Actualizat 20 06 2024/Dr Plesan Constantin

 

 

Mielofibroza Primara(MFP)

DEFINITIE

Mielofibroza primara este o neoplazie mieloidă clonala cronică caracterizată prin (1) anemie; (2) neutrofilie și trombocitoza; (3) splenomegalie; (4) granulocite imature, aglomerari crescute de celule diferențiate (CD 34+), eritroblaști și eritrocite în formă de lacrima în sânge; (5) fibroza măduvei; și (6) osteoscleroza. Tulburarea inițiala a fost descrisă de Heuck în 1879.

Metaplazie mieloida cu mielofibroza sau mielofibroza primara (MFP) este o boala clonala ce i a nastere din transformaea neoplazica a celulelor stem hematopoietice timpurii. MFP este categorisita ca o boala mieloproliferativa cronica impreuna cu leucemia mieloida cronica, policitemia vera si trombocitemia esentiala.

EPIDEMIOLOGIE

MFP este o boala rara, cu o incidenta anuala de 0,5-1,5 la 100.000 de locuitori in SUA. Pare sa apara mai frecvent la populatia alba decat la indivizii de alta rasa. O prevalenta crescuta a fost notata la evrei. Exista o usoara predominenta a bolii la barbati. La tineri, fetele sunt de 2 ori mai afectate decat baietii.  MFP apare tipic la indivizii peste 50 de ani, iar varsta medie la diagnostic este de 65 ani. Totusi boala a fost raportata la toate varstele de la nou nascuti pina la octogenari. Aproximativ 22% din pacientii afectati au varsta sub 56 de ani. La tineri MMM apare in primii 3 ani de viata.

 FACTORI DE RISC

Nu există factori de risc specifici care pot fi identificați la majoritatea pacienților cu mielofibroza primara. Cu toate acestea, expunerea la radiatii, substante de contrast Thorotrast și solvenți industriali (de exemplu, benzen, toluen) au fost asociate cu un risc crescut.

 ETIOLOGIE SI PATOGENEZA

 Anomalii cromozomiale și alte anomalii genetice – Aproximativ 50% până la 60% dintre pacienții cu mielofibroză primară (MFP) au anomalii cariotipice clonale la diagnostic. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste anomalii nu este specifică acestei tulburări. Cele mai frecvente constatări, reprezentând 50% până la 65% din modificările cariotipice, sunt ștergerea unui segment al cromozomului care poartă gena retinoblastomului (13q-), 20q- și trisomia parțială 1q. Se raportează că pacienții cu aceste anomalii citogenetice au un prognostic mai rău.

Câștigurile cromozomului 9 sau 9p au fost, de asemenea, observate sugerând că genele de pe 9p pot juca un rol crucial în patogeneza MFP. De interes, mutații ale JAK2 (Janus kinaza 2), o genă pe cromozomul 9p, au fost găsite la aproximativ 50% dintre pacienții cu MFP.

În rezumat, mutațiile în MFP implică în primul rând JAK2, dar și într-o măsură mai mică MPL, LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, IKZF1, EZH2, DNMT3A, TP53, SF3B1 și SFSR2. Niciuna dintre aceste mutații nu a fost urmărită în mod constant până la clona ancestrală, iar potențialul lor de inițiere a bolii este incert.

Creșterea spontană a coloniilor hematopoietice in vitro — Una dintre caracteristicile policitemiei vera (PV) este creșterea in vitro independentă de eritropoietina a coloniilor de globule roșii (RBC). Creșterea spontană atât a coloniilor RBC, cât și a megacariocitelor (în absența citokinelor exogene) a fost, de asemenea, descrisă la o minoritate de pacienți cu MFP și ET.

O serie de descoperiri susțin implicarea hormonului trofic trombopoietină (TPO) și/sau a receptorului acestuia (c-MPL) în patogeneza MFP, în special în patogeneza fibrozei măduvei osoase. Există, de asemenea, dovezi că sistemul TPO este implicat în creșterea spontană a megacariocitelor în MFP.

 Calea JAK/STAT

 Mutații JAK2 – Un mecanism sugerat de hipersensibilitate intrinsecă a factorului de creștere în MFP implică supraexpresia megacariocitara a FKBP51 asociată cu activarea JAK2/STAT5, în concordanță cu descoperirea unei mutații de activare a JAK2 la pacienții cu PV, ET și MFP.

Activarea constitutivă a căii JAK/STAT pare a fi un eveniment patogenetic important la pacienții cu tulburări mieloproliferative. Cu toate acestea, doar aproximativ 50% dintre pacienții cu MFP au mutația JAK2, ceea ce sugerează prezența altor moduri de activare JAK/STAT, cum ar fi activarea mutațiilor în receptorii de citokine specifici hematopoietici.

Mutații ale genei calreticulinei — Mutații ale genei calreticulinei (CALR) au fost raportate la aproximativ 35% dintre pacienții cu ET . Până în prezent, mutațiile CALR au fost observate numai la pacienții cu ET sau MFP și nu au fost observate la pacienții cu PV sau la cei cu mutații JAK2 sau MPL.

Mutații MPL — Mutațiile receptorului de trombopoietină (MPL) sunt, de asemenea, capabile de activarea semnalizării JAK/STAT la pacienții cu MFP. Descoperirea unor noi mutații de activare somatică în receptorul de trombopoietină (mutații MPL W515L și W515K) la aproximativ 5% dintre pacienții cu MFP, 1% dintre cei cu ET și la niciunul dintre pacienții cu PV sugerează că aceste mutații MPL favorizează soarta megacariocitelor. în timp ce mutația JAK2 favorizează soarta seriei eritroicitare.

FIBROZA MĂDUVEI OSOASE

Fibroza măduvei osoase (BMF) în mielofibroza primară (MFP) rezultă din depunerea anormală a excesului de colagen derivat din fibroblaste. Deși mai multe tipuri de colagen asigură suportul matricei reticulare în măduva osoasă normală, tipurile III, IV și I sunt componentele majore ale fibrozei maduvei osoase(BMF) asociate cu MFP.

Fibroblastele producătoare de colagen din MFP sunt similare din punct de vedere funcțional și fizic cu fibroblastele normale și sunt policlonale. Ele sunt stimulate secundar să prolifereze și să producă în exces colagen, de către factorii de creștere secretați de megacariocitele învecinate. Astfel, fibroza maduvei osoase(BMF) în MFP este un proces reactiv care însoțește tulburarea de bază a celulelor stem clonale.

Principala citokină derivată din megacariocite implicată în medierea BMF în MFP este factorul de creștere transformant (TGF)-beta, care poate interacționa cu trombopoietina. Alți factori de creștere pot contribui, de asemenea, la reacția fibrotică, inclusiv factorul de creștere derivat de trombocite (PDGF), factorul de creștere epidermic (EGF), factorul de creștere de bază a fibroblastelor (bFGF, FGF-2), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), calmodulină.

Factor de creștere transformator-beta

Citokină majoră derivată din megacariocite implicată în medierea fibrozei maduvei osoase(BMF) în MFP este factorul de creștere transformator (TGF)-beta, care poate interacționa cu trombopoietina.

TGF-beta este o glicoproteină care este sintetizată și secretată în principal de sistemul monocite-macrofagic și celulele endoteliale, precum și de către megacariocite. Este capabil să îmbunătățească producția și secreția de proteine din matricea extracelulară, inclusiv tipurile de colagen III și I din fibroblaste. Expresia TGF-beta a fost demonstrată la nivelul ARNm și al peptidei secretate în megacariocitele clonale. În plus, concentrațiile circulante de TGF-beta sunt crescute la pacienții cu MFP.

In vitro, anticorpii anti-TGF-beta scad sinteza de colagen mediată de mediile condiționate de megacarioblast. Acest tip de inhibiție poate fi realizat și prin factorul de necroză tumorală-alfa și interferonul-gamma, care suprimă activarea expresiei genei de colagen de tip I de către TGF-beta.

Trombopoietină

Un sindrom asemănător MFP poate fi indus la șoareci prin expunerea la concentrații mari de trombopoietină. Trombopoietina (TPO) este factorul major de creștere necesar pentru creșterea și dezvoltarea megacariocitelor. Glicoproteina TPO poate fi modificată prin glicozilare și cuplarea ulterioară la polietilen glicol (PEG) pentru a fi mai puțin imunogenă și a avea un timp de înjumătățire extins.

