Tumori Stromale Gastrointestinale(GIST)

 Ultima actualizare: 28008 2016

Tumorile stromale gastrointestinale(GIST) justifica mai puțin de 1% din tumorile gastrointestinale, desi sunt cele mai frecvente neoplasme mezenchimale ale tractului gastrointestinal. GIST-urile sunt de obicei localizate în stomac sau în intestinul subțire, dar pot aparea oriunde de-a lungul tractului gastro-intestinal și rareori au o implicare extragastrointestinala. GIST se situeaza pe locul 3 ca  histologie dupa adenocarcinoame si limfoame printre tipurile histologice de tumori ale tractului gastro-intestinal.

Istoric, aceste leziuni au fost clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcome, deoarece acestea posedă caracteristicile musculaturi netede atunci cand au fost examinate cu microscopia optica. In anii 1980, odată cu apariția imunohistochimiei, s-a demonstrat că antigenele exprimate de aceste tumori sunt legate de celule crestei neurale. Mazur și Clark în 1983 și Schaldenbrand și Appleman în 1984 au fost primii care au descris “tumorile stromale” ca o entitate separată.

Kindblom și asociații în 1998, au raportat ca celula de origine a GIST este o celula stem mezenchimala pluripotenta programată să se diferențieze în celula interstițiala Cajal. Acestea sunt celule pacemaker GI gasite in musculara proprie si in jurul plexul mienteric și sunt în mare măsură responsabile pentru inițierea și coordonarea motilității gastro-intestinale. Aceasta constatare a condus pe Kindblom si colegii sa sugereze termenul de tumori cu celule pacemaker GI.  Studii suplimentare a constatat ca celulele interstițiale Cajal exprima gena KIT și sunt dependente de factorul celulelor stem, care este reglat prin intermediul kinazei KIT. Cel mai important lucru care a distins GIST ca o entitate clinică unică a fost descoperirea  mutatii proto-oncogenei c-KIT in aceste tumori de către Hirota și colegii în 1998.

Aceste progrese au dus la clasificarea GIST ca o entitate separată de tumori ale musculaturii netede, a ajutat la elucidarea etiologiei și patogenezei lor la nivel molecular și a condus la dezvoltarea de terapie moleculara directionata pentru aceasta boala.

GIST sunt cele mai frecvente sarcoame de tesuturi moi ale tractului gastro-intestinal (GI), care rezultă cel mai frecvent prin mutatiile activatoare ala genei KIT sau PDGFRA.

Aproximativ 5000 de cazuri noi de tumori stromale gastrointestinale sunt diagnosticate anual în Statele Unite. Studii populaționale din Islanda, Olanda, Spania și Suedia raportează rate anuale de incidenta variind de la 6,5 până la 14,5 cazuri la un milion.

Rezultatele la pacientii cu GIST sunt dependente de prezentarea clinică și caracteristicile histopatologice ale tumorii. Rata generala de supravietuire la 5 ani variază de la 28-60%. Acest lucru poate fi stratificat pentru pacientii care se prezinta cu boala primară localizată și cei care se prezintă cu boala metastatica sau recurenta. Rata supravietuirii medii în boala localizata este de 5 ani, în timp ce rata supraviețuiri medii în boala metastatica sau recurenta este de aproximativ 10-20 luni. GIST-urile mai mari sunt asociate cu complicații, cum ar fi hemoragii gastro-intestinale, obstrucție gastro-intestinala și perforații intestinale. Tumorile pot fi clasificate în categorii cu risc scăzut si risc ridicat de recurenta în funcție de mărimea, localizarea și activitatea mitotică.

Cheung și colab(SEER) au raportat că din 3795 de pacienți diagnosticați cu tumori mezenchimale raportati intre 1992-2005 au fost caucazieni  72,2 % , afro-americani 15,6% si hispanici 9,1%.

Datele SEER  din 1992-2000 raportează o prevalență ușor mai mare la bărbați(54%) față de femei(46%).

GIST-urile au fost raportate la toate grupele de vârstă, inclusiv sugari. Este extrem de rar la pacienții cu vârsta mai mică de 30 de ani. Varsta medie la diagnostic in GIST gastric a fost de 63 de ani, iar in GIST al intestinului subtire, vârsta medie a fost de 59 de ani. Numai 2,7% de GIST-gastric și 0,6% din GIST al  intestinului subtire au fost detectate la pacienții cu vârsta mai mică de 21 de ani.

GIST poate apărea oriunde în tractul gastro-intestinal. Ele sunt leziuni submucoase, care cresc cel mai frecvent endofitic paralel cu lumenul structurii afectate. GIST se poate manifesta, de asemenea, ca o  excrescența extraluminala exofitica. Aceste tumori varieaza în mărime de la < 1 cm la 40 cm în diametru.  Aproximativ 50-70% din GIST sunt localizate in stomac. Intestinul este a doua locatie ca frecventa, cu 20-30% din GIST-uri care iau nastere in jejunoileon.  Sedii mai puțin frecvente de apariție includ colonul și rectul (5-15%) și esofagul (<5%). Tumori primare GIST au fost raportate pancreatic, epiplooice sau mezenterice, dar sunt foarte rare.

