Limfoamele zonei marginale(LZM)

 

LZM sunt un grup de malignitati ale celulei B cu originea in limfocitele tip B din zona marginala a folicului limfoid care poate fi gasit in splina, ganglioni limfatici si tesutul limfoid al mucoaselor. Exista 3 suptipuri distincte de de LZM:

  1.  MALT limfoamele(limfom de zona marginala a tesutului limfoid asociat mucoasei) care este cel mai frecvent  7%-8%,
  2.   LZM ganglionar apare la 2% din pacienti
  3.   LZM splenic in 1% din cazuri

Tipic pentru immunophenotipul limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 -/+, CD43 -/+, ciclină D1- È™i BCL2- in foliculi. InfecÈ›ia cu H. pylori are un rol critic in patogeneza limfoamelor MALT gastrice È™i eradicarea acesteia poate duce la remisiunea tumorii.  Prin urmare, trebuie efectuată testarea pentru detectarea H. pylori. Cu toate acestea, infecÈ›ia cu H. Pylori nu este evidentă la aproximativ 5-10% din pacienÈ›ii cu limfoame MALT gastrice È™i t translocatia (11; 18) a fost raportată la o frecvență ridicată  la pacientii cu limfoame MALT gastrice cu H. pylori negativ.  Această anomalie cromozomială a fost asociată cu boala diseminată È™i rezistenÈ›a la antibiotic  la pacienÈ›ii cu limfoame  MALT gastrice. Se recomanda analiza moleculara prin PCR sau FISH pentru evaluarea translocatiei  t (18 11).  ÃŽn unele cazuri, analiza moleculara pentru detectarea rearanjamentelor  genetice pentru receptorul antigenic È™i evaluarea citogenetică sau FISH pentru translocatiile t (3; 14), t (1; 14) È™i t (14; 18) pot fi de asemenea utile.

In limfomul MALT non gastriccele mai comune sedii de prezentare includ parotidele È™i galndele  salivare

(18-26%), pielea (12-26%), conjunctiva/orbita (% 7-14), cap È™i gât (11%), plămân (8-9%), tiroidă (6%) È™i sân (2-3%).  Agenti patogeni infecÈ›iosi (de exemplu, Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni) au fost asociati cu limfom MALT non-gastric, dar testarea acestor agenÈ›i patogeni nu este necesară pentru evaluarea bolii sau managementului.   Tipic pentru imunofenotpul  limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43 – / +, ciclina D1-, BCL2- in foliculi. Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei receptorului pentru antigen sau translocatia t (11; 18) pot fi utile în anumite cazuri. ÃŽn plus, citogenetica sau FISH pentru translocatiile t (11; 18) t (3; 14), t (11; 14) È™i t (14; 18) pot, de asemenea, să fie luate în considerare în anumite circumstanÈ›e.

Etiologia LZM a fost asociata cu stimularea cronica datorita infectiilor sau inflamatiilor:

-infectia cu Helicobacter pylori a fost implicata in cazurile de MALT limfoame gastrice

-infectiile cu Chlamidia psittaci, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi si HCV au fost implicate in patogeneza LZM.

IV.Limfoamele zonei marginale(LZM)-10%

  1. MALT limfoamele gastrice

Tractul gastro-intestinal este sediul cel mai frecvent afectat, 50% din MALT limfoame, iar in cadrul acetuia, stomacul este sediul cel mai afectat reprezentind 80% din limfoamele MALT gastro-intestinale. Sediile nongastrice cele mai frecvente sunt: orbita, plaminul si tegumentul. Limfoamele MALT tind sa aibe o evolutie indolenta.

Supravietuirea generala la 10 ani  este de 75%-78%. Pentru stabilirea diagnosticuli de Limfom MALT gastric este necesara biopsia endoscopica.  Helicobacter pylori are un rol critic in patogeneza MALT limfomului gastric. Totusi la 5%-10% din cazuri nu se evidentiaza H. Pylori. Translocatia t(11;18) apare mai frecvent la pacientii negativi pentru H. Pylori. Aceasta anomalie cromozomiala t(11;18)- s-a asociat cu boala diseminata si rezistenta la tratament cu antibiotice.