Șoarecii injectați zilnic cu doze mari de PEG-TPO dezvoltă o fibroză reversibilă a măduvei osoase însoțită de trombocitoză, hiperplazie megacariocitară, splenomegalie, hematopoieza extramedulară și anemie. Un sindrom similar a fost observat la șoarecii transfectați cu TPO și a fost atribuit activității crescute a TGF-beta secundară unei mase crescute de megacariocite.

Rolul TPO a fost evaluat în continuare la șoarecii imunocompromiși. Supraexprimarea genei TPO folosind adenovectori la șoarecii SCID (deficit imun combinat sever) a dus la trombocitoză, creșterea megacariocitelor măduvei, fibroză și hematopoieza extramedulară care imita MFP.

HEMATOPOIEZA EXTRAMEDULARĂ

Mecanismele responsabile pentru hematopoieza extramedulară (HEM) în mielofibroza primară (MFP) nu sunt înțelese. Distribuția țesutului hematopoietic  o aproximează pe cea de la făt. Atât într-un model de șoarece de fibroză medulară, cât și în fibroza medulară asociată cu boala metastatică, există o eliberare anormală a precursorilor măduvei în sinusoidele distorsionate ale măduvei osoase și apoi în circulație. Acești precursori ai măduvei pot fi responsabili pentru HEM în MFP, deși traficul crescut de celule CD34+ în circulație poate juca, de asemenea, un rol.

Focare de HEM pot fi găsite în țesuturile moi, cavitățile corpului, suprafețele seroase, sistemul nervos central, pielea și alte locații.  HEM poate semăna cu tumori in aceste sedii, provocând adesea simptome obstructive, în special în sistemul nervos central. Astfel de focare se pot mări semnificativ după splenectomie, poate din cauza pierderii funcției de filtrare a splinei.

La unii pacienți cu MFP, hematopoieza este prezentă doar în sediile extramedulare. HEM este rareori la fel de eficienta ca hematopoieza medulară, conducând astfel la citopenii atât de des întâlnite în această boală.

 VASCULARITATEA MĂDUVEI OSOASE CREȘTE

O serie de studii au arătat că densitatea microvaselor măduvei osoase (MVD) este crescută la pacienții cu mielofibroză primară (MFP) și alte neoplasme mieloproliferative BCR/ABL1 negative. Într-un studiu, MVD a fost semnificativ crescută la pacienții cu MFP, în comparație cu măduva osoasă de la martori normali, pacienți cu policitemie vera și cu trombocitemie esențială. Acest fenomen, ca și în cazul fibrozei măduvei osoase, este considerat a fi secundar eliberării mai multor factori de creștere de către megacariocite (de exemplu, VEGF, PDGF, TGF-beta, bFGF).

În acest studiu, creșterea MVD s-a corelat în mod semnificativ cu prezența aglomerării megacariocitelor, creșterea dimensiunii splenice și, într-un model multivariat, a scăzut supraviețuirea globală. Pe baza acestor corelații, sunt în desfășurare studii de fază II care utilizează talidomidă și lenalidomidă, agenți cu proprietăți antiangiogene.

SEMNE SI SIMPTOME

 Cea mai frecventă plângere de prezentare în MFP este aceea de oboseală severă, care apare la 50%-70% dintre pacienți. Simptomele splinei mărite au fost descrise la 25%-50% dintre pacienți, în timp ce un număr mai mic notează pierderea în greutate și 5%-20% experimentează alte semne ale unei stări hipermetabolice, cum ar fi febră scăzută, dureri osoase și transpirații nocturne. Aproximativ 15%-30% sunt asimptomatici, diagnosticul fiind pus în timpul investigației splenomegaliei (care apare la cel puțin 90% din pacienți), hepatomegalie (40%-70%) sau rezultate anormale de sânge. Mărirea splinei și a ficatului se datorează hematopoiezei extramedulare marcate asociate cu MFP.

–Hipertensiune pulmonară – Hipertensiunea pulmonară a fost depistată la pacienţii cu MFP; deși adesea asimptomatică, a fost asociată cu o supraviețuire globală redusă.

–Prurit – pruritul a fost documentat în 16%. Acest simptom nu s-a corelat cu cariotipul, categoria de risc, supraviețuirea globală, transformarea leucemică sau nivelurile plasmatice ale 20 de citokine cunoscute a fi exprimate anormal în MFP.

 Evenimente trombotice

Incidența evenimentelor trombotice arteriale și venoase în MFP este aproximativ aceeași cu cea observată în trombocitemia esențială și semnificativ mai mică decât cea observată în policitemie. vera. Într-o analiză retrospectivă a 205 pacienți cu MFP, 13,2% au experimentat un eveniment trombotic la sau înainte de diagnosticul lor, iar 10,7% au dezvoltat tromboză post-diagnostic la o urmărire mediană de 31 de luni.

Splenomegalia

Splenomegalia, adesea marcată, este semnul distinctiv al MFP. Splina poate fi atât de mare încât marginea sa inferioară să fie sub marginea pelvină, iar marginea dreaptă să se extindă peste linia mediană.

Simptomele datorate bolii splenice sunt desea proeminente în MFP. Pacienții pot observa o senzație de greutate în partea superioară stângă a abdomenului, iar splina poate comprima stomacul pacientului, ducând la sațietate precoce. Durerea severă în cadranul superior stâng, cu sau fără durere la umărul stâng, poate rezulta din episoade multiple și/sau recurente de infarct splenic sau inflamație a țesuturilor din jurul splinei (adică, perisplenită).

Hepatomegalie – Hepatomegalia palpabilă este prezentă la 40%-70% dintre pacienți. Hipertensiunea portală se poate dezvolta ca urmare a creșterii fluxului splanhnic din cauza splenomegaliei și/sau obstrucției intrahepatice asociate cu hematopoieza extramedulară. Complicațiile includ ascită, varice esofagiene și gastrice, sângerări gastrointestinale și encefalopatie hepatică.

Tromboza venei porte este o complicație recunoscută a MFP și a altor tulburări mieloproliferative cronice și poate preceda debutul clinic al bolii, similar cu ceea ce a fost documentat în policitemia vera.

Hematopoieza extramedulară  Focarele de hematopoieza extramedulară pot apărea în aproape orice organ. Afectarea organelor se poate prezenta ca splenomegalie, hepatomegalie, limfadenopatie; efuziuni pleurale, pericardice sau abdominale; sau implicarea tractului gastrointestinal sau genito-urinar sau a plămânilor, ducând la simptome precum disurie și detresă respiratorie. Implicarea sistemului nervos central poate fi asociată cu creșterea presiunii intracraniene, alterarea senzorială, tulburări motorii și senzoriale.

Afectarea pielii este rară, dar se poate prezenta sub formă de plăci eritematoase, noduli, eritem, ulcere sau bule.

Focarele de hematopoieza extramedulară se pot dezvolta și/sau se pot mări semnificativ după splenectomie, poate din cauza pierderii funcției de filtrare a splinei. După splenectomie, la toți pacienții s-a observat o creștere semnificativă a dimensiunii ficatului și a concentrațiilor serice de fosfatază alcalină, bilirubină și/sau gamma-glutamil transpeptidază.

 Implicarea oaselor și articulațiilor — O serie de modificări ale scheletului pot însoți fibroza medulară în MFP. Aceste anomalii pot fi asimptomatice, dar pot provoca sensibilitate sau durere severă a oaselor și articulațiilor, în special la extremitățile inferioare.

–Osteoscleroza se caracterizează printr-o creștere difuză sau neregulată a densității osoase la studiile radiologice și creșterea proeminenței trabeculelor osoase. Un aspect radiografic pestriț al osului a fost descris la 25% până la 66% dintre pacienții cu MFP. Acest model poate fi confundat cu carcinomul metastatic.

– periostita poate duce la dureri osoase debilitante.

– Fluxul sanguin osos cortical este crescut considerabil in MFP, rezultand un fenomen de „superscan” la scintigrafia osoasa. Este adesea evident clinic ca o creștere a căldurii peste tibie și genunchi.

–Guta secundara datorata supraproductiei cronice de acid uric poate duce la artrita acuta monoarticulara sau poliarticulara cronica.

