Limfom malign nonhodgkin

Ultima revizuire 02 06 2024/Autor dr Plesan Constantin

                 

 

 

LIMFOM MALIGN NONHODGKIN 

 

 

GENERALITATI
Termenul de Limfom descrie un grup heterogen de tumori maligne cu diferite biologii si prognostice. In general, limfoamele sunt împărțite în 2 grupe mari de neoplasme, respectiv limfom non-Hodgkin (LMNH) și boala Hodgkin. Circa 85% din toate limfoamele maligne sunt LMNH. Vârsta medie la diagnostic este decada a șasea a vieții, cu toate că limfomul Burkitt și limfomul limfoblastic apar la pacienții mai tineri.
LMNH include mai multe subtipuri clinicopatologice, cu epidemiologii distincte, etiologii distincte, caracteristici morfologice, imunofenotipice, genetice și clinice distincte; și răspunsurile la tratament sunt diferite. În ceea ce privește prognosticul, LMNH pot fi împărțite în două grupe, indolente și agresive.
Pentru oncologii clinicieni, modul cel mai practic de sortare a tipurilor recunoscute în prezent de LMNH este în funcție de comportamentul lor clinic.
Deși sunt utilizate o varietate de studii de laborator și imagistice în evaluarea și stadializarea  LMNH,  o sectiune dintr-un ganglion limfatic excizat colorata cu hematoxilina și eozină (H & E) este pilonul de bază in diagnosticul patologic. Tratamentul limfomului non-Hodgkin (LMNH) variază foarte mult, în funcție de stadiul tumorii, gradul, tipul și diverși factori ce tin de pacient (simptome, vârsta, statusul de performanta).

FIZIOPATOLOGIE
LMNH sunt tumori care provin din țesuturile limfoide, în special din ganglionii limfatici. Diferite linii de celule tumorale neoplazice corespund fiecăruia dintre componentele celulare ale foliculilor limfoizi stimulati de antigen.
LMNH reprezintă o expansiune clonală progresiva a celulelor B sau T și/sau a celulelor NK care rezultă dintr-o acumulare de leziuni care afectează proto-oncogenele sau genele supresoare tumorale, determinand  imortalizarea celulelor.  Aceste oncogene pot fi activate prin translocații cromozomiale ( marca genetică a malignitatii limfoide) sau locusurile  tumorale supresoare pot fi inactivate prin deleție cromozomială sau mutație. In plus genomul anumitor subtipuri de limfom poate fi modificat prin introducerea genelor exogene prin diferite virusuri oncogene. Mai multe tipuri de leziuni citogenetice sunt asociate cu LMNH specifice, care reflectă prezența unor markeri specifici cu semnificație diagnostica in subclassificarea diferitelor subtipuri de LMNH.
Aproape 85% din LMNH sunt de origine B celulara; doar 15% sunt derivate din celule NK/ T  iar restul din macrofage. Aceste tumori sunt caracterizate prin gradul de diferențiere, mărimea celulei de origine, rata de proliferare a celulei de origine si modelul de crestere histologica.
Pentru multe din subtipurile de LMNH cu celule B, modelul(tiparul) de creștere și dimensiunea celulei pot fi determinanți importanți ai agresivitatii tumorii. Tumorile care cresc într-un model nodular(folicular), care reamintesc vag structurile foliculare limfoide B celulare normale, sunt în general mai puțin agresive decât limfoamele care proliferează într-un model difuz(structura ganglionara normala este stearsa total). Limfoamele cu limfocite mici, în general, au un curs mai indolent decât cele cu limfocite mari, care ar putea avea un grad intermediar sau un grad înalt de agresivitate. Cu toate acestea, unele subtipuri de limfoame de grad înalt sunt caracterizate printr-o morfologie cu celule mici.

