Mielom multiplu

Actualizat: 11 09 2018

 

    Mielom Multiplu

 

 

Generalitati

Mielomul multiplu (MM) este o malignitate debilitanta care face parte dintr-un spectru de boli, de la gamapatie monoclonală cu semnificație necunoscută (MGUS) la leucemia cu celule plasmocitare. Descris pentru prima dată în 1848, MM se caracterizează printr-o proliferare a celulelor plasmocitare maligne și o supraabundenta ulterioară de paraproteine monoclonale (proteine ​​M). O caracteristică interesantă a MM este că celulele formatoare de anticorpi (celule plasmocitare) sunt maligne și prin urmare pot provoca manifestări neobișnuite.

Proliferarea celulelor plasmocitare în MM pot interfera cu producția normală a celulelor sanguine, ceea ce duce la leucopenie, anemie si trombocitopenie. Celulele pot provoca mase tumorale ale țesuturilor moi (plasmocitoame) sau leziuni litice la nivelul scheletului. Complicații de temut ale MM sunt durerile osoase, hipercalcemia, insuficiența renală și compresia măduvei spinării.

Anticorpii aberanti, care sunt produsi, conduc la imunitate umorala afectata, iar pacienții au o prevalență ridicată a infecțiilor, în special cu organisme necapsulate, cum ar fi pneumococ. Supraproductia acestor anticorpi poate conduce la hiperviscozitate, amiloidoza și insuficiență renală.

Rata de supravietuire la 5 ani pentru MM este de 46,6%. Rata de supravietuire este mai mare la persoanele mai tinere și mai scăzută la vârstnici.

Prezentarea MM poate varia de la asimptomatic până la sever simptomatic cu complicatii care necesita tratament urgent. Manifestarile sistemice includ sangerare, infectie si insuficienta renala; catastrofele locale includ fracturi patologice si compresia maduvei spinarii.

Desi pacientii beneficiaza de tratament (o viață mai lungă, durere mai mica, mai putine complicatii), in prezent nu exista nici un tratament curativ. Descoperirile recente in terapie au ajutat la reducerea apariției și gravitatii efectelor adverse ale MM.

Epidemiologie

MM reprezintă 10% din toate cazurile de cancer hematologic. Incidența anuală ajustată în funcție de vârsta a MM este de 4,3 cazuri la 100.000 de barbati de culoare alba, 3 cazuri la 100.000 de femei de culoare alba, 9,6 cazuri la 100.000 de barbati de culoare și de 6,7 cazuri la 100.000 femei de culoare.

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in Statele Unite, aproximativ 30.330 de cazuri noi de MM (17.900 la bărbați și 12.430 la femei) vor fi diagnosticate in 2016. Riscul pe viata de a face MM este unul din 143 (0,7%). Aproximativ 12.650 de decese prin MM (6.430 la bărbați și 6.220 la femei) sunt de așteptat să apara în 2016.

Vârsta medie a pacienților cu MM este de 68 de ani pentru bărbați și 70 de ani pentru femei. Doar 18% dintre pacienți sunt mai tineri de 50 de ani, iar 3% dintre pacienți sunt mai tineri de 40 de ani. Raportul sex masculin/feminin in MM este de aproximativ 3: 2.

In Statele Unite, afro-americani sunt de doua ori mai afectati decat albii, cu un raport de 2: 1. Mielomul este rar in randul persoanelor de origine asiatică, cu o incidență de doar 1-2 cazuri la 100.000 de locuitori. Conform unui studiu realizat la diferite etnii cu MM, hispanicii au avut cea mai tanara varsta medie la diagnostic (65 de ani) iar albii au avut cea mai avansata varsta (71 de ani). Asiatici au avut cele mai bune rate de supravietuire globala, in timp ce Hispanici a avut cele mai slabe rate de supravietuire.

 

Fiziopatologia

MM se caracterizează prin proliferarea neoplazică a celulelor plasmocitare care implică mai mult de 10% din măduva osoasă. Dovezi crescande sugereaza ca micromediul medular al celulelor tumorale joaca un rol central in patogeneza mielomului.  Această informație a dus la extinderea opțiunilor de tratament.

Celulele maligne ale MM, celulele plasmocitare si limfocitele plasmacitoide sunt celulele cele mai mature ale limfocitului-B. Plasmocitele medulare sunt CD 138+ si sunt monoclonale.

Maturarea celulei B este asociată cu o rearanjare programată a secvențelor de ADN în procesul de codificare a structurii imunoglobulinelor mature. Aceasta este caracterizata prin supraproducția de imunoglobuline monoclonale G (IgG), imunoglobulină A (IgA) și/sau lanțuri ușoare, care pot fi identificate prin electroforeza proteinelor serice (EPS) sau electroforeza proteinelor urinare (EPU).

Rolul citokinelor în patogeneza MM este un domeniu important de cercetare. Interleukina (IL) -6 este de asemenea un factor important de promovare a creșterii in vitro a celulelor mielomatoase. Alte citokine sunt factorul de necroză tumorală (TNF) și IL-1b.

Baza fiziopatologica pentru sechelele clinice ale MM implica sistemul scheletic, hematologic, renal și sistemul nervos, precum și procesele generale.

 

Eiologia

Etiologia precisă a MM nu a fost încă stabilită. Au fost sugerati o varietate de factori, incluzand cauze genetice, cauze de mediu sau profesionale, MGUS, radiații, inflamația cronică și infecția.

Cauzele genetice

MM a fost raportat la două sau mai multe rude de gradul I si la gemeni identici, cu toate că nu există dovezi care sa sugereze o bază ereditară pentru boala. Un studiu realizat de Clinica Mayo a gasit MM la opt frați dintr-un grup de 440 pacienți; acesti opt frați au avut diferite lanțuri grele, dar aceleași lanțurile ușoare.

Unele studii au aratat ca anomalii ale anumitor oncogene, cum ar fi c-myc, sunt asociate cu aparitia timpurie în cursul tumorilor plasmocitare iar anomaliile oncogenelor, cum ar fi N-ras si K-ras sunt asociate cu aparitia după recăderea medulara.  Anomalii ale genelor supresoare tumorale, cum ar fi TP53, s-au dovedit a fi asociate cu diseminarea la alte organe.

In curs de cercetare este dacă antigenul leucocitar uman (HLA)-Cw5 sau HLA-CW2 poate juca un rol în patogeneza mielomului multiplu.

Cauze de mediu sau profesionale

Studii controlate de caz au sugerat un risc semnificativ de a dezvolta MM la persoanele cu expuneri semnificative în industria agriculturii, alimentara și petrochimica. Un risc crescut a fost raportat la agricultori, în special la cei care folosesc erbicide și insecticide, precum și la persoanele expuse la benzen și alți solvenți organici. Pe termen lung (> 20 ani) expunerea la vopselele de par a fost legata de un risc excesiv de a dezvolta MM.

Radiație

Radioterapia poate juca un rol la unii pacienți. Un risc crescut a fost raportat la supraviețuitorii bombei atomice, expusi la mai mult de 50 Gy: la 109.000 supraviețuitori ai bombardamentelor atomice din Nagasaki în al doilea război mondial, 29 au murit de mielom multiplu intre 1950 si 1976. Unele studii mai recente, cu toate acestea, nu confirmă faptul că acești supraviețuitori au un risc crescut de a dezvolta mielom multiplu.

Un studiu al muncitorilor de la uzina de difuzie Oak Ridge din estul Tennessee, a arătat doar o slabă corelație a riscului de mielom multiplu prin expunerea la uraniu.

Inflamație cronică

S-a sugerat o relație între MM și bolile inflamatorii cronice preexistente. Cu toate acestea, niciun studiu nu a oferit un suport pentru rolul stimularii antigenice cronice.

Infecţie

Infectia cu Herpes virusul uman 8(HH8) a celulelor dendritice din măduva osoasă a fost găsită la pacienții cu MM și la unii pacienți cu MGUS.

MGUS

Gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS) este definită prin prezența a trei criterii:

– proteina serica monoclonala M (M-proteină) in concentrație < 3 g / dl

– celule plasmocitare <10% in maduva osoasa

– Nu există dovezi de afectare cu insuficienta de organ

MGUS apare la 2-3% din populația caucaziană în vârstă.

Pacienții cu non-IgM MGUS au un risc de progresie la MM la o rata de 1% pe an. Pacienții cu IgM MGUS au un risc de progresie la boala Waldenstroms și mai puțin frecvent la limfom sau la amiloidoza (AL). IgM MGUS rar progresează în MM. MGUS cu lanț ușor are tendința de a trece la MM cu lanturi usoare, amiloidoză AL sau boala cu depunere a lanțului ușor.

 

Simptome si semne de boala

Simptomele de prezentare in mielom multiplu (MM) includ dureri osoase, fracturi patologice, slabiciune, anemie, infectie (de multe ori cu pneumococ), hipercalcemie, compresia maduvei spinarii sau insuficienta renala. Diagnosticul este întâmplător în 30% din cazuri. MM este adesea descoperit prin screening-ul sangelui de rutina, atunci cand pacientii sunt in curs de evaluare pentru probleme care nu au legatura cu boala. De obicei, un decalaj mare între proteinele totale și nivelul albuminei observat pe buletinul de biochimie sugerează o problemă.

La o treime din pacienți, MM este diagnosticat după apariția unei fracturi patologice; aceste fracturi implică frecvent scheletul axial. Două treimi din pacienți se plâng de dureri osoase, de obicei cu dureri de spate mai mici. Această durere osoasă este frecvent localizata în partea din spate, oasele lungi, craniul și/sau pelvis.

Pacienții pot, de asemenea, sa se plânga de simptome constituționale nespecifice legate de hipervâscozitate și hipercalcemie.

 

ANOMALIILE HEMOLEUCOGRAMEI

Infiltratia mielomatoasă a măduvei cauzează tipic anemia, care este prezentă la mai mult de două treimi din pacienții cu mielom și este legata de gradul de infiltrație al măduvei.

Anemia din Mielomul Multiplu are mai multe cauze:

-răspunsul la eritropoietină este insuficient în mielom, datorită producției de citokine (IL-1, TNF-β, ligand Fas, MIP-1α și ligandul care induce apoptoza asociata factorului de necroză tumorală [TRAIL], care produce apoptoza eritroblastului),

-creșterea vâscozității serice,

-nivelurile ridicate de imunoglobulină exacerbeaza anemia datorita efectului de diluție

-disfuncția renală concomitent

-infiltratiei medulare cu celule plasmocitare

Pacienții cu mielom au valori ale hepcidin urinare și serice ridicate care se corelează invers cu valorile hemoglobinei.

O anemie normocitara, normocroma este de obicei observată la pacienții cu mielom datorită infiltrarii maduvei cu celule tumorale precum și reactiei inadecvate a eritropoietinei. Anemia se manifesta prin oboseală, slăbiciune și ocazional, dificultăți de respirație. Administrarea de Eritropoietina (EPO) este o terapie importanta de sustinere pentru pacientii cu anemie simptomatică. Într-un studiu, o îmbunătățire a hemoglobinei cu mai mult de 2 g per decilitru a fost observată la 60% dintre pacienții tratați, iar răspunsurile au fost mai frecvente la pacienții cu niveluri scăzute de Epo decât la pacienții cu niveluri normale sau ridicate (72%, față de 20%).

Spre deosebire de alte tulburări limfoproliferative, trombocitopenia este mai puțin frecventă la diagnostic, chiar in caz de infiltratie medulara crescuta datorita IL-6 care are activitate trombopoietica.

La unii pacienți, trombocitopenia poate să apară secundar tratamentului sau mecanismelor autoimune (cum ar fi cele care justifica anemia sau deficiența factorului VIII).

În mod specific, bortezomibul provoacă o trombocitopenie ciclică, cu o cinetică diferită de medicamentele citotoxice, care apare în primele 10 zile ale fiecărui ciclu, dar cu un timp scurt de recuperare, fără efecte cumulative sau persistente și absența leziunilor toxice ale megacariocitelor măduvei.

Expunerea prelungită la agenții de alchilare poate, de asemenea, să promoveze apariția unui sindrom mielodisplazic concomitent.

 

Insuficiență renală

Creșterea nivelului creatininei ( > 1,5 până la 2,0 mg/dl ) apare la 30% – 50% dintre pacienții cu mielom in momentul diagnosticului, în timp ce insuficiența renală care necesită hemodializă afectează până la 10% dintre pacienți. Insuficiența renală este legată de două cauze majore: nefropatia mielomatoasa(numită și rinichiul de mielom) și hipercalcemia.

În nefropatia mielomatoasa, capacitatea de absorbtie tubulară a lanțurilor ușoare este depasita, conducând la formarea de cilindrii tubulari in tubii contorti distali(TCD) ai nefronilor. Acesti cilindrii tubulari derivă din legarea lanțurilor ușoare precipitate de mucoproteina Tamm-Horsfall (uromodulină) și pot obstrucționa TCD și partea ascendentă a ansei lui Henle, inițiind o reacție cu celule gigante care conduce la inflamație interstițială și fibroză (nefrita interstițiala). Rata de formare a cilindrilor tubulari este puternic legată de concentrația de lanțuri ușoare din urină, care poate fi estimată prin proteinuria totală, pe baza colectării urinei din 24 de ore sau a valorilor lanțului ușor de ser (testul FLC). Pe de alta parte stikul urinar folosit la examenul sumar de urina poate fi negativ pentru proteină, deoarece lanțurile ușoare de imunoglobulină sunt deseori nedetectate prin această tehnică. Lanturile ușoare Lambda (λ)au tendința de a fi mai nefrotoxice decât tipul k, iar insuficiența renală poate fi prezentă cu o secreție minimă de lanț ușor λ. Hipercalcemia (calciu > 11 mg/dl ), a doua cauză a nefropatiei, este prezentă la 15% dintre pacienții diagnosticați. Hipercalcemia creează depletia volumului sanguin, natriureza și vasoconstricția renală, cu un risc crescut de azotemie prerenală; în plus, poate duce la depunerea intratubululară a calciului, crescând toxicitatea lanțurilor ușoare filtrate sau provocând o formă reversibilă a diabetului insipid nefrogen. Glomerulopatia cu lanțuri usoare este cauzată de depunerea imunoglobulinelor fie sub formă de amiloid sau nonamiloid. În cazul amiloidozei AL, proteinuria cu lanturi usoare de imunoglobulină este asociată cu leziuni glomerulare, rezultând într-un sindrom nefrotic evident.

Amiloidoza AL cu disfuncție renală este mai frecventă la pacienții cu lanțuri lambda λ. Lanturile Kappa sau fragmentele lanțului greu pot forma depozite nonfibrilare negative pentru rosu de Congo cu afectarea liniară a membranei bazale, într-o stare numită LCDD sau, mai general, boala de depunere a imunoglobulinelor monoclonale(MIDD). Prezentarea clinică a LCDD este evidențiată prin dezvoltarea sindromului nefrotic urmat de insuficiența renală sau de sindromul Fanconi (mai des asociat cu depunerea lanțului ușor k). Cresterea de volum a rinichiului poate fi cauzată de amiloidoza AL sau, mai puțin frecvent, de plasmocitomul renal.

