutanat sau IV timp de 5 zile sau 10 mg/m2/zi timp de 10 zile consecutive, toate cu cicluri de 4 până la 6 săptămâni.
Decitabina 20 mg/m2/zi SC sau IV timp de 5 zile sau
Decitabina 10 mg/m2/zi, Sc sau IV, timp de 10 zile consecutive,
Ambele variante cu cicluri de 4 până la 6 săptămâni.
Se administreaza 4-6 cicluri
Suportul factorului de creștere și ajustarea dozei (de exemplu, pentru insuficiența renală) pot fi necesare pentru unii pacienți. Un studiu randomizat care a comparat protocoalele a raportat că programul IV de cinci zile a fost asociat cu cea mai mare rată de răspuns. Trebuie administrate cel puțin patru cicluri (de șase săptămâni fiecare), iar tratamentul trebuie continuat atât timp cât beneficiul persistă și decitabina este tolerată.
Lenalidomida – Lenalidomida este un medicament imunomodulator (IMiD) care este eficient pentru SMD cu risc scăzut; este deosebit de eficient pentru MDS cu del(5q), dar are și activitate pentru MDS cu risc scăzut care nu are del(5q). Lenalidomida reduce nevoile de transfuzie la două treimi dintre pacienții cu del(5q), dar nu întârzie progresia către LMA; reduce nevoile de transfuzie pentru aproximativ un sfert dintre pacienții fără del(5q).
Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg pe zi, timp de 21 de zile în fiecare lună, dar ajustările dozei sunt frecvent necesare din cauza citopeniei, funcției renale reduse sau alte toxicități.
Lenalidomida10 mg pe zi, timp de 21 de zile în fiecare lună,
Aproximativ două treimi dintre pacienții cu SMD cu del(5q) experimentează o reducere a nevoilor de transfuzie de celule roșii din sânge (RBC); răspunsurile sunt de obicei văzute în decurs de patru luni și durează o medie de aproximativ doi ani. Majoritatea pacienților vor prezenta neutropenie sau trombocitopenie, dar o astfel de mielosupresie poate fi asociată cu o probabilitate mai mare de răspuns.
Luspatercept – Luspatercept este un agent de maturare eritroid care poate îmbunătăți anemia în SMD prin îmbunătățirea eritropoiezei în stadiu avansat. Luspatercept reduce semnalizarea aberantă Smad2/3 prin legarea („capcană”) a liganzilor superfamiliei beta a factorului transformator de creștere (TGF). Este cel mai eficient în SMD cu sideroblasti inelari. Luspatercept este aprobat de FDA pentru tratamentul anemiei asociate cu SMD cu sideroblasti inelari/SF3B1 mutat.
Luspatercept 1 mg/kg o dată la 3 săptămâni
Luspatercept a fost superior placebo pentru a obține independența transfuziei la pacienții cu SMD cu risc scăzut cu sideroblasti inel.
Imetelstat – Imetelstat este un inhibitor oligonucleotidic antisens al telomerazei care poate reduce rata dependenței de transfuzie la pacienții cu SMD cu risc scăzut, în special cei cărora le lipsește o anomalie del(5q) și nu au primit anterior HMA sau lenalidomidă.
Terapia imunosupresoare — Agenții imunosupresori precum globulina antitimocitară (ATG) și ciclosporina pot produce răspunsuri hematologice la un subgrup de pacienți cu SMD. Deși pot fi observate răspunsuri clinice cu acești agenți, aceștia nu sunt aprobați pentru tratamentul SMD și nu par să îmbunătățească ratele OS în comparație doar cu îngrijirea de susținere.