Cele mai multe GIST sunt asociate cu mutații  în exonul 11 al proto-oncogenei c-KIT. Aceste mutații duc la supraexpresia constitutiva si autofosforilarea c-Kit, provocând o cascadă de semnalizare intracelulara care propulsează celulele spre proliferare sau în afara căilor apoptotice.

Aceasta descoperire de catre Hirota si colegii sai in 1998 a fost un reper in lămurirea etiologica  a unei boli la nivel molecular.  Proto-oncogena  c-kit este situata pe brațul cromozomului 4q11-12. Aceasta codifică KIT, care este o tirozin kinază transmembranară. Factorul celulelor stem, de asemenea, numit factor Steel sau factorul de creștere al mastocitelor, este ligandul pentru KIT și există în primul rând în formă dimerică.

În condiții normale, activarea KIT este inițiată atunci când factorul celulelor stem se leagă la domeniul extracelular al c-Kit. Rezultatul este homodimerizarea monomerilor c-Kit inactive in mod normal. Autofosforilarea resturilor de tirozină intracelulare expune sediile de legare pentru molecule de transducție a semnalului intracelular. Ceea ce urmează este activarea unei cascade de semnalizare care implică fosforilarea unor proteine țintă din aval, incluzand MAP kinaza, RAS și altele. În cele din urmă, semnalul este transdus în nucleu, care rezultă în activitatea mitogenă și transcriere proteica.

Cu toate că 95% din GIST sunt KIT pozitive, 5% din GIST-uri sunt cu adevărat negative pentru expresia KIT, denumite în continuare “GIST-KIT negativ”.

Într-o proporție de GIST-KIT negativ, apar mutatii in gena PDGFRA.  Imunocolorare  PDGFRA a fost de ajutor în discriminarea între GIST-KIT negativ și a alte leziuni gastrointestinale mezenchimale.

Mutatii BRAF si proteinkinaza C teta (PKCtheta) au fost de asemenea raportate într-o proporție mică de GIST-uri negative pentru KIT / PDGFRA.

O mică minoritate de GIST-uri sunt asociate cu sindroame ereditare. 90% dintre pacienții cu aceste mutații sunt expuse riscului de a fi diagnosticati cu GIST la varsta de 70 de ani.

GIST este una din mai multe tumori maligne, care pot să apară cu neurofibromatoza de tip 1 (NF-1),  glioamele și neurofibroamele fiind mai frecvente.

Trada Carney, observata predominant la femeile tinere, este formata din tumori gastrice epiteloide stromale, condroame pulmonare si paraganglioamele extra-adrenale

GIST-urile pot apărea oriunde de-a lungul tractului gastro-intestinal, dar stomacul (60%) și intestinul subțire (30%) sunt cele mai frecvente sedii. Duodenul(4% -5%) și rectul(4%) sunt cele mai rare localizari și un număr si mai mic mic de cazuri au fost raportate in esofag (<1%) și colon plus apendice (1% -2%).

Până la 75% din GIST-uri sunt descoperite atunci când acestea sunt mai mici de 4 cm în diametru și sunt fie asimptomatice sau asociate cu simptome nespecifice. Ele sunt frecvent diagnosticate intamplator in timpul procedurilor endoscopice sau chirurgicale, sau în timpul studiilor radiologice efectuate pentru a investiga diferitele manifestări ale tractului gastro-intestinal sau pentru a trata o urgenta medicala, cum ar fi hemoragia sau obstrucțiea. Într-un studiu, dimensiunea medie a tumorilor GIST care au fost detectate pe baza simptomelor a fost de 8,9 cm, detectate incidental a fost de 2,7 cm si la autopsie a fost de 3,4 cm.

Pacienți cu GIST suspectat pot prezenta o varietate de simptome, care pot include satietate precoce, disconfort abdominal din cauza durerii sau balonarii, hemoragie intraperitoneală, sângerări gastrointestinale, oboseală legate de anemie.  Unii pacienți pot prezenta un abdomen acut (ca rezultat al rupturii tumorii, obstrucție GI sau durere similara unei apendicite acute), care impune o intervenție imediată.

Metastazele hepatice si/sau diseminate, din cadrul cavitatii abdominale sunt cele mai frecvente manifestări clinice de malignitate. Metastazele ganglionare  sunt extrem de rare. Metastazele în plămânii și alte locații extra-abdominale sunt observate numai în cazuri avansate.

GIST sunt tumori moi si fragile. Decizia de a obține o biopsie ar trebui să se bazeze pe tipul tumorii suspectate și extensia bolii. Biopsia este necesara pentru a confirma diagnosticul de GIST primar înainte de inițierea terapiei preoperatorii.  Rapoarte recente au a sugerat că diagnosticul definitiv al GIST necesită achiziție de țesut prin FNA ghidata prin cecografie endoscopica(EUS).

