Mielofibroza Primara(MFP)

 

Actualizat 27 11 2016

Mielofibroza primara este o neoplazie mieloidă clonala cronică caracterizată prin (1) anemie; (2) neutrofilie și trombocitoza sau, într-o minoritate, trombocitopenie și leucopenie; (3) splenomegalie; (4) granulocite imature, aglomerari crescute de celule diferențiate (CD 34+), eritroblaști și eritrocite în formă de lacrima în sânge; (5) fibroza măduvei; și (6) osteoscleroza. Tulburarea inițiala a fost descrisă de Heuck în 1879.

Metaplazie mieloida cu mielofibroza sau mielofibroza primara (MFP) este o boala clonala ce i a nastere din transformaea neoplazica a celulelor stem hematopoietice timpurii. MFP este categorisita ca o boala mieloproliferativa cronica impreuna cu leucemia mieloida cronica, policitemia vera si trombocitemia esentiala.

 MFP este o boala rara, cu o incidenta anuala de 0,5-1,5 la 100.000 de locuitori in SUA. Pare sa apara mai frecvent la populatia alba decat la indivizii de alta rasa. O prevalenta crescuta a fost notata la evrei. Exista o usoara predominenta a bolii la barbati. La tineri, fetele sunt de 2 ori mai afectate decat baietii.  MFP apare tipic la indivizii peste 50 de ani, iar varsta medie la diagnostic este de 65 ani. Totusi boala a fost raportata la toate varstele de la nou nascuti pina la octogenari. Aproximativ 22% din pacientii afectati au varsta sub 56 de ani. La tineri MMM apare in primii 3 ani de viata.

Nu există factori de risc specifici care pot fi identificați la majoritatea pacienților cu mielofibroza primara. Cu toate acestea, expunerea la radiatii, substante de contrast Thorotrast și solvenți industriali (de exemplu, benzen, toluen) au fost asociate cu un risc crescut.

BOALA MIELOIDA CLONALA

Boala apare din transformarea neoplazică a unei singure celule hematopoetice multipotentiale, o concluzie derivată din prezența anomaliilor citogenetice clonale la pacienții cu o anomalie cromozomiala identificabilă și din studiile la femeile cu mielofibroza primara care erau heterozigote pentru izotipurile A și B de glucoză 6-fosfat dehidrogenază (G6PD). Desi țesuturile nonhematopoietice ale acestor pacienți au exprimat ambele izotipuri, fiecare pacient a avut celulele sanguine cu un singur izotip de G6PD. Constatarile implica puternic ca celulele sanguine ale fiecărui pacient au apărut numai dintr-o singura celula stem transformată. In plus, studii cromozomiale ale coloniilor de celule progenitoare hematopoietice in mielofibroza primara au stabilit că aceeași anomalie citogenetică clonală este prezentă în eritroblaști, neutrofile, macrofage, bazofile și megacariocite.

Aproximativ 50-60% dintre pacienții cu mielofibroza primara au o mutație în gena Janus kinaza 2 (JAK2), mutația JAK2 V617F, ceea ce conduce la creșterea răspunsului la citokine a celulelor mieloide.  5-10% dintre pacienți au mutații somatice ale JAK2 exonul 12 sau mutații activatoare ale genei receptorului trombopoietinei MPL. Mutatii ale genei care codifică calreticulină (CALR) au fost prezente la majoritatea pacienților care nu aveau mutatii in JAK2 sau MPL.

CELULELE CD34+_{_}SI MEGAKARIOPOIEZA NEOPLAZICA

Megakariopoieza neoplazica este modificarea cea mai proeminenta în această boală mieloidă clonală și este responsabila pentru cele mai multe dintre manifestările sale majore. Mobilizarea și circulația constitutive ale celulelor CD34 + sunt caracteristici importante ale expansiunii clonale. Acest fenomen, probabil, este rezultatul metilarii epigenetice a promotorului CXCR4, care are ca rezultat scăderea ARNm CXCR4, scăderea expresiei CXCR4 de pe celulele CD34 +, iar rezultanta lor este migrația sporită în sânge a celulelor CD34+ .

Celulele CD34 + circulante la pacienți cu mielofibroză primara generează un numar de megacariocite în cultura, de aproximativ 24 de ori mai mare decat decât numărul de celule CD34 + de la subiecți normali, exprimă niveluri crescute de BCL-XL, și au apoptoza intarziata.  Mediile condiționate cu celule CD61 +  (megacariocite prezumtive), au elaborat cantități mai mari de factori și proteaze de creștere, incluzând TGF-β și metaloproteaza 9, decat a facut celulele CD61 + generate din celulele CD34 + normale.

ANGIOGENEZA CRESCUTA

Densitatea microvascularizatiei și fluxul sanguin medular sunt crescute la pacienții cu mielofibroza. Aceste modificări pot fi legate de o creștere a celulelor endoteliale progenitoare circulante. Celulele endoteliale examinate prin microdisectia cu laser, sortarea de celule sau culturi celulare din capilare și vena splenică au conținut mutația JAK2V617F la 12 din 18 pacienți care au avut mutatie in granulocite lor. O explicație definitivă pentru această constatare nu a fost stablita.

DISFUNCTIA HEMATOPOIEZEI

Mieloproliferarea neoplazica este de obicei anomalia dominantă a măduvei în liniile granulocitare și megacariocitare care determina o maduva intens celulara și o granulocitoza  si trombocitoză sanguina ușoara până la moderata. Hematopoieza hipocelulara, care rezultă din apoptoza exagerata a precursorilor foarte timpurii, poate fi prezenta inițial sau apare mai târziu, ceea ce duce la granulocitopenie și/sau trombocitopenie. Anemia este o constatare frecventa si rezulta dintr-o combinație de scădere a eritropoiezei, scurtarea supraviețuirii celulelor roșii si a efectelor splenomegaliei asupra distribuției celulelor roșii în circulație. Hemoliza poate fi un factor important în unele cazuri. Expansiunea megacariocitara neoplazică și dismorfogeneza intensă a megacariocitelor sunt caracteristici constante ale bolii. Chiar și în tesutul medular fibrotic intens cu scăderi severe în precursorii eritroizi și granulocitari, grupurile de megacariocite sunt ușor de găsit intercalate între fasciculele de colagen. Termenul de Mieloza megacariocitara, unul dintre multii termeni sinonimi pentru boala, exemplifică stabilitatea acestei constatări. Predominanța megakariopoiezei se poate datora supraexpresiei, in medie de cinci ori mai mare, a FKBP51 în megacariocitele din mielofibroza primara și predispoziția marcată a celulelor CD34 + să se diferențieze în megacariocite. FKBP51 crește rezistența la apoptoza, eventual printr-un efect pe calea calcineurinei. Astfel, denumirea de “leucemie megacariocitara cronică”, ar fi o denumire mai precisă pentru mielofibroză primară. Desi niveluri crescute de trombopoietină (și interleukina [IL] -6 și IL-11) se găsesc în serul pacienților cu mielofibroza primara, rolul lor etiologic în boala umană este nerezolvat. O creștere semnificativă în receptorul trombopoietinei MPL se observă pe trombocitele și megacariocitele pacientilor cu mielofibroza primara.