COMPLICATII 

Hipertensiunea portala apare la aproximativ 7% din pacientii cu MFP si poate fi datorita fluxului portal crescut secundar splenomegaliei si obstructiei intrahepatice ale venelor mici portale prin trombi. Hipertensiunea portala determina sangerari ale varicelor esogastrice sau ascita. Hipertensiunea portala simptomatica se trateaza prin splenectomie cu sau fara crearea unui sunt porto-sistemic.

Infarctul splenic poate apare si determina durere in hipocondrul stang cu debut acut, asociat cu greturi, febra si discomfort in umarul stang. Episodul este autolimitat si poate dura cateva zile. Se administreaza hidratare si analgezice opiacee. Cazurile refractare pot necesita splenectomie sau iradiere splenica.

Mai pot apare deficit imun umoral, osteoscleroza, osteoartropatie hipertrofica si periostita determinind dureri semnificative. Tratatamentul consta in antiinflamatore nonsteroide sau analgezice opioide. Guta sau litiaza renala urica poate apare ca rezultat al supraproductiei de acid uric. Se administreaza Alopurinol pentru a mentine acidul uric in limite normale.

Transformare în leucemie acută

Leucemia acută apare ca un eveniment terminal la o minoritate de pacienți cu MFP, dar este cea mai frecvent identificată cauză de deces. Mulți dintre acești pacienți nu au avut anterior tratament cu agenți alchilanți sau radioterapie. Majoritatea transformărilor leucemice au fost de origine mieloidă; cu toate acestea, au fost descrise ocazional leucemii limfoide, eritroide, megacariocitare și de linie mixtă. Focarele localizate de blasti leucemici (adică sarcomul mieloid, numit și sarcom granulocitar sau clorom) sunt rar observate în MFP.

Următorii doi factori la momentul diagnosticului erau predictori independenți ai transformării leucemice:

-Blasti circulanti  ≥3 procente

-Număr de trombocite <100.000/microL

Stabilirea prezenței transformării leucemice în MFP este adesea dificilă, în primul rând pentru că numărul anormal de celule și celulele imature din sângele periferic fac parte din procesul bolii. În plus, biopsia măduvei osoase poate să nu dezvăluie dovezi clare de leucemie. La astfel de pacienți, diagnosticul se stabilește din depozitele leucemice tisulare sau la autopsie.

CONSTATĂRI DE LABORATOR

Date din sangele periferic

Anemie

Anemia cu hemoglobină mai mică de 10 g/dL este observată la aproximativ 50% dintre pacienții cu MFP și 20% prezintă o hemoglobină mai mică de 8 g/dL. Cauzele sunt multiple si includ:

-Reducerea sediilor eritropoetice medulare

-Eritropoieza ineficientă asociată cu sediile extramedulare ale producției de globule roșii (RBC)

-Sechestrarea splenica si distrugerea eritrocitelor circulante

-Sângerare din cauza trombocitopeniei sau a altor complicații, cum ar fi varice rezultate din tromboza venei portă

-Hemoliza autoimună

– „Anemia” diluțională poate fi prezentă la pacienții cu spline mari și volume plasmatice expandate, dar masă eritrocitară normală

-Influența mutațiilor receptorului de trombopoietină (Mpl)

Unul sau mai multe dintre mecanismele de mai sus pot fi responsabile pentru anemie la orice pacient. O serie de tehnici izotopice sunt disponibile pentru evaluarea acestor mecanisme, dar sunt rareori utilizate.

După debutul anemiei, majoritatea pacienților experimentează o scădere progresivă a concentrației de hemoglobină, necesitând transfuzii frecvente de eritrocite. Frotiul periferic este destul de caracteristic, prezentând anizocitoză (eritrocite de dimensiuni diferite), poikilocitoză (eritrocite de formă variată), eritrocite în formă de lacrimă (dacrocite), eritrocite nucleate și grade variabile de policromazie. Splenectomia și chimioterapia reduc, dar nu elimină, numărul de astfel de celule în circulație.

Anomalii ale trombocitelor și ale globulelor albe

Numărul de trombocite și globule albe (WBC) este variabil în MFP.

Leucocitoza marcată (WBC > 30.000/microL) și trombocitoza (numărul de trombocite > 500.000/microL) apar la diagnosticare la aproximativ 11%, respectiv 13% dintre pacienți, în timp ce leucopenia și trombocitopenia sunt observate la 8% și, respectiv, 26%.

Trombocitopenia devine mai frecventă odată cu progresia bolii. Trombocitele pot fi anormal de mari, cu granulație alterată; în plus, pe frotiul periferic se observă și megacariocite fragmentate. Funcția anormală a trombocitelor este frecventă , deși corelația dintre aceste anomalii și sângerarea clinică este slabă.

Complicațiile hemoragice sunt de obicei asociate cu trombocitopenie, varice esofagiene sau gastrice, utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene și/sau deficiența dobândită a factorului V. Trombocitoza extremă (adică trombocitele > 1 milion/microL) poate promova un defect hemostatic datorită adsorbției excesive a multimerilor mari de factor von Willebrand, cum ar fi cea observată în trombocitemia esențială.

Celule CD34+ circulante — Numărul absolut mediu de celule precursoare hematopoietice CD34+ circulante la pacienții cu MFP a fost de 400 de ori mai mare decât la subiecții normali sănătoși.

Numărul de CD34+ a crescut progresiv pe măsură ce severitatea bolii a crescut; supraviețuirea globală și intervalul până la criza blastică au fost semnificativ mai scurte la pacienții cu >300 celule CD34+/microL.

Mutații genetice – Ca și în cazul altor neoplasme mieloproliferative, marea majoritate a pacienților cu MFP demonstrează mutații care se exclud reciproc JAK2, MPL sau CALR. Estimările aproximative pentru frecvența la care aceste gene prezinta mutatii în MFP sunt după cum urmează:

-Mutația JAK2 – 60%- 65%

-Mutația CALR – 20%- 25%

-Mutația MPL – 5%

Fără mutație JAK2, CALR sau MPL („triplu negativ”) – 8 %- 10%

Efectuarea testelor pentru detectarea rearanjamentelor genice BCR-ABL este importantă pentru a exclude LMC.

 EXAMENUL MĂDUVEI OSOASE

In faza fibrotica, aspirația măduvei adesea nu are succes din cauza fibrozei. Specimenul de biopsie de măduvă, de obicei, este celular și arată hiperplazie granulocitara și megacariocitara. Eritroblastii pot fi in numar redus, normal sau numar crescut.

Coloratia argentica arata de obicei o crestere a fibrelor reticulare, iar la jumatate dintre pacienti sau crestere marcata a fibrelor reticulare.

Coloratia cu hematoxilină și eozină ale specimenului de biopsie poate arata fibroza de colagen ușoară; ocazional, fibroza este marcata. Fibroza de colagen poate fi mai evidenta folosind coloratia tricrom cu care colagenul se coloreaza in mod caracteristic in verde.

În tesutul medular intens fibrotic, celularitatea poate fi semnificativ scăzută, dar megacariocitele rămân de obicei evidente. Megacariocite gigante și micromegakariocite, lobulatie nucleară anormală și nuclei de megacariocite sunt prezente. Receptorii de trombopoietină sunt scăzuti pe megacariocite și trombocite.

Granulocitele pot arăta hiperlobulatie și hipolobulatia nucleului, anomalie dobândită Pelger-Huet, veziculele nucleare și asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic. Aglomerari de blasti și celule CD34 + sunt adesea prezente. Ca o reflectare a fluxului sanguin ridicat la nivel osos, densitatea microvaselor este semnificativă la aproximativ 70% din pacienți.

Măduva în etapa prefibrotica este celulară și există adesea o creștere în proporția de precursori de neutrofile târzii (mielocite, metamielocite, nesegmentate). Mieloblasti și celulele CD34 + sunt greu de remarcat. Eritropoeza poate fi scăzută. Megacariocitopoieza crescută și anormală este semnul distinctiv al acestei faze. Grupuri de megacariocite sunt prezente. Megacariocite sunt mari și se amestecă cu megacariocite mici. Nucleii sunt adesea balonati si au margini crestate. Nuclei de megacariocite sunt prezenti. Implicarea megacariocitara este facilitată prin colorarea măduvei cu un marker de megacariocite, cum ar fi CD61.