Biopsia sediului primar prin FNA ghidata EUS (EUS-FNA) este de preferat fata de biopsia percutanata din cauza riscului de hemoragie tumorala si diseminarea tumorala intraabdominala. Biopsia percutanata ghidata imagistic poate fi adecvată pentru confirmarea bolii metastatice.

Diagnosticul morfologic bazat pe examenul microscopic atent al țesutul tumoral adecvat este esențială pentru a confirma diagnosticul de GIST. Raportul patologic ar trebui să includă localizarea anatomica, dimensiunea și o evaluare corectă a indicelui mitotic măsurat în zona cea mai proliferativă a tumorii și raportată ca număr de mitoze în 50 câmpuri de mare putere (HPFS) (echivalent cu 5 mm2 din țesut). Diagnosticul diferențial al GIST ar trebui sa fie luat in considerare pentru orice sarcom GI, precum și pentru orice alt sarcom intraabdominal. Se recomandă trimiterea la centre cu expertiză în sarcoame pentru cazurile cu caracteristici histopatologice complexe sau neobișnuite.

Cele mai multe GIST-uri (95%) exprima mutatia KIT(CD117). Aproximativ 80% din GIST au o mutație în gena KIT, care codifică receptorul KIT al tirozin kinazei; încă 5% – 10% din GIST au o mutatie in gena PDGFRA, care codifica receptorul PDGFRA al tirozin kinazei.  Aproximativ 10% – 15% din GIST-uri nu au mutatii KIT sau PDGFRA detectabile (GIST de tip sălbatic).

Alți markeri frecvent exprimati includ antigenul CD34 (70%), actina muschulaturii netede (25%) și desmina (mai puțin de 5%).

Mutatiile exonului 11 KIT sunt cele mai frecvente în toate sediile tumorale de GIST, în timp ce mutatiile exonului 9 KIT sunt specifice pentru GIST intestinal, iar mutatiile in exonul 18 PDGFRA sunt comune în GIST gastric.

Colorarea imunohistochimică pentru CD117 si testarea genetica moleculara pentru a identifica mutatiile KIT și / sau  PDGFRA sunt utile în diagnosticul GIST. Cu toate acestea, pozitivitatea KIT singura poate să nu fie suficientă pentru a confirma diagnosticul și invers, lipsa mutatiilor KIT și/sau PDFGRA nu exclude diagnosticul de GIST. În GIST cu mutatii PDGFRA, imunocolorarea  PDGFRA este de ajutor în discriminarea între GIST-KIT negativ și alte leziuni mezenchimale gastrointestinale.

Mutatii cu pierderea functiei subunităților genei SDH sau pierderea exprimarii proteinei SDHB au fost identificate prin IHC într-o majoritate de GIST-uri fara mutatii KIT și PDGFRA(GIST wild type).

Mutatia in exonul 15 BRAF(V600E), a fost de asemenea raportată într-un subgrup mic de pacienți cu GIST intestinal cu risc crescut lipsit de mutatii KIT/PDGFRA.

DOG1 este o proteina receptor activatoare a canalului de clor  dependenta de calciu și este exprimată în GIST-uri independent de tipul de mutației.

GIST cu mutații PDGFRA au avut un nivel scăzut al expresiei KIT și expresie înaltă a DOG1, care poate fi utilizat în diagnosticul tumorilor KIT negative.

Imunocolorarea DOG1 poate fi utila pentru cazurile în care nu pot fi clasificate ca GIST pe baza imunocolorarii CD117 si testarii mutatiei pentru KIT și PDGFRA.

DOG1 și KIT ar putea fi utilizate împreună în cazurile dificile care prezintă KIT cu o negativitate sau positivite neasteptata.

– Importanta în diagnosticul și stadializarea GIST

– Oferă informații complete cu privire la mărimea și localizarea tumorii și relația sa cu structurile adiacente.

Poate fi utilizata pentru a detecta prezența unor tumori multiple și diseminarea metastatică.  Caracteristicile CT ale GIST mici (<5 cm):

– demarcată net

– densitatea omogena

– prezintă model de creștere intraluminal

– formă neregulată

 – densitatea heterogena

 – model de creștere intraluminal și extraluminal

– semne de agresiune biologică, uneori, incluzand infiltrarea organelor adiacente

– margini neregulate

– densități heterogene

– comportament agresiv la nivel local

– metastaze la distanță și peritoneal

Criteriile CT asociate cu grad înalt histologic și mortalitate crescută :

– tumora mai mare de 11,1 cm

– contururile suprafeței neregulate

– margini indistinct

– invazia organelor adiacente

– crestere heterogena

– metastaze hepatice sau peritoneale

– RMN-ul poate descrie tumori și poate da informații despre structurile din jur

– Poate fi utilizata pentru a detecta prezența mai multor tumori și metastaze

– Mai puțin bine studiata decât CT pentru diagnosticarea GIST, dar pare la fel de sensibila