FIBROPLAZIA

Fibroză medulară în mielofibroza primara este cel mai strâns corelată cu creșterea megacariocitelor neoplazice și dismorfice din măduva. Chiar și măduva dens fibrotica cu granulopoieza sau eritropoieză reziduală mică, de obicei, are numeroase megacariocite împrăștiate în întreaga arie fibrotica.

Fibroplazia este asociată cu o creștere a numărului și a mărimii sinusurilor măduvei, a numărului de celule endoteliale, o creștere a volumului vascular al măduvei și o creștere a fluxului sanguin prin maduva. Aceste procese sunt responsabile pentru cresterea in maduva a tipurilor de colagen IV și V și a lamininei sintetizate de către celulele endoteliale în măduva. Proliferarea fibroblastica în măduva nu este o parte intrinsecă a expansiunii clonale anormale a hematopoiezei.  In cazurile de mielofibroza primara în care studiile izoenzimei G6PD sau cariotiparea cromozomiala stabileste creșterea monoclonala a celulelor hematopoietice, fibroblastele din măduvă conțin ambele izoenzime G6PD și nu împărtășesc anomalia cromozomiala clonală. Constatarile implica că fibroblastele se diferențiază de la o celulă primordială diferită de celula stem hematopoietica neoplazica în mielofibroza primara și că proliferarea fibroblastică și sinteza de colagen crescuta sunt  rezultate secundare ale hematopoiezei anormale.

HEMATOPOIEZA EXTRAMEDULARA

Hematopoieza extramedulara este aproape întotdeauna prezentă în ficat și splină, unde contribuie la marirea de volum a organelor. Eliminarea celulelor progenitoare din măduva și depunerea acestora în alte organe contribuie la formarea celulelor sanguine extramedular. Reversia ficatului și a splinei la funcțiile lor fetale hematopoietice(metaplazie) nu este un factor major în hematopoieza extramedulară și hematopoieza cantitativ semnificativa nu se produce în afara măduvei.

Mielofibroza este o fibroza medulara excesiva cu o reducere a celulelor stem hematopoietice si cresterea marcata ulterioara a hematopoiezei extramedulare(in principal in splina si ficat, cu marirea lor semnificativa). Mielofibroza poate fi primara sau secundara la un numar mare de boli maligne si nonmaligne hematologice.

Meielofibroza primara este mai frecventa ca mielofibroza secundara si se datoreaza transformarii neoplazice a celulei stem multipotente medulare.  Aceste celule progenitoare din MFP stimuleaza fibroblastii medulari(care nu sunt parte a transformarii neoplazice) sa secrete colagen in cantitate excesiva. Incidenta maxima a bolii este intre 50-70 ani. In MFP un numar mare de eritroblatsi(normoblasti)si precursori de granulocite sunt eliberati in cirulatie(leucoeritroblastoza). LDH seric este adesea crescut. In cele din urma apare insuficienta medulara cu anemie si trombocitopenie consecutiva. La 10% din pacientii cu MFP apare transformare in LAM incurabila la chimioterapie.

Mielofibroza acuta sau maligna este o varianta rara care are o evolutie rapid progresiva. Aceasta varianta este cel mai bine clasificata ca leucemie megakariocitara.

 La pacienții cu mielofibroza primara, sistemul hematopoietic este cel mai afectat. Alte sisteme de organe pot fi implicate prin hematopoieză extramedulară

Studiul clonalitatii la pacienți cu mielofibroză primară demonstrează că celulele mieloide provin din celulele stem clonale; cu toate acestea, fibroblastii de măduvă osoasă și, uneori, celulele T sunt policlonale. Cauza fibrozei măduvei excesivă observată în mielofibroza primara rămâne neclara.

Plachetele, megacariocitele și monocitele sunt considerate a secreta mai multe citokine, cum ar fi factorul beta de transformare a cresterii (TGF-β), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), interleukină 1 (IL-1), factorul de creștere epidermal (EGF) și factorul de creștere de baza al fibroblastelor(bFGF), ceea ce poate duce la formarea de fibroblasti și proliferarea matricei extracelulare. În plus, proliferarea endotelială și creșterea vaselor capilare sanguine în măduva osoasă sunt observate și poate fi un rezultat al productiei de TGF-β și bFGF.

Neoangiogeneza este o trăsătură distinctiva a tulburărilor mieloproliferative cronice. Aproximativ 70% dintre pacienții cu mielofibroza primara au creșteri substanțiale ale densității microvaselor din măduvă osoasă. Neoangiogeneza în mielofibroză primara este notata în hematopoieză medulara și extramedulara. Nivelurile serice crescute ale factorului de creștere endotelio vascular au fost postulate ca mecanismul de baza pentru creșterea angiogenezei.

Unii pacienți sunt asimptomatici, la momentul diagnosticului în cazul în care boala este detectată printr-un examen medical dintr-un motiv care nu are legătură cu boala.

La pacienții simptomatici, oboseală, slăbiciune, dificultăți de respirație, prurit și palpitații sunt acuze nespecifice dar frecvente.  Oboseala este cea mai frecventă plângere și este disproporționată în raport cu gradul anemiei. Pierderea in greutate este comuna, dar anorexia este mai rara și pot să apară febră și transpirații nocturne. Simptomele constitutionale se referă în mod specific la apariția asociata de febra, pierdere în greutate și transpiratii nocturne. O senzație de glisare la nivelul abdomenului superior stâng cauzate de o splina marita sau satietate precoce datorita compresiunii stomacului de castre splina. Durere severă in hipocondrul stâng sau dureri in umărul stâng poate să apară datorita infarctului splenic și perisplenitei. Pacienții pot raporta sângerări neașteptate. Ocazional, durerea osoasa este proeminenta, mai ales la extremitățile inferioare. Febră, scădere în greutate, cașexie, transpirații nocturne și dureri osoase sunt mai frecvente, târziu în cursul bolii și sunt legate de creșterea citokinelor inflamatorii, care sunt o caracteristică esențială a bolii.

SEMNELE DE PREZENTARE

Hepatomegalia este detectabila în două treimi dintre pacienți iar splenomegalia este prezenta la palpare sau studii imagistice la aproape toți pacienții in momentul diagnosticului. Splina este ușor mărită la ¼, moderat mărită la jumătate și masiv extinsă la aproximativ ¼ din pacienti. Atrofia musculara, edem periferic și purpură sunt prezente mai rar. Sensibilitatea osoasa poate fi prezenta. Acestea din urmă se pot dezvolta într-o proporție mai mare de pacienți pe parcursul bolii.

Poate apare dermatoza neutrofilică, un sindrom care imita indeaproape plăcile sensibile si ridicate din sindromul Sweet. Acesata poate progresa la flictene sau pioderma gangrenosum.

Infiltratele cutanate legate de celule hematopoietice (leucemie cutis) sunt neobisnuite. Aceste leziuni cutanate pot avea celule mieloide cu celule gigante care poarta markeri CD61 caracteristici megakariocitelor.