ETIOLOGIE
LMNH pot rezulta din translocații cromozomiale, infecții, factori de mediu, imunodeficiență și inflamația cronică.
1.Translocațiile cromozomale
Translocațiile cromozomale și rearanjamentele moleculare joacă un rol important în patogeneza multor limfoame și se corelează cu tipul histologic și imunofenotipul.
Translocatia t (14; 18) (q32; q21) este cea mai frecventa anomalie cromozomiala asociata cu LMNH. Aceasta translocatie apare în 85% dintre limfoamele foliculare și 28% din LMNH de grad inalt. Aceasta translocare are ca rezultat juxtapunerea benzii 18q21 a oncogenei inhibitoare de apoptoză bcl-2 langa regiunea locusului lanțului greu al imunoglobulinei (Ig) dîn banda cromozomiala 14q32.
Translocatia t(11; 14) (q13; q32) are o asociație diagnostica cu limfomul cu celule ale mantalei foliculare. Această translocare are ca rezultat supraexpresia BCL-1 (cyclin D1 / PRAD 1), un reglator al ciclului celular situat pe banda cromozomului 11q13.
Translocatiile 8q24 duc la dereglarea genei c-myc. Acest lucru este frecvent observat în  limfoamele de grad inalt cu celule mici neclivate (Burkitt și non-Burkitt), incluzand si pe cele asociate cu infecția cu HIV.
Translocatia (2; 5) (p23; Q35) are loc între gena nucleophosmin (MNP) si gena kinazei limfomului anaplazic (ALK1). Aceasta duce la exprimarea unei proteine de fuziune aberante găsita în majoritatea limfoamelor anaplazice cu celule mari.
Două translocații cromozomiale, t (11; 18) (Q21; Q21) și t (1; 14) (P22, 132), sunt asociate cu limfoamele țesutului limfoid asociate mucoasei(MALT). Cea mai frecventa (de exemplu, t [11; 18] [Q21, Q21]) transloca gena AP12, inhibitor al apoptozei langa gena MALT1, care determina exprimarea unei proteine de fuziune aberante. Celălalta translocatie t (1; 14) (P22, 132), implică translocarea genei bcl -10 langa regiunea intensificatoare a genei imunoglobulinei.
2.Infecţii
Unele virusuri sunt implicate în patogeneza LMNH, probabil datorita capacității lor de a induce stimulare antigenica cronica si dereglare citochinica, ceea ce duce la stimularea necontrolata a celulelor T sau B, proliferarea  lor si limfogeneza.

Virusul Epstein-Barr (EBV) este un virus ADN, care este asociat cu limfomul Burkitt (în special forma endemică în Africa), boala Hodgkin, limfoame la pacienții imunocompromiși ( prin infecția cu HIV, transplant de organe) și limfomul sinonasal.

Virusul Epstein-Barr  este un virus ADN din familia herpesvirusurilor.  Se leagă la antigenul C21 de pe limfocitele B şi determină transformarea limfocitelor B în celule limfoblastoide care pot prolifera perpetuu în cultură celulară. Virusul Epstein-Barr este prezent în 95% din cazurile de limfom malign Burkitt endemic şi 20% din limfoamele Burkitt nonendemic. S-a propus un proces în trei trepte în limfomogeneză:
a). VEB iniţiază o proliferare  policlonală a celulelor B.
b). Malaria endemică în acele regiuni induce o scădere a imunosupravegherii celulare T cu o proliferare suplimentară a celulelor B.
c). Apariţia translocaţiei protooncogenei c-myc de pe cromozomul 8 în apropierea genei regiunii J a IgH, translocaţia t (8;14), determină o clonă imortalizată (nemuritoare).

Virusul leucemiei umane cu celule T tip 1 (HTLV-1) provoacă o infecție latentă prin transcripție inversă în celulele T helper activate. Acest virus este endemic în anumite zone din Japonia și insulele Caraibe si aproximativ 5% dintre purtători dezvolta leucemie sau limfom cu celule T adulte. HTLV– 1 este un virus ARN tip C izolat de la pacienţii cu leucemie/ limfom cu celule T adulte şi denumit virusul 1 al limfom/leucemiei umane cu celule T. Infecţia cu HTLV-1 este frecventă în anumite zone ale Japoniei şi Caraibe. Serul pacienţilor cu limfom/leucemie cu celule T adulte din Japonia şi Insulele Caraibe este pozitiv pentru HTLV-1. Prevalenţa cea mai mare a limfoamelor concordă cu prevalenţa cea mai mare a infecţiei HTLV-1.