– GIST-urile pot să apară hipointense pe imaginile ponderate T2

– Detectarea bolii metastatice

– Monitorizarea răspunsului la tratament adjuvant ( imatinib)

– Frecvent efectuata în evaluarea pacienților cu hemoragii gastro-intestinale, dureri abdominale, sau simptome obstructive gastro-intestinale datorate GIST

– Caracteristicile endoscopice ale GIST includ prezenta unei mase submucoase care deplaseaza mucoasa supraiacenta

– ulcerare sau sângerare a mucoasei supraiacente prin necroza de presiune

– problematic pentru colectarea specimenului de biopsie din cauza amplasării submucoase a GIST

– rezultatele biopsiei endoscopice obtin un diagnostic în mai puțin de 50% din cazuri

– repetarea biopsiei in acelasi sediu poate crește randamentul de diagnosticare

– Permite localizarea leziunilor si caracterizarea lor prin ultrasonografie

– specimene de biopsie prin aspiratie cu ac fin pot fi obținute sub ghidaj ecografic,

– GIST apar de obicei ca o masă hipoechoica în stratul corespunzător muscularei proprii

– complementara cu CT

– mai precisa decat CT in diferentierea leziunilor benigne de leziunile maligne

– permite o evaluare mai cuprinzătoare a masei tumorale și a structurilor din jur decât CT

– dimensiune mai mare de 4 cm (singurul predictor independent)

– ecogenitate heterogena

– zone chistice interne

– margini neregulate pe suprafețele extraluminale

Caracteristici EUS care pot ajuta la diferențierea GIST gastrice de leiomiom:

– neoomogenitate

– puncte hiperechogenice

– halo marginal

– ecogenitatea mai mare decât stratul muscular din jur

– Biopsia furnizeaza diagnosticul definitiv

– Biopsia poate fi necesară atunci când este necesară terapia preoperatorie în cazurile în care tumora este inoperabila sau doar marginal rezecabilă

– Biopsia poate să nu fie necesară în cazul în care tumora este chirurgical rezecabila si terapia medicala preoperatorie nu este necesară

Dimensiunea tumorii si indicele mitotic sunt cele mai utilizate caracteristici patologice pentru stratificarea GIST. Cu toate acestea, este dificil de a prezice potentialul malign al GIST exclusiv pe baza acestor caracteristici. Într-o urmarire pe termen lung a 1765 de pacienți cu GIST gastric, Miettinen si colegii au raportat că rata de metastazare a fost de 86% pentru tumorile > 10 cm, cu un indice mitotic  > 5 mitoze/50 HPFS, în timp ce tumorile cu aceeași dimensiune cu un indice mitotic  <5 mitoze/50 hpfs au o rata metastatica relativ scăzut de 11%. Într-un raport ulterior care a implicat 906 pacienți cu GIST intestinal, tumorile > 10 cm, cu un indice  mitotic ≤ 5 mitoze/50 HPF au avut o rată de metastazare de 50%, ceea ce este in contrast cu cel raportat pentru GIST gastric cu parametri tumorali similari. Prin urmare, în plus față de dimensiunea tumorii și rata mitotică, sediul tumorii a fost, de asemenea, inclus în ghidurile elaborate de Miettinen si colegii pentru stratificarea riscului la pacientii cu GIST.

În conformitate cu aceste ghiduri, GIST gastrice au un comportament general indolent și cele care sunt ≤ 2 cm (indiferent de indicele mitotic) sunt în esență benigne, în timp ce GIST intestinale tind să fie mai agresive decât GIST gastrice. GIST rectale sunt foarte agresive si tumorile < 2 cm, cu un indice mitotic > 5 mitoze/50 hpfs au un un risc mai mare de recidivă și un potențial malign.

Mutațiile pot fi gasite in tumorile de grad inalt precum și în GIST mici și tumori care au un curs benign. Prin urmare, statusul mutațional KIT nu este folosit pentru a determina potențialul malign al unei GIST primar. Genotipul tumoral s-a dovedit a fi un factor de prognostic independent la pacientii cu GIST localizat.

Factorii asociati cu DFS mai prost au fost duplicarea exonului 9 KIT,  deletiile exonului 11 KIT, sediul nongastric, mărime tumorala mare și indicele mitotic ridicat, in timp ce mutatiile exonului 18 PDGFRA au fost asociate cu un prognostic mai bun.

Prezența și tipul statusului mutațional KIT sau PDGFRA sunt predictive pentru raspunsul la terapia TKI la pacientii cu GIST avansat sau GIST metastatic. GIST cu mutatii SDH sunt, de asemenea, mai puțin sensibili la TKIs. Acestea apar de obicei în stomac și sunt observate la persoane mai tinere, metastazeaza frecvent, poate implica ganglionii limfatici și tind să crească lent.

La pacienții cu GIST, imagistica este utilizata pentru diagnosticarea, stadializarea inițială, restadializarea, monitorizarea răspunsului la tratament și efectuarea supravegherii posibilelor recurențe.