Factori suplimentari care exacerbeaza insuficiența renala la pacienții cu mielom includ utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru controlul durerii, agenți chimioterapeutici nefrotoxici, agentii de contrast intravenos pentru studiile radiografice, terapia cu bifosfonați(în special atunci când sunt perfuzate rapid), hiperuricemia, hiperviscozitatea, deshidratarea, tromboza venoasă renală, precum și depunerile de calciu și calculi în rinichi. În special, bisfosfonații trebuie perfuzați încet, la doze ajustate, pe baza valorilor creatininei.

Terapia de sustinere asociata cu inițierea promptă a tratamentului antimileom este piatra de temelie a managementului insuficienței renale în mielom. Pentru a corecta hipercalcemia, se recomanda hidratarea agresivă, utilizarea calcitoninei și perfuzarea lentă a unei singure doze de bisfosfonat. Chimioterapia citoreductivă trebuie inițiată cât mai curând posibil. Îndepărtarea rapidă a lanțurilor ușoare prin schimbul de plasmă este o tehnică controversată.

În general, insuficiența renală mielomatoasa este reversibilă la aproximativ 50% dintre pacienți. Dimpotrivă, insuficiența renală legată de amiloid și LCDD tinde să fie stabilă sau progresivă. Pacienții care prezintă insuficiență renală acută au o mortalitate precoce ridicată, cu până la 30% decese în primele luni. Imbunatatirea functiei renale rareori apar mai devreme de 6 luni de la diagnosticare. Disfuncția renală este un factor de prognostic negativ, duce la utilizarea de terapii suboptimale, spitalizare mai lungă și un risc crescut de infecție. Prin urmare, pacienții care recuperează funcția renală normală au un rezultat mai bun în comparație cu cei care nu au răspuns.

 

Hipercalcemie si Boala osoasa

Mecanismul anomaliilor osoase in mielom, in special, distrugerea osoasa este un proces dezechilibrat intre activitatea crescuta a osteoclastelor și activitatea osteoblastica suprimata. Aceste schimbări se datorează unei creșteri a factorilor de activare a osteoclastelor produsă în principal de către micromediul maduvei osoase si de celulele mielmatoase. Acești factori includ IL-1β, TNF-β (limfotoxină), IL-6 și proteina inflamatoare 1 alfa. Activatorul receptorului ligandului factorului nuclear kappa B (RANKL) joacă un rol important în diferențierea osteoclastelor prin receptorul său localizat pe membrana osteoclastelor. Un membru al familiei TNF, a fost initial descris ca un factor secretat de celulele T, care induce maturarea celulelor dendritice. RANKL este secretat de celulele stromale și osteoblaste și induce diferențierea și maturarea progenitorilor osteoclastelor. Mai mult decât atât, producția este determinata de factori precum hormonul paratiroidian (PTH), peptidul inrudit cu PTH (PTHrP) și OAFs. Osteoprotegerina (OPG) acționează ca un receptor capcană pentru RANKL și a fost implicat în dezvoltarea de modificări osoase in mielom. In plus, un factor solubil recent identificat produs de celule mielomatoase, DKK-1, inhibă activitatea osteoblastului.

Aceste modificări osoase implică în mod frecvent coloana vertebrala și determina fracturi compresive, leziuni litice osoase si dureri. Un nou debut de dureri de spate sau alte dureri osoase este un simptom frecvent de prezentare la pacienții cu mielom. Schimbări în mediul cytokinelor și distrugerea osoasă poate duce, de asemenea, la aparitia hipercalcemiei, care este observată la aproximativ 25% dintre pacienți la un anumit stadiu al bolii.

Simptomele hipercalcemiei includ modificări ale stării mentale, letargie, constipație și vărsături. Niveluri mari ale paraproteinelor, niveluri scăzute de albumină sau ambele sunt frecvent observate la pacienții cu mielom și necesită măsurarea calciului ionizat.

Hipercalcemia poate contribui, de asemenea, la insuficiență renală și trebuie considerată o urgență care necesită interventie oncologică promptă.

 

SINDROM DE COMPRESIUNE SPINALA Compresia maduvei spinarii poate rezulta dintr-un plasmacitom sau fractura vertebrala si se prezinta acut cu dureri severe ale spatelui impreuna cu slabiciune sau parestezii ale membrelor inferioare sau incontinenta vezicii urinare/intestinului. Ar trebui să fie considerată o situație de urgență medicală, evaluată prin RMN și tratată prompt cu o combinație de radioterapie locală, laminectomie decompresivă și chimioterapie  sistemică pentru a evita deficitele permanente. În mod specific, radioterapia locală in doza de 30 Gy este potențial curativă, în prezența unui plasmacitom; la pacienții cu boală sistemică, regimul DT-PACE, care combină dexametazonă puls în doze mari, ca parte a asocierii cu dexametazonă orală, talidomidă zilnic și 4 zile de perfuzie continua cu cisplatină, doxorubicină, ciclofosfamidă și etoposid, poate furniza un tratament eficient și ar trebui să fie urmat de radioterapie locala în absența ameliorării simptomelor și a lipsei de reducere a tumorii. Dacă un colaps vertebral singular este evident fără plasmacitom, laminectomia decompresivă este tratamentul de ales.

 

DURERE

Durerea lombara sau toracica, ca urmare a fracturilor vertebrale sau a coastelor la locurile de osteopenie sau leziuni osoase litice, este prezentă la momentul diagnosticului la aproximativ 60% dintre pacienți. Durerea este de obicei mai gravă cu mișcarea și noaptea. De asemenea, pot apărea fracturi patologice ale oaselor lungi. Cifoza sau reducerea înălțimii pacientului este o altă caracteristică comună. Durerea localizată poate, de asemenea, să rezulte din plasmacitoamele focale, care se prezintâ ca mase expandate care comprimă măduva spinării sau rădăcinile nervoase. Depozitele de amiloid pot provoca efecte de masă dureroase, atunci când se localizează în teciile nervoase, ca în sindromul de tunel carpian asociat amiloidului.

 

Infecţii

Pacientii cu mielom sunt la risc de apariție a infecțiilor bacteriene recurente din cauza deficiențelor imunitatii umorale și celulare. Diverși factori, incluzand niveluri ridicate de imunoglobulină monoclonala, receptor solubil Fc în ser și TGF-β duc la suprimarea funcției celulelor B, care, la rândul lor, duc la reducerea immunoglobulinelor normale. Această depreciere a capacitatii pacienților de a obtine raspunsuri umorale, predispune pacienții la infecții cu bacterii, care sunt în mod obișnuit opsonizate de anticorpii împotriva antigenelor bacteriene. Pacienții au de asemenea disfunctie profunda a celulelor T datorită diferitelor citokine imunosupresoare, cum ar fi TGF-β și IL-6 secretate de micromediu. Alte cauze ale supresiei sistemului imunitar includ ligandul 1 al mortii programate (PD-L1) și expresia proteinei 1 a mortii programate (PD1) de pe pe celule plasmocitare si celulele T ale MM precum și creșterea celulelor T-reglatorii în MM. Terapia pentru mielom, in special doze mari de corticosteroizi, creste riscul legat de infecții la acești pacienți. Terapia cu bortezomib este de asemenea asociata cu o frecvență mai mare de herpes zoster. Cel mai mare risc de infecție este în primele 2 luni de la inițierea tratamentului, precum și la pacienții cu insuficiență renală și la cei cu boala recidivanta si refractara. Infectiile recurente bacteriene, fungice și virale in mielom necesita diagnostic prompt și tratament cu masuri profilactice suplimentare in timpul tratamentului cu imunosupresoare. Infecțiile sunt o cauză importantă a morbiditatii si cea mai frecventa cauza de deces la pacienții cu mielom.

 

Simptome neurologice

Cea mai frecventă cauză a anomaliilor neurologice este datorata efectului de masă tumorală, în special de compresie a maduvei spinarii sau a nervilor cranieni sau spinali. Acest lucru se poate prezenta ca neuropatie motorie sau mai rar senzorială. O constelație interesantă a simptomelor descrisa ca sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, gamapatie monoclonala și modificări la nivelul pielii) este observata în mielomul osteosclerotic cu neuropatie senzoriala proeminenta. Bazele biologice si celulare ale acestor manifestări nu sunt încă bine înțelease. In plus, simptomele neurologice pot să apară ca urmare a hipercalcemiei sau hipervâscozitatii.

Implicarea leptomeningeala în mielom cu manifestări care implică sistemul nervos central (SNC) a fost descrisă, de obicei, în faza tardiva a bolii si este asociata cu anomalii cromozomiale cu risc ridicat, morfologie plasmoblastica a celulelor mielomatoase și manifestari extramedulare. Sindroamele paraneoplazice SNC au fost, de asemenea, descrise, posibil legate de un mecanism imun direcționat spre proteinele prezente în SNC, incluzand cerebelul.

Neuropatia periferică în mielom se poate datora unui proces infiltrativ asociat cu depunerea de proteine amiloide ​​în vasa nervorum sau paraneural; din cauza unei anomalii metabolice, cum ar fi hipercalcemia, uremie sau hipervâscozitate; mediat printr-un proces autoimun sau cytokine. Neuropatia periferică este, de asemenea, observată la pacienții cu MGUS și mai frecvent asociata cu paraproteinele IgM. Mai recent, neuropatia periferică a fost observată în mod frecvent asociata cu agenți terapeutici, incluzand talidomida si bortezomib, in special cu utilizarea lor prelungită.

 

Hipervâscozitate

Componenta monoclonala(M) in mielom poate provoca hipervâscozitate și compromite circulația atunci când nivelurile serice de imunoglobulină depășesc anumite niveluri. Incidența este cea mai mare în macroglobulinemia Waldenstrom cu IgM, urmat de mielomul IgA (25% din pacienți) și este cel mai puțin frecventa în mielom IgG (<10% din pacienți). Aceasta poate fi, de asemenea, observata atunci când imunoglobulinele au o proprietatea de auto-agregare ceea ce duce la creșterea viscozitatii, de exemplu subclasa lgG3 este mai frecvent asociata cu hyperviscositate. Sindromul este de obicei observat atunci când vâscozitatea serică depășește 4,0 unitati centipoise (cP)  în raport cu serul normal și se manifestă cu compromiterea circulatiei care implica SNC, rinichii și plămânii; aceasta poate fi, de asemenea, asociata cu complicații hemoragice. Datorită variatiei caracteristicilor idiotipurilor, același nivel de vâscozitate crescută poate produce diferite grade de severitate al simptomelor la pacienți. Un nivel ridicat de suspiciune pentru acest sindrom este important la orice pacient cu paraproteinemie, modificări ale stării mentale sau perturbari pulmonare, deoarece plasmafereza prompta poate atenua simptomele si poate evita deteriorarea ireversibila a  organelor.

 

Coagulopatia

Pacienții cu mielom pot dobandi anomalii de coagulare legate de un nivel ridicat al paraproteinelor care interferează cu coagularea normala sau prezintă o activitate de anticorp specific care conduce la un sindrom clinic similar cu deficitul dobândit de factor VIII.

Sângerarea severă este un simptom relativ mai puțin frecvent pentru pacienții cu mielom; totuși apare mai frecvent cu paraproteinele IgA, în prezența unor concentrații foarte mari ale imunoglobulinelor serice, vascozitate serica crescuta; in acest caz TS este alungit in prezenta unor valori normale ale timpului de protrombina (PT), timpului de tromboplastină parțială activată (aPTT) și timpului de trombină.

Deficitul factorului von Willebrand (VWF) dobândit se poate dezvolta ca rezultat al anticorpilor neutralizanți VWF sau imunoglobulinelor care acoperă trombocitele nespecific sau se leagă la fibrină, prevenind agregarea.

Sângerarea poate să rezulte, de asemenea, din evoluția bolii, insuficiența renală, infecții, toxicitate asociată tratamentului, procedurile invazive și anoxia/tromboza în circulația capilară. Sângerarea este mai frecventă în amiloidoza sistemică AL datorită depunerii lanțurilor ușoare de imunoglobină liberă care formează fibrile insolubile în vasele mici sau, mai rar, ca rezultat al deficientei factorului X dobândit, legată de absorbția factorului X pe fibrile AL în ficat și splină.

Infiltrarea splenică cu amiloid poate provoca hiposplenism și trombocitoză.

Un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase este tipic pentru pacienții cu MGUS și mielom. Stările de hipercoagulabilitate pot rezulta din activitatea proinflamatorie a IL-6, interacțiuni anormale dintre celulele mielomului, efectul paraproteinelor asupra polimerizării fibrinelor și rezistență la fibrinoliză sau rareori anticorpii neutralizanți împotriva proteinei C, S sau anticoagulant lupic și rezistența la proteina C.

Talidomida și Lenalidomida, au proprietăți antiangiogene și sunt asociate cu un risc crescut de tromboembolism venos (VTE), de 5-18% la pacientii tratati, mai ales atunci cand sunt combinate cu doze mari de dexametazona, doxorubicina sau agenti eritropoetici.

Warfarina si heparina cu greutate moleculara joasa joaca un rol în prevenirea TEV primar și secundar, dar aspirina este utilizată în mod obișnuit la pacienții tratați cu talidomida si lenalidomida și steroizi, având în vedere prezența unei agregări crescute între antigenele plachetare și VWF.

 

Leucemia cu Plasmocite (LPC) 

Leucemia cu plasmocite (LPC) este diagnosticată atunci când mai mult de 2000 celule mielomatoase/μL sunt prezente în sânge sau plasmacitoză mai mare de 20% in formula leucocitara. LPC este rar manifestată la momentul prezentării primare și apare mai frecvent la un mielom preexistent ca boală în stadiul final. În acest caz, celulele tumorale au devenit independente de micromediu și se acumulează în măduvă, dar, de asemenea, recirculă în sânge (boală extramedulară). Cu toate acestea, la majoritatea pacienților cu mielom se pot detecta niveluri scăzute de celule plasmocitice circulante.

 

Boala extramedulara

Manifestările bolii extramedulare sunt rare la pacienții cu mielom la prezentare. Cu toate acestea, astfel de manifestări au fost observate mai frecvent in stadii avansate de boala sau recidivă după transplant alogen. Cele mai frecvente sedii pentru boala extramedulară la diagnostic au fost pielea și țesuturile moi, în timp ce implicarea hepatică a fost sediul cel mai frecvent la recidiva sau progresia bolii. Implicarea extramedulară poate fi suspectată la pacienții care au caracteristici mai agresive de mielom, incluzand niveluri crescute de lactat dehidrogenaza, morfologie imunoblastica, indice de marcare tumoral mare și trasaturi complexe de kariotyp.

 

Prin definiție, boala extramedulară (BEM) este prezența unui infiltrat plasmacitic clonal în afara măduvei. În mod specific, acum se consider BEM numai dacă infiltrarea este prezentă la locuri anatomice îndepărtate de os sau tesutul moale adiacent, excluzând astfel cazurile în care masele de țesut moale apar în contiguitate cu măduva.