CARACTERISTICI CLINICE SPECIALE

Un subgrup de pacienti, in jur de 25%, cu mielofibroza primara se prezinta fără fibroză reticulinică evidenta în maduva. Hemoglobina poate fi normala si leucocitele usor crescute. Constatarile clasice, de hematii in paicatura(teardrop), mielocite și eritroblasti pe frotiul de sange periferic și splenomegalie palpabilă, de multe ori sunt absente. Trombocitoza este o constatare constantă. Trombocitemia esențială este bine simulata, dar observarea arată în cele din urmă evoluția către mielofibroza primară. Cea mai importantă distincție de trombocitemia esențială este natura expansiunii megacariocitare. În mielofibroză primara, modificari bizare sunt evidente cu variații mari în dimensiunea megacariocitelor, de la celule foarte mici la celule gigante. Lobulatia nucleară este anormală, cu multilobulatie voluminoasa, hipolobulatie și nuclei liberi de megacariocite in spațiile medulare. În trombocitemia esențială, megacariocitele sunt crescute, dar ele nu afișează dismorfismul observat în mielofibroza. Boala prefibrotica de obicei evoluează în mielofibroza pe deplin dezvoltata intr-o o perioadă de ani. Cercetatorii au confirmat entitatea “mielofibroza prefibrotica” și această anomalie prezice progresia la mielofibroză primara evidenta cu semnificație clinică și are un impact asupra riscului de progresie la leucemie acuta și a prognosticului în general.

Apariția simptomelor sau semnelor care conduc la (1) identificarea unei mase la imagistica, indiferent de locație, (2) apariția unor semne sau simptome ale unei efuziuni in torace sau abdomen, (3) semne neurologice neașteptate, sau (4) o altă descoperire neașteptată, care apare la un pacient cu mielofibroza primară ar trebui să fie considerata o tumora (extramedulara) fibrohematopoietica până la proba contrarie. Focare de hematopoieza pot deveni evidente clinic ca tumori fibrohematopoietice in glandele suprarenale, parenchimul renal, și ganglioni limfatici. Tumorile compuse din țesut hematopoetic, uneori cu fibroza intensa, se pot dezvolta în intestin, san, ficat, plămânii, mediastin, pleură și mezenter, piele, sinoviala, timus, tiroidă, torace, prostată, splină sau tractul urinar.

Hematopoieza extramedulara în spațiul epidural intracranian sau intraspinal poate duce la complicații neurologice grave, incluzand hemoragii subdurale, delir, creșterea presiunii intracraniene, sindromul de apex orbital, edem papilar, tumoră cerebrală, comă, deficiențe senzoriale si motorii, compresia măduvei spinării  și paralizia membrelor. Mielografia intraspinală, tomografie axiala computerizata, tomografie cu emisie de pozitroni după perfuzia cu Fe⁵², si imagistica prin rezonanta magnetica (IRM), au  fost folosite pentru a defini locația și natura maselor.

Focare hematopoietice pe suprafetele seroase pot produce efuziuni, uneori masive, în torace, abdomen și spatiu pericardic. Lichidul de efuziune conține adesea megacariocite, granulocite imature și ocazional erithroblasti. Splenectomia este urmata uneori de tumori extramedulare hematopoietice în țesuturile moi, în cavitățile corpului sau pe suprafețele seroase, probabil ca urmare a unei creșteri a progenitorilor hematopoetici circulanti și pierderea funcției de filtrare a splinei. In cazuri rare, tumori megakarioblastice ale țesuturilor moi extramedulare simuleaza sarcomul mieloid (chlorom, sarcom granulocitar) al altor tipuri de leucemii mielogene.

La pacienții cu mielofibroză primara, poate exista o creștere masivă a fluxului sanguin splenoportal și o scădere a complianței vasculare hepatice sau prezența trombozei venoase hepatice, oricare dintre acestea putand duce la hipertensiune portala severa, ascita, varice esofagiene și gastrice, hemoragii gastro-intestinale intraluminale și encephalopatie.

Fibroza perisinusoidală, fasciculele de colagen în spațiile Disse, fibroplazia perisinusoidală și focarele de  celule hematopoetice par să contribuie la complianta sinusoidala scăzuta. Tromboză venoasă portala este o complicație a mielofibrozei primare și ocazional precede debutul bolii.

Rar, hipertensiunea portală este insotita de hipertensiune pulmonara si poate rezulta din fibroza pulmonara sau factori hidrodinamici.

Hipertensiunea arterială pulmonară de asemenea, poate fi problema principala. Deși cam o treime din pacienții cu mielofibroza primara au o valoare crescută a presiunii arteriale pulmonare sistolice   (> 35 torr), fracția care este simptomatica este foarte mica. Factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF) crescut, celulele endoteliale circulante crescute și densitate crescuta a microvaselor medulare, sugerează că factorii proangiogenici pot contribui la hipertensiune. Dimpotrivă, mielofibroza secundara cu hematopoieza policlonala și concentrația de celule CD34 sanguine normale apar frecvent la pacienții cu hipertensiune pulmonară primară.

Manifestari Imune si inflamatorii

Anomalii ale mecanismelor imune umorale au fost observate la aproape jumatate din pacientii cu mielofibroza primara. Gama de produse si de evenimente imune raportate include anticorpi anti-eritrocitari, anticorpi antiplachetari, anticorpi antinucleari, receptorul IL-2 solubil în plasmă crescut, anticorpi anti-Gal (determinanții galactozidici), anti-y-globuline, anticorpi antifosfolipidici, anticorpi antitissulari sau cu specificitate de organ și complexele imune circulante, precum si activarea complementului, depuneri de complexe imune, depunere interstițială de imunoglobuline, creșterea numărului de limfocite plasmacitoide in măduvă și dezvoltarea amiloidozei.

Citokinele inflamatorii incluzând IL-1β, IL-6, IL-8, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, receptor TNF II (TNFRII) și proteina C reactiva, de asemenea, sunt semnificativ crescute si joaca un rol in simptomele constitutionale observate la pacientii cu boala progresiva, ceea ce explică îmbunătățirea simptomatica rapidă adesea, la pacienții tratați cu inhibitorii JAK2 înainte ca dimensiunea splenica sa fie redusă. Rapoarte ocazionale de mielofibroza secundara nonclonala asociata cu lupus eritematos, vasculită, poliarterita nodoasă, colita ulcerativă, sclerodermia, ciroza biliară, sindromul Sjogren și mielofibroza reversibilă acută responsiva  la glucocorticoizi, desi procese fundamental diferite de mielofibroza primara, au ridicat posibilitatea ca mecanismele imune joaca un rol in dezvoltarea fibrozei măduvei în anumite circumstanțe.