CT cu substanta de contrast este modalitatea imagistica de alegere pentru a caracteriza o masă abdominală, precum și să evalueze extensia și prezența sau absența metastazelor la evaluarea initiala de stadializare pentru GIST dovedit de o biopsie.

Scanarea PET ajută la diferențierea tumorii active de țesut necrotic sau cicatricial inactiv, tesutul malign de tesutul benign si tumora recurenta de modificările benigne. PET ofera o valoare semnificativa la CT standard, deoarece schimbările în activitatea metabolică a tumorilor de multe ori precede modificările anatomice pe CT. Cu toate acestea, scanarea PET nu este un substitut pentru CT.

Scanările PET pot fi folosite pentru a clarifica constatările ambigue vazute pe CT sau RMN.

PET poate fi de asemenea util pentru a evalua boala metastatică complexa la pacienții care sunt luati în considerare pentru o intervenție chirurgicală. Chiar și în acest context clinic nu există dovezi clare că PET furnizeaza informații semnificative care nu pot fi obținute utilizând CT cu contrast IV.

PET poate fi benefica la pacienții cu alergie la substanta de contrast IV, în special pentru boala peritoneală.

RMN-ul cu sau fara contrast, de obicei, obtine o definiție anatomica excelenta a metastazelor hepatice. Dacă clinicieni iau în considerare utilizarea PET pentru monitorizarea terapiei, un PET initial, la diagnostic ar trebui să fie obținut înainte de începerea terapiei.

-Hemangioendoteliom epitelioid

-Fibromatoza

-Limfom

– Melanom metastatic

-Schwanom

-Neoplazii benigne si maligne ale intestinului subtire

-Cancer de colon

-Dermatofibrom

-Leiomiosarcom intestinal

-Leiomioame

-Lipoame

-Tumora solitara fibroasa

Toți pacienții trebuie să fie gestionati de către o echipă multidisciplinară cu expertiză în sarcom. Elementele esențiale ale evaluarii initiale includ:

–  istoric si examen fizic

– CT cu substanta de contrast sau RMN pelvi- abdominal,

– CT torace,

– EUS la pacienți selectați,

– endoscopie daca este indicata (în cazul în care nu a fost efectuată anterior) și

– evaluarea chirurgicala.

– Genotiparea este recomandata pentru cazurile în care se anticipează terapia medicală.

CT si PET-CT cu contrast îmbunătățit, CT cu contrast IV sunt modalitatile imagistice de rutină pentru pacienții cu GIST pe TKI terapie.

Gradingul histologic (G)

Gx – nu poate fi evaluat

G1 – low grade, ritm mitotic ≤ 5/50HPF

G2 – high grade, ritm mitotic > 5/50HPF

 Tumora primară (T)

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există dovezi de tumoră primară

T1 – tumora ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare;

T2 – tumora > 2 cm dar ≤ 5 cm în diametrul cel mai mare

T3 – tumora > 5 cm, dar ≤ 10 cm  în diametrul cel mai mare

T4 – tumora > 10 cm în diametrul cel mai mare

            Ganglionii limfatici regionali (N)

N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze în ganglionii limfatici regionali

            Metastaze la distanţă (M)

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – metastaze la distanţă

            Stadii(tumori stromale gastrice)

I A                   T1 –T2             N0        M0       RM low

I B                    T3                    N0        M0       RM low

II                      T1- T2              N0        M0      RM high

                         T 4                   N0        M0      RM low

 IIIA                 T 3                   N0       M0       RM high

IIIB                  T 4                   N0       M0       RM high

IV               orice T                   N1       M0        orice

                    Orice T               orice N   M1        orice

Stadii(tumori stromale intestin subtire)

I A                  T1 –T2             N0        M0       RM low

II                     T3                    N0        M0      RM low

IIIA                 T 1                   N0       M0       RM high

                        T 4                   N0       M0       RM low

IIIB                 T 2                   N0       M0       RM high

                       T 3                   N0       M0       RM high

                       T 4                   N0       M0       RM high

IV               orice T                   N1       M0        orice

                   orice T               orice N   M1        orice

Chirurgia este tratamentul primar pentru toți pacienții cu GIST ( ≥ 2 cm), care sunt rezecabile fără un risc semnificativ de morbiditate.

Imatinib preoperator poate fi benefic ca tratament primar pentru pacienții cu GIST, care este rezecabil, cu margini negative, dar cu un risc semnificativ de morbidite. Utilizarea imatinib preoperator poate, cu toate acestea, să ingreuneze evaluarea corectă a riscului de recidiva. Imatinib preoperator trebuie luat în considerare numai în cazul în care morbiditatea chirurgicală ar putea fi redusa prin downstaging-ul tumorii inainte de rezectie.

Monitorizarea foarte atenta este esențială, deoarece unii pacienți pot deveni rapid inoperabil. În studiile prospective, imatinib preoperator a fost testat la o doză zilnică de 400 mg sau 600 mg.