Într-adevăr, în BEM adevărata, celulele plasmocitare au o morfologie plasmablastică imatură și au un indice proliferativ ridicat. Conform diferitelor studiilor clinice 6%-7,5% dintre pacientii testati cu imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) sau tomografia computerizata cu emisie de pozitroni (PET-CT) au BEM la momentul diagnosticului. Masele extramedulare se pot localiza in mai multe organe, ficat, ganglionii limfatici, splina, rinichii, sânii, pleura, meningele și cutanat și sunt în mod inevitabil asociate cu niveluri ridicate de LDH și un răspuns slab la tratament. Mielomatoza leptomeningeala cu constatări anormale ale lichidului cerebrospinal sunt rare, în stadiul avansat. Celulele plasmocitare din BEM sunt adesea CD56- sau scăzute și prezintă mai frecvent t (4; 14) și del (17p), împreună cu mutația TP53, localizarea nucleară a TP53 sau niveluri ridicate de expresie a kinazei de adeziune focală (FAK1).

În plus s-a speculat că terapia cu melfalan în doze mari și terapiile de salvare moderne pot mări în mod artificial incidența BEM ca urmare a duratei mai lungi a tratamentului, aparitia celulelor dormante și pentratia proasta a medicamentelor în sediile sanctuar, cum ar fi sistemul nervos central.

 

 

TESTELE SERICE

Deoarece neoplaziile celulelor plasmocitare(NCP) sunt malignități ale celulelor B derivate din celulele plasmocitice producătoare de anticorpi, la majoritatea pacienților se găsește o proteină monoclonala(M) în ser și/sau urină.

Proteina monoclonală(M) este fie o imunoglobulină intactă, fie o componentă a imunoglobulinei. Cele mai frecvente tipuri de mielom sunt IgG și IgA; în macroglobulinemia Waldenström, imunoglobulina este IgM. Cel mai frecvent test screening pentru a identifica o proteină M serică este electroforeza proteinlor serice (EPS). Deși cantitatea de proteină M este adesea considerată un marker al încărcăturii tumorale, celulele mielomului sunt producători ineficienți de imunoglobuline și produc de 10 până la 100 de ori mai puțina imunoglobulină pe celula pe zi decât o celulă plasmocitica normală. În plus, cu cat celulele mielomatoase sunt mai imature și mai proliferative, cu atât mai puține imunoglobuline per celula si pe zi se secretă. În mielom, există un dezechilibru al lanțurilor grele și al lanțurilor ușoare în favoarea lanțurilor ușoare. În general, cu cât mielomul este mai agresiv, cu atât este mai pronunțat dezechilibrul în favoarea secreției excesului de lanț ușor. Lanțurile usoare in excesiv nu se pot lega de lanțurile grele și pot trece liber prin glomeruli renali. Lantul usor liber (FLC) monomeric, caracteristic κ, este eliminat din ser în 2 până la 4 ore la 40% din rata de filtrare glomerulară (GFR), în timp ce lantul usor liber (FLC) dimeric este, în mod tipic, eliminat în 3 până la 6 ore la 20% din GFR. Eliminarea poate dura 2 până la 3 zile la pacienții cu insuficiență renală completă. Acest lucru este în contrast cu IgG, care are un timp de înjumătățire plasmatică de 21 de zile.

Moleculele de imunoglobuline sunt formate din două lanţuri grele identice (α, δ, ε, γ sau μ), care definesc clasa de anticorpi, şi două lanţuri uşoare identice (κ sau λ). Fiecare lanţ uşor este legat covalent de un lanţ greu, iar cele două lanţuri grele sunt legate covalent între ele la nivelul regiunii „balama”.

La persoanele sănătoase, majoritatea lanţurilor uşoare din ser există sub forma legată. Cu toate acestea, un nivel plasmatic redus de lanţuri uşoare libere poate fi detectat în serul persoanelor normale din cauza supraproducţiei şi secreţiei de lanţuri uşoare de la nivelul plasmocitelor. În ser, lanţul uşor liber kappa există în principal ca monomer (greutate moleculară de 22.5 kDa), iar lanţul uşor liber lambda ca dimer legat covalent, cu o greutate moleculară de aproximativ 45 kDa. Acest lucru va conduce la o rată de filtrare glomerulară diferenţiată pentru formele libere k şi λ şi poate explica valoarea raportului κ:λ de 0.625 în ser în comparaţie cu raportul formelor legate care este de 2.0. Valorile normale pentru lanţuri uşoare libere tip κ in ser este de 3.3-19.4 mg/l iar pentru lanţuri uşoare libere tip λ este de 5.7-26.3 mg/l iar valoarea raportului  κ:λ este de 0.26 -1.65.

Deși a fost de mult timp posibil să se măsoare cantitatea totală de lanțuri ușoare in urina(lanturi usoare libere plus legate la lanturile grele), posibilitatea de a măsura FLC-urile serice a devenit o realitate la începutul secolului 21. Acest test are o înaltă afinitate și permite măsurarea concentrațiilor scăzute de FLC, are specificitate ridicată și măsoară doar lanțurile ușoare nelegate. Nivelul seric al FLC este de câteva ori mai mic decât nivelul lanțurile ușoare serice legate la imunoglobulina intactă și testul se bazează pe un anticorp care se leagă exclusiv de un epitop al FLC care este ascuns dacă molecula de lanț ușor este legată la un lanț greu. Deoarece timpul de înjumătățire al FLC seric este mult mai scurt decât cel al imunoglobulinei intacte, testarile FLC serice seriate permit evaluarea succesului terapiei mult mai devreme decât nivelul seric al M-proteinei. Pacienții cu cea mai mare cantitate de lanțuri ușoare au cel mai prost rezultat. Raportul FLC seric este un factor de prognostic independent pentru progresia la mielom a gamopatiei monoclonale și a MM smoldering. Incorporarea FLC serice într-un sistem de stadializare îmbunătățește, de asemenea, stratificarea riscului la pacienții cu Amiloidoza L și nivelul FLC serice se corelează cu incarcatura tumorală în macroglobulinemie.

Analiza FLC seric este, de asemenea, un indicator timpuriu al recăderii in mielom.

Concentrația serică a lanturilor usoare K si λ creste, pe masura ce funcția renală se deterioreaza, dar raportul se modifică ușor; cu accentuarea insuficienței renale, raportul κ: λ crește treptat.

Bolile asociate cu creșterea generalizată a activării celulelor B au frecvent concentrații ridicate de imunoglobuline policlonale și FLC înalt policlonale, dar raporturile κ: λ vor rămâne în intervalul normal.

Testarea FREELITE este o tehnică noua, utilizată pentru detectarea lanturilor usoare libere monoclonale ale Ig (FLC) și furnizeaza raportul FLC κ: λ.

Raportul κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65 (Ig-restricționata de K).

In Mielomul Multiplu activ raportul FLC Implicat/FLC neimplicat este ≥ 100 (daca este k implicat) sau ≤ 0,01(daca este lambda implicat)

În plus față de electroforeza proteinelor serice(EPS) și testul FLC serice, este important să se efectueze o electroforeză cu imunofixare serică (EPSIF) pentru a identifica natura proteinei M și pentru a măsura imunoglobulinele cantitativ. Multe dintre mieloamele IgA și unele dintre mieloamele IgG au vârful lor monoclonal(M) în regiunea β-globulinelor, unde nivelul proteinei M este mai puțin fiabil deoarece există comigrare a multor alte proteine. Dacă se identifică o proteină M pe EPS și EPSIF nu identifică lanțul greu, trebuie efectuată analiza cantitativă a IgD și IgE. Cele mai multe mieloame IgD sunt asociate cu lanțuri ușoare lambda.

În cazul gamapatiei monoclonale (GMUS) de tip IgG, concentrația de Ig monoclonala este de obicei mai mică de 3 g/dl. În cazul GMUS de tip IgA sau IgM, concentrația de Ig monoclonala este de obicei mai mică de 2,5 g / dL. Cu toate acestea, există excepții față de această regulă. Pacienții cu gamapatie monoclonală esențială ocazional au concentrații ale componentului M de până la 6 g/dl. Unii pacienți au o excreție a lanțului ușor monoclonal (proteinuria Bence Jones) ca manifestare unică a gamapatiei monoclonale. Cantitatea de lanțuri ușoare urinare excretate ocazional este atât de mare (> 1,0 g / zi) încât se poate dezvolta disfuncția renală.

Majoritatea pacienților cu mielom sau macroglobulinemie au niveluri scazute de Ig non-monoclonale(policlonale). De exemplu, pacienții cu mielom IgG au de obicei concentrații IgA și IgM polyclonal foarte scăzute și un nivel IgG policlonal redus. Pacienții cu gamopatie monoclonală au, de obicei, nivele normale de Ig policlonale; dacă este prezentă o scădere a nivelurilor lor de Ig policlonala, de obicei nu este la fel de severă ca în cazul mielomului. Depresia concentrațiilor de imunoglobulină policlională normală este considerată unul dintre factorii care pot indica probabilitatea de progresie a GMUS la o malignitate cu celule B.

 

 

ANOMALII ALE IMMUNOGLOBULINELOR

Majoritatea pacienților cu mielom produc și secretă o imunoglobulină monoclonală (proteină M sau spike-M) care poate fi detectată prin electroforeza proteinelor serului (EPS) și / sau a urinei (EPU) după colectarea urinei pe 24 de ore.

Proteina M  se prezintă ca vârf unic îngust, migrând în regiunea y sau rareori în regiunea β a electoroforezei de proteine. Celulele mielomatoase pot secreta lanțuri grele de imunoglobulină plus lanțuri ușoare, lanturi ușoare, sau nu secreta niciun tip de lant (mielom nonsecretor). În acest ultim caz, se detectează imunoglobuline citoplasmatice in plasmocitele monoclonale. Analiza imunofixării identifică idiotipurile imunoglobulinelor unice și specifice.  IgG monoclonala (de obicei > 3,5 g / dl) este prezenta la aproximativ 60% dintre pacienții cu mielom, IgA monoclonala (de obicei> 2 g / dl) la 20%, lanțurile usoare de Ig singure sunt detectate la 20% dintre pacienți, în timp ce IgD, IgM și mielomul biclonal sunt rare (5% din cazuri). O concentrație scăzută de M-spike este în mod special sugestiva pentru izotipul mielomului IgD.

Pacienții cu mielom cu lanț ușor trebuie urmariti prin electroforeza de proteine urinare(EPU) și imunofixarea urinară(EPUIF) și prezintă mai des insuficiență renală sau creșteri ale creatininei. Proteinuria cu lanturi ușoare este frecventă mai ales în cazul mielomului IgD. În mod tradițional, izotipurile IgA și în special IgD au fost considerate cu prognostic nefavorabil. IgD a avut o semnificație de granita, în principal datorită rarității sale, dar a fost puternic asociată cu niveluri serice crescute ale β2-microglobulinei (β2M) și lacticdehidrogenazei (LDH), care reflectă o incarcatura tumorală ridicată.

Suprimarea imunoglobulinelor serice policlonale normale care a dus la hipogamaglobulinemie totală și un risc crescut de infecție este prezent la 70% până la 90% dintre pacienți. Izotipul K de lant ușor este de două ori mai frecvent decat izotipul λ, cu excepția mielomului IgD.

Suprimarea imunoglobulinelor normale (de exemplu, IgM și IgA în mielomul IgG) este prezentă la majoritatea pacienților la diagnostic. Reprimarea tuturor celor trei clase majore de imunoglobuline creste posibilitatea ca pacientul sa aibe boala cu lanturi usoare, mielom IgD sau IgE sau mielom nonsecretor. Pacienții care produc imunoglobulină intactă pot avea, de asemenea, producția în exces a lanțului ușor și excreția lui în urină. Distribuția lanțurilor ușoare k și λ la majoritatea cazurilor de mielom este similară, cu excepția mielomului IgD în care lanțul ușor λ este mai frecvent. In prezent, nu există nici o diferență în abordarea terapeutică între diferitele tipuri de mielom; in orice caz, pacienții cu mielom IgA, în ciuda ratei de răspuns inițial mai mare, au supravietuire inferioara. Celulele plasmocitare mielomatoase produc, de obicei, un anticorp monoclonal unic, anormal. Rare apariții de cazuri biclonale și triclonale au fost raportate la momentul diagnosticului.

 

 

Testul pentru lanț ușor seric(FLC-Free Light Chain)

Testarea FREELITE este o tehnică noua, utilizată pentru detectarea lanturilor usoare libere monoclonale ale Ig (FLC) și furnizeaza raportul FLC κ: λ. Valorile normale pentru lanţuri uşoare libere tip κ in ser este de 3.3-19.4 mg/l iar pentru lanţuri uşoare libere tip λ este de 5.7-26.3 mg/l iar valoarea raportului  κ:λ este de 0.26 -1.65.

Raportul κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65 (Ig-restricționata de K).

In Mielomul Multiplu activ raportul FLC Implicat/FLC neimplicat este ≥ 100(daca este k implicat) sau ≤ 0,01(daca este lambda implicat)

Acest test are o înaltă afinitate și permite măsurarea concentrațiilor scăzute de FLC, are specificitate ridicată și măsoară doar lanțurile ușoare nelegate. Nivelul seric al FLC este de câteva ori mai mic decât nivelul lanțurile ușoare serice legate la imunoglobulina intactă și testul se bazează pe un anticorp care se leagă exclusiv de un epitop al FLC care este ascuns dacă molecula de lanț ușor este legată la un lanț greu.

Raportul κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65 (Ig-restricționata de K). Deoarece timpul de înjumătățire al FLC este de numai 2 până la 4 ore, spre deosebire de timpul de înjumătățire al întregii imunoglobuline, care este de 17 până la 21 zile, testul FLC poate fi utilizat pentru a detecta răspunsul timpuriu la tratament și trebuie evaluat în mod obișnuit la pacienții cu amiloidoză AL și mielom oligosecretor. Un raport FLC normal este, de asemenea, inclus în criteriile pentru un răspuns complet strict (sCR). Raportul FLC anormal este considerat un predictor al riscului de progresie al MGUS sau mielomului smoldering la mielom activ și are o valoare prognostică, fiind legată de incarcatura tumorală. Niveluri crescute de FLC inițial se corelează cu supraviețuirea mai scurtă la pacienții nou-diagnosticați cu mielom, în ciuda obtinerii unui raspuns complet. O reducere rapidă a FLC după terapie este legata de o supraviețuire globală și libera de evenimente inferioara, sugerând prezența unor celule mielomatoase puternic proliferative, deosebit de sensibile la chimioterapia asociată.

 

EXAMENUL URINEI

Un workup tipic de mielom va avea o colectare de urina din 24 de ore pentru proteine totale, electroforeza proteinelor urinare (EPU), proteina M din urina si electroforeza cu imunofixare urinara (EPUIF). Spre deosebire de FLC serice, rolul FLC din urină este mult mai puțin clar și, în general, nu este utilizat. În epoca testelor FLC serice, unii experți consideră că analiza urinei poate fi eliminată. Atunci când pacienții au o cantitate mare de albuminurie în prezența NCP cu sau fără proteină M in urină, trebuie avut în vedere posibilitatea de AL, fie AL primara fie AL în contextul mielomului.