Virusul hepatitei C (VHC) este asociat cu dezvoltarea de expansiuni ale celulelor B clonale și anumite subtipuri de LMNH (de exemplu, limfom limfoplasmocitar, macroglobulinemia Waldenstrom), în special în situatia  unei crioglobulinemii mixte esentiale (tip II).
Herpesvirusul asociat sarcomului Kaposi(KSHV) este asociat cu limfoamele cavitatilor la pacienții infectați cu HIV și la pacienții cu boala Castleman multicentrica.
Infecția cu Helicobacter pylori este asociata cu dezvoltarea de limfoame gastrointestinale primare (GI), in special limfoamele țesutului limfoid asociat mucoasei gastrice(MALT).
3 Factori de mediu
Factori de mediu legati de aparitia LMNH includ substanțe chimice (de exemplu, pesticide, erbicide, solvenți, produse chimice organice, produsi de conservare a lemnului, prafuri, coloranti ai părului), chimioterapie, precum si expunerea la radiatii. Un studiu efectuat de Antonopoulos et al constatat ca fumatul in timpul sarcinii poate avea o creștere modestă a riscului pentru LMNH in copilarie, dar nu a BH.
4.Imunodeficiență
Imunodeficiență congenitală (de exemplu, boala imunodeficientei combinate severe[SCID], sindromul Wiskott-Aldrich), imunodeficiența castigata (de exemplu SIDA) și stările  de imunodeficiență indusa (de exemplu imunosupresia), sunt asociate cu o incidență crescută a LMNH și sunt caracterizate printr-o incidența relativ ridicata de implicare extraganglionara, în special a tractului gastro-intestinal precum și o histologie agresiva. Limfoamele primare SNC pot fi observate la aproximativ 6% dintre pacienții cu SIDA.
Boala celiacă a fost asociată cu un risc crescut de limfoame maligne. Riscul de tumori maligne limfoproliferative la persoanele cu boala celiaca depinde de histopatologia intestinalui subtire; nu exista un risc crescut la cei cu boala celiaca latenta.
5. Inflamație cronică 
Inflamația cronică observată la pacienții cu tulburări autoimune, cum ar fi sindromul Sjogren și tiroidita Hashimoto, promovează dezvoltarea limfoamelor MALT și predispune pacienții la tumori maligne limfoide ulterioare. Tiroidita Hashimoto este o afectiune preexistenta la 23-56% dintre pacienții cu limfoame tiroidiene primare.

EPIDEMIOLOGIE
Societatea Americana de Cancer a estimat in 2023, 80.550 de persoane vor fi fi fost diagnosticate cu LNH și vor exista aproximativ 20.180 de decese din cauza bolii.

LMNH este cel mai raspandit neoplasmul hematopoetic, ceea ce reprezintă aproximativ 4% din totalul diagnosticelor de cancer si  reprezinta a saptea cauza de cancer. LMNH este de 5 ori mai frecvent decat boala Hodgkin.
Incidență variază în funcție de rasă; oamenii albi au un risc mai mare decât negrii și americanii de origine asiatica. În general, incidența LMNH este ușor mai mare la bărbați decât la femei, cu un raport B/F de aproximativ 1,4/1 .  Raportul poate varia în funcție de subtipul LMNH; de exemplu, limfomul mediastinal primar cu celule B mari difuz apare mai frecvent la femei decât la bărbați.
Vârsta medie la prezentare pentru cele mai multe subtipuri de LMNH este mai >  de 50 de ani. Excepțiile sunt limfoamele limfoblastice și limfoamele cu celule mici neclivate, care sunt cele mai frecvente tipuri de LMNH observate la copii și adulții tineri. La diagnostic, limfoamele de grad scazut reprezinta 37% din LMNH la pacienții cu vârsta cuprinsă între 35-64 de ani, dar reprezintă doar 16% din cazuri la pacienții cu vârsta < 35 de ani. Limfoamele de grad scazut sunt extrem de rare la copii.
Limfoamele maligne reprezintă 4% din incidenţa anuală a cancerelor şi 4% din toate decesele produse de cancer. Incidenţa generală a limfoamelor maligne este de 10-15  la 100.000 de LMNH locuitori.
În România incidenţa estimată pentru anul 2012 a fost de 5 la 100.000 de locuitori, reprezentand 2% din toate cauzele de cancer iar mortalitatea de 21 la 100.000 de locuitori, reprezentand 1,5% din cauzele de deces prin cancer.