Modificări osoase O mare parte dintre pacienți au osteoscleroza la diagnostic sau dezvolta osteoscleroza în cursul bolii, așa cum este reflectată prin creșterea densității osoase pe studii imagistice si analiza histomorfometrică a unei biopsii osoase.  Femurul proximal și humerus, pelvis, vertebre, coaste și craniul pot fi implicate. RMN-ul poate descoperi dovezi de formare de os nou și îngroșare periostala. Studiul coloanei vertebrale lombare, studii cu dublă absorbție de energie cu raze X și tomografie computerizată cantitativă furnizează dovezi pentru creșterea formării osoase, îngroșarea oaselor. Leziunile osteolitice sunt rare și pot reflecta un sarcom mieloid. Periostita, desi rara, poate duce la la durere osoasa debilitanta.

Riscul de tromboza arteriala si venoasa este crescut la pacienții cu mielofibroza primara, cu toate că nu la gradul vazut in policitemia vera sau trombocithemia esențiala. Aproximativ 10% dintre pacientii cu mielofibroza vor dezvolta un eveniment trombotic semnificativ în timpul primilor 4 ani de boala. Cei doi factori de risc principali sunt un număr crescut de leucocite și vârstă avansata, dar nu și numarul de plachete. Într-un studiu multicentric mare la 707 pacienți cu mielofibroză primara, tromboze au aparut la 7,2% dintre pacienti pe parcursul perioadei de observație. Combinația dintre mutația JAK2, leucocitoza și vârsta a prezis incidența crescuta a trombozei.

Factorul de risc cardiovascular, cum ar fi hipertensiunea arterială, hipercolesterolemie sau fumatul crește și mai mult riscul trombotic. Pot apărea episoade trombotice multiple; evenimentul trombotic poate să apară la sau chiar inainte de diagnostic. Tromboza venoasă splanchnica noncirotica include tromboza venei hepatice (sindromul Budd-Chiari) si tromboza venei porte, care pot avea loc cu dovezi minime ale unei boli mieloproliferative clonale.

În trecut examinarea măduvei sau dovezi de creștere a coloniilor independente de eritropoietina au fost utilizate pentru a determina daca o boala mieloproliferativa oculta sau incipienta poate sta la baza trombozei. Acum analiza mutațională JAK2 se poate face și este pozitiva la 35% din tromboza aparent idiopatica a venei hepatice si 25% din tromboza aparent idiopatică a venei porte. Probabil, utilizarea viitoare a analizei mutaționale a genei CALR va crește proporția de cazuri de tromboză venoasă hepatică indicativă a unei boli mieloproliferative oculte.

Mutatia JAK2 VG17F poate fi detectata la la aproximativ 50%-60% din pacientiii cu MFP. Unii pacienti au mutatii la nivelul genei calretininei.

Efectuarea testelor pentru detectarea rearanjamentelor genice BCR-ABL este importanta pentru a exclude LMC.

Anemia este tipica si creste in timp. Eritrocitele sunt poichilocite; eritrocitele in forma de lacrima sunt trasaturi morfologice caracteristice.  Eritroblastii si precursori ai neutrofilelor sunt tipic prezente in sangele periferic(leucoeritrobastoza). Numarul leucocitelor deobicei este crescut. Neutrofilele de obicei sunt imature si pot apare si mieloblasti in absenta unei leucemii acute. Numarul trombocitelor este variabil, crescut , normal sau scazut. Trombocitopenia tinde sa apra pe masura ce boala evolueaza. Punctia medulara deobicei este uscata, alba datorita fibrozei. Biopsia medulara demonstreaza fibroza medulara si fibroza poate fi distribuita neuniform.

EXAMENUL  MĂDUVEI OSOASE

In faza fibrotica, aspirația măduvei adesea nu are succes din cauza fibrozei. Specimenul de biopsie de măduvă, de obicei, este celular și arată hiperplazie granulocitara și megacariocitara.  Eritroblastii pot fi micșorati, normali sau au numar crescut. Coloratia argentica arata de obicei o creștere a fibrelor reticulare, iar la jumatate dintre pacienti o crestere marcata a fibrelor reticulare. Coloratia cu hematoxilină și eozină ale specimenului de biopsie poate arata fibroza de colagen ușoară; ocazional, fibroza este marcata. Fibroza de colagen poate fi mai evidenta folosind coloratia tricrom Gomori cu care colagenul se colorează în mod caracteristic in verde. În tesutul medular intens fibrotic, celularitatea poate fi semnificativ scăzuta, dar megacariocitele rămân de obicei evidente. Megacariocite gigante și micromegakariocite, lobulatie nucleara anormala si nuclei de megacariocite sunt prezente. Receptorii de trombopoietină sunt scăzuti pe megacariocite și trombocite. Granulocitele pot arăta hiperlobulatie și hipolobulatia nucleului, anomalie dobândită Pelger-Huet, veziculele nucleare și asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic.  Aglomerari de blasti și celule CD34 + sunt adesea prezente.  Ca o reflectare a fluxului sanguin ridicat la nivel osos, densitatea microvaselor este semnificativ crescută la aproximativ 70% din pacienti.

Măduva în etapa prefibrotica nu are de obicei sau are o usoara fibroza reticulară. Măduva este celulara și există adesea o creștere in proporția de precursori de neutrofile târzii (mielocite, metamielocite, nesegmentate). Mieloblasti și celulele CD34 + sunt greu de remarcat. Eritropoeza poate fi ușor scăzută. Megacariocitopoieza crescută și anormală este semnul distinctiv al acestei faze. Grupuri de megacariocite sunt prezente. Megacariocitele sunt mari și se amestecă cu megacariocite mici. Nucleii sunt adesea balonati si au margini crestate. Nuclei de megacariocite sunt prezenti. Implicarea megacariocitara este facilitată prin colorarea măduvei cu un marker de megacariocite, cum ar fi CD61.

Anomalii cromozomiale ale celulelor hematopoietice sunt evidente la aproximativ 40% dintre pacienti, la momentul diagnosticului. Cele mai frecvente descoperiri sunt trisomia partiala 1q,  deletia interstițiala al unui segment al brațului lung al cromozomului 13, del (13) (q12-22), care poartă gena retinoblastomului, del 20q si trisomia 8. Implicarea cromozomului 5, 6, 7, 9, 13, 20 sau 21 se produce cu frecventa crescuta. Anomalia 5q- este mult mai predominanta în mielofibroza primara decât orice alte tulburări mieloproliferative cronice. Anomalia cromozomului 12 care rezultă din mai multe translocatii sau deletie sau inversiune apare la aproximativ 3% din pacienti. Deletia del (13) și der (6) t (1, 6) (q21-23; p21.3) sunt asociate cu mielofibroza, dar nu sunt observate numai la pacienții cu mielofibroza primara. 

Aneuploidia ca urmare a monosomiei sau trisomiei este comuna. Pseudodiploidia, manifestată prin deleții parțiale și translocații, pot apare. Pacienții cu caracteristici clinice de mielofibroza primara tipica foarte rar au cromozom Philadelphia (Ph), in celulele medulare. Aproximativ 15% la suta dintre pacienti se prezinta cu cariotipuri nefavorabile, incluzand trei sau mai multe anomalii, +9, -7/7q-, 5/5q-, i(17q), inv(3), 12p- sau 11q23. Un cariotip nefavorabil este asociat cu un risc mai mare de transformare in leucemice acută decât un kariotip favorabil.