DIAGNOSTIC

Se recomanda:

–  hemograma si frotiu de sange periferic

–  examenul maduvei hematogene

– mutatii genetice care se exclud reciproc JAK2, MPL sau CALR

MMM trebuie suspectata la pacienti cu splenomegalie, infarct splenic, anemie sau o crestere neexplicata a LDH.

 Criterii de diagnostic

Diagnosticul MFP necesită toate trei dintre următoarele criterii majore și cel puțin un criteriu minor :

 Criterii majore:

  • Proliferarea megacariocitară și atipie, însoțite fie de reticulină și/sau fibroză de colagen de gradul 2 sau 3.
  • Criteriile OMS pentru policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET), leucemia mieloidă cronică (LMC), sindromul mielodisplazic (MDS) sau alt neoplasm mieloid nu sunt îndeplinite.
  • Demonstrarea unei mutații JAK2, CALR sau MPL sau a altui marker clonal (ASXL1, EZH2, TET2, mutația IDH1/IDH2, SRSF2 sau SR3B1) sau nicio cauză identificabilă a fibrozei reactive (de exemplu, infecție, tulburare autoimună, tulburare inflamatorie cronică), leucemie cu celule păroase sau alt neoplasm limfoid, malignitate metastatică sau mielopatie toxică cronică).

Criterii minore (confirmate în două măsurători consecutive):

  • Anemia care nu poate fi atribuită unei afecțiuni comorbide
  • Leucocitoză ≥11 x 109/L (>11.000/microL)
  • Splenomegalie palpabilă
  • LDH peste limita superioară a normalului
  • Leucoeritroblastoza

 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.Mielofibroză acută – Mielofibroza acută este o formă foarte rară de leucemie mieloidă acută (AML). Se caracterizează prin debutul rapid al fibrozei severe a măduvei osoase asociate cu febră și pancitopenie, globule roșii în formă de lacrimă și un tablou sanguin leucoeritroblastic. Cu toate acestea, spre deosebire de MFP, splina nu este adesea palpabilă în mielofibroza acută și, în unele cazuri, măduva osoasă poate prezenta megacarioblasti în exces, sugerând un diagnostic de leucemie megacarioblastică acută (clasificarea FAB M7). Această distincție este critică deoarece tratamentul adecvat pentru mielofibroza acută este chimioterapia de inducție cu sau fără transplant de celule hematopoietice.

  1. Afectiuni asociate cu mielofibroza:
  2. Malignitati :

– cancer asociat cu metastaze osoase medulare

– limfom hodgkin

– LMC si Hairy cell leukemia

– Mielom multiplu

– Limfom nonhodgkin

– Policitemie vera in faza de epuizare

– Trombocitemia esentiala

  1. Infectii: – osteomielita

– TBC

  1. Toxine: – benzen

– thorium dioxide

  1. Boli autoimune: – SLE(boala lupica)

– Scleroza sistemica

 PROGNOSTIC

Durata medie de supraviețuire pentru pacienții cu mielofibroză primară este de 3,5-5,5 ani. Rata de supraviețuire la 5 ani este de aproximativ jumătate din cea preconizată pentru martorii potriviți în funcție de vârstă și sex. Se așteaptă ca mai puțin de 20% dintre pacienți să fie în viață la 10 ani.  Cauzele comune de deces la pacienții cu mielofibroză primară sunt infecțiile, hemoragia, insuficiența cardiacă, mortalitatea postsplenectomie și transformarea în leucemie acută. Transformarea leucemică are loc la aproximativ 20% dintre pacienții cu mielofibroză primară în primii 10 ani.

Vârsta înaintată și anemia sunt asociate cu o supraviețuire mai scurtă. Insuficiența renală, insuficiența hepatică și tromboza au fost, de asemenea, raportate ca cauze de deces.

Alți factori de prognostic prost includ următorii:

Simptome hipercatabolice

Leucocitoză (număr de leucocite de 10.000-30.000/μL)

Leucopenie

blasti in sangele periferic

Creșterea numărului de precursori de granulocite

Trombocitopenie (număr de trombocite < 100.000/μL)

Anomalii cariotip

 Vascularitatea măduvei osoase este semnificativ crescută la pacienții cu mielofibroză primară. Creșterea densității microvasculare a măduvei osoase a fost, de asemenea, raportată la aproximativ 70% dintre pacienții cu mielofibroză primară și este un factor independent de prognostic slab pentru supraviețuire.

Sisteme de punctaj prognostic

Au fost dezvoltate mai multe sisteme de scor pentru a determina prognosticul în mielofibroza primară.

DIPSS-plus( Dynamic International Prognostic Scoring System)

Dynamic International Prognostic Scoring System–plus (DIPSS-plus) pentru mielofibroza primară utilizează următorii opt factori adversi pentru a prezice supraviețuirea:

Vârsta mai mare de 65 de ani

Nivelul hemoglobinei < 10 g/dL

Număr de leucocite > 25 × 10 9/L

Numărul de trombocite < 100 × 10 9 /L

blasti circulanti de ≤ 1%

Simptome constituționale

Dependența de transfuzie de globule roșii

Cariotip nefavorabil (adică, cariotip complex sau una sau două anomalii care includ rearanjarea +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p- sau 11q23)

Clasificările DIPSS-plus și timpii medii de supraviețuire sunt după cum urmează:

Risc scăzut (0 puncte adverse): 15,4 ani

Risc intermediar-1 (1 punct advers): 6,5 ani

Risc intermediar-2 (2-3 puncte adverse): 2,9 ani

Risc ridicat (4-6 puncte adverse): 1,3 ani

MIPSS70

MIPSS70 (sistemul internațional de scor prognostic îmbunătățit cu mutații pentru pacienții în vârstă de transplant) include variabile de risc clinic și mutații; Acest sistem a fost dezvoltat pentru luarea deciziilor de transplant la pacienții cu vârsta de 70 de ani sau mai tineri.

MIPSS70 se bazează pe trei variabile genetice și șase factori de risc clinic.

Variabilele genetice sunt după cum urmează:

-Absența mutației CALR de tip 1

-Prezența oricărei mutații cu risc molecular ridicat[HMR], în special ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1 sau IDH2

-Prezența a ≥2 mutații HMR

Factorii de risc clinici sunt următorii:

Hemoglobina < 10 g/dL

Leucocite >25 × 10 9/L

Trombocitele < 100 × 109/L

Blasti circulanti ≥2%

Fibroza măduvei osoase grad ≥2

Simptome constituționale

În cea mai recentă versiune, MIPSS70+ 2.0, variabilele și punctele de risc clinic sunt următoarele:

-Anemie severă (hemoglobină < 8 g/dL la femei, < 9 g/dL la bărbați): 2 puncte

-Anemie moderată (hemoglobina 8–9,9 g/dl la femei, 9–10,9 g/dl la bărbați): 1 punct

-Blasti circulanti ≥2%: 1 punct

-Simptome constituționale: 2 puncte

Variabilele și punctele genetice sunt după cum urmează:

-Cariotip cu risc foarte mare (VHR) (anomalii unice/multiple de −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q−/11q23, +21 sau alte trisomii autosomale, fără a include +8/+9 [de exemplu, +21, +19]): 4 puncte

-Cariotip nefavorabil (toate celelalte anomalii): 3 puncte

-≥2 mutații HMR: 3 puncte

-O mutație HMR: 2 puncte

-Absența mutației CALR de tip 1/asemănătoare: 2 puncte

Scorul total, nivelul factorului de risc și supraviețuirea mediană și supraviețuirea estimată la 10 ani sunt după cum urmează:

0 puncte       – Risc foarte scăzut; mediana nu a fost atinsă (92%)

1–2 puncte  – Risc scăzut; 16,4 ani (56%)

3-4 puncte;   – Risc intermediar 7,7 ani (37%)

5–8 puncte  – Risc ridicat; 4,1 ani (13%)

≥9 puncte     – Risc foarte mare; 1,8 ani (< 5%)

Urmarirea( observarea) este recomandată pentru pacienții ale căror scoruri MIPSS70+ versiunea 2.0 sunt în categoriile de risc foarte scăzut și scăzut. Transplantul alogenic de celule stem este tratamentul de elecție pentru boala cu risc ridicat și foarte mare.