Tratament

Stadiile I si II

  1. Se recomanda terapia antibiotica asociata cu un inhibitor al pompei de protoni pentru a bloca secretia gastrica la pacientii pozitivi pentru H. Pylori.  Pacientii pozitivi pentru H. Pylori cu t(11;18) pot de asemenea sa fie tratati cu terapie antibiotica de eradicare a H.Pylori. Totusi deoarece translocatia t(11;18) este un predictor pentru lipsa de raspuns la terapia antibiotica, acestia trebuie tratati prin radioterapie
  2.  Pacientii negativi pentru H.Pylorise trateaza prin radioterapie(ISRT)
  3. Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterpie.

Pacientii tratati cu antibioterapie trebuie restadializati dupa 3 luni de la terminarea tratamentului.

a.Pacientii cu boala responsiva (H. Pylori negativ, limfom negativ endoscopic) se urmaresc.

b.Pacientii cu H. Pylori negativ dar cu limfom persistent sau recurent , daca sunt simptomatici trebuiesc tratati prin Radioterapie

c.Pacientii asimptomatici cu H. Pylori negativ dar cu limfom persistent pot fi urmariti sau se poate administra Radioterapie.

d.Pacientii cu H. Pylori persistent dar cu limfom in regresie sau stabil trebuie tratati cu antibioterapie de linia a doua.

  1. Pacientii care sunt pozitivi pentru H. Pylori si cu limfom progresiv sau simptomatic trebuiesc tratati cu antibioterapie de linia a doua si Radioterapie.

Pacientii tratati initial cu Radioterapie trebuiesc restadializati cu endoscopie si biopsie la 3-6 luni de la terminarea Radioterapiei.

  1.  Pacientii cu boala responsiva(H.Pylori negativ, limfom negativ) trebuie urmariti.
  2.  La pacientii cu H. Pylori persistent si limfom regresiv se recomanda tratament antibiotic
  3.  Pacientii cu limfom persistent dupa radioterapie indiferent de prezenta sau absenta H. Pylori trebiuiesc tratati similar ca bolanavii cu limfom folicular.

Dupa observatie sau terapie antibiotica sau Radioterapie pacientii sunt din nou reevaluati dupa alte 3 luni.

Pentru pacientii in remisiune completa se recomanda control la 3-6 luni timp de 5 ani si anual ulterior. Endoscopia si CT se efectueaza in functie de simptomatologia clinica. Pacientii care nu au raspuns la Radioterapia de linia a doua sau recidiva dupa un raspuns clinic complet se trateaza similar ca limfoamele foliculare.

Radioterapia locoregionala este indicata pentru pacientii care nu raspund la terapia antibiotica second line.

Stadiile III si IV

La pacientii cu boala avansata, care este neobisnuita, tratamentul este similar cu cel descris la limfoamele foliculare.

Pacientii asimptomatici fara indicatie de tratament sunt monitorizati fara terapie.

Decizia de tratament se face in functie de disfunctia organica severa, boala voluminoasa la prezentare, progresia constanta a bolii sau preferinta pacientului. Pentru pacientii cu indicatie de tratament se recomanda:

1-Chimioimunoterapie(R-CHOP 6-8 cure) sau

2.Radioterapie locoregionala-30Gy

Tratamentul chirurgical se limiteaza la cazurile cu hemoragii amenintatoare de viata. Daca exista recidiva  endocscopica dupa terapia de inductie initiala pacientii se trateaza la fel ca pacientii cu limfom folicular.

MALT limfoamele nongastrice

Pot apare in intestinul subtire, san, plamin, anexele oculare, ovar, prostata, parotida, glandele salivare. S-au asociat cu infectii cu Chlamidia psittaci, Campilobacter jejuni, dar nu este necesara testarea lor.