O patrime din pacientii cu MMM sunt asimtomatici, si diagnosticul este stabilit ca rezultat al detectarii splenomegaliei sau efectuarii hemogramei pentru diverse motive. Simptomele pot apare ca rezultat al anemiei, splenomegaliei, starii hipermetabolice, hematopoiezei extramedulare, sangerarii, modificarilor osoase, hipertensiunii portale si anomliilor imune.

Anemia poate apare ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei ertroide si hipersplenismului.

Splenomegalia poate determina satietate incipienta si discomfort in cadranul superior sting abdominal. Infarctul splenic, perisplenita sau hematomul subcapsular poate apare si determina durere in hipocondrul sting sau in umarul sting. Ocazional pacientii pot avea diaree datorata presiunii pe colon.

O stare hipermetabolica poate apare si determina scadere in greutate, transpiratii nocturne si febra. Poate apare guta si litiaza renala urica.

Hemoragii apar la o patrime din pacienti si se manifesta de la simplele petesii cutanate pina la hemporagii severe gastrintestinale. Hemoragiile au cauze multiple: disfunctie plachetara, deficienta castigata de factor V, trombocitopenie, CID, varice esofagiene si ulcer peptic G-D.

Hematopoieza extramedulara poate determina simptome in functie de organul afectat: hemoragie G-I, compresiunea maduvei spinarii, convulsii, simptome datorate tumorilor cerebrale, ascita, hematurie, efuziune pleurala, efuziune pericardica, hemoptizie si insuficienta respiratorie.

Hipertensiunea portala poate apare ca rezultat al unui flux crescut spleno-portal si unei compliante vasculare hepatice scazute. Poate determina aparitia unor semne si sipmtome precum ascita, varice gastrice si esofagiene, sangerare la nivelul tractului GI, encefalopatie hepatica. Poate apare tromboza venei hepatice sau porte.

Osteoscleroza poate apare la pacientii cu MFP si determina dureri osoase si articulare.

Anomalii ale imunitatii umorale apar la o patrime din pacientii cu MFP. Se pot detecta o varietate de autoanticorpi si complexe imune circulante. Poate apare si amiloidoza. Ca rezultat al deficientei imune apar frecvent infectii in special pneumonie.

Splenomegalia este prezenta la 90% din pacientii cu MFP. Splenomegalie masiva apare la 35% din pacienti.

Hepatomegalie este gasita la 60-70% din pacientii cu MFP, iar paloare apare la 60%. Alte semne fizice ce pot apare sunt petesiile si echimozele, limfadenopatia, semne de hipertensiune portala si guta.

Hipertensiunea portala apare la aproximativ 7% din pacientii cu MFP si poate fi datorita fluxului portal crescut secundar splenomegaliei si obstructiei intrahepatice ale venelor mici portale prin trombi. Hipertensiunea portala determina sangerari ale varicelor esogastrice sau ascita. Hipertensiunea portala simptomatica se trateaza prin splenectomie cu sau fara crearea unui sunt porto-sistemic.

Infarctul splenic poate apare si determina durere in hipocondrul stang cu debut acut, asociat cu greturi, febra si discomfort in umarul stang. Episodul este autolimitat si poate dura cateva zile. Se administreaza hidratare si analgezice opiacee. Cazurile refractare pot necesita splenectomie sau iradiere splenica.

Mai pot apare deficit imun umoral, osteoscleroza, osteoartropatie hipertrofica si periostita determinind dureri semnificative. Tratatamentul consta in antiinflamatore nonsteroide sau analgezice opioide. Guta sau litiaza renala urica poate apare ca rezultat al supraproductiei de acid uric. Se administreaza Alopurinol pentru a mentine acidul uric in limite normale.

Se recomanda:- hemograma si frotiu de sange periferic

                           – examenul maduvei hematogene

MMM trebuie suspectata la pacienti cu splenomegalie, infarct splenic, anemie sau o crestere neexplicata a LDH.

1. Afectiuni asociate cu mielofibroza:

a.  Malignitati :

         – cancer asociat cu metastaze osoase medulare

         – limfom hodgkin

         – LMC si Hairy cell leukemia

         – Mielom multiplu

         – Limfom nonhodgkin

         – Policitemie vera in faza de epuizare

         – Trombocitemia esentiala

  b. Infectii: – osteomielita

        – TBC

  c. Toxine: – benzen

                  – thorium dioxide

  d. Boli autoimune: – SLE(boala lupica)

                               – Scleroza sistemica

Supravietuirea medie este de 5 ani de la debutul bolii, dar pot exista variatii mari.

Markerii de prognostic nefavorabil sunt:

-Hb < 10 g/dl,

-istoric de transfuzii,

-leucocitoza >  30.000/μl  sau leucopenia < 4000/μl si

-numarul de trombocite < 100.000/μl.

Aprecierea prognosticului si repartitia pacientilor in cele 3 grupe de risc se face in functie de 2 factori, valoarea Hemoglobinei( Hb <10 g/dl) si a numarului de leucocite < 4000/μl sau >30.000/μl. Pacientii cu niciun factor de risc au un risc scazut, pacientii cu un singur factor de risc au un risc intermediar iar pacientii cu 2 factori de risc au un risc crescut.

Supravietuirea pentru grupa cu risc scazut este de 93 de luni, pentru grupa de risc intermediar este de 26 de luni iar pentru grupa cu risc crescut este de 13 luni. Pacientii cu risc scazut dar cu kariotip anormal au un prognostic prost.

Pacientii din grupul de risc cel mai nefavorabil deobicei supravietuiesc mai mai putin de 1 an. Singurul tratament eficient in aceasta situatie este transplantul cu celule stem.

Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) pentru MFP utilizeaza urmatorii 5 factori de risc in aprecierea prognosticului:

            1. varsta > 65 ani

            2. Hemoglobina < 10g/dl

            3. Leucocite > 25.000/μl

            4.blasti circulanti ≥ 1%

            5. Simptome constitutionale.

 Durata medie de supravietuire pentru pacientii cu mielofibroza primara este de 3,5-5,5 ani. Rata de supraviețuire la 5 ani este de aproximativ jumătate din cea așteptată pentru controalele de aceeași vârstă și sex. Mai puțin de 20% dintre pacienți sunt în viață la 10 de ani.

Cauze comune cauze de deces la pacienții cu mielofibroza primară sunt infecții, hemoragii, insuficiență cardiacă, mortalitatea postsplenectomie și transformarea leucemică.

Transformarea leucemica are loc la aproximativ 20% dintre pacienții cu mielofibroza primara în primii 10 ani.

Vârsta înaintată și anemia sunt asociate cu supravietuire mai scurta. Insuficiență renală, insuficiență hepatică, și tromboză au fost, de asemenea, raportate ca fiind cauze de deces.