Pacienții cu boală cu risc intermediar sunt cel mai bine serviți prin participarea la studiile clinice.

Clasificare prognostică

Se clasifică atât MF primară (MFP) cât și MF secundară după cum urmează:

  • MFP cu risc mai mare – MIPSS70+ v2.0

-Risc foarte mare

-Risc ridicat

  • MFP cu risc scăzut –MIPSS70+ v2.0

-Risc intermediar

-Risc scazut

-Risc foarte scăzut

Acolo unde datele moleculare și/sau citogenetice nu sunt disponibile, se foloseste DIPSS-Plus sau DIPSS după cum urmează :

  • Risc mai mare – Risc ridicat și risc intermediar-2
  • Risc scăzut – Risc Intermediar-1 și risc scăzut

TRATAMENT

Considerații de abordare

Din punct de vedere istoric, terapia pentru mielofibroza primară a fost în principal de susținere. Pacienții au primit transfuzii la nevoie. Trombocitoza ar putea fi gestionată cu hidroxiuree și alți agenți paliativi. Pacienții asimptomatici cu risc scăzut pot fi observați fără intervenție.

Pacienții cu boală mai ușoară pot fi tratați în continuare cu terapii de susținere. Patru inhibitori de Janus kinaze (JAK) sunt aprobați de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul mielofibrozei.

Pacienții cu splenomegalie refractară pot fi candidați pentru splenectomie. Radioterapia în câmp implicat este cea mai utilă pentru pacienții cu următoarele:

-hepatomegalie post-splenectomie

-Hematopoieza extramedulară non-hepatosplenică

-Mielofibroză primară asociată hipertensiunii pulmonare

-Dureri osoase ale extremităților

Pacienții cu boală cu risc ridicat sau intermediar, conform Dynamic International Prognostic Scoring System–plus sau cei cu mutații cu risc ridicat, cum ar fi ASXL1 sau SRSF2, ar trebui luați în considerare pentru transplant de celule (HSCT).

STRATIFICAREA RISCULUI

Clasificare prognostică

Se clasifică atât MF primară (MFP) cât și MF secundară după cum urmează:

  • MFP cu risc mai mare – MIPSS70+ v2.0

-Risc foarte mare

-Risc ridicat

  • MFP cu risc scăzut –MIPSS70+ v2.0

-Risc intermediar

-Risc scazut

-Risc foarte scăzut

Acolo unde datele moleculare și/sau citogenetice nu sunt disponibile, se foloseste DIPSS-Plus sau DIPSS după cum urmează :

  • Risc mai mare – Risc ridicat și risc intermediar-2
  • Risc scăzut – Risc Intermediar-1 și risc scăzut

MF cu RISC MAI MARE

Pacienții cu MF cu risc mai mare au un prognostic prost și sunt susceptibili de a avea simptome semnificative asociate bolii.

Managementul este ghidat de eligibilitatea pentru transplantul de celule hematopoietice alogene (HCT). Multe instituții limitează HCT alogenic la pacienții ≤70 de ani fără comorbidități medicale majore.

Pacienți eligibili pentru transplant – Pentru pacienții eligibili pentru transplant cu MF cu risc mai mare, se recomanda HCT alogenic mai degrabă decât terapia dirijată pe simptom. Această recomandare pune o pondere mai mare pe potențialul de supraviețuire prelungită cu transplantul alogen decât pe toxicitatea ei substanțială; în timp ce terapia direcționată pe simptome poate diminua simptomele și poate îmbunătăți calitatea vieții, nu s-a demonstrat că prelungește supraviețuirea.

Rezultatele transplantului – HCT alogenic este asociat cu supraviețuirea pe termen lung la aproximativ o jumătate din pacienti cu MFP și cu mortalitate nedatorata recăderii (NRM) la cel puțin un sfert dintre pacienții cu MFP.

Un studiu retrospectiv ce a inclus 4142 de pacienti cu MF care au suferit transplant cu celule stem alogen a raportat o SG la 3 ani de 58%, recidiva la 22%, si mortalitate nedatorata recidivei de 29%; 23% dintre pacienți au avut boală cronică grefă contra gazdă (GVHD). Vârsta medie a fost de 59 de ani și aproape jumătate dintre pacienți au primit grefe de la donatori neînrudiți.

Managementul splinei înainte de transplant – Se recomanda controlul splenomegaliei masive (de exemplu, >15 cm sub marginea costală) înainte de transplant.

Ruxolitinib –La pacienți care au suferit HCT alogenic pentru MF si au primit ruxolitinib înainte de transplant s-a constatat ca grefarea neutrofilelor în ziua 45 a fost mai mare la pacienții tratați cu ruxolitinib. Nu a existat nicio diferență în mortalitatea nelegata de recidiva(NRM) pe baza utilizării ruxolitinibului înainte de transplant. Pacienții cu un răspuns al splinei în curs de desfășurare la ruxolitinib la transplant au avut o supraviețuire mai bună la doi ani fără evenimente și un risc mai scăzut de recidivă.

Alte studii sugerează că expunerea pretransplant la ruxolitinib este sigură.

Splenectomie – Splenectomia pretransplant nu a fost asociată cu o diferență de supraviețuire între  pacienții cărora li s-au efectuat HCT alogenic pentru MFP. Splenectomia  a fost asociată cu o mortalitate nelegata de recidiva mai scăzuta, dar risc crescut de recidivă; ca urmare, nu a existat nicio diferență în supraviețuire. Cu toate acestea, OS a crescut la pacienții care au fost splenectomizați pentru splenomegalie masivă (lungimea palpabilă a splinei ≥15 cm).

Radioterapia – Nu a existat nicio diferență în supraviețuire între pacienți care au primit radioterapie splenica (RT) în decurs de trei luni de la transplant, comparativ cu pacienți neiradiați care au suferit HCT alogenic pentru MF.

PACIENTI NEELIGIBILI PENTRU TRANSPLANT

Managementul preferat pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant este ghidat de natura și severitatea simptomelor.

Pacienți asimptomatici cu risc mai mare — Pentru pacienții fără simptome semnificative legate de MF, se recomanda observarea în timp ce se monitorizeaza dezvoltarea simptomelor.

Nu există dovezi că tratamentul pacienților asimptomatici modifică istoria naturală a MF cu risc mai mare, iar observarea evită efectele adverse (EA) asociate tratamentului.

Pentru pacienții care dezvoltă ulterior simptome, managementul este ghidat de natura simptomelor.

ANEMIE

Pentru pacienții cu anemie, dar fără splenomegalie simptomatică sau simptome constituționale, se recomanda transfuzii de globule roșii (RBC) și metode adjuvante pentru a reduce cerințele de transfuzie, mai degrabă decât tratamentul inițial cu un inhibitor al kinazei Janus (JAKi), pentru a evita toxicitatea JAKi.

Transfuzii –transfuziile cu eritrocite asigură ameliorarea promptă a anemiei simptomatice și pot îmbunătăți calitatea vieții. Cu toate acestea, terapia transfuzională cronică poate fi asociată cu supraîncărcare cu lichide, reacții de transfuzie și/sau aloimunizare, iar pacienții cu transfuzii multiple pot dezvolta supraîncărcare cu fier.

Pragul pentru transfuzie variază în funcție de vârstă, simptome și comorbiditățile medicale. Deși nu există un consens, multe centre transfuzează pacienții asimptomatici cu hemoglobină ≤8 g/dL, în special pentru a preveni complicațiile la pacienții cu comorbidități cardiovasculare, pulmonare sau neurologice semnificative.

Deoarece majoritatea pacienților cu MF necesită transfuzii continue de RBC, se folosesc metode adjuvante pentru a reduce nevoile de transfuzie. Nu există un consens, dar alegerile acceptabile includ:

Danazol – Danazolul este un androgen sintetic care ameliorează anemia la o treime dintre pacienții cu MFP.

Se incepe cu danazol 200 mg de două ori pe zi, dar doza poate fi crescută la 400 mg de două ori pe zi, in functie de toleranta. Tratamentul trebuie să continue cel puțin trei luni; la pacienții care răspund, doza poate fi redusă treptat până la doza minimă efectivă după șase luni.

Danazolul este în general bine tolerat, dar pacienții pot avea o creștere a enzimelor hepatice (care se poate îmbunătăți odată cu reducerea dozei), dureri de cap sau creștere a masei musculare.