 

 

 

EXAMINAREA MADUVEI OSOASE

 

Aspiratul de maduva si biopsia sunt esentiale in diagnosticul neoplaziei celulelor plasmocitare (NCP). Cel mai bine este să nu vă bazați numai pe aspiratul de măduvă. Celulele de mielom au tendința de a forma aglomerari mici sau mari, iar mielomul nu este distribuit uniform pe întreaga măduvă. Măduva poate fi fals negativă în prezența mielomului evident. Într-o măduvă normală cu celularitate normală, pot exista până la 2% celule plasmocitice prezente. Cu toate acestea, procentul celulelor plasmocitice poate fi mult mai mare în măduvele reactive și în măduvele hipoplastice sau aplastice în absența NCP. Într-o măduvă normală, pot apărea unele aglomerari de celule plasmocitice în jurul vaselor de sânge. Cu toate acestea, prezența unor grupuri mai mari de celule plasmocitice departe de vasele de sânge ar trebui să ne alerteze asupra posibilității de NCP, în special a mielomului.

Pe lângă examinarea morfologică, lamele de biopsie trebuie colorate cu un anticorp monoclonal CD138, care este un marker imun specific pentru celulele plasmocitice. Dacă diagnosticul de NCP nu este clar pe baza morfologiei și a colorării cu CD138, hibridizarea in situ in fluorescenta(FISH) pentru lanturile K si λ citoplasmatic ar trebui utilizată pentru a evalua dacă celulele plasmocitice sunt clonale (restrictionarea lanțului ușor). Celulele mielomatoase sunt prin definiție clonale și produc fie lanțuri ușoare κ fie λ , care sunt prezente în citoplasmă, dar nu pe suprafața membranei. Un raport  citoplasmatic κ: λ mai mare de 4: 1 (normal 2: 1) sau mai mic de 1: 2 este considerat un indicator de monoclonalitate κ sau λ, diferențiind MM de plasmocitoză reactiva.

 

CONSTATĂRI MEDULARE IN MM

Un aspirat de măduvă sau o biopsie care prezintă plasmocitoză este o componentă cheie pentru diagnosticarea mielomului. Măduva poate fi infiltrată uniform (implicare difuză), dar mai frecvent exista implicare focală. Modelul de afectare medulara (difuză versus nodular) este important, deoarece pacientii cu boala nodulară par sa aiba rezultate mai proaste (spre deosebire de LLC).

Procentul de celule plasmocitice poate varia de la 10% la o înlocuire completă a măduvei. Ocazional specimenul de biopsie poate conține o proporție normală de celule plasmocitare ca urmare a implicării neuniforme a maduvei. Diagnosticul de mielom este, de asemenea, luat în considerare în prezența a mai puțin de 10% din celulele plasmocitice cu restricție în lanț (k sau λ), dacă sunt raportate simptome sau după confirmarea histopatologică a plasmacitomului intraosos sau extraosos. Prin microscopie aspectul morfologic al celulelelor plasmocitice din mielom pot fi indistincte de plasmocitele normale, caracterizate prin citoplasma bazofilă abundentă și nuclei rotunzi, localizati excentric, cu cromatină in “roată cu spițe” fără nucleoli sau celule plasmocitare bizare cu dimensiuni celulare uriașe, cromatină deschisă și nucleoli perforați (indicând o activitate transcripțională crescută), o frecvență ridicată a celulelor binucleate sau multinucleate și prezența globulelor de includere a imunoglobulinei citoplasmatice condensate sau cristalizate, incluzând corpii Russell (corpi rotunzi roșietici), acumulări asemanatoare boabelor de struguri (celule Mott sau celule Morula), tije cristaline, celule in flacără(IgA bogate în glicogen) sau alte incluziuni. Aceste celule anormale sunt caracteristice mielomului plasmoblastic, un tip de mielom cu prognostic prost cu un număr mare de cifre mitotice.

Celulele mielomatoase sunt prin definiție clonale și produc fie lanțuri ușoare κ fie λ , care sunt prezente în citoplasmă, dar nu pe suprafața membranei. Un raport κ: λ mai mare de 4: 1 (normal 2: 1) sau mai mic de 1: 2 este considerat un indicator de monoclonalitate κ sau λ, diferențiind MM de plasmocitoză reactiva. Acest lucru se determina prin efectuarea testului FISH

Celulele mielomatoase sunt în mod normal CD138 + CD45 +, CD38 + și CD19- și sunt CD56 + la 70% dintre pacienți.

Celulele plasmocitare din maduva în gamapatia monoclonală nu exprimă molecula de adeziune a celulelor neurale (CD56), în timp ce celulele mielomului exprimă puternic această proteină de suprafață. Nivelurile subsetului de limfocite T (CD4+ si CD8+) sunt normale în gamopatia monoclonală, în timp ce nivelurile celulelor T-CD4 +  sunt mai scăzute și T-CD8 + mai ridicate în mielom și macroglobulinemie.

Dacă se suspectează depunerea amiloidului, coloratia cu roșu de Congo poate fi efectuată pe biopsia măduvei, prezentând implicarea difuză sau focalizată a proteinei amiloid.

Studiile citogenetice in metafază și analiza FISH interfazică trebuie efectuate în mod obișnuit pe celulele mielomatoase la diagnostic pentru a evalua prezența cariotipurilor anormale și a anomaliilor cromozomiale prognostice, cum ar fi deletia cromozomului 17, creșterea cromozomului 1q, deletia cromozomului 1p, deletia cromozomului 13 și prezenta translocațiilor t (4; 14) sau t (14; 16). Aneuploidia ADN se observă în maduva hematogena la mai mult de 80% din pacienți, ceea ce sugerează existența anomaliilor cromozomiale la majoritatea pacientilor.

Analiza genetică trebuie repetată la recadere numai la pacienții clasificați inițial drept  risc genetic standard pentru a exclude apariția unei clone mai agresive.

Această analiză oferă, de asemenea un marker obiectiv pentru evaluarea răspunsului la tratament și pentru a distinge plasmocitoza reactiva de plasmocitoza clonală, în special în mielomul nonsecretor. O celulă tumorală hipodiploida a fost de asemenea asociată cu boala refractara la terapia cu doze standard.

 

 

STUDII IMAGISTICE

Boala osoasa este prezenta la 70% dintre pacienții cu mielom la diagnostic. O evaluare scheletala cu raze X a fost mult timp considerata standardul de aur pentru evaluarea bolii osoase in mielom. Cu toate acestea, sensibilitatea și specificitatea unei evaluari scheletice este scăzută. Cel puțin 50% – 75% din osul trabecular trebuie să fie pierdut pentru a vedea o leziune litica. Rata rezultatelor false-negative variaza intre 30%-70% care conduce la o subestimare semnificativa în diagnosticarea și stadializarea pacienților cu mielom. Studiul scheletului nu ne oferă o imagine directă a celulelor tumorale, ci mai degrabă consecința prezenței celulelor tumorale. Leziunile osoase din mielom rareori se vindecă și în majoritatea cazurilor nu există nici o vindecare sau cel mult există o margine sclerotică în jurul leziunii osoase. Prin urmare, un studiu scheletar nu este o tehnică bună pentru a evalua răspunsul la tratament sau pentru a diagnostica recurența precoce a mielomului.

Standardul de îngrijire în stadializarea inițială a mielomului nou diagnosticat este o evaluare completă a scheletului cu radiatii X, care include o pozitie posteroanterială a toracelui; pozitii anteroposterioare și laterale ale coloanei vertebrale cervicale, coloanei vertebrale toracice, coloanei vertebrale lombare, umeri, femur și craniu; precum și o vedere anteroposterioară a bazinului. Aproximativ 80% dintre pacientii cu mielom vor avea dovezi radiologice de implicare osoasa la evaluarea scheletala. Deși este utilizata pe scară largă, această modalitate are limitări. Leziunile osteolitice detectabile din punct de vedere rontgenografic necesită o pierdere de masă osoasă de cel puțin 50%-70% si prin urmare, reprezintă o distrugere osoasă avansată. Radiografiile convenționale au o sensibilitate limitată și, prin urmare, pot pierde între 10 și 20% din leziunile litice timpurii. În plus, reproductibilitatea rezultatelor studiului scheletului este scăzută și depinde de expertiza medicului radiolog. O altă limitare a radiatiilor X este că ele nu pot fi folosite pentru a evalua răspunsul la terapie, deoarece leziunile litice rareori prezintă dovezi de vindecare. Deși evaluarea scheletului cu raze X rămâne standardul de aur pentru evaluarea inițială a mielomului, există limite ale acestei modalități care necesită utilizarea unor modalități suplimentare de imagistică.

Tehnici mult mai bune de imagistică au devenit disponibile sub formă de tomografie computerizată cu emisie de pozitron 18F-fluorodeoxiglucoză (PET / CT) și RMN. Atunci cand se utilizeaza in combinatie, scanarea PET/CT si RMN-ul au avut specificitate si o valoare predictiva pozitiva de aproape 100%, ceea ce este de nepretuit pentru clinicienii care evalueaza eficacitatea abordarilor de tratament intensive si scumpe cu scopul de a vindeca mielomul.

 

Imagistica prin Rezonanță Magnetică

Între CT și RMN, ultimul este testul mai specific. Un examen RMN complet ar trebui să includă o serie de secvențe care să permită identificarea implicării focale și difuze a măduvei. RMN trebuie să includă oasele axiale cu hematopoieza activă la adulți (craniu, coloană vertebrală, stern, umeri, pelvis și femurul superior). RMN ar trebui folosit în mod curent pentru stadializarea, prognosticul și evaluarea răspunsului la pacienții tratați cu intenție curativă.

RMN este utilizata pe scară largă atât în cazul mielomului nou diagnosticat, cât și al MM recidivat și în cazul sindromului de compresiune medulara. RMN a întregului corp poate oferi informații complementare evaluarii scheletice și este recomandată pacienților cu radiografie normală, în special atunci când simptomele sunt prezente. Numeroase studii demonstrează sensibilitatea superioară a RMN în comparație cu studiul radiografic scheletal și cu tomografia computerizată multidetector(MDCT). RMN are, de asemenea, capacitatea de a diferentia mielomul de maduva normala. În mod specific, RMN permite vizualizarea cavitățiilor medulare și, prin urmare, evaluarea directă a gradului de infiltrare a osului cu celule mielomatoase. În cazul unei suspiciuni de compresiune a coloanei vertebrale, RMN este modalitatea imagistică de alegere pentru capacitatea sa de a furniza o evaluare a nivelului și extensiei compresiei medulare, mărimea masei tumorale și măsura în care comprimă spațiul epidural. În cazul în care RMN nu este disponibil sau este contraindicat, se poate folosi CT pentru evaluarea unei eventuale compresiuni a cordului.

 

PET-CT cu 18F-Fluorodeoxyglucoza

Unul dintre avantajele majore ale scanării PET/CT este că permite evaluarea prezenței mielomului extramedular, care este prezent la 6% dintre pacienți și este asociată cu o supraviețuire globală semnificativ inferioară.

PET-CT poate fi utilizat pentru detectarea mielomului activ. Studii multiple au demonstrat că PET-CT este capabil să detecteze leziuni cu diametrul de cel puțin 1 cm. Limitarea acestei tehnologii este că leziunile subcentimetrice nu pot fi detectate. Într-un studiu prospectiv care a comparat PET-CT, RMN și radiografiile întregului corp la pacienții nou diagnosticați cu mielom, PET-CT a fost superior filmelor simple la 46% dintre pacienți, incluzand 19% cu raze X negative.

Totuși, scanarea PET-CT a coloanei vertebrale și a pelvisului nu a reusit sa arate anomalii la 30% dintre pacientii la care RMN a demonstrat un tip anormal de afectare a maduvei spinarii. Pe de altă parte, PET-CT a identificat leziuni mielomatoase în zone care nu au fost detectate prin RMN la 35% dintre pacienți. Combinația dintre aceste două modalități s-a dovedit a fi cea mai puternică, cu o rată de detecție de până la 92 %. Într-o analiză multivariată, același grup a arătat, de asemenea, că pozitivitatea PET-CT persistentă înainte și după terapia primară și terapia ulterioară cu doze mari, este un predictor al prognosticului la pacienții cu mielom simptomatic. CT, PET-CT și RMN pot fi utilizate pentru diagnosticarea și evaluarea maselor tumorale ale țesuturilor moi.

 

Absorbțiometrie cu raze X cu energie duală (DEXA)

Deoarece demineralizarea oaselor (osteoporoza) este una dintre cele mai frecvente manifestări ale mielomului, măsurarea densității minerale osoase (DMO) prin absorbțiometrie cu raze X cu energie duală (DEXA) este o evaluare importantă la diagnostic.

 

ALTE TESTE IMPORTANTE

 

β2-Microglobulina

β2-microglobulina serica (β2m) este unul dintre cei mai importanti factori de prognostic in mielom; β2m este o proteină mică care se asociază cu clasa I a antigenului leucocitar uman și este aproape exclusiv catabolizată în rinichi. β2-Microglobulina este lanțul ușor al moleculelor(HLA) antigenului uman leucocitar de suprafață și este prezentă în concentrații scăzute în ser normal.

Principala sursă de β2m din ser este turnover-ul membranei. Aceasta reflectă încărcatura tumorală și funcția renală; totuși, ea prezice supraviețuirea indiferent de funcția renală și stadiul Durie-Salmon.

Concentrația sa în ser este adesea crescută în mielom, iar mărimea înălțimii este corelată pozitiv cu masa tumorală. Concentrația β2-microglobulină nu este crescută în gamapatia monoclonală esențială.

Nivelul β2m seric și al albuminei serice formează baza Sistemului Internațional de Stadializare, care are o semnificație majoră prognostică. Mielomul cu risc crescut, definit prin anomalii genetice, este independent de Sistemul Internațional de Stadializare și acesta din urmă a avut o valoare prognostică semnificativă doar la pacienții cu un profil de expresie a genelor cu risc scăzut și o citogenetică normală.

 

Nivelul seric al lactat dehidrogenaza(LDH)

Semnificația nivelurilor ridicate de lactat dehidrogenază (LDH) seric în absența oricărei alte cauze, cum ar fi boala hepatică sau anemia hemolitică, care prezice un prognosticul prost, a fost de mult timp recunoscută în mielom. Deși rareori observate în faza incipientă a bolii, cresteri marcate ale LDH au fost detectate in pana la 20% din pacientii cu boala care progreseaza dupa chimioterapie de tip VAD. Nivelurile ridicate ale LDH au fost asociate cu hipercalcemie, niveluri crescute ale β2m serica, manifestări extramedulare, morfologie plasmoblastică și durata scurtă de supraviețuire globală, în ciuda răspunsurilor antitumorale marcate (de obicei foarte tranzitorii) la terapia cu doze mari. Același prognostic prost a fost observat la pacienții cu niveluri LDH normale initial la care, au fost evidentiate creșteri marcate ale LDH induse de tratament, probabil ca rezultat al sindromului de liză tumorală ca indicator al mielomului rapid proliferativ.