Pentru stadiile I si II de boala se recomanda:

1 Radioterapie(ISRT) in doza de 24-30 Gy

  1. Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterapie.
  2. Observatia poate fi considerata la pacientii la care biopsia a fost excizionala iar marginile de excizie au fost negative. Daca marginile sunt pozitive dupa tratamentul chirurgical se recomanda radioterapie.

Stadiile III si IV de boala se trateaza ca si limfoamele foliculare.

  1. Limomul de zona marginala ganglionar cu celula B(2%)

Caracterele morfologice ÅŸi imunofenotipice sunt similare cu cele din limfomul MALT. Majoritatea pacienÅ£ilor au boală localizată de obicei cu invazia ganglionilor de la nivelul capului ÅŸi gâtului ÅŸi invazia parotidei.  Aproximativ  15%  din pacienÅ£i au sindrom Sjogren.

La pacienÈ›ii cu MZL ganglionar, limfadenopatia periferică este prezenta în aproape toate cazurile (> 95%); ganglioni limfatici toracici sau abdominali pot să fie implicati în aproximativ 50% din cazuri. ÃŽn plus, invazia măduvei osoase È™i a sângelui periferic pot fi observate la aproximativ 30-40% È™i respectiv 10% din cazuri.  Cu toate ca boala stadiu avansat se observă în aproximativ două treimi din MZL ganglionar nou diagnosticat, majoritatea tumorilor sunt non-voluminoase si simptomele B sunt prezente la doar 15% din cazuri. Tipic pentru immunophenotipul MZL ganglionar  este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43 – / +, ciclină D1-, BCL2-.  Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei receptorului de antigen sau translocatiile t (11; 18) (prin PCR) pot fi utile în anumite cazuri. ÃŽn plus, citogenetica sau FISH pentru translocatiile t(11; 18) t (3; 14), t (11; 14), t (14; 18), del (13q) È™i del (7q) pot fi luate în considerare în anumite circumstanÈ›e.

Tratament

Se recomanda tratament ca in limfoamele foliculare.

3.Limfomul de zona marginala splenic

MZL splenic se caracterizează prin prezenÈ›a splenomegaliei în toate cazurile, care poate deveni simptomatica atunci când este masiva sau când este asociata cu citopenii. Ganglionii limfatici periferici, în general nu sunt implicati in timp ce ganglionii  limfatici hilari splenici sunt adesea implicati. Implicarea ganglionilor limfatici toracici sau abdominali poate fi de asemenea observata la o treime din pacienÈ›ii cu MZLsplenic.  ÃŽn plus,invazia  măduvei osoase este prezentă la majoritatea pacienÈ›ilor (aproximativ 85%) È™i invazia  sângelui periferic apare la 30-50% dintre pacienÈ›i. Tipic pentru immunophenotipul  MZL splenic este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43-, ciclina D1-, BCL2- in foliculi, annexinA1-, CD103- È™i cu expresia  IgM È™i IgD.  Acest limfom

se distinge de LLC prin absența exprimării CD5, expresie puternică a CD20 si expresia CD23 variabilă și de leucemia cu celule păroase (HCL) prin absența expresiei CD103.

MZL splenic este diagnosticat definitiv la splenectomie, deoarece imunofenotipul este nespecific si caracterisitcile morfologice ale măduvei osoase pot să nu fie diagnostice. Cu toate acestea, la un pacient cu splenomegalie (cu o componentă M mica sau absenta) È™i o infiltrare limfoida caracteristica  intra-sinusoidală a măduvei osoase, diagnosticul poate fi puternic sugerat pe biopsia de măduvă osoasă, în cazul în care imunofenotipul este concordant.

Se caracterizeaza prin splenomegalie in toate cazurile. Maduva hematogena este invadata in majoritatea cazurilor(80%) iar invazia singelui periferic apare in 30%-50% din pacienti. Desi majoritatea pacientilor se prezinta cu boala generalizata , evolutia este indolenta. Testarea pentru HCV este esentiala , hepatita tip C fiind imlicata in patogeneza LZM splenic. Testarea pentru HBV este  indicata pentru pacientii ce trebuie sa primeasca Rituximab, datorita riscului de reactivare virala.

Supravietuirea generala a fost de 10 ani.