PROGNOSTIC
Rata de supravietuire la 5 ani a pacientilor cu LMNH este de aproximativ 63%. Rata de supraviețuire s-a îmbunătățit constant in ultimile 2 decenii, datorită îmbunătățirii îngrijirii medicale și asistenței medicale, apariția de noi strategii terapeutice (de exemplu, anticorpi monoclonali), validarea biomarkerilor de răspuns, precum și punerea în aplicare a tratamentului adaptat.
Prognosticul pentru pacientii cu LMNH depinde de următorii factori:
– tipul histologic al tumorii
– stadiul tumoral
– vârsta pacienților
– marimea tumorii
– statusul de performanță
– nivelul lactat dehidrogenazei serice(LDH),
– nivelul beta-2-microglobulinei
– prezența sau absența bolii extraganglionare
Indicele Prognostic International(IPI), care a fost inițial conceput ca un model de factor de prognostic pentru LMNH agresiv, de asemenea, pare a fi util pentru estimarea rezultatelor pacientilor cu limfom de grad scazut si limfomului cu celule ale mantalei foliculare.  Acest indice este, de asemenea, utilizat pentru a identifica pacientii cu risc crescut de recidivă, bazat pe anumite sedii de implicare, incluzand măduva osoasa, SNC, ficat, testicule, plămân și splină. Acești pacienți pot fi luati în considerare pentru studiile clinice care au ca scop îmbunătățirea nivelului actual de tratament.
Pacienții copii și adolescenții au rezultate mai bune decat adultii cu limfom SNC.

Un status de performanță ECOG de 0-1 este asociat cu o supravietuire imbunatatita.

Caracteristicile clinice incluse în IPI, care sunt in mod independent predictive de supravietuire(pentru LMNH difuze cu celule B) includ următorii factori de risc:
– Varsta  > 60 de ani
– Nivelul LDH – ridicat
– Status de performanță (ECOG) de gradul 2-4
– stadiul Ann Arbor –  III-IV
– Numărul de sedii extraganglionare –  > 1
Cu acest model, ratele de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea generala la 5 ani sunt după cum urmează:
– 0-1 Factori de risc :  75% supravietuire
– 2-3 Factori de risc – 50% supravietuire
– 4-5 factori de risc – 25% supravietuire
Pentru pacienții cu limfom folicular, al doilea subtip mai frecvent de LMNH, scorul Indexului International Prognostic al limfomului folicular(FLIPI) pare a fi mai discriminatoriu decat IPI. Scorul FLIPI se calculează pe baza a 5 factori de prognostic negativi, după cum urmează:
– Vârstă > 60 ani
– stadiul Ann Arbor (III-IV)
– Nivelul Hemoglobinei < 12 g / dl
– Numărul de regiuni ganglionare > 4
– Nivelul LDH seric crescut

Trei grupe de risc sunt definite:      – risc scăzut (0-1 factor negativi),

– risc intermediar (2 factori) și

– risc prost (3 sau mai mulți factori adversi).
Biomarkeri in celulele tumorale, cum ar fi expresia proteinelor bcl- 2 sau bcl- 6 și microarray ADN(secventierea) furnizează informații utile de prognostic.
Pacienți cu imunodeficiență congenitală sau dobândită au un risc crescut de limfom si raspund slab la terapie.
Timpul pentru a obtine remisiune completă (RC) și durata răspunsului are semnificație prognostica. Pacienții care nu obtin RC dupa al treilea ciclu de chimioterapie au un prognostic mai prost decat cei care obtin RC rapidă.
Imunofenotipul este, de asemenea, un factor prognostic. Pacienții cu limfoame T agresive sau limfoamele cu celule NK au în general un prognostic mai prost decât cei cu limfom cu celule B, cu excepția limfoamelor anaplazice Ki 1 cu celula mare T sau nulă.
Anomaliile citogenetice si exprimarea oncogenei afecteaza prognosticul. Pacienții cu limfom cu  anomalii cromozomiale 1, 7, 17 au prognostic mai prost decat cei cu limfom, fără aceste modificări.
Limfoamele de grad scazut au un comportament clinic indolent si sunt asociate cu o supraviețuire relativ prelungită (supraviețuirea medie este de 6-10 ani), dar ele au un potențial redus de vindecare atunci când boala se manifestă în stadii mai avansate. Ele au, de asemenea, tendința de a se transforma in limfoame de grad înalt.
Aproximativ 70% dintre toți pacienții cu LMNH de grad înalt si intermediar recidiveaza sau nu raspund la terapia initiala. Cele mai multe recurente apar în primii 2 ani de la finalizarea tratamentului. Pacienții cu LMNH recidivat sau rezistent au un prognostic foarte prost (< 5-10% sunt in viata la 2 ani, cu regimurile de chimioterapie convenționale de salvare).
Drake și colaboratorii au descoperit ca nivelurile scazute de vitamina D au fost asociate cu o scădere a supraviețuirii fără evenimente și supraviețuirii globale în subgrupurile de pacienți cu limfom cu celule B.  Desi rezultatele acestui studiu sugereaza o asociere intre nivelurile si metabolismul vitaminei D cu biologia unor limfoame agresive, sunt necesare studii suplimentare înainte sa se traga concluzii.
Un studiu efectuat de Change et al, de asemenea, a constatat un efect protector asociat cu vitamina D si  a concluzionat că expunerea rezidențială de rutină la radiații UV poate avea un efect protector împotriva limfomogenezei prin intermediul unor mecanisme, eventual, independente de vitamina D.
Supraviețuitorii de LMNH sunt la risc pentru dezvoltarea unei a doua tumori maligne primare. O trecere în revistă a datelor SEER din 1992-2008 a constatat rate de risc pentru un al doilea cancer de 2,70 pentru bărbați și pentru femei de 2.88.