 

 

Evaluarea diagnostica initiala(workup)

– istoric si examen clinic(H & P), – CBC, formula leucocitara, numărul de trombocite

– Uree/ creatinină, electroliți, – LDH, – Calciu / albumină, – Beta-2 microglobulina

– lanțuri  ușoare libere (FLC), – imunoglobuline cantitative din ser,

– electroforeza proteinelor serice (EPS), -electroforeza serica cu imunofixare (EPSIF)

– proteinele totale din urina din 24 de ore, Electroforeza proteinelor urinare (EPU), electroforeza proteinelor urinare cu imunofixare (EPUIF),

-evaluare scheletala

– aspiratul de măduvă osoasă unilaterala + Biopsie măduva osoasă

-imunohistochimie și / sau citometrie în flux a măduvei hematogene

– FISH [del 13, del 17p13, t (4; 14), t (11; 14), t (14; 16), 1q21 amplificare]

-Imagistica prin RMN al intregul corp sau PET/CTscan

-biopsie de tesut pentru a diagnostica un plasmocitom solitar extraosos sau osos

-osteodensitometrie, indicele de marcare al celulelor plasmocitare

-colorația măduvei și tesutului gras pentru amiloid, vâscozitate serica, tipizarea HLA

 

Evaluarea diagnostica initiala la toți pacienții trebuie să includă istoric si examen fizic (H & P) si următoarele analize hematologice si biologice pentru a diferenția MM simptomatic de MM asimptomatic: hemoleucograma (CBC) cu formula și numărul de trombocite; azotul ureic din sânge (BUN); creatinina serica și electroliții serici, calciu seric, albumină, lactat dehidrogenază (LDH) și beta-2 microglobulina. Cresterea concentratiei de uree și creatinina indică scăderea funcției renale, în timp ce nivelul LDH ajuta la evaluarea incarcaturii tumorale. Nivelul beta-2 microglobulinei reflectă masa tumorală și este acum considerată o măsură standard a incarcaturii tumorale. Proteina monoclonala (proteina-M) din ser și urină sunt detectate și evaluate de către următoarele analize serice si din urina. Analiza urinei ca parte a evaluarii dignostice include evaluarea proteinelor totale din urina de 24 de ore, electroforeza proteinelor urinare (EPU) și electroforeză proteinelor urinăre cu imunofixare (EPUIF). Analiza serului include și nivelul de imunoglobulina cantitativ al diferitelor tipuri de anticorpi (IgG, IgA, și IgM), electroforeza proteinelor serice (EPS) și electroforeză proteinelor serice cu imunofixare (EPSIF) pentru a obține mai multe informatii specifice despre tipul de anticorpi anormali prezenti. Evaluarea modificărilor și proporțiile diferitelor proteine, în special proteina M, ajută la urmărirea progresiei bolii și răspunsul la tratament.

Utilizarea testului sFLC(serum free light chain) in ser pentru detectarea lanțului ușor liber, împreună cu EPS și EPSIF produce o sensibilitate ridicată în timpul screening-ului pentru MM si bolilor plasmocitare inrudite.

Raportul seric κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65 (Ig-restricționata de K).

In Mielomul Multiplu activ raportul FLC Implicat/FLC neimplicat este ≥ 100(daca este k implicat) sau ≤ 0,01(daca este lambda implicat)

Prin urmare, această analiză este acum inclusă ca parte a evaluarii diagnostice inițiale pentru mielom multiplu. Testul seric FLC are, de asemenea, o valoare prognostica in bolile plasmocitare, incluzand gamapatie monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS), mielom asimptomatic(smoldering), mielom activ, amiloidoza lanturilor usoare și plasmacitomul solitar. Testul FLC seric permite, de asemenea, monitorizarea cantitativă a pacienților cu amiloidoza lanțurilor ușoare și cu mielom oligosecretor. În plus față de cele de mai sus, este necesar raportul FLC pentru documentarea răspunsului complet strict (sCR), conform criteriilor de raspuns ale Grupului internațional de lucru pentru mielom (IMWG). Testul FLC nu poate înlocui EPU din urina din 24 de ore pentru monitorizarea pacienților cu proteina M urinara masurabila. Cei mai multi pacienti au proteine ​​serice, cu sau fără proteine ​​urinare asociate. Într-o revizuirie a cazurilor din Clinica Mayo, din 1027 de pacienti nou diagnosticati cu MM, 20% dintre pacienți au avut proteine ​​urinare secretorii; cu toate acestea, 3% dintre pacienți nu au avut proteine nici in ser, nici in urină și, prin urmare, au avut mielom nonsecretor. Testul seric FLC este util pentru monitorizarea răspunsului si progresia bolii la pacienti cu mielom nonsecretor. Odată ce proteina M sau mielomatoasa este cuantificata, este important să se utilizeze același test pentru studii pentru a asigura o cuantificare relativ precisă.

Pentru a evalua infiltrarea celulelor plasmocitare din măduvă, aspirația de măduvă și biopsia osoasa sunt recomandate pentru a detecta anomalii cantitative și/sau calitative ale celulelor plasmocitare din măduva osoasă. Pentru evaluarea leziunilor osoase litice, se recomandă studiu radiografic scheletal complet. Cu toate ca MM pot fi morfologic similare, mai multe subtipuri ale bolii au fost identificate la nivel genetic si molecular. Studiile de măduvă osoasă din momentul diagnosticului initial ar trebui sa includa analiza cromozomiala prin cariotipare convenționala (citogenetică) si hibridizare in situ in fluorescenta (FISH)  cu celulele plasmocitare obținute din aspirație de măduvă osoasă.

Anomalii cromozomiale specifice au fost identificate la pacienți cu MM care implică translocații, deleții sau amplificări. Deletia cromozomului 13 [del (13)] este asociata cu o reducere a supravietuirii fără evenimente (EFS) și supraviețuirii globale (OS). Deletia 17p13 (locusul pentru gena supresoare tumorala, p53) este considerată o caracteristică cu risc ridicat în MM.

Cele trei translocatii principale sunt t (11; 14), t (4; 14) și t (14; 16). Din punct de vedere clinic t (4; 14) este cea mai importanta. Mai multe studii au confirmat faptul că pacienții cu această translocatie au un prognositic prost. Date conflictuale există în ceea ce privește t (14; 16); desi un studiu nu a aratat nici un impact asupra prognosticului, unele studii au aratat un impact prognostic negativ. O translocație între 11 și 14 [t (11; 14)] a fost asociată cu o supravietuire îmbunătățita.

Anomalii ale cromozomului 1 sunt, de asemenea, printre cele mai frecvente modificari cromozomiale in MM. Brațul scurt este cel mai adesea asociat cu deleții și brațul lung cu amplificări. Câștigurile/amplificarea 1q21 creste riscul de progresie a MM și incidența amplificării este mai mare în recadere decât la pacienții nou diagnosticați.

Stratificarea pacienților în diverse grupe de risc pe baza markerilor cromozomiali este utilizata de către unele centre pentru consiliere prognostica, selectia si etapizarea abordarilor terapeutice.

Grupul FISH pentru estimarea prognosticului ar trebui să includă t (4; 14), t (14; 16) și deletia 17p13, t (11; 14), deletia cromozomului 13 și amplificarea cromozomului 1. Utilitatea acestor informații este de a determina subtipul biologic și recomandări prognostice.

Imunohistochimia măduvei osoase poate fi utila în unele cazuri, pentru a confirma prezența celulelor plasmocitare monoclonale, pentru a cuantifica cu mai multa precizie implicarea celulelor plasmocitare, iar flow citometria celulelor măduvei osoase poate ajuta la definirea bolii.

Teste suplimentare de diagnostic

Acestea includ RMN, CT, sau PET/CT scan. Mielomul activ este pozitiv la scanarea PET. Scanarea PET/CT si RMN sunt mai sensibile decât radiografiile osoase și sunt indicate doar atunci când zonele simptomatice nu prezintă nici o anomalie pe radiografia de rutină.

O analiză multivariată a arătat o pozitivitate persistenta a fluorodeoxyglucose PET/CT înainte și după terapia primară și terapiile ulterioare cu doze mari si este un predictor de prognostic la pacientii cu MM simptomatic.

O biopsie de tesut poate fi, de asemenea, necesară pentru a confirma prezența plasmocitomului. Indicele de marcare al celulelor plasmocitare poate fi util pentru a identifica fracțiunea de celule mielomatoase, care este proliferanta. De asemenea, este necesar colorarea pentru prezenta amiloidului in măduva osoasa și tesutul adipos și vâscozitatea serică trebuie evaluată dacă se suspectează hipervâscozitate.

La pacienții selectați cu MM, medicii pot folosi transplant alogen. In aceasta abordare, medicii administreaza terapia de intensitate non-mieloablativă sau redusa si infuzeaza celule stem (din sânge periferic sau măduvă osoasă), obținute de la un donator, de preferință, ruda identica in sistemul (HLA). In astfel de cazuri, pacientul va trebui să fie testat HLA.

Deoarece tratamentul cu bifosfonati este de luat in considerare la pacienții cu MM, poate fi recomandat initial un test de osteodensitometrie.

 

Diagnostic

Deoarece pacienții cu mielom prezintă o varietate de simptome care nu sunt specifice bolii, diagnosticul de mielom este destul de des întârziat. Un pacient mai în vârstă, cu un debut nou de dureri inexplicabile de spate sau dureri osoase, infecții recurente, anemie sau insuficiență renală trebuie să fie suspectat de mielom. Datele suplimentare, incluzand hiperproteinemie sau proteinurie, anemie, hipoalbuminemie, imunoglobuline scăzute sau cresterea marcată a vitezei de sedimentare a hematiilor, ar trebui să determine o evaluare suplimentară completă pentru un diagnostic de mielom multiplu.

Grupul international de lucru pentru mielom(IMWG) a elaborat criterii simplificate pentru clasificarea mielomului și a afecțiunilor asociate. Mielomul simptomatic este diagnosticat prin evidențierea insuficienței organelor sau a țesuturilor manifestate prin anemie, hipercalcemie, leziuni osoase litice, insuficiență renală, hiperviscozitate, amiloidoză sau infecții recurente (denumite în mod obișnuit criteriile “CRAB”, și anume hipercalcemia, insuficiența renală, anemia și leziunile osoase)
Schema cea mai larg acceptată pentru diagnosticul de mielom multiplu (MM) folosește combinații specifice de laborator, imagistica si rezultatele unor proceduri drept criterii de diagnostic.

Rezultatele sunt urmatoarele:

Criterii majore

– I = plasmacitom pe biopsia de țesut

– II = măduvă osoasă cu celule plasmocitare > 30%

-III = spike de globulina monoclonală la electroforeza proteinelor serice, cu o imunoglobulină IgG mai mare de 3,5 g / dl sau IgA mai mare de 2 g / dl, sau la electroforeza proteinelor urinare (în prezența amiloidozei) o valoare a proteinelor urinare mai mare de 1 g/24 h sau mai mare de 500mg/24h in absenta amiloidozei.

Criterii minore

– a =  măduva osoasă cu celule plasmocitare intre 10-30%

– b =spike de  globulina monoclonala prezent, dar mai mică decât categoria III

– c = leziuni litice osoase

– d = nivelul celorlalte imunoglobuline: IgM mai mic de 50 mg/dL, nivelul IgA mai mic de 100 mg/dl, sau nivelul IgG sub 600 mg/dl.

Următoarele combinații de criterii sunt folosite pentru a pune diagnosticul de MM:

– I plus b, c sau d

– II plus b, c sau d

– III plus a, c sau d

-a plus b plus c

– a plus b plus d

 

Triada clasica in diagnosticul mielomului multiplu este:

-plasmocitoza medulara >10%

-leziuni osoase litice

-proteina M(monoclonala) in ser si/sau urina

-Plasmocitele medulare sunt CD 138+ si sunt monoclonale

 

Mielomul Multiplu Activ

Evenimentele definitorii pentru mielomul activ  includ următoarele (Criteriile IMWG):

-Nivelul calciului seric > 1 mg / dl (> 0,25 mmol / l) decât limita superioară a valorilor normale sau > 11mg/dl (> 2,75 mmol / l).

– Insuficiența renală (creatinină > 2 mg/dl [ > 177 pmol / L] sau clearance-ul creatininei < 40 ml / min)

– Anemia (hemoglobina < 10 g / dl sau nivelul hemoglobinei cu > 2 g / dl sub limita inferioară a valorilor normale)

– Una sau mai multe leziuni osoase focale > 5 mm la scanarea scheletala prin RMN, CT sau PET-CT

– Celulele plasmocitare clonale in măduvă osoasă ≥ 60%

– raportul lanțuri ușoare libere implicate/neimplicate (FLC) anormal ≥ 100 (lantul implicat K), cantitatea lanțului ușor liber implicat fiind ≥100 mg / l sau raport FLC < 0,01 (lantul implicat lambda )

 

Mielomul Multiplu Smoldering

Criteriile IMWG pentru MM smoldering(asimptomatic)  includ:

– proteine monoclonale serice (IgG sau IgA) ≥30 g/l  sau

– proteine Bence Jones ≥ 500mg/24h si/sau

-celule plasmocitare clonale in măduvă osoasă intre 10% – 60%

-absența evenimentelor care definesc mielomul sau amiloidoza.

Se recomandă ca un pacient a carei evaluare osoasa este negativa sa fie investigat cu RMN sau PET-CT al intregului corp.

 

Amiloidoza este adesea secundara MM, dar se poate dezvolta si fără MM. Pacienții cu amiloidoză de obicei nu au un număr suficient de celule plasmocitare in măduva osoasă sau nu au niveluri suficient de ridicate de proteină M pentru a îndeplini criteriile de diagnostic pentru MM.

 

Diagnosticul Diferential fata de alte malignitati:

-carcinom metastatic

-limfom

-leucemie

-gammapatie monoclonala benigna

 

Tipuri de boli plasmocitare

 

MGUS (gamapatie monoclonala benigna cu semnificatie nedeterminata)

Are tipul de proteina monoclonala(M), IgG kappa sau lambda; sau IgA kappa sau lambda; in maduva osoasa sunt <10% plasmocite, este clinic asimptomatic sau cu dovezi minime de boala (în afară de prezența unei proteine M)

-proteina M in ser < 3g/dl sau in urina <300mg/24h

-plasmocite clonale in maduva heatogena <10%

-nu exista afectare tisulara sau organica datorata mielomului

-nu exista alta proliferare maligna cu cela tip B

-boala este asimptomatica (nu exista afectare osoasa, renala, anemie)

-se diferentiaza de alte boli ale plasmocitelor prin faptul ca proteina M ramane stabila in timp

-pacientii nu necesita tratament. Totusi studii recente sugereaza ca pacientii cu osteoporoza sau osteopenie beneficicaza de tratament cu bisfosfonati

În cazul gamapatiei monoclonale de tip IgG, concentrația de Ig monoclonal este de obicei mai mică de 3 g/dl. În cazul tipului IgA sau IgM, concentrația este de obicei mai mică de 2,5 g/dL. Cu toate acestea, există excepții față de această regulă. Pacienți cu gamapatie monoclonală esențială ocazional au concentrații de până la 6 g/dl. Unii pacienți au o excreție a lanțului ușor monoclonal (proteinuria Bence Jones) ca manifestare unică a gamapatiei monoclonale. Cantitatea de lanțuri ușoare urinare excretate ocazional este atât de mare (> 1,0 g / zi) încât se poate dezvolta disfuncția renală. Majoritatea pacienților cu mielom sau macroglobulinemie au scazut nivelul de Ig non-monoclonala(policlonala). De exemplu, pacienții cu mielom IgG au de obicei concentrații IgA și IgM policlonale foarte scăzute și un nivel IgG policlonal redus.