Agenții de stimulare a eritropoiezei – Agenții de stimulare a eritropoiezei (ESA), epoetin alfa și darbepoetin alfa, au doar beneficii modeste pentru pacienții cu MF.

În general, ESA nu ameliorează semnificativ anemia asociată cu MF. Cele mai multe răspunsuri raportate la ESA sunt la pacienții cu MFP care nu necesitau suport pentru transfuzii și/sau la cei cu niveluri scăzute de eritropoietină serica.

Alte opțiuni – Pentru pacienții ale căror simptome legate de anemie și cerințele de transfuzie nu răspund în mod adecvat la danazol sau ESA, una dintre următoarele opțiuni poate fi benefică:

  • Lenalidomidă plus prednison – Lenalidomida 10-25/zi plus prednison 0,5mg/kg/zi a îmbunătățit anemia la un sfert până la o treime dintre pacienți și poate reduce, de asemenea, dimensiunea splinei. În general, se rezervă utilizarea lenalidomidei plus prednison pentru pacienții cu MFP care prezintă atât anemie, cât și dovezi de mieloproliferare progresivă (de exemplu, splenomegalie). Lenalidomidă poate produce toxicitatea hematologică și evenimentele tromboembolice.
  • Talidomidă plus prednison – Talidomidă 50 mg/zi pe cale orală plus prednison (începând cu 0,5 mg/kg oral pe zi și scade treptat pe o perioadă de trei luni) poate obține un răspuns la aproximativ o treime dintre pacienți. Talidomida este asociată cu somnolență, constipație, oboseală, parestezii, neutropenie și tromboză.

Luspatercept, un antagonist al factorului de creștere transformant (TGF)-beta care poate reduce dependența de transfuzie la pacienții cu sindroame/neoplasme mielodisplazice (SMD) și talasemie cu risc scăzut, este în curs de investigare pentru managementul anemiei la pacienții cu MF. Luspatercept nu este aprobat în prezent de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) sau Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratamentul anemiei asociate cu MF.

Splenomegalie — Pentru pacienții cu splenomegalie simptomatică și fără anemie asociată, se recomandă hidroxiureea mai degrabă decât un JAKi, pe baza eficacității și a toxicității reduse.

Hidroxiureea este în general asociată cu îmbunătățirea clinică la un sfert până la jumătate dintre pacienții cu MF și este bine tolerată. Deși terapia JAKi poate reduce în mod eficient simptomele asociate cu splenomegalie, este asociată cu mai multe evenimente adverse decât hidroxiureea.

Pacienții care nu au un răspuns adecvat la hidroxiuree trebuie tratați așa cum se discută mai jos.

Splenomegalie sau alte simptome cu anemie —Se stratifică tratamentul pacienților cu splenomegalie simptomatică și anemie în funcție de numărul de trombocite.

-Trombocite adecvate ≥50.000/microL (≥50 x 109/L),- Pentru pacienții cu splenomegalie simptomatică, anemie și trombocite ≥50.000/microL (≥50 x 109/L),  se recomandă ruxolitinib sau momelotinib. Ruxolitinib este un JAKi, în timp ce momelotinib este atât un JAKi, cât și un inhibitor al receptorului activinei A de tip 1 (ACVR1).

Rezultatele au fost similare într-un studiu cu pacienți neeligibili pentru transplant, naivi JAKi, cu MFP cu risc mai mare sau MFP simptomatică cu risc scăzut, care au fost repartizați aleatoriu la ruxolitinib versus momelotinib. După 24 de săptămâni de tratament, s-a observat o reducere a volumului splinei (SVR) ≥35% la 29% dintre pacienții tratați cu ruxolitinib și 27% dintre pacienții tratați cu momelotinib. Ruxolitinib a redus mai eficient simptomele, în timp ce mai mulți pacienți care au primit momelotinib au devenit independenți de transfuzie în săptămâna 24. Cele mai frecvente anomalii hematologice de grad ≥3 în ambele grupuri au fost trombocitopenia și anemia. Momelotinib a fost asociat cu infecții de grad ≥3 la 7% dintre pacienți și neuropatie la 10%, în timp ce ruxolitinib a fost asociat cu 3% infecții de grad ≥3 și 5% neuropatie periferică.

Ruxolitinib este aprobat de FDA și EMA pentru pacienții cu MF. Momelotinib este aprobat de FDA pentru adulții cu MF cu risc mediu sau ridicat și anemie.

Trombocite scazute <50.000 trombocite/microL — Pentru pacienții cu splenomegalie simptomatică, anemie și trombocite <50.000/microL, se recomanda tratamentul cu pacritinib.

 Pacritinib a primit aprobare accelerată de către FDA pentru tratamentul MFP cu risc intermediar sau ridicat sau MF secundare cu trombocite <50.000/microL.

Pacritinib a fost mai eficient decât cea mai bună terapie disponibilă (BST) pentru ameliorarea simptomelor la pacienții cu MF cu trombocitopenie. Pacienții cu MFP cu risc mai mare sau MF secundara și trombocite ≤100.000/microL au fost repartizați aleatoriu la pacritinib 200 mg de două ori pe zi față de BST (de exemplu, ruxolitinib, urmarire atentă, hidroxiuree). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește OS.

Acolo unde pacritinib nu este disponibil, tratamentul cu doze reduse de alt JAKi poate fi tolerabil.

MIELOFIBROZA PRIMARA CU RISC MINOR

Se trateaza pacienții cu MF primară (MFP) cu risc scăzut în funcție de simptomele asociate MF.

PACIENTII ASIMPTOMATICI – Pentru pacienții asimptomatici cu MF cu risc scăzut, se recomanda observarea mai degrabă decât terapia dirijată pe simptome sau transplantul de celule hematopoietice alogene (HCT). Nu s-a demonstrat că terapia dirijată pe simptome îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu MF, iar prognosticul favorabil pentru pacienții cu MF cu risc scăzut nu garantează riscurile transplantulu cu celule hematopoietic aloge(HCT alogen).

PACIENT SIMPTOMATIC – Pentru pacienții simptomatici cu MF cu risc scăzut, se recomanda un tratament orientat spre simptom, mai degrabă decât HCT alogen. Morbiditatea și mortalitatea legate de transplant depășesc potențiala prelungire a supraviețuirii la acest grup de pacienți, care au un prognostic în general favorabil.

Alegerea managementului este ghidată de natura și severitatea simptomelor.

Nu a existat niciun avantaj de supraviețuire pentru pacienții transplantați pentru MFP cu risc scăzut, conform rezultatelor unui studiu internațional retrospectiv.

Transfuzia de globule rosii

Pacienții cu anemie severă sau cu anemie moderată, dar simptomatică pot necesita transfuzii periodice de celule roșii. Mecanismele alternative pentru creșterea concentrației de hemoglobină din sânge includ utilizarea eritropoietinei recombinate, luspatercept și terapia cu androgeni.

Eritropoietina umană recombinantă pentru anemie

Nivelurile serice de eritropoietina sunt de obicei adecvate severității anemiei la pacienții cu MFP. Astfel, utilizarea eritropoietinei pentru anemie este de obicei dezamăgitoare la peste 50% dintre pacienții cu MFP. În unele studii pacienții selectați după nivelurile lor inadecvat de scăzute ale eritropoietinei serice (<125 U/L) pentru gradul de anemie,  pot avea efecte benefice.

Luspatercept

Luspatercept este un antagonist al factorului de creștere transformant (TGF)-beta. Este o proteină recombinată care este compusă dintr-un domeniu extracelular modificat al receptorului activină de tip IIb legat de domeniul fc IgG1. Inhibă câțiva liganzi din superfamilia TGF-β. Această inhibare are ca rezultat o maturizare accelerată și o proliferare a precursorilor tardivi eritroizi si  contribuie la creșterea producției de celule roșii. Într-un studiu de fază 2, agentul, administrat subcutanat în doze de până la 1,75 mg/kg la fiecare 21 de zile, s-a dovedit că îmbunătățește concentrația de hemoglobină sau scade cerințele de transfuzie la pacienții cu mielofibroză primară. Principalele evenimente adverse au fost hipertensiunea arterială (11%), durerile osoase (8%) și diareea (4%). Nouă la sută dintre pacienți au fost nevoiți să întrerupă terapia ca urmare a efectelor secundare ale medicamentului.