Ghidurile recomanda o doză inițială de 400 mg pe zi. Pacienții cu mutaiii  ale exonului 9 KIT pot beneficia de escaladarea dozei până până la 800 mg pe zi(administrat 400 mg de două ori pe zi), în funcție de toleranță. CT cu sau fara RMN initial este recomandat înainte de începerea terapiei cu imatinib preoperator. Deoarece durata optimă a terapiei preoperatorii rămâne necunoscută, la pacienții cu boală care răspund la terapie, imatinib trebuie continuat până la obținerea răspunsului maxim (definit

ca nici o ameliorare suplimentară între 2 scanări CT succesive, la 6-12 luni). Cu toate acestea, nu este întotdeauna necesar să se aștepte un răspuns maxim pentru a efectua o intervenție chirurgicală.

Chirurgia este recomandată în cazul în care sângerarea și/sau simptomele sunt prezente. PET poate da o indicație a activității imatinibului după 2 – 4 săptămâni de tratament. CT diagnostic este indicat la fiecare 8 – 12 săptămâni. Dacă nu există nici un progres, continuarea aceleiași doze imatinib este recomandată și trebuie luată în considerare rezectia, dacă posibil.

În cazul în care există o progresie, confirmata cu CT, chirurgia este recomandată după întreruperea administrării imatinibului.  La pacienții tratați cu imatinib preoperator, administrarea poate fi oprita chiar înainte de intervenția chirurgicală și reluată imediat ce pacientul este capabil de a tolera medicamente pe cale orala, indiferent de marginile chirurgicale.

Gestionarea GIST mici, mai mici de 2 cm, intalnite incidental rămâne controversata. În prezent, există

date insuficiente pentru a ghida gestionarea GIST-uri foarte mici (mai mici de 2 cm) descoperite accidental la endoscopie iar utilitatea supravegherii regulate cu  EUS nu a fost stabilită.

Rezectia completa chirurgicala este pilonul de bază al tratamentului la pacienții simptomatici. Pentru un subgrup de pacienți cu GIST gastric foarte mic (mai mic de 2 cm) fara caracteristici EUS de risc ridicat (de exemplu, margini neregulate extra-luminale,  model ecografic heterogen, prezența spațiilor chistice și focare ecogenice), se recomanda supravegherea endoscopică periodică. Panelul NCCN a inclus această abordare ca o recomandare de categoria 2B.

 Pe baza rezultatelor obținute din studiul ACOSOG Z900 si a studiului randomizat de faza III (SSGXVIII / AIO), ghidurile recomanda imatinib postoperator după rezecția completă pentru GIST primar, fara imatinib preoperator,  pentru pacienții cu risc intermediar sau ridicat de recurență (categoria 1).

Panoul recomandă imatinib postoperator timp de cel puțin 36 de luni pentru pacienții cu GIST cu risc ridicat.    Stratificarea riscului după rezecția chirurgicală trebuie să se bazeze pe indicele mitotic tumoral, mărimea și locatia tumorala. Beneficiu de supravietuire a fost observat la pacienții cu risc crescut de recurență: indice mitotic > 5 mitoze/50 HPF, dimensiunea tumorii > 5 cm, localizare non-gastrica și ruptură tumorală.

Estimarea riscului de recidivă este importantă la pacienții selectati care ar beneficia de pe urma terapiei postoperatorii după rezecția completă. In  studiul ACOSOG Z9001, stratificarea riscului s-a bazat numai pe marimea tumorii si imatinib postoperator a imbunatatit SFR la pacienții cu GIST ≥ 3 cm; cu toate acestea, a fost semnificativă statistic si la pacienții cu risc de recurenta intermediar (≥ 6 cm și < 10 cm) și cu risc de recurenta ridicat (> 10 cm).  În studiul SSGXVIII/AIO, stratificarea riscului s-a bazat pe marimea tumorii, sediu, numărul de mitoze si ruptura tumorala.

Pentru pacienții cu rezecție completă dupa imatinib preoperator, Panelul NCCN a fost de acord că continuarea imatinib (în aceeași doză care care a indus răspunsul obiectiv) este justificată.

Grupul NCCN a recunoscut că în timp ce datele din studiile unice și multi-institutionale sprijina continuarea imatinib postoperator timp de doi ani dupa o interventie chirurgicala, durata exactă a terapiei cu imatinib postoperator la acest grup de pacienți nu a fost studiată în studii clinice randomizate. Analiza pe termen lung in studiul RTOG 0132 a sugerat că un procent ridicat de pacienti a progresat după întreruperea administrării de imatinib dupa 2 ani de terapie cu imatinib postoperator.

La pacienții care au primit imatinib preoperator, în cazul în care există boala macroscopica persistentă în urma rezecției (rezectie R2 ), rezectia suplimentara poate fi considerată pentru îndepărtarea bolii reziduale. Tratamentul cu Imatinib trebuie continuat în urma re-rezectiei indiferent de marginile chirurgicale , pana la progresie.