         Tratament

  1. Pacientii cu HCV pozitivtrebuie tratati cu terapie antivirala daca nu exista contraindicatii. Daca prezinta splenomegalie simptomatica se recomanda splenectomie sau Rituximab
  2. Pacientii cu HCV negativ daca sunt asimptomatici se urmaresc. Pacientii care sunt simptomatici se trateaza prin splenectomie sau Rituximab. Vaccinul pneumococic sau menigococic trebuie administrat cu cel putin  2 saptamini inainte de splenectomie. Pacientii cu semne de boala progresiva se trateaza ca pacientii cu limfom folicular.

 

 

      Limfomul  mantalei  foliculare(LMF)

Reprezinta 6% din cazurile noi de LMNH. Este usor de diferentiat de alte limfoame limfocitare cu celule mici prin examen histopatologic si imunohistochimic, cu un profil ce consta in CD5+, CD20+, CD43+  si cicclin D1 +. Limfomul mantalei limfocitare este o boala sistemica cu afectarea frecventa a maduvei hematogene, a tractului gastro-intestinal si se poate prezenta si cu faza leucemica. CT torace, abomen si pelvis, punctie medulara, frotiu sanguin se recomanda de rutina.  Afectarea G-I este prezenta la 15%-20% din cazuri, cu toate ca endoscopia si colonoscopia nu se recomanda de rutina.

Limfomul cu celule ale mantalei foliculare (MCL) este compus din celule mici sau medii cu nuclei neregulaÅ£i sau clivaÅ£i. Tiparul de creÅŸtere al limfomului este difuz sau vag nodular.

Apare în special la bărbaÅ£i cu vârsta medie de 60 ani.  Boala este diseminată la diagnostic in stadiul III ÅŸi IV de boală.
Prezintă adenopatii, splenomegalie, invazia măduvei hematogene, a sângelui periferic, invazia inelului Waldeyer, invazia sediilor extraganglionare în special tractul gastrointestinal (polipoza limfomatoasă).

Tratament

Stadiul I si II

Se recomanda:

1 Radioterapie(30-36Gy) sau

2.Imunochimioterapie cu sau fara Radioterapie

Daca apare recidiva dupa ce tratamentul initial a fost Radioterapie se recomanda terapie de inductie de linia I-a recomndata pentru stadiul III si IV. Daca pacientul a primit initial imunochimioterapie cu sau fara radioterapie atunci tratamentul in caz de recidiva este chimioterapie de linia a II-a recomandat pentru stadiul III si IV de boala.

Stadiul III si IV

Majoritatea pacientilor cu LML au boala avansata si necesita terapie sistemica.

Tratamentul standard pentru LML nu este stabilit. Dat fiind rolul Rituximabului in tratamentul limfoamelor nonhodgkin pozitive pentru CD20, este rezonabil sa consideram regimurile ce contin Rituximab in tratamentul LML avansat.

Se recomanda urmatoarele regimuri:

1.Hyper-CVAD +Rituximab

 2.Maxi CHOP alternind cu Rituximab plus citarabina in doze mari

 3.R-CHOP si R-ICE secvential

  1. R-CHOP alternind cu R-DHAP

Scheme de Chimioterapie

1.Hyper-CVAD +Rituximab

Hyper-CVAD/metotrexat-cytarabine iclude:

Ciclurile 1, 3, 5, and 7 (3-4 sapt intre cicluri):

  • Cyclophosphamida 300 mg/m2IV in 2h, la fiecare  12h,  6 doze incepind cu ziua 1  plus 
  • Mesna 600 mg/m2/zi IV infuzie continua in zilele 1-3, incepind cu 1h inainte, continua 12h dupa ultima doza de cyclophosphamida) plus 
  • Vincristine 2 mg IV in zilele 4 si 11 plus 
  • Doxorubicina 50 mg/m2IV in 2-24h in ziua 4 plus
  • Dexametazone 40 mg PO in zilele1-4 si 11-14