– Simptome hipercatabolice

– Leucocitoza (numărul de leucocite de 10.000-30.000/mcl)

– Leucopenie

– Blasti circulanti

– Număr mare de precursori granulocitari

– Trombocitopenie(număr de trombocite <100000 / pl)

– Anomalii ale cariotipului

-Vascularizația măduvei osoase este semnificativ crescută la pacienții cu mielofibroza primara. Densitatea  crescută a microvascularizatiei medulare a fost, de asemenea, raportată la aproximativ 70% dintre pacienții cu mielofibroză primara, iar acesta este un factor de prognostic independent pentru supraviețuire.

– Un studiu la 570 de pacienți cu mielofibroză primară a constatat că există o semnificație prognostica pentru mutatiile in genele CALR (favorabile) și ASXL1 (nefavorabile).

Pacientii care au fost CALR + ASXL1 – au avut cea mai lunga supravietuire (mediana 10,4 ani), în timp ce pacientiii care au fost CALR -ASXL1 + au avut cea mai scurta supravietuire (mediana 2,3 ani). Pacientii care au fost fie CALR +, fie ASXL1 + sau CALR -ASXL1 – au avut rate similare de supravietuire (mediana 5,8 ani). Modelul prognostic a fost independent de sistemul internațional dinamic de notare a prognosticului (DIPSS).

O parte dintre pacienți asimptomatici rămân stabili ani de zile și nu necesită tratament specific.

Simptomele constitutionale, anemie, trombocitopenie și splenomegalie sunt principalele motive inițiale pentru terapie.

O hemoglobina mai mică de 10 g/dl, un numar de leucocite < 4000 /mcl (4,0 x 109 / L) sau > 30.000/mcl (30,0 x 109 / l), numar de trombocite < 100.000/mcl (100 x 109 / l) și blasti sanguini mai > 1% din totalul leucocitelor, prezic o progresie mai rapida a bolii. In plus, pacienții pot avea o pierdere a senzatiei de bunăstare, oboseală, transpirații nocturne, pierderea in greutate, febra de grad scăzut și pierderea funcționalității ca urmare a elaborării de citokine inflamatorii.

Pacientii asimptomatici cu risc scăzut (pe baza sistemelor de prognostic menționate mai sus), ar trebui să fie urmariti, abordare numita expectativa vigilenta.

Dezvoltarea anemiei simptomatice, leucocitozei marcate, transpiratiile nocturne abundente, pierderea în greutate, febră sau splenomegalie simptomatica ar justifica interventia terapeutică.

Anemia profunda care se dezvolta in aceasta boala necesita de obicei transfuzie de sânge. Supravietuirea eritrocitelor din sânge este scăzuta semnificativ la unii pacienti; acest lucru poate fi uneori tratat cu glucocorticoizi. Anemia asociata bolii poate răspunde ocazional la următoarele:

– factori de crestere eritropoetică. Eritropoietina si darbepoetina ajuta mai putin atunci când pacientii sunt dependenti de transfuzie sau prezinta un nivel seric al eritropoietinei mai mare de 125 U / L.

– Lenalidomidă (10 mg / zi) ± prednison.

TRANSFUZIA DE MASA ERITROCITARA

Pacientii cu anemie severa sau cu anemie moderată, dar simptomatică pot necesita transfuzii de masa eritrocitara periodic. Mecanisme alternative pentru creșterea concentrației de hemoglobină în sânge includ utilizarea de eritropoietină recombinantă și terapie cu androgeni.

ERITROPOIETINA UMANA RECOMBINATA

Nivelurile serice de eritropoetină, de obicei, sunt adecvate la severitatea anemiei la pacienții cu mielofibroza. Astfel, utilizarea eritropoietinei pentru anemie este, de obicei, ineficienta. In unele studii, la pacientii selectati de nivelurile plasmatice necorespunzătoare ale eritropoietinei (< 125 U/L) pentru gradul anemiei, pot apare efecte benefice.

ANDROGENII SI GLUCOCORTICOIZII PENTRU ANEMIE

 Anemia severa se poate ameliora cu terapia androgenica la unii pacienti. Testosteron, oximetolon, și fluoximesteron au fost folosite dar au efecte virilizante. În plus, acestea au potențialul de a produce leziuni hepatice și alte reacții adverse.

Danazolul 600-800 mg/zi oral timp de până la 6 luni, poate fi utilizat. Drogul este retras treptat la doza minimă eficace sau întrerupt în cazul în care nu apare niciun răspuns semnificativ. Poate fi o îmbunătățire limitată cu o frecvență scăzută a transfuziei de masa eritrocitara. Androgenii sunt adesea utilizati după splenectomie în cazul în care anemia revine si necesita transfuzie de masa eritrocitara. Ei sunt mai eficienti la pacienții splenectomizati sau la cei cu splenomegalie mica. Pacienții care primesc terapie androgenica ar trebui să aibă evaluarea periodică a dimensiunii hepatice prin examenul fizic, determinarea testelor funcționale hepatice și dacă este cazul, imagistica ecografica pentru a detecta leziuni hepatice (de exemplu, pelioză) sau tumori. Evaluarea pacienților de sex masculin pentru adenom de  prostata sau cancer este prudenta înainte de a începe terapia cu androgeni.

Pacienții cu anemie hemolitica semnificativă pot beneficia de pe urma terapiei cu glucocorticoizi.  Prednison 25 mg/m2 pe zi, pe cale orală, poate fi incercat. Dacă este tolerată, doza poate fi continuată timp de 1 până la 2 luni, iar apoi redusă treptat. La copii, terapia cu glucocorticoizi în doze mari poate ameliora fibroza măduvei și îmbunătățește hematopoieza.

1.           Ruxolitinib

2.           Trialuri clinice care implica alti inhibitori  JAK2.

3.           Hidroxyuree

4.           Interferon-alpha

5.           Transplant medular alogen

6.           Talidomide

7.           Lenalidomide

8.           Transplant alogen cu cellule stem

9.           Splenectomie

10.        Radioterapie splenica sau radioterapia la sediile de hematopoieza extramedulara (ganglioni limfatici mariti , compresiune medulara).

TERAPIA MEDICAMENTOASA PENTRU MIELOPROLIFERARE, SPLENOMEGALIE SAU CITOPENII

O varietate de medicamente au fost folosite pentru tratamentul splenomegaliei masive, trombocitozei, sau simptomelor.