ATG singura sau, mai frecvent, în combinație cu ciclosporină și steroizi, poate fi eficient pentru pacienții cu citopenii multiple. Caracteristicile clinice și patologice care sunt asociate cu răspunsul la agenții imunosupresori includ :
-Boala HLA-DR15 pozitivă
-Celule PNH-pozitive prezente prin citometrie în flux
-SMD hipoplazic
-<5 la sută blasti in măduvă osoasă
-Durata mai scurta a dependentei de transfuzie de celule rosii
-Vârsta <60 ani
TERAPIE DE SUSTINERE
Îngrijirea de susținere (de exemplu, antibiotice pentru infecții, transfuzii pentru citopenii simptomatice, terapia de chelare a fierului, suport psihosocial) este importantă pentru managementul tuturor pacienților cu SMD, indiferent dacă primesc sau nu alte tratamente.
Pentru unii pacienți cu SMD cu risc scăzut, numai îngrijirea de susținere poate fi suficientă pentru a diminua simptomele și pentru a îmbunătăți calitatea vieții. Cu toate acestea, transfuziile recurente pot provoca aloimunizare, supraîncărcare cu fier și alte complicații.
Antibiotice – Antibioticele ar trebui administrate pentru infecții, dar antibioticele profilactice în general nu sunt utile și pot selecta rezistența la antibiotice.
Suport transfuzional – Suportul transfuzional pentru anemie simptomatică și trombocitopenie sunt discutate separat.
Supraîncărcare cu fier – În timp ce supraîncărcarea cu fier la pacienții cu SMD cu risc scăzut a fost asociată cu rezultate adverse, beneficiul reducerii nivelului de fier prin chelare rămâne controversat.
Evenimentele cardiace (de exemplu, aritmii, insuficiență cardiacă), disfuncția hepatică și fibroza și riscul crescut de infecții sunt printre cele mai frecvente consecințe non-hematologice ale pacienților dependenți de transfuzii de supraîncărcare cu fier cu SMD. Supraîncărcarea cu fier poate fi, de asemenea, asociată cu rezultate inferioare pentru pacienții care mai târziu sunt supuși unui transplant alogen de celule hematopoietice (HCT).
Chelarea fierului poate îmbunătăți citopeniile la un subgrup mic de pacienți.
Ghidurile sugerează luarea în considerare a terapiei de chelare pentru pacienții cu SMD cu risc scăzut care prezintă un prag de feritină seric de 1000 până la 15000 ng/ml și au primit 20 până la 25 de transfuzii. Cu toate acestea, chelarea fierului pentru pacienții cu SMD este controversată.
Se prefera deferasirox în acest scop și folosim deferiprona atunci când există dovezi pentru creșterea supraîncărcării cardiace cu fier.
Terapia de chelare este începută în general atunci când feritina serică este > 1000 mcg/L, concentrația de fier hepatic este mai mare de 3 mg Fe/g greutate uscată și/sau T2* cardiac este <20 milisecunde. Terapia de chelare este redusă sau menținută atunci când nivelul feritinei scade la <500 mcg/L și/sau LIC este <3 mg Fe/g greutate uscată. Dezvoltarea insuficienței cardiace acute decompensate este cauza majoră de deces și constituie o urgență medicală. Se recomanda ca tratamentul să fie inițiat cu deferoxamină intravenoasă în doză mare însoțită de deferipronă.
Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox sub formă de comprimate filmate este de 14 mg/kg greutate corporală. Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţii care necesită reducerea concentrațiilor mari de fier din organism.
Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de deferasirox comprimate filmate, dacă este necesar, la interval de 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei.
TERAPII INTENSIVE
Terapiile intensive pentru SMD cu risc scăzut includ terapia intensivă de inducție a remisiunii (cum este utilizată pentru leucemia mieloidă acută), cu sau fără transplant de celule hematopoietice alogene. Aceste abordări intensive pot modifica istoria naturală a SMD, dar sunt asociate cu morbiditate și mortalitate substanțială. În general, se administreaza terapii intensive pacienților cu SMD cu risc scăzut numai în contextul unui studiu clinic și numai la pacienții cu blaști în exces.
ENTITATI SPECIALE DE PACIENȚI
SMD cu risc intermediar — Pacienții care sunt clasificați ca având SMD intermediar cu sistemul internațional de scor prognostic revizuit (IPSS-R) pot fi gestionați fie ca SMD cu risc scăzut, fie ca SMD cu risc mai mare.