Rituximab 375 mg/m2 IV zilele 1, 11 daca CD20 ≥ 20% , 8 doze

Cyclurile 2, 4, 6, and 8 (3-4 sapt intre cicluri):

  • Metotrexate 200 mg/m2IV in 2h urmat de  800 mg/m2 IV in 22h in ziua 1 plus
  • Cytarabine 3 g/m2(1 g/m2 pentru pacientii > 60 ani) IV in 2h la fiecare 12h, 4 doze incepind cu ziua 2 plus
  • Leucovorin 15 mg la 6h, pentru 8 doze incepind la 12h dupa terminarea infuziei de Metotrexat si crescut la 50 mg IV la 6 daca nivelul metotrexatului este > de 20µmol/L la 0h, este  > 1.0 µmol/L la 24h, sau este > 0.1 µmol/L la 48h dupa terminarea infuziei de metotrexat, pina ce nivelul < 0.1 µmol/L plus
  • Metilprednisolone 50 mg IV la 12h incepind din ziua 1

2.Maxi CHOP alternind cu Rituximab plus citarabina in doze mari

Maxi-CHOP-21:

Cyclophosphamida 1200 mg/m2 IV , ziua 1

Doxorubicin 75 mg/m2 IV, ziua 1

Vncristine 2 mg total IV    ziua 1

Prednisone 100 mg zilele 1-5 oral

Repeta la 21 de zile, 3 cure

Alternind cu:

Cytarabine: 3 g/m2 (3 ore infuzie IV) la 12 ore 4 doze; pacientii cu varsta peste 60 ani, cytarabine 2 g/m2.

Repeta la 21 de zile

Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua  1 a fiecarui ciclu incepind cu ciclu 4 (4 doze)

3.R-CHOP si R-ICE secvential

  1. Schema R-CHOP

Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push

Vicristinaina 1.4 mg/m2 ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min

Cyclophosphamida 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 -250 mL NS in 20 min – 1 h

(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)

Prednisone 45 mg/m2  zilele  1-5

RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP

Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite

  1.  R-ICE

Etoposide 100 mg/m2/d IV ziua 1 – 3;

Carboplatin ziua 2 si AUC 5,(doza maxima 800mg)

Ifosfamide 5 g/m2 in amestec cu mesna in doza egala timp de  24 h incepind cu ziua 2

G-CSF 5 μg/kg zilele 5-12

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1

  1. R-CHOP alternind cu R-DHAP
  2. Schema R-CHOP

Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push

Vicristinaina 1.4 mg/m2 ziua 1 (nu exista limita de doza )IV in 50 mL NS in 15 min

Cyclophosphamida 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h

(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)

Prednisone 45 mg/m2  zilele  1-5

RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP

Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite.

  1. DHAP     

Cisplatin 100 mg/m2/i.v.  ziua 1 în perfuzie continua de 24 ore

Ara C 2 g/m2/i.v. ziua 2 – două doze la 12 ore interval în perfuzie de 3 ore

Dexametazona 40 mg/m2/i.v. zilele 1-4

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu  mai tarziu de 72 h de la administrarea Cisplatinului

Se repetă la 21 zile.

Pentru pacientii ce obtin RC se recomanda autotransplant medular. Pentru pacientii ce obtin o remisiune partiala se recomanda regimuri de terapie second line.

Terapia de consolidare

Pentru pacientii care obtin RC se recomanda HDT cu autotransplant. Pentru pacientii care nu sunt candidati pentru HDT si sunt in remisiune dupa terapia de prima linie cu R-CHOP se recomanda Rituximab ca terapie de mentinere.

Terapia second line

Pentru pacientii care recidiveaza dupa obtinerea RC sau sunt in RP sau pacientii au boala progresiva se recomanda:

-HDT/ASCR(high dose therapy/autologous stem cell rescue) sau transplant alogen

-regimuri de chimioterapie second line:

– Bendamustine plus/minus Rituximab

-Bortezomib plus/minus rituximab

-Cladribine ±rituximab

– FC(fludarabina , ciclofosfamida ) ±rituximab

Daca pacientul intra in RC dupa terapia second line se recomanda transplant alogen.