Imatinib postoperator ar trebui să fie inițiat în urma rezecției, în cazul în care pacientul nu a primit anterior terapie cu imatinib.

Imatinibul(categoria 1) este tratamentul primar pentru pacienții cu GIST avansat, inoperabil sau  metastatic.  Imatinib a îmbunătățit și a redus morbiditatea rezecabilitãtii chirurgicale la pacienții cu GIST inoperabil documentat sau la pacienții pentru care rezectia ar prezenta un risc de deficit funcțional postoperator sever. Mai multe studii retrospective au demonstrat un beneficiu de supravietuire al chirurgiei citoreductive în urma terapiei cu imatinib preoperator la pacienții cu GIST avansat sau metastatic, care răspund la tratamentul cu imatinib preoperator.

Nu există date definitive pentru a dovedi daca rezectia chirurgicala imbunatateste rezultatul clinic, în plus față de terapia TKI pentru pacientii cu GIST metastatic rezecabil. Trebuie să se ia în considerare rezectia în cazul în care rezecția  completă poate fi obtinuta in boala metastatica primara. Pacienții trebuie să fie evaluati în termen de 3 luni de la inițierea terapiei cu imatinib pentru a determina dacă tumora a devinit rezecabila. La pacienții selectați, imagistica se poate face înainte de 3 luni.

Dacă nu există nici un progres, rezectia poate fi considerată dupa consultul chirurgical. Imatinibul trebuie continuat în cazul în care rezecția nu este fezabilă. In acest moment, se recomandă utilizarea continuă a imatinibului pentru GIST metastatic, până la progresie. Pacientul trebuie să fie menținut pe aceeași doză și doza de imatinib nu trebuie crescută dacă pacienții rămân stabili, fără progresie obiectivă a bolii.

Intreruperea imatinibului la pacienții cu GIST refractar la imatinib ar avea ca rezultat un fenomen de exacerbare a bolii (flare) care, la rândul său, indică faptul că și la pacienții cu boală progresivă sub  imatinib, există unele celule tumorale pentru care imatinib poate fi în continuare eficient.

Recurența în urma rezecției complete ar trebui să fie gestionata asa cum s-a descris pentru boala inoperabila sau metastatica.

Progresia este definita ca apariția unei noi leziuni sau creșterea dimensiunii tumorii. Aceasta poate fi determinată cu ajutorul CT sau RMN cu interpretarea clinică; PET poate fi utilizată în cazul în care rezultatele CT sunt ambigui.

Creșterea dozei de imatinib până la 800 mg pe zi (administrat 400 mg de două ori de zi cu zi), in functie de toleranta sau trecerea la sunitinib (categoria 1), sunt optiuni pentru pacientii cu boala progresiva (boala limitata sau boala sistemica diseminata la pacienții cu status de performanță bun) pe doze standard de imatinib. Toate datele clinice și radiologice, incluzand densitatea leziunii pe CT și complianța pacientului la tratamentul cu imatinib doza standard, trebuie evaluată înainte de escaladarea dozei de imatinib sau la trecerea la sunitinib.

Pentru pacienții cu boală limitată progresiva, pe doze standard de imatinib, a doua linie de tratament cu sunitinib trebuie inițiata numai dacă boala nu mai este controlata de imatinib; luarea în considerare a altor intervenții terapeutice pentru boala progresiva este justificată.

Rezecția chirurgicală ar trebui să fie luata în considerare la pacienții atent selecționati cu boală limitată progresiva, care este potențial usor resecabila.  Cu toate acestea, rezecții incomplete sunt frecvente cu o rata crescuta a complicatiilor .

Ghidurile au  inclus, numai pentru pacienții cu boală limitata progresivă, continuarea imatinibului în aceeași doză inițială și tratamentul leziunilor care progresează cu rezecție, ablatie prin RF, chemoembolizare sau RT paliativa (pentru rarii pacienții cu metastaze osoase).

Regorafenib(categoria 1) este recomandat pentru pacienții cu boală progresiva la imatinib și sunitinib. Pe baza datelor limitate, ghidurile au inclus, de asemenea, sorafenib, dasatinib sau nilotinib ca opțiuni suplimentare pentru pacienții care nu mai  beneficiază de imatinib, sunitinib sau regorafenib, cu toate că toate datele în ceea ce privește beneficiul potențial al acestor agenți nu este clar.

La pacienții cu boală progresivă care nu mai beneficiază de tratamentul actual cu TKI, re-introducerea terapiei eficiente cu TKI anterior tolerate pentru paliatia  simptomelor poate fi considerata. Rezultatele unui studiu randomizat recent a demonstrat că reintroducerea imatinib a îmbunătățit în mod semnificativ SFP și DCR la pacienții cu GIST avansat după eșecul cel puțin a imatinib și sunitinib.  Cu toate acestea, durata de supraviețuire a fost scurta, datorită progresiei continue a clonelor rezistente la TKI.