Pacienții cu gamopatie monoclonală au, de obicei, nivele normale de Ig policlonale; dacă este prezentă o scădere a nivelurilor lor de Ig policlonala, de obicei nu este la fel de severă ca în cazul mielomului. Scaderea concentrațiilor de imunoglobulină policlională normală este considerată unul dintre factorii care pot indica probabilitatea de progresie la o malignitate cu celule B.

Celulele plasmocitare din maduva în gamapatia monoclonală nu exprimă molecula de adeziune a celulelor neurale (CD56), în timp ce celulele mielomului exprimă puternic această proteină de suprafață. Nivelurile subsetului de limfocite T (CD4+ si CD8+) sunt normale în gamopatia monoclonală, în timp ce nivelurile celulelor T-CD4 +  sunt mai scăzute și T-CD8 + mai ridicate în mielom și macroglobulinemie.

 

Plasmocitom izolat al osului Are tipul de proteina M, IgG kappa sau lambda; sau IgA kappa sau gamma, exista o singura leziune solitara a osului; in maduva hematogena din sedii neafectate < 10% celulele plasmocitare, clinic este asimptomatic sau simptomatic

-nu exista proteina M in ser sau urina. In 30% din cazuri se asociaza component monoclonal M, afecteaza indivizii tineri si se asociaza cu o supravietuire mai mare de 10 ani

-plasmocitele medulare < 10%

– nu exista afectare tisulara sau organica legata de mielom cu exceptia leziunii osoase solitare, chiar daca se efectueza RMN sau PET –CT

-raspunde bine la radioterapie

-componentul M dispare dupa tratament

-Poate recidiva in alte oase sau poate evolua spre mielom multiplu

Plasmocitom extramedular Are tipul de proteina M, IgG kapa sau lambda; sau IgA kappa sau gamma. Exista o leziune solitara a țesutului moale; apare cel mai frecvent în nazofaringe, amigdale sau sinusuri paranazale, clinic este asimptomatic sau simptomatic

– nu exista afectare tisulara sau organica legata de mielom cu exceptia leziunii care de obicei implica tesutul limfoid al nazofaringelui sau sinusurilor pasranazale

– nu exista proteina M in ser sau urina. In 30% din cazuri se asociaza component monoclonal M, afecteaza indivizii tineri si se asociaza cu o supravietuire mai mare de 10 ani

-plasmocitele medulare sub 10%

-raspunde bine la radioterapie

-componentul M dispare dupa tratament

-rareori recidiveaza sau progreseaza

Mielom osteosclerotic(sindrom POEMS)

-polineuropatie senzitivomotorie progresiva asociata cu leziuni osoase sclerotice

-hepatomegalie, splenomegalie si adenopatie

-manifestari endocrine: amenoree, impotenta, ginecomastie la barbati, atrofie testiculara

-modificari cutanate: hiperpigmentare, hipertichoza, ingrosarea tegumentului, degete “in bete de tobosar”

-proteina M prezenta in ser sau urina

 

Mielom multiplu Are tipul de proteina M, IgG kappa or lambda; sau IgA kappa or gamma, prezinta adesea multiple leziuni osoase si este clinic simptomatic.

a.Mielom multiplu smoldering (inactiv, indolent) Criteriile IMWG pentru MM smoldering(asimptomatic)  includ:

– proteine monoclonale serice (IgG sau IgA) ≥30 g/l sau

– proteine Bence Jones ≥ 500mg/24h si/sau

-celule plasmocitare clonale in măduvă osoasă intre 10% – 60%,

-absenta leziunilor osoase

-absența evenimentelor care definesc mielomul sau amiloidoza(CRAB):

-Hipercalcemia mai mica de 11 mg / dl (in limite normale)

-Creatinina < 2 mg / dl sau clearance-ul creatininei mai mare de 40 ml / min.

-Anemia cu hemoglobina mai mare de 10,0 g / dl.

-absenta leziunilor osoase pe radiografia scheletala, tomografie computerizata (CT) sau emisie de pozitroni (PET) -CT.

-procentul de celule plasmocitare clonale în măduvă intre 10- 60%

Se recomandă ca un pacient a carei evaluare osoasa este negativa sa fie investigat cu RMN sau PET-CT al intregului corp.

 

1. Mielomul activ(Criteriile IMWG):

– Nivelul calciului seric > 1 mg / dl mai mare decât limita superioară a valorilor normale sau > 11-11,5 mg/dl  – – Insuficiența renală (creatinină > 2 mg / dl sau clearance-ul creatininei < 40 ml / min)

– Anemia (hemoglobina < 10 g / dl sau hemoglobinei cu > 2 g / dl sub limita inferioară a valorilor normale)

– Una sau mai multe leziuni osoase osteolitice > 5 mm la scanarea RMN

– Celulele plasmocitare clonale in măduvă osoasă ≥ 60%

– spike de globulina monoclonală la electroforeza proteinelor serice, cu o imunoglobulină IgG mai mare de 3,5 g / dl sau IgA mai mare de 2 g / dl, sau la electroforeza proteinelor urinare (în prezența amiloidoza) o valoare a proteinelor urinare mai mare de 1 g/24 h sau mai mare de 500 mg/24h in absenta amiloidozei.

– raportul lanțuri ușoare libere implicate/neimplicate (FLC) anormal ≥ 100(lantul implicat K), cantitatea lanțului ușor liber implicat fiind ≥ 100 mg/l sau raport FLC < 0,01 (lantul implicat lambda )

 

Stadializare

Sistemul internațional de stadializare

 

Stadiu                                      criterii                                           Media de supraviețuire (MO

 

I                          beta-2-microglobulina <3,5 mg / l și                             62  luni

albumină ≥3.5 g / dl

 

II                         beta-2-microglobulina 3,5 mg / l – <5,5 mg/l               44 luni

sau

albumină <3,5 g / dl / l

 

III                       Beta-2-microglobulina ≥5.5 mg / l                               29 luni

 

Stadializarea Salmon-Durie

 

Stadiul I (toate din urmatoarele:)                    

-hemoglobina >10g/dl

-calciu seric normal sau ≤ 11 mg/dl

-radiografie osoasa normala sau numai plasmocitom osos solitar

-o rata scazuta de productie a componentului M(monoclonal)

-IgG <5 g/dl

-IgA <3 g/dl

-proteina Bence Jones < 4 g/dl

Stadiul II (Valori intre stadiul I si III)

Stadiul III(unul sau mai multe din urmatorele)

-hemoglobina < 8,5 g/dl

-calciu seric normal sau > 12 mg/dl

-leziuni osteolitice avansate

-o rata crescuta de productie a componentului M(monoclonal)

-IgG <7 g/dl

-IgA <5 g/dl

-proteina Bence Jones < 12 g/dl

Criterii de subclasificare:

           A-functie renala normala: creatinina < 2mg/dl sau Cl la creatinine < 40ml/min

B -functie renala anormala: creatinina ≥ 2mg/dl sau Cl la creatinine > 40ml/min

 

Grupele de risc pentru mielom multiplu

Grupele de risc si factorii de genetici

Aberatiile genetice detectate prin hibridizare in situ in flurescenta (FISH) pot defini grupe de prognostic in analizele retrospective si prospective. Supraviețuirea scurtă și o durată mai scurtă a răspunsului la tratament au fost raportate cu t (4; 14), t (14; 16), deletia citogenetică de 13q, și deletia 17p1.

Investigații clinice mai noi stratifica pacienți cu mielom multiplu in trei grupe de risc, risc bun, risc intermediar si risc ridicat. Această stratificare, pe baza constatărilor citogenetice, a derivat din analizele retrospective și necesită validare prospectiva. Probele de măduvă osoasă sunt trimise pentru analiza citogenetica și FISH. Leucemia cu celule plasmocitare are un prognostic deosebit de prost. Prognosticul favorabil al hiperploidiei este învins de citogenetica adversa coexistenta.

 

Grupele de risc pentru mielom multiplu

 

1. Risc bunare oricare dintre următoarele constatări citogenetice:

(1) fara citogenetica sau FISH adverse, 2) hiperdiploidie, (3) t (11; 14) prin FISH, sau (4) t (6, 14) prin FISH.

Acești pacienți au cel mai des: (1) boala care exprimă gamapatie monoclonala IgG Kappa si (2) leziuni litice osoase.

Supravietuirea medie este de 8-10 ani

1. Risc intermediar:Citogenetic prezinta t (4; 14) prin FISH

Acești pacienți au adesea gamapatie monoclonala IgA lambda si mai putin boala osoasa

Supraviturea medie este de 5 ani

III. Risc ridicat Are oricare dintre următoarele constatări citogenetice:

(1) del 17p FISH, (2) t (14; 16) prin FISH, (3) citogenetică deletia 13q, (4) hipodiploidie fără constatări citogenetice adverse, (5) amplificare 1q, (6) leucemie cu celule plasmocitare.

Acești pacienți au (1) boala care exprimă gamapatie monoclonala IgA lambda (adesea) și (2) complicatii scheletice (mai puțin frecvent).

Supravietuirea mediana este < 2 ani

 

Tratament

 

Terapia plasmocitomului  solitar

Diagnosticul de plasmocitomul solitar necesită o evaluare aprofundată pentru a exclude prezența unei boli sistemice, deoarece multi pacienti presupusi a avea plasmocitom solitar se constată că au boala oculta. Plasmocitoamele solitare sunt în continuare clasificate ca osoase sau extraosoase. Plasmocitomul osos este definit ca plasmocitom care provine din oase, fără alte semne de boală. Plasmocitomul derivat din țesuturile moi sunt denumite extraosoase. Incidența plasmocitomului osos a fost cu 40% mai mare decât a plasmocitomului extraosos. Optiunile de tratament și de urmărire pentru plasmocitomul extraosos si osos sunt similare. Radioterapia a demonstrat un control local excelent al plasmacitomului solitar. Cel mai mare studiu retrospectiv a inclus 258 de pacienți cu plasmocitom solitar osos sau plasmocitom extramedular.

Tratamentele au inclus RT singură, RT plus chimioterapie si chirurgie. OS la 5 ani a fost de 74%, supraviețuirea fără boală a fost de 50%, iar controlul local a fost de 85%. Pacientii care au primit RT localizata au avut o rată mai mică de recidivă locală (12%), comparativ cu cei care nu au primit RT (60%). Doza optima de radiatie pentru tratamentul plasmocitoamelor solitare este necunoscuta. Doza medie utilizată în lucrările publicate este in jur 40 Gy cu doze variind de la 30 la 60 Gy. Pentru acei pacienti cu plasmocitom osos, NCCN recomandă ca terapie initiala, terapia primara cu radiații (> 30 Gy la campul implicat) și este potențial curativa. Pentru plasmocitomul extraosos tratamentul primar este Radioterapia (> 30 Gy domeniului implicat) la campul implicat urmată de chirurgie, dacă este necesar.

 

Terapia primar pentru MM smoldering (asimptomatic)

Criteriile de diagnostic pentru MM smoldering:

-proteina serica monoclonala ≥ 3g/dl

Sau

-proteina Bence -Jones ≥ 500mg/24h

-SI/SAU

-celule plasmocitare in maduva intre 10%-59%

SI

-Absenta evenimentelor definitorii de mielom sau amiloidoza

-leziunile scheletale se evalueaza prin radiografii, RMN, CT, PET-CT

 

Pacienții asimptomatici cu mielom multiplu, care nu au leziuni litice osoase și au funcția renală normală pot fi observati initial, în condiții de siguranță, în afara contextului unui studiu clinic. Creșterea anemiei este cel mai sigur indicator de progresie. Pacienții cu MM asimptomatic pot avea evolutie indolenta timp de mai mulți ani fără tratament. Panelul NCCN recomandă ca pacienții cu mielom smoldering trebuie inițial observati la intervale de 3 până la 6 luni sau înscrierea pacienților cu mielom smoldering în studiile clinice.

Supraveghere/Urmărirea pentru MM asimptomatic

Testele de supraveghere /follow-up includ:  hemograma completa, creatinină serica, albumină, LDH, calciu și beta-2 microglobulina; imunoglobuline cantitative serice, EPS și EPSIF si test FLC seric. Testele de urină includ proteinele totale din urină de 24 de ore, EPU și EPUIF.

Evaluarea osoasa este recomandată anual sau după cum este indicat clinic. Aspirație de măduvă osoasa și biopsie osoasa si imagistica cu RMN si/sau CT și/sau PET/CT sunt recomandate daca sunt clinic indicate. Scanarea PET pare să prezică în mod fiabil mielomul activ; datorita preluarii FDG, MM asimptomatic este in mod constant negativ la scanarea PET. Se poate evalua, de asemenea, gradul de boală activă, detectarea afectarii extramedulare sau pentru a evalua raspunsul la tratament.

Flow citometria este un instrument nou disponibil care poate ajuta strategia de supraveghere pentru pacienții cu MM asimptomatic. Acesta masoara celulele anormale din maduva osoasa și oferă informații cu privire la riscul de progresie la mielom activ. O proporție mare de celule plasmocitare anormale fenotipic (95%) din interiorul compartimentului de celule plasmocitare din măduvă ar prezice riscul de progresie la pacientii cu mielom smoldering sau MGUS, asa cum face si cantitatea și tipul de proteină M (non-IgG) și testul FLC seric anormal.

 

Terapia primara pentru MM Activ (simptomatic)

Pacienții cu boală avansată simptomatică necesită tratament.

Tratamentul cel mai adesea este îndreptat spre reducerea incarcaturii tumorale si reversarea oricarei complicații ale bolii, cum ar fi insuficiența renală, infecție, hipervâscozitate sau hipercalcemie. Grupul International de lucru pentru mielom (IMWG) a publicat noi criterii pentru identificarea pacientilor cu mielom activ care necesită tratament. Aceste criterii includ următoarele:

– procentul de celule plasmocitare clonale ≥ 10% în măduvă sau plasmocitom osos sau extraosos

SI

Unul sau mai multe din urmatoarele:

-Hipercalcemia mai mare cu 1 mg/dl decât valoarea normala superioara sau >11mg/dl.

-Creatinina mai mare de 2 mg / dl sau clearance-ul creatininei mai mic de 40 ml / min.

-Anemia cu hemoglobina < 10,0 g / dl sau cu > 2g/dl sub limita inferioara a normalului

-procentul de celule plasmocitare clonale ≥ 60% în măduvă

-leziuni osoase (una sau mai multe) pe radiografia scheletala, RMN intregului corp sau a coloanei vertebrale și a pelvisului sau scanarea PET-CT.