Opțiunile includ abordări utilizate pentru pacienții cu SMD cu risc mai scăzut (adică îngrijire de susținere cu sau fără agenți de intensitate mai mică) față de terapiile intensive care sunt utilizate pentru pacienții cu SMD cu risc mai mare, în special în cazul blastilor în exces.
Terapia intensivă poate fi aleasă de unii (de exemplu, mai tineri, apți din punct de vedere medical) care acordă o valoare mai mare supraviețuirii pe termen lung decât riscului de mortalitate și morbiditate asociate tratamentului.
Deleția cromozomului 5q – Aproximativ 5% dintre pacienții cu SMD prezintă deleție (del) a întregului cromozom 5q sau a unei părți a acestuia. În sistemul OMS de clasificare a MDS, acesta este identificat prin del(5q) sau del(5q) izolat plus o altă anomalie (cu excepția lui -7/del(7q)). Pacienții afectați sunt de obicei femei în vârstă care prezintă anemie macrocitară refractară și număr normal sau crescut de trombocite și nu prezintă neutropenie semnificativă.
Pacienții cu del(5q) au rate ridicate de răspuns la tratamentul cu lenalidomidă și se recomandă lenalidomida pentru pacienții simptomatici cu SMD cu risc scăzut, fie ca tratament inițial, fie ca urmare a terapiei cu un ESA.
SMD cu sideroblasti inelari — Pacienții cu SMD cu sideroblasti inelari au, în general, o evoluție a bolii mai indolentă și sunt adesea receptivi la agentul biologic, luspatercept.
Acest sindrom este definit ca ≥15% sideroblasti inelari sau >5% sideroblasti inelari dacă este prezentă o mutație SF3B1 și <5% blasti in măduvă osoasă. Tratamentul pacienților simptomatici ar trebui să înceapă cu un agent de stimulare a eritropoiezei(ESA) urmat de luspatercept odată ce ESA este determinată a fi ineficientă. Ambii agenți sunt în general bine tolerați și ratele de obținere a independenței transfuziei par a fi comparabile. În general, stratificăm tratamentul inițial pe baza nivelului seric al eritropoietinei, așa cum este descris mai sus.
SMD hipoplazic sau PNH+ – Un subgrup de pacienți cu SMD au măduvă osoasă relativ hipoplazică și/sau un subgrup de celule paroxistice nocturne pozitive pentru hemoglobinurie (PNH+). Acești pacienți sunt în general mai tineri și au un prognostic general mai bun decât cei cu măduvă normocelulară sau hipercelulară și sunt mai puțin probabil să se transforme în LMA.
O populație de celule PNH+ în SMD poate servi ca un marker pentru insuficiența medulară osoasă mediată imun și poate, de asemenea, prezice îmbunătățirea hematologică după tratamentul cu terapie imunosupresoare. Pacienții cu celule hipoplazice MDS/PNH+ pot fi diagnosticați incorect ca având anemie aplastică idiopatică sau HPN. Acești pacienți nu trebuie tratați cu anticorpul monoclonal eculizumab; Este puțin probabil ca anticorpii monoclonali precum eculizumab să fie eficienți pentru pacienții cu SMD din cauza populațiilor caracteristice mici de celule PNH+.
Pacienții care sunt mai tineri, au citogenetică normală, hipoplazie medulară, boală în stadiu incipient, o durată mai scurtă a dependenței de transfuzie de celule roșii, prezența celulelor PNH+, HLA-DR15 sau clonele de celule T mutante STAT3 au mai multe șanse de a răspunde la terapie imunosupresiva(IST).
MDS/MPN — Neoplasmele mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPN) includ tulburări în care coexistă atât caracteristicile displazice, cât și cele proliferative. Acestea includ leucemia mielomonocitară cronică (CMML), leucemia mieloidă cronică atipică(BCR-ABL negativ), leucemia mielomonocitară juvenilă și MDS/MPN, neclasificabile. Datele sunt limitate cu privire la tratamentul pacienților cu SMD/MPN.