ANATOMIE PATOLOGICĂ

LMNH sunt un grup heterogen de tumori maligne limfoproliferative, cu diferite caracteristici morfologice în funcție de subtipul specific. Limfocitele anormale în ganglionul limfatic, maduva osoasa sau sedii extranodale pot fi  celule mici clivate sau nonclivate, intermediare sau mari și pot avea un model de crestere folicular sau difuz. Spre deosebire de hiperplazia foliculară reactivă, limfoamele modifica arhitectura ganglionului limfatic, iar capsula este de obicei implicata.

Majoritatea limfoamelor maligne pot fi diagnosticate pe baza caracteristicilor morfologice. Există cazuri însă la care diagnosticul histologic este incert şi la acestea se indică studiul imunofenotipului şi studiul genetic.
Clasificarea OMS  este valoroasă, deoarece aceasta include imunofenotipul, genotipul si citogenetica, dar există și alte numeroase sisteme (de exemplu, clasificarea Lyon). Printre cele mai importante limfoame recent recunoscute de sistemul OMS sunt tumorile limfoide asociate mucoasei (MALT), limfomul de manta (anterior limfom difuz cu celule mici incizate) și limfomul anaplazic cu celule mari. Limfomul anaplazic cu celule mari este o tulburare heterogenă, cu 75% din cazuri cu celule de origine T, 15% cu celule de origine B și 10% neclasificate. Cu toate acestea, în ciuda multitudinii de entități, tratamentul este adesea similar, cu excepția anumitor limfoame cu celule T.

CLASIFICARE

Clasificarea Euoropean-Americana revizuita(REAL)

In 1994 grupul de studiu inernational al limfomului(ILSG) a dezvoltat clasificarea REAL bazata pe celula de origine(B, T sau NK) si a inclus morfologia, imunofenotipul, caracteristicile clinice si genetice pentru a defini boala.

In 1997 International Lymphoma Classification Project intr-un studiu pe 1403 de cazuri de LMNH a identificat cele mai frecvente treisprezece tipuri histologice, care cuprinde aproximativ 90% din toate cazurile de LMNH din Statele Unite.

Cele mai frecvente tipuri de LMNH recunoscute de clasificarea REAL

1. Limfom difuz cu celule mari tip B – 32,5% (risc intermediar)
   2. Limfom folicular gradul I şi II – 22% (risc scăzut)
   3. Limfom folicular gradul III – 2% (risc intermediar)
   4. Limfomul zonei marginale cu celule B extraganglionare – MALT – 6-8% (risc scăzut)
   5. Limfom cu celule T periferice – 10% (risc intermediar)
   6. Limfom cu celule ale mantalei foliculare – 6% (risc intermediar)
   7. Leucemie/ limfom  cu limfocite mici – 6-7% (risc scăzut)
2. LImfom MALT(mucosa associated lymphoid tissue)-5%
   8. Limfom primar mediastinal cu celule B mari – 2% (risc intermediar)
   9. Limfom anaplazic cu celule  mari (T sau nule) – 2% (risc intermediar)
   10. Limfom ganglionar cu celule B al zonei marginale – 2% (risc scăzut)
   11. Limfom cu precursor de limfoblaşti T – 2% (risc crescut)
3. Limfom limfoblastic[cu celule T(90%) , cu celule B (10%)]
   13. Limfom high grade cu celule B, like Burkitt – 2% (risc intermediar)
   14. Limfom limfoplasmocitar – 1% (risc scăzut)
   15. Limfom Burkitt <  1% (risc crescut)

Clasificare Organizației Mondiale a Sănătății

In anul 2001, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a actualizat clasificarea neoplasmelor hematopoietice și limfoide. Clasificarea OMS 2001 a aplicat principiile clasificării REAL și a reprezentat primul consens internațional privind clasificarea tumorilor maligne hematologice.