-raportul FLC Implicat/FLC neimplicat ≥ 100(daca este k implicat) sau ≤ 0,01(daca este lambda implicat)

-Mai mult de o leziune focală de cel puțin 5 mm pe evaluarea osoasa scheletica cu RMN

-amiloidoza

 

Criteriile de răspuns au fost dezvoltate pentru pacienții tratați in studiile clinice efectuate de IMWG.

Un raspuns partial foarte bun (VGPR) este definit ca o reducere de 90% sau mai mult din proteina serica monoclonala si o proteina urina monoclonală/24 de ore mai mica de 100 mg.

Raspuns partial: ≥ 50% reducere a proteinei M serice plus reducerea proteinei M urinare 24 ore cu  ≥ 90% sau < 200 mg pe 24 ore.
Dacă proteina M serică și urinăra este nemasurabila, o scădere ≥ 50% a diferenței dintre nivelul FLC implicate și nivelul FLC neimplicate sunt necesare în locul criteriilor de proteină M.
Dacă proteina M serică și de urină nu este măsurabilă și testul FLC seric este, de asemenea, nemasurabil, ≥ 50% reducere în celulele plasmocitare este necesară în locul proteinei M, cu condiția ca procentul celulelor plasmocitare medulare să fie ≥ 30%
În plus față de aceste criterii, dacă este prezent la momentul inițial, o reducere ≥ 50% a mărimii  plasmacitomului extraosos este de asemenea necesar.

Raspuns complet: EPSIF si EPUIF sunt negative, disparitia plasmocitomului extraosos si < 5% celule plasmocitare in maduva

Cu toate că nu au fost incluse în criteriile IMWG, multe studii raportează răspuns aproape complet (nCR), atunci când pacienții au mai puțin de 5% celule plasmocitare in măduva osoasă și proteina ​​serica monoclonala nemasurabila, dar au imunofixare pozitiva in ser și/sau urină.

Pacienții care obțin un CR prin criteriile IMWG (cu imunofixare negativa, împreună cu măduva curata și proteinele monoclonale din ser nemasurabile) sunt etichetati ca au atins o ” CR stricta“, în cazul în care se normalizeaza si FLC kapa si lambda precum si raportul lor.

 

Terapia primara pentru MM Activ (simptomatic)

Terapia curenta pentru pacientii cu mielom simptomatic pot fi împărțite în următoarele categorii:

-Terapie de inducție.

-Terapie de consolidare (chimioterapie in doze mari cu SCT), care sunt mai puțin aplicabile pentru pacientii foarte vârstnici.

-Terapie de intretinere.

-tratamentul de sustinere, adjuvant

Pacienții care prezintă MM activ(simptomatic) sunt inițial tratati cu terapie primară și la pacienți selectați, terapia primară este urmata de chimioterapie în doze mari, cu suport de celule stem autologe. Toxinele celulelor stem, cum ar fi nitrozouree sau agenți de alchilare, pot compromite rezerva de celule stem si regimuri cu acești agenți (in special melfalan) trebuie evitate la pacienții care sunt potential candidati pentru transplant cu celule stem (SCT). Prin urmare, unul dintre primii pași în evaluarea pacienților cu MM avansat este de a determina dacă acestea sunt candidati pentru terapia cu doze mari și transplant, în funcție de vârstă și comorbidități. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că vârsta înaintată și disfuncția renală nu sunt contraindicații absolute pentru transplant. Este de asemenea, important să se ia în considerare tratamentul de sustinere pentru toti pacientii de la stabilirea diagnosticului. De exemplu, 80% dintre pacienti au boala osoasa si pana la 33% au compromitere renală. Boală osoasă, disfuncția renală și alte complicații, cum ar fi hipercalcemia, hipervâscozitate și coagulare/tromboza trebuie sa fie tratate cu masuri adjuvante adecvate.

Lenalidomide este un analog al talidomidei. Ambele lenalidomide si talidomide poseda proprietati imunomodulatoare. Profilaxia cu un agent anticoagulant este recomandat pentru pacienții care au primit terapia pe baza de thalidomide sau lenalidomide. Regimurile pe baza de bortezomib pot fi de valoare la pacienții cu insuficiență renală si la cei cu anumite caracteristici adverse citogenetice. Tratamentul cu bortezomib a fost asociat cu o incidență crescută de herpes zoster. Incidența herpesului zosterian asociat cu bortezomib poate fi redusă prin utilizarea profilactică de acyclovir.  Riscul trombozei venoase profunde (TVP) este scăzut cu bortezomib; in orice caz, neuropatia periferică și tulburările gastro-intestinale pot fi mai mari. Evenimentele adverse legate de bortezomib sunt previzibile și gestionate prin monitorizarea pacienților și terapie de susținere adecvata.

 

Ghid pentru alegerea terapiei de inducție

In afara contextului unui studiu clinic, clinicienii pot alege terapia de inducție bazati pe următoarelor linii directoare:

1. La pacienți cu vârsta mai mică de 70 de ani, agentii alchilanti sunt evitati la inceput pentru a evita toxicitatea fata de celule stem, cu riscuri ulterioare pentru citopenii, afecțiuni maligne secundare sau recoltarea ineficienta de celule stem dacă transplantul cu celule stem este considerat pentru terapia de consolidare.

2.Bortezomib și/sau lenalidomide sunt combinate cu dexametazona timp de cel puțin 8 luni sau până la cel mai bun răspuns în cazul în care terapia de consolidare este planificată.

3. Alegerea bortezomib sau lenalidomide se bazează pe profilul efectelor secundare și calea de administrare.

-Bortezomib se administrează subcutanat și poate provoca efecte toxice neuropatice.  Bortezomib este preferat în situatie de insuficiența renala.

-Lenalidomide este administrat pe cale orală și poate determina un risc crescut de tromboza venoasa profunda (TVP), care necesită medicație suplimentară profilactic.

4. Pacientii cu boala cu risc standard asa cum este definita ar putea primi numai tratament de inducție singur, urmat de observare atentă, după ce se obtine cel mai bun răspuns.
5. Pacienții cu boală cu risc ridicat ar putea primi tratament de inducție cu trei medicamente până la cel mai bun răspuns, urmat de terapia de consolidare cu ASCT.

Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru răspunsul la tratament, pentru răspunsul la terapia primară, precum și pentru simptomele asociate bolii și/sau tratamentului. Se recomandă să se reevalueze (după 2 cicluri), cu teste de laborator, evaluare osoasa și aspirația măduvei osoase și biopsie osoasa pentru a determina răspunsul la tratament sau dacă boala primară este progresivă. Candidații potențiali pentru transplant trebuie să fie supusi unei recoltari de celule stem, colectare suficienta pentru doua transplanturi in anticiparea a unui transplant în tandem sau un al doilea transplant ca terapie ulterioară. În mod alternativ, toți pacienții pot lua în considerare continuarea terapiei primare timp de cel puțin 8 luni sau până la cel mai bun răspuns în cazul în care terapia de consolidare este planificată.

Durata optimă a terapiei primare după obținerea răspunsului maxim este necunoscut; prin urmare, terapia de întreținere sau observația pot fi considerate dincolo de răspunsul maxim.

 

Terapia Primara preferata la Candidații pentru Transplant

Bortezomib / Lenalidomide / Dexametazona(categoria 1)

Bortezomib /Cyclofosfamida / Dexametazona

Bortezomib / Doxorubicina / Dexametazonă (categoria 1)

Carfilzomib / Lenalidomide / Dexametazona(categoria 1)

Alte regimuri utile in anumite situatii:

Bortezomib / Thalidomide / Dexametazonă (categoria 1)

Lenalidomidă / dexametazonă (categoria 1)

Bortezomib / Dexametazonă (categoria 1)

 

1.Tratamentul MM cu Bortezomib, Dexametazona cu sau fara Ciclofosfamidă ca inductie pre-transplant de celule stem

Tratament recomandat:

Bortezomib o data pe saptamana este preferat față de două ori pe săptămână.

Durata tratamentului: 3 cicluri recomandate, numai în cazul în care este necesar se administreaza ciclul al 4-lea suplimentar.

Lungimea ciclului este de 28 de zile in administarea saptamanala a Bortezomib

Bortezomib 1,5 mg / m2 (poate începe cu 1,3 mg / m2) în zilele 1, 8, 15, 22 ale fiecărui ciclu

SC (abdomenului sau coapsei) sau IV push in 3-5 secunde sau

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre doze) SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

În cazul în care utilizați:

Ciclofosfamida 300 mg/m2/zi în zilele 1, 8, 15, 22, PO

Dexametazona ciclul 1 si 2: 40(20) mg în zilele 1-4, 9-12, 17-20

ciclul 3 și 4: 40(20) mg în zilele 1, 8, 15, 22

PO, dimineața cu alimente

Se repeta in ziua 28 pentru administrarea saptamanala a Bortezomib (1,5 mg/m2), 3-4 cicluri

Se repeta in ziua 21 pentru administrarea bisaptamanala a Bortezomib (1,3 mg/m2), 3-4 cicluri

 

2.Tratamentul MM cu Bortezomib, Dexametazona si Lenalidomide ca inductie pre-transplant de celule stem

 

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre doze)  SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Lenalidomide 25 mg/zi, PO, zilele 1-21, pauza 7 zile

Dexametazon 40 mg PO zilele 1,2, 4,5, 8,9, 11,12

Se repeta in ziua 21 pentru 3-4 cicluri

 

Alte regimuri

 

3.Bortezomib+Doxorubicina+Dexametazone

 

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre doze)  SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Doxorubicin 9mg/m2 zilele 1-4 push sau in perfuzie continua de 24 de ore

Dexametazon 40 mg PO zilele 1-2, 9-12, 17-20

Se repeta in ziua 28 pentru 3-4 cicluri

 

4.Carfilzomib+Lenalidomide+Dexametazone

Ciclul 1

       Kiprolis 20 mg/m2 zilele 1- 2 si 27 mg/m2 zilele 8-9 si zilele 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi , zilele 1-21 pauza 7 zile

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

 

Ciclul 2-12

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2,  8-9 si 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim

 

Ciclurile ulterioare(maxim 13 cicluri)

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2 si  15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim 13 cicluri si apoi continua numai cu lenalidomide si dexametazone

 

 

Terapia primar preferat Regimuri pentru non-candidati transplant

Bortezomib/lenalidomide/Dexametazone(categoria 1)

Lenalidomide/low dose Dexametazone(categoria 1)

Bortezomib/Ciclofosfamida/ Dexametazone(categoria 2A

Daratumumab/Melfalan/Prednisone/Bortezomoib(categoria 1)

Alte regimuri recomandate:

Carfilzomib/lenalidomide/dexametazone

Carfilzomib/Ciclofosfamida/dexametazone

Utile in anumite circumstante:

Bortezomib / Dexametazone

Ciclofosfamida/lenalidomide/dexametazone

 

1- Bortezomib plus Ciclofosfamida si Dexametazona

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi, mentinand cel putin 72 de ore intre doze)  SC (abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Ciclofosfamida  300 mg/m2 / zi în zilele 1, 8, 15, 22, PO

Dexametazona  40 mg în zilele 1-4, 9-12, 17-20

PO, dimineața cu alimente

Se repeta in ziua21-28, pentru 3-4 cicluri

 

Sau

 

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi, mentinand cel putin 72 de ore intre doze)  SC (abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Ciclofosfamida  900 mg / m2 / zi, in perfuzie de 60 de minute, în ziua 1

Dexametazona  40 mg în zilele 1-2, 9-10, 17-18

Se repeta in ziua 21, pentru 3-4 cicluri

 

 

2. Lenalidomide +dexametazone doze mici

 

Lenalidomide 25 mg/zi, PO, zilele 1-21, pauza 7 zile

Dexametazon 40 mg PO zilele 1, 8, 15, 22

Se repeta in ziua 28 pana la raspuns maxim, progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

3. Bortezomib, Dexametazona si Lenalidomide

 

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre doze) SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Lenalidomide 25 mg/zi, PO, zilele 1-21, pauza 7 zile

Dexametazon 40 mg PO zilele 1,2, 4,5, 8,9, 11,12 (sau 1, 8, 15)

Se repeta in ziua 21 pentru 3-4 cicluri

 

4. Carfilzomib+Lenalidomide+Dexametazone

Ciclul 1

       Kiprolis 20 mg/m2 zilele 1- 2 si 27 mg/m2 zilele 8-9 si zilele 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi , zilele 1-21 pauza 7 zile

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

 

Ciclul 2-12

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2,  8-9 si 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim

 

Ciclurile ulterioare(maxim 13 cicluri)

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2 si  15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim 13 cicluri si apoi continua numai cu lenalidomide si dexametazone

 

 

Urmarirea  pacientilor dupa terapia primara, care sunt sau nu candidati pentru transplant

Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru răspunsul la tratament, pentru răspunsul la terapia primară, precum și pentru simptomele asociate bolii și/sau tratamentului. Se recomandă să se reevalueze (după 2 cicluri), cu teste de laborator, evaluare osoasa și aspirația măduvei osoase și biopsie osoasa pentru a determina răspunsul la tratament sau dacă boala primară este progresivă. Candidații potențiali pentru transplant trebuie să fie supusi unei recoltari de celule stem, colectare suficienta pentru doua transplanturi in anticiparea unui transplant în tandem sau un al doilea transplant ca terapie ulterioară. În mod alternativ, toți pacienții pot lua în considerare continuarea terapiei primare până este obtinut cel mai bun răspuns. Durata optimă a terapiei primare după obținerea răspunsului maxim este necunoscut; prin urmare, terapia de întreținere sau observația pot fi considerate dincolo de răspunsul maxim. Urmarirea include teste utilizate pentru diagnosticul initial: hemoleucograma cu formula leucocitara; uree, creatinina serica, calciu seric; cuantificarea proteinei-M ​​și a imunoglobulinelor. FLC seric poate fi evaluat daca este indicat clinic (în special la pacienții cu MM non-secretor sau oligosecretor).

 

Transplantul cu celule Stem

Introducere
Terapia cu doze mari, cu suport de celule stem este o componentă esențială in planul de tratament pentru pacienții eligibili, nou diagnosticati cu MM.  Tipurile de SCT pot fi, un singur SCT autolog, un SCT autolog in tandem ( al doilea ciclu de tratament cu doze mari planificat în termen de 6 luni de la primul SCT)  sau un SCT alogen. Un SCT alogen poate fi efectuat după o terapie anterioară mieloablativă sau nonmieloablativa. Terapia nonmieloablativa, de asemenea, menționată si ca “mini-transplant” a fost investigata ca o tehnică de a reduce toxicitatea alotransplantului menținând în același timp efectul grefa-contra-tumora. Un SCT slogen poate urma, de asemenea, unui SCT autolog.