Orice pacient care are o progresie a bolii, in ciuda terapiei anterioare sau care are o recurență, indiferent de prezentare, ar trebui să fie luat în considerare pentru inscriere intr-un studiu clinic, în cazul în care un studiu adecvat este disponibil.

Durata optimă a tratamentului cu TKI la pacienții cu răspuns sau boala stabila nu este cunoscută. Rezultatele unui studiu prospectiv, multicentric, randomizat, de faza III (BFR14) arată că a fost o crestere semnificativă a ratei de boala progresiva atunci cand tratamentul cu imatinib a fost întrerupt la pacienții cu boală avansată care a fost stabila sau care răspundea la terapia cu imatinib.  Un raport recent din acest studiu a confirmat faptul ca pacientii cu progresie rapida a bolii dupa intreruperea imatinib au avut un prognostic mai prost. Mai important, calitatea răspunsului la reintroducerea imatinib nu a atins statusul tumoral observat la randomizare.

Se recomandă insistent ca terapia TKI in doza zilnica prescrisa, trebuie continuată atâta timp cât pacienții au beneficiu clinic (raspuns sau boala stabila). De asemenea, se consideră că continuarea terapiei TKI pe toata durata vietii pentru paliatia simptomelor ar trebui să fie o componentă esențială a best supportive care. Cu toate acestea, scurte întreruperi de una până la două săptămâni, atunci când este medical necesar, nu a avut un impact negativ asupra controlului bolii.

Protocoale de tratament pentru tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt prezentate mai jos, incluzand cele pentru boala stadiu limitat si boala persistenta sau metastatica.

Chirurgia este tratamentul primar pentru pacienții cu tumori stromale gastrointestinale localizate sau potențial rezecabile. Pacienții cu GIST mica (<2 cm) pot fi tratati cu supravegherea endoscopică în cazul în care caracteristicile cu risc ridicat sunt absente;

Caracteristicile cu risc ridicat la ultrasonografia endoscopica includ margine neregulata, spațiu chistic, ulcerații, focare ecogenice și heterogenitatea.

– Terapia neoadjuvanta cu imatinib este preferată pentru tumorile rezecabile marginal sau la pacientii cu comorbiditati pentru o intervenție chirurgicală.

– Terapia neoadjuvanta are ca scop reducerea dimensiunii tumorii, ceea ce poate facilita rezectia chirurgicala completa

-Imatinib 400 mg, PO, zilnic (durata este definita prin evaluarea chirurgicala a rezecabilitãtii; doză mai mare a fost utilizata în unele studii)

– Imatinib a fost, de asemenea, aprobat pentru tratament adjuvant la pacienții cu GIST

– Imatinib 400 mg PO, pe zi, timp de 3 ani după rezecție macroscopica completă a GIST CD117-pozitiv; durata de 3 ani a imbunatatit supravietuirea globala si supravietuirea fara recidiva, comparativ cu o durată de 1 an.

Tratamentul primar pentru pacienții cu GIST metastatic este imatinib.

Chirurgia poate fi indicată la pacienții care au boală avansată local sau baola anterior inoperabilă cu un răspuns pozitiv la imatinib preoperator, boala limitata progresiva la terapia sistemică. În cazul în care pacienții sunt rezistenți la tratamentul cu imatinib, poate fi introdus tratamentul cu sunitinib.

– Imatinib 400 mg PO zilnic: Pentru pacienții cu mutatie Kit exonul 9, doza poate fi crescută până la 800 mg (400 mg de două ori pe zi PO).

– progresia bolii la imatinib 400 mg PO zilnic: se poate escalada doza la 800 mg (400 mg de două ori pe zi pe zi PO), în funcție de toleranță

– rezistență la Imatinib:  sunitinib 37,5 mg PO zilnic sau sunitinib 50 mg PO zilnic pentru 4 saptamani, apoi 2 saptamani pauza.

– Opțiunile sunt limitate pentru pacientii cu boala progresiva, care sunt rezistenti la imatinib si sunitinib

– Regorafenib: 160 mg PO x 4/zi pentru primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile; indicat pentru GIST local avansat, inoperabil care nu mai răspunde la imatinib sau sunitinib.

– Alte opțiuni includ utilizarea sorafenib, dasatinib sau nilotinib pentru pacienții care nu au beneficii clinice de la imatinib si sunitinib.

– Pacienții care continuă sa progreseze se recomanda sa se inscrie in studii clinice.

– Unele studii recomandă pacienților reintroducerea  imatinib si sunitinib în cazul în care toate celelalte opțiuni au eșuat.

Fiecare pacient cu GIST localizat  rezecat ar trebui să aibă un consult cu istoric si examen fizic la fiecare 3 – 6 luni; la acești pacienți se recomanda un CT abdomino-pelvin la fiecare 3 – 6 luni. Un program identic este utilizat pentru pacienții care au boală reziduală macroscopica persistentă, care este

inoperabila sau pentru boala complet rezecata.