Deoarece mutațiile JAK2 și efectele rezultate asupra semnalizarii JAK-STAT sunt considerate a fi un factor cheie în expansiunea clonală care duce la mielofibroza primara la cel putin 50 la suta dintre pacienti, au fost efectuate eforturi de a sintetiza și testa inhibitori ai produsului proteic al genei JAK2 mutantă.  Studiile initiale ale inhibitorului kinazei JAK2, TG101209, o moleculă mică orală, biodisponibila și un inhibitor puternic al JAK2 kinazei, a demonstrat capacitatea de a inhiba fosforilarea dependenta de JAK2V617F a STAT3 și STAT5. Inhibitorul kinazei JAK2 blocheaza creșterea colonililor de celule cu mutatii JAK2 si MPL si au efecte terapeutice în boala mieloproliferativa indusa de JAK 2 la șoarecele nud. Efectele mai multor inhibitori JAK2 au fost descrise. Cu toate că efectele lor sunt oarecum diferite, efectul cel mai frapant și în concordanță cu fiecare agent este o scădere a mărimii splinei și reversarea simptomelor constituționale. Ele suprima numărul de celule sanguine, iar trombocitopenia poate fi limitatoare de doză. Cel puțin inițial, anemia se agravează cu toate că această deteriorare poate fi tranzitorie, cu durată numai pentru câteva luni. De obicei, în ciuda progresiei anemiei, majoritatea pacienților tratați raporteaza o scădere a oboselii. Reducerea în dimensiunea splinei și îmbunătățirea calității vieții multor pacienți au fost dramatice și au fost similare indiferent de prezenta sau absenta mutatiei JAK2. Acest efect poate fi explicat prin capacitatea medicamentului de a inhiba izoformele JAK1 și JAK2, prima având un rol în elaborarea de citokine. Acești agenți pot scădea morbiditatea și mortalitatea, prelungesc supraviețuirea.

 În 2011, ruxolitinib, un inhibitor de JAK2 pe cale orala, a fost aprobat de FDA pentru utilizarea la pacientii cu mielofibroza cu risc ridicat sau intermediar. Ruxolitinib scade mărimea splinei, oboseala, transpirațiile nocturne, pruritul, precum și cerințele de transfuzie de masa eritrocitara și poate duce la creșterea în greutate într-o proporție semnificativă de pacienți. Efectul secundar principal de limitare a dozei este scăderea numărului de trombocite. Cu toate ca unii pacienți pot avea o agravare a anemiei sau neutropeniei, efectul net de multe ori a fost benefic, cu o ameliorare a oboselii si altor simptome. Dureri de cap, amețeli și diaree, de asemenea, pot să apară, dar sunt de obicei tratate fără întreruperea medicamentului. După 6 luni de tratament 40% dintre pacientii tratati au o scădere semnificativă a mărimii splinei și a simptomelor constituționale. Studiile inițiale la inițierea tratamentului cu ruxolitinib au fost limitate la pacienții cu un număr de trombocite de 100 x 109 / l; cu toate acestea, studii mai noi, folosind doze inițiale mai mici de ruxolitinib și care se cresc treptat, au indicat faptul că pacienții cu un număr de trombocite cuprins între 50 și 100 x 109/L pot obtine beneficii similare. Dintre toate modalitatile terapeutice disponibile pentru mielofibroza primara, ruxolitinib este singura terapie care a demonstrat un beneficiu in studiile clinice care au inclus un grup de comparatie ce a primit placebo. Ruxolitinib nu se administreaza daca trombocitele < 50.000/mcl.

Dupa 24 de saptamini de tratament volumul splinei s-a redus semnificativ la 41% din pacientii tratati. Ruxolitinib, un inhibitor al JAK1 și JAK2, poate reduce splenomegalia si simptomele debilitante de pierdere în greutate, oboseală si transpiratii nocturne la pacientii cu mielofibroză primara, mielofibroză post trombocitemie esentiala sau mielofibroză post policitemie vera, JAK2 pozitiv sau negativ.

Intreruperea ruxolitinib determina cresterea rapida a splenomegaliei si reapariția simptomelor sistemice. Ruxolitinib nu reverseaza fibroza măduvei osoase sau nu induce remisiune histologica sau citogenetica.

Numar de Trombocite > 200.000/mcl: -20 mg ori 2/zi

Numar de Trombocite 100.000- 200.000/mcl: -15mg ori 2/zi

Numar de Trombocite  50.000-100.000/mcl: -5 mg ori 2/zi( creste cu 5mg/zi la fiecare luna, pana se reduce splina maxim posibil, numai daca trombocitele > 50.000/mcl)

Hidroxiureea este un agent utilizat în mod obișnuit in caz de crestere exagerată de trombocite, ocazional număr foarte mare de leucocite, zonele problematice de hematopoieza extramedulară și splenomegalie. Hydroxyurea poate reduce inconsecvent mărimea splinei și ficatului, reduce sau elimina simptome constitutionale ca  transpirații nocturne sau pierdere în greutate și ocazional duce la o creștere a concentrației hemoglobinei, o scădere a numărului de trombocite, precum și o scădere a gradului de fibroza a măduvei. Pacienții cu mielofibroză adesea nu au toleranta medulara la chimioterapie a pacientilor cu alte boli cronice mieloproliferative. Hidroxiureea poate fi administrat în doze de 0,5-1,0 g/zi sau 1-2 g oral, de două până la trei ori pe săptămână, în funcție de nivelul numărului de celule sanguine preterapeutic. Pacienții trebuie evaluați pentru ajustarea dozei cel puțin în fiecare săptămână timp de 1 lună și dacă este cazul evaluare la fiecare 3 luni. Cu toate ca agenți de alchilare, în special busulfan și alți agenți citotoxici, au fost folositi cu succes, ei au fost în mare parte înlocuiti cu hidroxiuree. Utilizarea de agenți de alchilare a reaparut cu sugestia că melfalan sau busulfan pot fi utili ca terapie.

Talidomida este bine tolerata la doze optime de aproximativ 800 mg/zi. Cei mai mulți pacienți primesc aproximativ jumătate din această doza și sunt retrase treptat, la cea mai mică doză eficace. Un studiu efectuat la 14 pacienti a constatat ca medicamentul nu a fost benefic și a avut o toxicitate ridicată. Alte studii au constatat o scădere in mărimea splinei și ameliorare a hemoglobinei si trombocitelor la o minoritate de pacienți care primesc până la 600 mg/zi. In studii ulterioare, doze mai mici de talidomidă (50 mg/zi), cuplat cu prednison au fost mai tolerabile si a dus la ameliorarea anemiei și trombocitopeniei la aproximativ jumatate din pacienti, cu o ameliorare susținută la unii pacienți, după ce tratamentul a fost stopat.

Studiile care utilizează talidomidă în doză mică (50 mg) și prednison au prezentat efecte secundare reduse în comparație cu dozele mai mari de talidomida. Unii pacienti dezvoltă o crestere semnificativă a numărului leucocite sau trombocite, de obicei, în primele 4-8 săptămâni si pot necesita terapie citoreductiva suplimentară.

Într-un studiu în care talidomida în doză mică și prednison au fost administrate la pacienți simptomatici cu mielofibroza si metaplazie mieloidă, un răspuns clinic obiectiv a fost demonstrat la 62%, toate ameliorarile  fiind referitoare la anemie. Printre pacientii cu trombocitopenie (număr de trombocite <100 x 109 / l), 75% au prezentat o crestere de 50% sau mai mare a numărului de trombocite. La 19% din pacienti, mărimea splinei a scăzut cu mai mult de 50%. Pacientii tratati cu talidomidă necesită profilaxie pentru evitarea trombozei si monitorizarea atentă a toxicitătii hematologice.