Androgeni si glucocorticoizi pentru anemie

Anemia severă se poate ameliora prin terapia cu androgeni la unii pacienți, dar, în general, este mai puțin eficientă decât eritropoietina. Au fost utilizate testosteronul, oximetolonul și fluoximesteronul, dar au efecte de virilizare. În plus, au potențialul de leziuni hepatice și alte efecte secundare.

Se poate folosi danazol, 600–800 mg/zi pe cale orală timp de până la 6 luni. Medicamentul este redus la doza minimă eficientă sau se întrerupe dacă nu apare niciun răspuns semnificativ. Îmbunătățirea poate fi limitată la o frecvență scăzută a transfuziei de celule roșii. Androgenii sunt adesea utilizați după splenectomie, dacă anemia revine și necesită transfuzie de celule roșii. Sunt mai eficienti la pacienții splenectomizați sau la cei cu mărire mai mică a splinei. Pacienții care urmează terapie cu androgeni trebuie să aibă o evaluare periodică a functiei ficatului,  imagistică ultrasonografică a ficatului si a prostatei.

Pacienții cu anemie hemolitică semnificativă pot beneficia de terapia cu glucocorticoizi. Se poate încerca prednison 25 mg/m2 pe zi pe cale orală. Dacă este tolerată, doza poate fi continuată timp de 1-2 luni și apoi redusă treptat. La copii, terapia cu glucocorticoizi în doze mari poate ameliora fibroza medulară și ameliorează hematopoieza.

Terapie medicamentoasa pentru mieloproliferare, splenomegalie sau citopenie

 O varietate de medicamente au fost utilizate pentru tratamentul splenomegaliei masive, trombocitozei sau simptomelor constituționale.

INHIBITORI JAK

Ruxolitinib – Ruxolitinib este un inhibitor al kinazei Janus (JAKi). JAK2 este de obicei mutat în MF primară (MFP), dar eficacitatea ruxolitinibului este independentă de starea mutației JAK2, ceea ce sugerează că poate suprima simptomele și poate reduce splenomegalia printr-o inhibare mai generală a kinazelor.

Ruxolitinib nu trebuie utilizat la pacienții cu o infecție activă și trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu trombocitopenie, insuficiență hepatică sau renală sau utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4. Înainte de inițierea terapiei, pacienții trebuie consiliați cu privire la riscul apariției sindromului de sevraj la ruxolitinib și trebuie să fie testați pentru tuberculoză.

Doza inițială de ruxolitinib este ghidată de numărul inițial de trombocite:

  • 20 mg de două ori pe zi pentru un număr de trombocite >200.000/microL
  • 15 mg de două ori pe zi pentru un număr de trombocite între 100.000 și 200.000/microL
  • 5 mg de două ori pe zi pentru un număr de trombocite între 50.000 și <100.000/microL

Doza trebuie ajustată în funcție de hemoleucograma la fiecare două până la patru săptămâni, până când hemoleucograma și dozele sunt stabilizate, apoi conform indicațiilor clinice.

Dacă nu există o reducere a dimensiunii splinei sau o ameliorare a simptomelor după șase luni de tratament, administrarea ruxolitinibului trebuie întreruptă pe o schemă de reducere graduală.

Pacienții trebuie consiliați că întreruperea bruscă a ruxolitinibului poate fi asociată cu o recidivă completă a simptomelor bolii și cu dezvoltarea febrei, hipotensiunii, hipoxiei și altor manifestări ale sindromului de răspuns inflamator sistemic.

Infecții – Ruxolitinib nu trebuie inițiat în contextul unei infecții grave active din cauza raportărilor de infecții grave bacteriene, micobacteriene, fungice și virale, care pot fi legate de efectul său supresor asupra celulelor ucigașe naturale și a celulelor dendritice.

Toți pacienții trebuie testați pentru riscul de tuberculoză (de exemplu, reședința sau călătoria într-o țară cu prevalență ridicată, contact strâns cu o persoană cu tuberculoză activă, antecedente de tuberculoză activă sau latentă cu statut de tratament necunoscut). Acești pacienți trebuie să fie supuși testării infecției cu tuberculoză latentă înainte de începerea tratamentului cu ruxolitinib, iar cei cu tuberculoză activă sau latentă trebuie tratați împreună cu un clinician cu experiență în tratamentul tuberculozei.

Ruxolitinib poate crește riscul de reactivare a herpesului zoster (zona zoster), iar pacienții trebuie să caute tratament timpuriu dacă se suspectează zona zoster. Vaccinarea împotriva herpesului zoster trebuie luată în considerare.

Sindromul de sevraj la ruxolitinib – Întreruperea tratamentului cu ruxolitinib poate fi asociată cu o recidivă completă a simptomelor bolii, cu constatări clinice (de exemplu, febră, hipotensiune arterială, hipoxie) sugestive pentru sindromul de răspuns inflamator sistemic.

Suspiciunea sindromului de sevraj la ruxolitinib ar trebui să determine tratamentul urgent cu glucocorticoizi sistemici și poate necesita, de asemenea, tratament cu vasopresoare și reluarea ruxolitinibului. Se administrează prednison 20 mg pe zi timp de șapte zile, urmată de o reducere treptată în a doua săptămână. Hidroxiureea sau o altă terapie mielosupresoare poate fi necesară pentru a controla leucocitoza progresivă sau creșterea blaștilor în timpul întreruperii ruxolitinibului.

Ruxolitinib poate fi asociat cu o creștere substanțială în greutate, care se poate datora inhibării semnalizării JAK/STAT în aval de receptorul leptinei.

Ruxolitinib poate ameliora simptomele debilitante ale MFP la aproximativ  jumătate dintre pacienți, dar nu s-a demonstrat că prelungește semnificativ supraviețuirea sau reduce riscul transformării leucemice în MFP.

Fedratinib – Fedratinib este un inhibitor selectiv al kinazei JAK2 care are activitate împotriva MF, dar tratamentul este asociat cu encefalopatie Wernicke-like gravă și potențial fatală.

Nivelurile de tiamină trebuie măsurate și completate înainte de începerea fedratinibului și trebuie evaluate periodic în timpul tratamentului pentru a evita encefalopatia gravă de tip Wernicke. Fedratinib trebuie utilizat numai la pacienții cu număr de trombocite > 50.000/microL.

Fedratinib se administrează pe cale orală 400 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Fedratinib nu trebuie administrat pacienților cu un număr de trombocite ≤50.000/microL, insuficiență hepatică severă, inductori puternici sau moderati ai CYP3A4 sau inhibitori duali ai CYP3A4 și CYP2C19. Doza inițială trebuie redusă pentru pacienții cărora li se administrează inhibitori puternici ai CYP3A sau cu insuficiență renală severă, iar doza trebuie redusă pentru gestionarea toxicității cu fedratinib, așa cum este descris mai jos.

Dacă se suspectează o encefalopatie asemănătoare Wernicke, administrarea de fedratinib trebuie întreruptă imediat și administrată tiamină parenteral.

Fedratinib este aprobat de FDA pentru tratamentul MFP cu risc mai mare la adulții cu trombocite > 50.000/microL.

Tratamentul poate fi asociat cu afecțiuni cardiovasculare, toxicitate hepatică și cazuri rare de encefalopatie severă, uneori fatală.

Encefalopatie – La pacienţii trataţi cu fedratinib a apărut encefalopatie gravă şi fatală, inclusiv encefalopatia Wernicke; cazuri grave au fost raportate la 1,3%  dintre pacienții tratați în studiile clinice, iar decesul la 0,16%  din cazuri. Nu au existat cazuri de encefalopatie în rândul pacienților care au fost tratați cu 400 mg pe zi. Fedratinib a fost, de asemenea, asociat cu deces  cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral și toxicitate hepatică la unii pacienți.

Sindromul de sevraj – Riscul și/sau severitatea unui sindrom de sevraj cu fedratinib nu este bine definit, dar se recomanda reducerea dozei, în loc să o întrerupem brusc, cu excepția cazului în care se suspectează encefalopatie.

Fedratinib a redus splenomegalia și simptomele la mai mult de o treime dintre pacienți într-un studiu internațional, dublu-orb, controlat cu placebo.