 

Transplant autolog de Stem Cell (SCT autolog)

SCT autolog duce la rate de răspuns mari și rămâne standard de ingrijire dupa terapia primara pentru pacientii eligibili. În 1996 au fost raportate rezultatele primului studiu randomizat; acest studiu a demonstrat că SCT autolog este asociat cu rate de raspuns semnificativ statistic mai mari și rate ale OS și SFE crescute în comparație cu răspunsul pacienților similari tratați cu terapie convenționala. In 2003, rezultatele unui al doilea studiu care a comparat terapia cu doze mari cu terapia standard, a aratat o crestere a ratei CR și o îmbunătățire a OS (54 luni în grupul cu doze mari, comparativ cu 42 de luni pentru terapia standard). Beneficiul a fost mai pronunțat la pacienții cu risc crescut.

Toate studiile randomizate cu SCT autolog după terapia primara au fost concepute și puse în aplicare înainte de aparitia pe piata a talidomidei, lenalidomidei sau bortezomib.

Rezultatele studiului PETHEMA susțin cu tărie utilizarea SCT autolog, dupa terapia primara pentru MM chiar in era noilor agenti. Studiile au descoperit ca progresia bolii (PD) care apare după terapia primară nu exclude un răspuns bun la SCT.  Din acest motiv se indica SCT autolog ca opțiune pentru tratamentul primar in boala progresiva sau refractara la tratamentul post-primar.

 

Transplantul de celule stem in tandem(SCT in tandem)

SCT autolog in tandem se referă la un al doilea ciclu planificat de tratament cu doze mari și SCT in termen de 6 luni de la primul transplant autolog. Transplantul in tandem planificat a fost studiat in mai multe studii clinice randomizate. Un total de 78% din pacienții incluși în grupul de transplant in tandem a primit al doilea transplant la un timp mediu de 2,5 luni după primul transplant. O trecere în revistă a rezultatelor pe termen lung a mai multor studii de transplant autolog a constatat că transplanturile in tandem au fost superioare atât transplanturilor single cat și terapiei standard. NCCN recomandă să colecteze suficiente celule stem pentru doua transplanturi de la toți pacienții eligibili. Un transplant în tandem cu sau fără terapie de întreținere poate fi luat în considerare pentru toti pacientii care sunt candidati pentru SCT. O analiză retrospectivă a studiilor a demonstrat că un al doilea SCT autolog este asociat cu o mortalitate superioara asociată cu recidiva, comparativ cu chimioterapia convențională (68% vs. 78%), împreună cu o OS mai buna la 4 ani (32% vs. 22%). Această analiză indică faptul că un al doilea transplant autolog, pentru MM recidivat sau progresiv, poate fi o opțiune pentru pacienții atent selectati. Unii dintre acești pacienți pot realiza remisini complete sau parțiale.

Se sugerează o durata minimă a remisiunii de 2-3 ani pentru luarea în considerare celui de al doilea SCT autolog pentru boala recidivata.

Transplant alogenic de celule stem

SCT alogen include fie transplantul mieloablativ sau nonmieloablativ (“mini” transplant). SCT alogen a fost investigat ca o alternativă la SCT autolog atât pentru a evita contaminarea cu celule tumorale autologe reperfuzate, dar si pentru a profita de beneficiul efectului grefă contra tumora asociat cu transplantul alogen. Cu toate acestea, lipsa unui donator adecvat și o creștere a morbidității a limitat această abordare, în special pentru MM tipic la populația in varsta.

 

Terapia de întreținere

Pacientii cu mielom care răspund la tratament, arată o scădere progresivă a proteinei M, până când se atinge un platou; tratarea ulterioară cu doze convenționale nu conduce la nici o îmbunătățire suplimentară. Acest lucru a condus investigatorii la întrebarea cât timp trebuie continuat tratamentul. Niciun studiu clinic nu a comparat în mod direct terapia de consolidare, cu terapia de întreținere pentru a evalua care este mai buna in prelungirea remisiunii si supravietuirii. Cele mai multe studii clinice folosesc una sau ambele. Eficacitatea si tolerabilitatea talidomidei, lenalidomidei și bortezomib în inducție și recidivă a făcut aceste medicamente opțiuni atractive în studiile de întreținere.

 

1. Terapia de întreținere a MM cu Lenalidomide

Se incepe la 3-4 luni post-transplant cu celule stem.

Lenalidomide 10 mg (5-15 mg) o dată pe zi, continuu (zilele 1-21 sau 1-28), PO, seara preferabil

Se repetă la fiecare 28 de zile, până la progresia bolii

 

2.Terapia de întreținere a MM cu Bortezomib pentru pacientii cu anomalii cromozomiale cu grad ridicat de risc

Tratamentul recomandat: timp de 2 ani, se începe la 3-4 luni dupa SCT

Bortezomib 1,3 mg / m2 SC (abdomenal sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde, zilele 1, 4, 8, 11

-Se repetă la fiecare 14-21 de zile x 2 ani sau până la progresia bolii

sau

Bortezomib 1,6 mg / m2 SC (abdomenal sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde zilel 1, 8, 15 si 22 pauza 14 zile. Se reia ciclul in ziua 35  X  5 cicluri

-Se repetă la fiecare 14 zile x 6 luni sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

3.Thalidomide 50 mg p.o. odata pe zi, timp de 1 an, se continua pina la progresia bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile.  Sau 200mg/zi in asociere cu prednison timp de 12 luni.

 

 

Tratamentul adjuvant pentru mielom multiplu
Manifestările osoase de mielom, sub formă de osteopenie difuză și/sau leziuni osteolitice, se dezvolta la 85% dintre pacienți. Complicatiile inrudite sunt cauza majora a limitărilor în calitatea vieții și statusul de performanță al pacienților cu MM. Utilizarea lunară de pamidronat (un bifosfonat) intravenos poate reduce durerea și complicatiile legate de os, îmbunătățeste statusul de performanță și păstreaza calitatea vieții la pacienții cu MM stadiul III si cel puțin o leziune litică.

Acidul zoledronic are rezultate echivalente, dar prezintă un risc mai mare, de 9,5 ori mai mare, pentru dezvoltarea osteonecrozei maxilarului cu acid zoledronic în comparație cu pamidronat. Pacienții care sunt pe tratament cu bifosfonati ar trebui să aibă funcția renală monitorizată. Acestia trebuie să efectueze examen stomatologic prealabil pentru a începe tratamentul cu bifosfonați și să fie monitorizati pentru osteonecroza maxilarului.  Acidul zoledronic reduce mortalitatea si imbunatateste in mod semnificativ PFS. Pacienții in tratament cu clodronat și acidul zoledronic au avut o apariție similară a insuficienței renale acute și a evenimentelor adverse grave legate de tratament. Acidul zoledronic a fost asociat cu rate mai mari de osteonecroză de maxilar confirmate decât acidul clodronic.

Ratele pe termen lung ale osteonecrozei maxilarului au fost mai mari cu acid zoledronic comparativ cu clodronat (3,7% față de 0,5%). O meta-analiza recenta a 20 de studii clinice randomizate controlate care au comparat bifosfonați cu placebo sau cu un bifosfonat diferit, a ajuns la concluzia că adăugarea bifosfonatilor la tratamentul MM reduce fracturile vertebrale și probabil reduce durerea.

NCCN recomanda bifosfonați pentru toți pacienții care au primit terapie pentru MM simptomatic indiferent daca exista sau nu boala osoasa documentata (categorie1). La pacienții cu MM smoldering sau stadiul I, bifosfonați pot fi considerati, de preferință, în studii clinice. Evaluare scheletala este indicata anual sau daca se indica clinic. Densitometrie osoasa sau alte studii metabolice ar trebui să fie rezervate pentru studiile clinice.

Radioterapie în doze mici (10-30 Gy) este utilizata pentru tratamentul paliativ al durerii necontrolate, fracturi patologice iminente sau compresiunea maduvei spinării. Campuri de iradiere limitate trebuie să fie utilizate pentru a limita efectul iradierii asupra recoltării de celule stem sau asupra tratamentelor potential viitoare; dozele de radiații administrate nu trebuie sa împiedice colectarea de celule stem la candidații potentiali pentru SCT.

Consultarea ortopedica este necesara in caz de fracturi iminente sau reale in oasele purtatore de greutate, compresie osoasă a măduvei spinării sau instabilitatea coloanei vertebrale. Vertebroplastia sau kifoplastia ar trebui să fie luate în considerare pentru fracturile vertebrale cu compresiune simptomatica.

Hipercalcemia: excesul de resorbție osoasă din boala osoasa produs de mielom poate duce la eliberarea excesivă de calciu în sânge, contribuind la hipercalcemie. Simptomele includ poliurie și tulburari gastro-intestinale, cu deshidratare progresiva si scaderi ale ratei de filtrare glomerulara. Hipercalcemia trebuie tratata cu hidratare și furosemid, bifosfonați, steroizi și/sau calcitonină. Dintre bifosfonați (acid zoledronic, pamidronat și ibandronat) se preferă acidul zoledronic pentru tratamentul hipercalcemiei.

Plasmafereza ar trebui sa fie utilizata ca terapie adjuvantă pentru hiperviscositatea simptomatica. Instituțiile diferă în utilizarea plasmaferezei pentru tratamentul adjuvant al disfuncției renale.

Terapia cu eritropoietină trebuie să fie luata în considerare pentru pacienții cu anemie, în special cei cu insuficienta renala. Determinarea nivelurilor de eritropoietină poate fi de ajutor în planificarea tratamentului.

Preventia infectiilor: 1) terapia cu imunoglobuline intravenos trebuie sa fie luata în considerare pentru infecții recurente, amenințătoare de viață; 2) vaccinul pneumococic și vaccinul gripal ar trebui sa fie, de asemenea, luate în considerare; 3) profilaxia anti Pneumocystis carinii (PCP), anti herpes și profilaxia antifungica este recomandată în cazul în care se utilizează un regim cu doză mare. Tratamentul cu bortezomib a fost asociat cu o incidență crescuta a herpes zoster. Profilaxia antiherpetica este recomandată la pacienții care primesc tratament cu bortezomib.

Tromboza este relativ frecvent când talidomide sau lenalidomide sunt utilizate asociat cu steroizi și este deosebit de frecventă în cazul tratamentului pacienților nou diagnosticați. Utilizarea agenților pentru tratament anticoagulant profilactic este recomandată atunci când medicamentele imunomodulatoare (talidomide, lenalidomide) sunt utilizate în combinație in timpul terapiei de inductie. Hidratarea trebuie menținuta și antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) trebuie să fie evitate pentru a reduce incidenta disfuncției renale. Folosirea mediilor de contrast intravenos și AINS trebuie evitate la pacienții cu insuficiență renală.

 

Urmarirea pacientilor

Urmarirea include teste utilizate pentru diagnosticul initial: hemoleucograma cu formula leucocitara; uree; creatinina serica, calciu seric; cuantificarea proteinei-M ​​și a imunoglobulinelor. FLC seric poate fi evaluat daca este indicat clinic (în special la pacienții cu MM non-secretor sau oligosecretor), RMN osos in caz de plasmocitom extraosos.

Criteriile de răspuns au fost dezvoltate pentru pacienții tratați in studiile clinice efectuate de IMWG.

Raspuns minim

(RM) este definit ca reducerea protein M din ser cu ≥25% dar ≤49%, reducerea proteinei M urinare cu 50%-89% ; in caz de plasmocitom extraosos, o reducere a acestuia cu 25%-49%

Raspuns partial(RP):  reducere ≥ 50% a proteinei M serice plus reducerea proteinei M urinare 24 ore cu  ≥ 90% sau < 200 mg pe 24 ore.
Dacă proteina M serică și urinăra este nemasurabila, o scădere ≥ 50% a diferenței dintre nivelul FLC implicate și nivelul FLC neimplicate sunt necesare în locul criteriilor de proteină M.
Dacă proteina M serică și de urină nu este măsurabilă și testul FLC seric este, de asemenea, nemasurabil, ≥ 50% reducere în celulele plasmocitare este necesară în locul proteinei M, cu condiția ca procentul celulelor plasmocitare medulare să fie ≥ 30%
În plus față de aceste criterii, dacă este prezent la momentul inițial, o reducere ≥ 50% a mărimii  plasmacitoamelor de tesuturi moi este de asemenea necesar.

Raspuns partial foarte bun (VGPR): este definit ca o reducere de 90% sau mai mult din proteina serica monoclonala si o proteina urina monoclonală/24 de ore mai mica de 100 mg.

Raspuns complet(RC): EPSIF si EPUIF sunt negative, disparitia plasmocitoamelor tesuturilor moi si < 5% celule plasmocitare in maduva

Răspuns aproape complet (nCR),

Cu toate că nu au fost incluse în criteriile IMWG, multe studii raportează răspuns aproape complet (nCR), atunci când pacienții au mai puțin de 5% celule plasmocitare in măduva osoasă și proteina ​​serica monoclonala nemasurabila, dar au imunofixare pozitiva in ser și/sau urină.

Raspuns complet strict(RCs)

Pacienții care obțin un CR prin criteriile IMWG (cu imunofixare negative in ser si urina , împreună cu măduva curata și proteinele monoclonale din ser nemasurabile) sunt etichetati ca au atins o ” CR stricta”. In acest caz este necesar sa se normalizeze si FLC kapa si lambda precum si raportul lor, raportul k/λ ≥4 pentru lantul K si sau ≤  ≤ 0,5 iar in maduva hematogena nu mai exista plasmocite clonale dupa numararea a 100 de plasmocite  .

 

Prognostic

Boala este tratabila dar rareori este curabila. Supravietuirea medie in era prechimoioterapica era de 7 luni. Dupa introducerea chimioterpiei prognosticul s-a ameliorat semnificativ cu o supravietuire medie de 24-30 luni si o supravietuire la 10 ani de 3%

Boala este progresiva si incurabila , dar supravietuirea medie recent s-a ameliorat pina la > de 5 ani ca rezultat al progreselor din terapia bolii: corticoterapia puls talidomide, lenalidomide, bortezomib si transplantul alogen sau autolog cu celule stem.

Mielomul este potential vindecabil atunci cind se prezinta ca plasmocitom solitar al osului sau ca plasmacitom extramedular.

Semne de prognostic nefavorabil:    – albumina serica scazuta < 3,5 g/dl

– Beta 2 microglobulina crescuta > 5,5 mcg/ml

– Insuficienta renala daca functia renala nu se amelioreaza prin terapie, lucru ce se intampla frecvent cu terapia curenta.

 

Factorii genetici si grupele de risc

Aberatiile genetice detectate prin tehnica FISH (fluorescence in situ hybridization) poate defini grupe prognostice. S-au raportat supravietuire scurta si durata scurta a raspunsului la terapie la pacientii cu translocatii t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), deletia citogenetica a 13q-14 si deletia 17p13(locusul p53). Noile investigatii clinice au stratificat pacientii cu mielom multiplu in 3 grupe de risc, bun, intermediar si mare. Aceasta stratificare se bazeaza pe datele citogenetice si tehnica FISH din probele de maduva hematogena. Leucemia cu plasmocite are un prognostic foarte prost.

1. Risc bun (vezi criteriile de stadializare):

-supravietuirea medie 8-10 ani

2.  Risc intermediar

-supravietuirea medie 5 ani

3. Risc crescut

-supravietuirea este < 2 ani

 

 

 

 Actualizat: 11 09 2018