Lenalidomidă, congenerul thalidomidei poate înlocui utilizarea thalidomidei. Lenalidomida a furnizat răspunsuri într-o minoritate semnificativă de pacienti. Medicamentul poate duce la o îmbunătățire semnificativă a concentrației hemoglobinei sau evitarea unei cerințe de transfuzii, cresterea numărului de trombocite (50% dintre pacientii tratati) și scăderea mărimii splinei (33% dintre pacientii tratati). Neutropenia și trombocitopenia au fost efectele secundare mai serioase. Lenalidomida a fost, de asemenea, utila la pacienții cu mielofibroza primara care au anomalia citogenetică 5q-. Un alt congener de talidomida, pomalidomide, a finalizat un studiu de faza 3 și nu a demonstrat ca ar reduce necesitatile de transfuzie sanguine.

In prezenta deletiei  (5q), lenalidomida cu sau fara prednison, poate reversa anemia si splenomegalia la majoritatea pacientilor. Un studiu la 68 de pacienți cu mielofibroză simptomatică si metaplazia mieloidă a aratat rate de raspuns global de 22% pentru anemie, 33% pentru splenomegalie si 50% pentru trombocitopenie. Cu toate acestea, pacientii tratati cu lenalidomidă necesită profilaxie pentru evitarea trombozei si monitorizarea atentă a toxicitătii hematologice.

Interferon-α și interferonul γ actioneaza sinergic pentru a inhiba mieloproliferarea. Interferon-α a fost folosit pe scară largă pentru tratamentul LMC înainte de disponibilitatea inhibitorilor tirozin kinazei mutante(BCR-ABL). Interferon-α nu a fost utilizat pe scară largă în mielofibroza primara, dar a fost util pentru tratamentul splenomegaliei, durerilor osoase și trombocitozei la pacienti selectati. Hidroxiureea este mai ușor de utilizat (oral versus parenteral) și are efecte secundare mai puțin frecvente și mai puțin severe decât interferonul, în special la pacienții vârstnici.

Interferon alfa este o alternativa viabila la hidroxiuree in special la pacientii tineri, cu varsta < 45 ani care au o speranta de viata mai lunga. Rate de raspuns de 50% au fost observate, cu ameliorarea splenomegaliei si a numarului de leucocite sau trombocite.

Utilizarea de interferon alfa poate avea ca rezultat raspunsuri hematologice, inclusiv reducerea mărimii splinei la 30% până la 50% dintre pacienti, desi multi pacienti nu tolerează acest medicament.

Interferon alfa este un produs proteic fabricat prin tehnologia ADN-ului recombinant. Mecanismul său de activitate antitumorală nu este înteles în mod clar; cu toate acestea, efecte antiproliferative directe împotriva celulelor maligne si modularea răspunsului imun al gazdei poate juca un rol important. Efectele sale imunomodulatoare includ supresia proliferării celulelor tumorale, cresterea activității fagocitare a macrofagelor si augmentarea citotoxicitatii limfocitelor.

Peginterferon alfa-2b (PegIntron, PegIntron Redipen, Sylatron)

Acesta este un produs proteic fabricat prin tehnologia ADN-ului recombinant. Mecanismul său de activitate antitumorală nu este înțeles în mod clar, dar efectele antiproliferative directe împotriva celulelor maligne si modularea răspunsului imun al gazdei poate juca un rol important.

Ciclosporina a fost utilizata pentru a atinge un nivel seric de 100 până la 200 ng/ml la pacienții cu anemii severe cu anomalii ale sistemului imunitar (test Coombs pozitiv, anticorpi antinucleari).  Ciclosporina a fost utilizata cu succes aparent la un singur pacient cu mielofibroză și aplasia seriei roșii.

Etanercept  TNF-α a fost propus ca tinta de a inhiba posibilele efecte în patogeneza mielofibrozei primare. Pacienți tratați cu receptorul solubil al TNF-α (etanercept), au prezentat o îmbunătățire a simptomelor constituționale (febră, transpirații nocturne, oboseală, scădere în greutate), iar unii au obtinut ameliorarea hemoleucogramei si scaderea splinei.

Imatinib mesilat pentru tratamentul mielofibrozei a fost examinat pe motive empirice și a fost în mare parte ineficient în influențarea evolutiei bolii.

Tipifarnib, inhibitorul farnesil transferazei nu este bine tolerat. Deși poate micșora dimensiunea splinei, nu a demonstrat nici un avantaj fata de hidroxiuree.

TRANSPLANT ALOGEN CU CELULE STEM este o terapie curativa potentiala la pacientii cu MMM. Au fost raportate remisiuni complete cu durata lunga. Regresia fibrozei medulare apare dupa transplantul alogen.

Splenomegalia dureroasa poate fi tratata temporar cu ruxolitinib, hidroxiuree, talidomida, lenalidomida sau terapia cu radiatii, dar necesită uneori splenectomie. Decizia de a efectua splenectomie reprezintă o cântărire a beneficiilor(de exemplu, reducerea simptomelor, scăderea hipertensiunii portale, reducerea necesitatii transfuziei sânguine, cu o durată de timp de 1- 2 ani), comparativ cu riscurile(mortalitatea postoperatorie de 10%, morbiditatea de 30%, cauzată de infecție, sângerare sau tromboză, niciun beneficiu pentru trombocitopenie si accelerează progresia la faza blastica, care a fost văzută de unii investigatori, dar nu de toti).

SPLENECTOMIA poate fi considerata la pacientii cu hipertensiune portala evidenta, anemie progresiva ce necesita transfuzii sau splenomegalie simptomatica refractara la Hidroxiuree. Splenectomia a mai fost folosita la pacientii cu trombocitopenie severa. Rata mortalitatii la pacientii splenectomizati a fost raportata intre 38% si 9%. Pacientii trebuie tratati cu terapie citoreductiva in caz de trombocitoza. Pacientii cu probleme de sangerare necesita administrare de masa trombocitara si infuzii de crioprecipitat. Pacientii cu MFP dupa splenectomie dezvolta hepatomegalie marcata si trombocitoza care pot fi controlate prin terapie citoreductiva. Splenectomia s-a asociat cu o rata crescuta de transformare a MFP in LAM(leucemie acuta mieloblastica) de 55% comparativ cu 27% la pacientii nesplenectomizati. Splenectomia este considerata un factor de risc pentru transformarea in LAM.

RADIOTERAPIA poate fi utilizata pentru a trata hematopoieza extramedulara. Este eficienta de asemenea in tratamentul durerii osoase datorata tumorilor sau periostitei. Radioterapia este benefica si pentru pacientii cu splenomegalie simptomatica sau infarct splenic desi eficienta este temporara(durata medie 6 luni).

Radioterapia splenică este benefica pentru pacientii cu splenomegalie simptomatică sau infarct splenic, cu toate că efectele sunt de obicei temporare (durata medie, 6 mo).

Dupa iradierea infarctului splenic apare pancitopenie prelungita la la 25% din pacienti.

În plus, splenectomia după iradierea splenica este asociata cu un risc foarte ridicat de hemoragie intraabdominală. În consecintă, se indica iradierea splenică numai pentru pacientii la care tratamentul chirurgical este contraindicat.