Pacritinib – Pacritinib este un inhibitor al JAK2 și al tirozin kinazei 3 (FLT3) care este utilizat pentru tratarea MF la pacienții cu trombocitopenie inițială sau emergentă în tratament. Pacritinib a fost asociat cu evenimente cardiovasculare și sângerări.

Pacritinib se administrează 200 mg de două ori pe zi pe cale orală, cu sau fără alimente.

Inhibitorii sau inductorii puternici ai CYP3A4 sunt contraindicati; inhibitorii sau inductorii moderati ai CYP3A4 trebuie evitati. Pacritinib trebuie evitat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sau boli renale.

Pacritinib a primit aprobare accelerată de către FDA pentru tratamentul MFP cu risc intermediar sau ridicat sau MF secundara cu trombocite <50.000/microL.

Ca toxicitate include hemoragie, diaree, interval QT prelungit și tromboză.

Pacienții cu MFP cu risc mediu sau ridicat sau MF secundar cu trombocite ≤100.000/microL au fost repartizați aleatoriu la pacritinib 200 mg de două ori pe zi față de BAT [ ruxolitinib, urmarire atentă, hidroxiuree). Nu a existat nicio diferență în supraviețuirea globală (OS) între brațele de studiu.

Momelotinib – Momelotinib este atât un JAKi, cât și un inhibitor al receptorului activinei A de tip 1 (ACVR1).

Momelotinib se administreaza in doza de 200 mg o dată pe zi pe cale orală.

Momelotinib este aprobat de FDA pentru tratamentul MF.

Poate produce citopenii, infecții, hepatotoxicitate, evenimente cardiovasculare, tromboză și neuropatie periferică.

Momelotinib a redus dependenta de transfuziei și alte simptome la pacienții cu MF și trombocite ≥50.000/microL într-un studiu de fază 3.

Hidroxiureea – Hidroxiureea poate ameliora splenomegalia moderată și alte manifestări proliferative (de exemplu, trombocitoză, leucocitoză, simptome constituționale) la pacienții fără anemie semnificativă.

Hidroxiureea este, de asemenea, acceptabilă pentru gestionarea simptomelor la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplantul alogen de celule hematopoietice (HCT) sau care nu sunt candidați pentru un JAKi.

Se initiaza hidroxiuree 500 pana la 1000 mg la doua zile. De reținut că această doză este mai mică decât cea utilizată pentru alte neoplasme mieloproliferative deoarece mulți pacienți cu MF au citopenii cu rezerve limitate de măduvă osoasă.

Doza trebuie modificată pe baza hemoleucogramelor semisăptămânale sau săptămânală până când dozele sunt stabilizate și apoi conform indicațiilor clinice.

Hidroxiureea nu este etichetată pentru tratamentul MF de către FDA sau EMA.

Ca toxicitate sunt incluse citopenii, ulcere mucocutanate, diaree, neuropatie periferică, cancer de piele, teratogenitate potențială și cazuri rare de toxicitate pulmonară severă.

Hidroxiureea a fost asociată cu îmbunătățirea clinică sau cu răspunsul parțial la 28% din pacienții cu MFP.

 Talidomidă și lenalidomidă

Studii cu doze mai mici de talidomidă (50 mg/zi) administrate împreună cu prednison au fost mai tolerabile și au dus la ameliorarea anemiei și trombocitopeniei la aproximativ jumătate dintre pacienți, cu ameliorare susținută la unii pacienți după oprirea tratamentului.

Congenerul talidomidei, lenalidomida poate înlocui utilizarea talidomidei. Lenalidomida a oferit răspunsuri la o minoritate de pacienți. Medicamentul poate duce la îmbunătățirea marcată a concentrației hemoglobinei sau evitarea necesității de transfuzie (22% dintre pacienții tratați), îmbunătățirea numărului de trombocite (50% dintre pacienții tratați) și scăderea dimensiunii splinei (33% dintre pacienții tratați). Neutropenia și trombocitopenia au fost cele mai îngrijorătoare efecte secundare. Medicamentul a fost util și la pacienții cu MFP care au o anomalie citogenetică 5q–. Un alt congener al talidomidei, pomalidomida, a finalizat un studiu de fază 3 și nu s-a demonstrat că poate scădea cerintele de transfuzie.

Luspatercept

Activinele sunt membri ai superfamiliei TGF-β secretate de celulele stem hematopoietice și mezenchimale. Semnalizarea TGF-β inhibă în mod normal diferențierea eritroida terminala prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular la eritroblasti.  Luspatercept (și sotatercept) promovează diferențierea eritroida în stadiu avansat, corectează eritropoieza ineficientă și sunt acum evaluate în talasemie, sindrom mielodisplazic și MFP.

Interferoni

Deși în mare măsură ineficientă în stadiile ulterioare ale MFP, au demonstrat eficacitate în stadiul mieloproliferativ timpuriu al MFP cu fibroză medulară ușoară până la moderată.

Citarabina

Ascita rezultată din implanturi hematopoietice peritoneale a fost tratată cu citarabină intraperitoneală. Citarabina intrasplenică administrată printr-un cateter in arteră splenică a dus la o îmbunătățire semnificativă la un pacient.

Bifosfonați pentru boala osoasa

Durerea osoasa debilitanta poate fi o problema nefasta la unii pacienti cu osteoscleroza si periostita. Îmbunătățirea dramatică a durerii osoase și a hematopoiezei după etidronat 6 mg/kg pe zi în luni alternative sau clodronat 30 mg/kg pe zi timp de câteva luni, timp în care o îmbunătățire marcată a fost încă prezentă la 33 de luni mai târziu, evidențiază utilitatea potențială a acestei familii de medicamente pentru simptomele osoase.

Splenectomia chirurgicală – Splenectomia chirurgicală poate ameliora disconfortul mecanic din splenomegalie marcată, dar este asociată cu morbiditate și mortalitate substanțială. Splenectomia poate oferi ameliorare pacienților selectați cu infarct splenic recurent, anemie dependentă de transfuzii, trombocitopenie refractară, simptome hipercatabolice, hipertensiune portală sau insuficiență cardiacă cu debit mare.

Splenectomia chirurgicală oferă, în general, o ușurare pe termen scurt, dar este asociată cu aproximativ 10% mortalitate chirurgicală, complicații pe termen scurt și lung (de exemplu, sângerare intraabdominală, abces subfrenic, sepsis, trombocitoză extremă, hepatomegalie accelerată, tromboză splanhnică) și nu îmbunătățește supraviețuirea.

La pacienții dependenți de transfuzii, nu este clar dacă reducerea sechestrului splenic cu splenectomie depășește pierderea unui loc important de eritropoieză extramedulară. În general, se ofera splenectomie chirurgicală numai dacă un pacient fără sângerare cu MF necesită în mod cronic ≥3 unități de globule roșii (RBC) la fiecare două săptămâni.

Iradierea splenică – Iradierea splenică poate oferi un beneficiu tranzitoriu (de exemplu, trei până la șase luni) pentru pacienții cu agravare a simptomelor care sunt candidați săraci la intervenție chirurgicală, dar este adesea complicată de greață și citopenii. Efectele secundare ale iradierii splenice pot duce la mielosupresie semnificativă și trombocitopenie profundă.

Doza și programul preferat variază în funcție de instituție, dar este prudent să se trateze cu fracțiuni mici (de exemplu, 0,25 până la 0,5 Gy de două până la patru ori pe săptămână), cu modificări în funcție de situația clinică și hemoleucograma frecventă.

Bibliografie

  1. Josef T. Prchal and Marshall A. Lichtman, Primary Myelofibrosis in Williams Hematology, , pp1410-1424, 10th Edition, 2021
  2. Asheesh Lal, MBBS, MD; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD, Primary Myelofibrosis Treatment & Management, sept 2023, https://emedicine.medscape.com/
  3. Ayalew Tefferi, MD, Myelofibrosis (MF): Management of primary MF and secondary MF, Dec 19, 2023, https://www.uptodate.com/
  4. Primary Myelofibrosis, https://www.cancer.gov/,2024
  5. Aaron T. Gerds, MD, Jason Gotlib, MD, Myeloproliferative Neoplasms, NCCN Guidelines Version 1.2024, https://www.nccn.org/

 

 

 

Actualizat 20 06 2024/Dr Plesan Constantin