TRATAMENTUL SMD CU RISC MAI MARE
Managementul SMD cu risc mai mare este individualizat, ținând cont de vârstă și de condiția medicală, inclusiv de eligibilitatea pentru transplantul de celule hematopoietice alogene (HCT).
Managementul simptomelor – Majoritatea pacienților cu SMD cu risc mai mare au simptome legate de anemie, trombocitopenie și/sau infecții recurente.
Toți pacienții trebuie să primească îngrijiri de susținere, cum ar fi transfuzii, agenți de stimulare a eritropoiezei și antibiotice pentru a oferi o ameliorare simptomatică înainte și în timpul tratamentului.
Categoriile de sanatate(aptitudine, potrivire, competenta )
Aptitudinea medicală este evaluată după starea funcțională, fiziologică și cognitivă a pacientului. Vârsta, per se, nu determină categoria de aptitudine.
-Apt din punct de vedere medical (Medically fit) – Majoritatea pacienților care sunt apți din punct de vedere medical sau care au doar o insuficiență funcțională sau fiziologică modestă pot fi eligibili pentru HCT alogen. Stare de performanță ECOG (PS):
Pacienții apți din punct de vedere medical cu varsta <75 ani trebuie să aibă o funcție cardiacă, pulmonară, hepatică și renală adecvată.
-Mai puțin apt(Less fit) – Deficiențe funcționale sau fiziologice
ECOG PS: 3
-Fragil – dizabilitate severă și/sau boli comorbide
ECOG: 3 sau 4
PACIENȚI APȚI MEDICAL(MEDICAL FIT)
Transplantul de celule hematopoietice alogene (HCT).
Pentru pacienții apți din punct de vedere medical cu SMD cu risc mai mare, Se recomanda transplantul de celule hematopoietice alogene (HCT). Această recomandare se bazează pe supraviețuirea superioară cu HCT alogenă în comparație cu abordările non-transplant, cum ar fi terapia intensivă de inducție sau tratamentul pe bază de agent de hipometilare (HMA).
Factorii de luat în considerare includ vârsta, starea de performanță, condițiile comorbide, disponibilitatea grefei, un îngrijitor și suport psihosocial adecvat și valorile și preferințele pacientului. Majoritatea instituțiilor limitează HCT alogenic la pacienții <75 de ani, dar vârsta, în sine, nu conduce această decizie. Vârsta nu este asociată cu rezultatele în HCT alogene pentru SMD cu risc mai mare.
HCT alogenic este asociat cu o toxicitate substanțială pe termen scurt și lung și o oarecare mortalitate precoce legată de tratament (TRM), dar oferă un potențial mai mare pentru controlul/vindecarea pe termen lung a bolii decât alte abordări. Niciun studiu randomizat nu a comparat direct aceste abordări pentru SMD cu risc mai mare.
Efectul grefă versus tumora de la o grefă alogenă este o contribuție importantă la beneficiul HCT alogen în acest context; nu există niciun rol pentru HCT autolog la pacienţii cu SMD.
Se consideră că este acceptabil fie să se treaca direct la HCT alogenic (adică, atunci când este disponibilă o grefă adecvată), fie să se trateze cu terapie de legătură înainte de transplant.
Selectarea unui regim de legătură este depinde statusul de performanta al pacientului și de caracteristicile patologice ale SMD.
Opțiunile de terapie de legatura(bridging therapy) includ:
-Terapie pe bază de HMA (de exemplu, cu sau fără venetoclax): azacitidina, decitabina
-Chimioterapia intensivă
PACIENȚI MAI PUTIN APTI(LESS FIT)
Pentru pacienții cu SMD cu risc mai mare care nu sunt eligibili pentru transplantul alogen de celule hematopoietice (HCT), se recomanda terapia pe bază de azacitidină bazată pe supraviețuirea globală (SG) îmbunătățită în comparație cu alte abordări.
Azacitidina subcutanată este singurul tratament care s-a dovedit că atinge o OS superioară în comparație fie cu îngrijirea de susținere, fie cu chimioterapia intensivă la pacienții care nu sunt eligibili pentru HCT alogen. Alte regimuri de agenți de hipometilare (HMA) (de exemplu, decitabină sau metode/schede alternative de administrare a azacitidinei) sunt asociate cu rate de răspuns care sunt comparabile cu azacitidina subcutanată, dar nu s-a dovedit că oferă un avantaj OS.
PACIENȚI FRAGILI(FRAIL)
Pentru pacienții fragili, îngrijirea se concentrează în primul rând pe ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții.
Îngrijirea de sustinere ar trebui să fie oferită tuturor pacienților fragili din punct de vedere medical.
Unii pacienți fragili din punct de vedere medical pot alege să urmeze un tratament de intensitate mai mică pentru ameliorarea simptomelor și/sau îmbunătățirea calității vieții.
Pacienții cu SMD cu risc mai mare au o supraviețuire mediană estimată de 8 până la 18 luni doar cu îngrijire de susținere, dar rezultatele de supraviețuire la pacienții fragili nu sunt bine definite.
Agenți de hipometilare – Agenții de hipometilare (HMA) azacitidina și decitabina sunt utilizați pentru a trata SMD cu risc mai mare la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de celule hematopoietice alogene (HCT). Ambii agenți pot oferi răspunsuri hematologice, ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții cu doar o toxicitate modestă, dar s-a dovedit că numai azacitidina prelungește supraviețuirea globală (SG) în comparație cu alte abordări la această populație de pacienți.
Azacitidina
Azacitidină 75 mg/m2/zi subcutanat timp de șapte zile la fiecare 28 de zile. Se pot folosi și alte scheme, cum ar fi azacitidină subcutanată 75 mg/m2/zi timp de cinci zile, urmate de două zile de repaus și apoi încă două zile de tratament la fiecare 28 de zile (“5-2-2”). Protocoalele alternative de azacitidină sunt asociate cu rate de răspuns similare cu cea a programului subcutanat de șapte zile, dar nu s-a dovedit că îmbunătățesc supraviețuirea.
Azacitidină 75 mg/m2/zi subcutanat X 7 zile
Repeta la 28 de zile
Azacitidină 75 mg/m2/zi subcutanat X 7 zile(5 zile de tratament, 2 zile pauza si inca 2 zile de tratament
Repeta la 28 de zile
Tratamentul cu azacitidină trebuie continuat timp de cel puțin patru până la șase cicluri. Majoritatea pacienților au obținut un răspuns până la al șaselea ciclu, dar până la 50% dintre pacienți au avut nevoie de 12 cicluri pentru a obține cel mai bun răspuns .
Azacitidina este aprobată de FDA și de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratamentul SMD.
Azacitidina este asociată cu citopenii, toxicitate renală, sindrom de liză tumorală și hepatotoxicitate la pacienții cu insuficiență hepatică preexistentă severă.
Un studiu randomizat a arătat că azacitidina a obținut un OS superioara în comparație cu îngrijirea de susținere sau chimioterapia intensivă.
Ratele de răspuns folosind cinci zile de azacitidină intravenoasă sau subcutanată au fost similare cu cele care au utilizat șapte zile consecutive de tratament intravenos, dar un beneficiu de supraviețuire nu a fost dovedit cu aceste protocoale.
Decitabine
Decitabină 20 mg/m2/zi intravenos timp de cinci zile la fiecare patru săptămâni. Tratamentul trebuie să continue cel puțin patru până la șase cicluri.
Decitabină 20 mg/m2/zi, zilele 1-5
Repeta la 4 saptamani
Decitabina și un preparat oral care combină decitabină 35 mg plus cedazuridină 100 mg sunt aprobate de FDA.
Decitabina este aprobată de EMA pentru tratamentul leucemiei mieloide acute (AML), dar nu este aprobată pentru SMD.
Decitabina este asociată cu citopenii.
Dintre 115 pacienți cu SMD cu risc mai mare tratați cu diverse protocoale de decitabină, OS mediană a fost de 22 de luni, rata de răspuns globală (ORR) a fost de 70% (inclusiv 35% CR), iar durata medie a remisiunii a fost de 20 de luni.
Alte tratamente de intensitate mai scăzută – Niciun alt agent care este aprobat pentru tratamentul SMD nu are un rol demonstrat în acest context.
Venetoclax – Unii experți tratează cu un HMA plus venetoclax, ca și pentru tratamentul LAM.
Inhibitori IDH – Inhibitorii mutantului IDH1 (ivosidenib, olutasidenib) și mutantului IDH2 (enasidenib) sunt utilizați pentru a trata AML, dar eficacitatea lor pentru SMD nu este bine definită.
Ivosidenib este aprobat de FDA pentru tratamentul LAM nou diagnosticat cu o mutație IDH1 susceptibilă la adulți ≥75 de ani sau cu comorbidități care împiedică tratamentul cu chimioterapie intensivă de inducție. Deoarece multe cazuri de SMD cu risc mai mare sunt clasificate ca MDS/AML în Clasificarea Internațională de Consens, ivosidenib poate fi o opțiune pentru tratamentul acestor pacienți în Statele Unite.
Citarabină în doză mică – Citarabina în doză mică nu are un beneficiu clar definit pentru SMD cu risc mai mare. Citarabina nu este aprobată pentru tratamentul SMD de către FDA sau EMA.
Într-un studiu, citarabină în doză mică de 10 mg/m2 subcutanat de două ori pe zi timp de 21 de zile consecutive a fost superioară celei mai bune îngrijiri de susținere. Citarabina a fost asociată cu o rată de răspuns de 32%, durata medie de răspuns de șase luni și scăderea necesității de transfuzie, dar a existat o rată mai mare de infecții și nicio diferență în OS sau timpul până la progresie.
Citarabină 10 mg/m2 x2/zi, sc, timp de 21 de zile
CHIMIOTERAPIA INTENSIVĂ – Rolul chimioterapiei de inducție a remisiunii de mare intensitate pentru SMD cu risc mai mare este controversat.
Terapia intensivă de inducție ar trebui administrată numai persoanelor apte din punct de vedere medical și este asociată cu o toxicitate substanțială. Deși terapia intensivă de inducție este asociată cu CR la unii pacienți, răspunsurile sunt în general de scurtă durată, cu excepția cazului în care sunt urmate de HCT alogenic sau chimioterapie de consolidare. Nu există un regim de consens, dar opțiunile sunt ca cele utilizate pentru AML, cum ar fi citarabina infuzională plus o antraciclină (de exemplu, așa-numita terapie „7+3”) sau CPX-351 (daunorubicină-citarabină lipozomală).
Chimioterapia intensivă pentru SMD cu risc mai mare obtine CR la mai mult de jumătate dintre pacienți, dar remisiunea durează în general <12 luni, iar OS la patru ani este între 8 și 33%
Bibliografie
- Robert S Negrin, MDUwe Platzbecker, MD, Myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS): Treatment of higher-risk MDS, May 06, 2024, https://www.uptodate.com/
- Mikkael A Sekeres, MD, MSUwe Platzbecker, MD, Treatment of lower-risk myelodysplastic syndromes (MDS),Nov 22, 2023, https://www.uptodate.com/
- Emmanuel C Besa, MD; Chief Editor: Sara J Grethlein, MD, Myelodysplastic Syndrome (MDS), Aug 31, 2023, https://emedicine.medscape.com/
- Rory M. Shallis, Mina L. Xu, Amer M. Zeidan, and Stephanie Halene, Myelodysplastic Syndromes, DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, pp1489-1507, 12th Edition, 2023
- Rafael Bejar and David P. Steensma,Myelodysplastic Syndromes, in Williams Hematology, pp1471- 1453, 10th Edition, 2021
- Peter L. Greenberg, MD, Richard M. Stone, MD, Aref Al-Kali, MD, Myelodysplastic Syndromes, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, May 22, 2024, https://www.nccn.org/
Actualizat 12 06 2024/Dr Plesan Constantin