Cele mai frecvente subtipuri de LMNH sunt urmatoarele(OMS) :

Limfoame cu celule B mature

– Leucemie limfatica cronica(CLL)/limfom cu limfocite mici(SLL)

– Limfom Follicular (FL)

– Limfom de zona marginala[Marginal Zone lymphomas (MZL)]

– Limfom MALT gastric

– Limfom MALT non-gastric

– Limfom de zona marginala ganglionar(Nodal MZL)

– Limfom de zona marginala splenic(Splenic MZL)

– Limfom cu celule ale mantalei foliculare[Mantle cell lymphoma (MCL)]

– Limfom cu celule mari B difuz[Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)]

– Limfom Burkit[Burkitt lymphoma (BL)]

– Limfom cu celule B legat de AIDS[AIDS-related B-cell lymphoma]

– Leucemia cu celule paroase[Hairy cell leukemia (HCL)]

– Limfom primar cutanat cu celule B [ Primary Cutaneous B-cell Lymphomas]

Limfoame cu celule T si NK mature

-Limfom cu celule T periferice[Peripheral T-cell lymphomas (PTCL)]

-Mycosis fungoides (MF) si sindrom Sezary(SS)

-Boli limfoproliferative cutanate primare cu cellule T CD30+[Primary Cutaneous CD30+ T-Cell Lymphoproliferative Disorders ]

-Leucemia limfocitara cu celule T mari granulare[T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia]

-Limfom/leucemie cu celule T adult[Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)]

-Leucemie prolimfocitara cu celule T[T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL)]

-Limfom extraganglionar cu celule NK/T [Extranodal NK/T-cell lymphomas, nasal type (ENKL)]

SEMNE SI SIMPTOME

Istoric
Manifestările clinice ale limfomului non-Hodgkin (LMNH) variază în funcție de factori cum ar fi localizarea procesului limfomatos, rata de creștere a tumorii si funcția organului compromis sau dislocat prin procesul malign.
Limfoamele cu Grad scazut
Adenopatia periferică, care este nedureroasa si lent progresiva este cea mai frecventa prezentare clinică la acești pacienți. Regresia spontană a ganglionilor limfatici poate apare in limfoamele cu grad scăzut, provocând confuzie cu o boala infecțioasa.
Implicarea extranodala primara si simptomele de tip B( temperatura > 38 ° C, transpirații nocturne, scădere în greutate > 10% față de valoarea inițială în termen de 6 luni), nu sunt comune la prezentare, dar acestea sunt frecvente la pacienții cu boala avansată, cu transformare maligna (de exemplu, evoluția de la un grad scăzut la un limfom de grad înalt sau  intermediar) sau boală în stadiu terminal.
Măduva osoasă hematogena este implicată în mod frecvent și poate fi asociata cu citopenie sau citopenii.  Oboseală și slăbiciunea sunt mai frecvente la pacienții cu boală în stadiu avansat.
Limfoamele de grad intermediar si grad inalt
Aceste tipuri de limfoame cauzează o prezentare clinică mai variată. Cei mai mulți pacienți se prezintă cu adenopatie. Mai mult de o treime din pacienți se prezintă cu implicare extraganglionara; cele mai frecvente localizari sunt gastrointestinal (inclusiv inelul Waldeyer), piele, măduva osoasă hematogena, sinusuri, genitourinar, tiroida si sistemul nervos central (SNC). Simptomele de tip B sunt mai frecvente si apar la aproximativ 30-40% dintre pacienți.
Limfomul limfoblastic, un limfom de grad înalt, se manifestă de multe ori cu o masă mediastinala anterioară superioară, sindromul venei cave superioare (VPC) și boala leptomeningeala cu paralizii ale nervilor cranieni.
Pacienții cu limfom Burkitt ( in Statele Unite) se prezintă adesea cu o masă abdominală mare și simptome de obstrucție intestinală. Hidronefroza obstructiva secundara limfadenopatiei retroperitoneale voluminoase care obstrucționeaza ureterele poate fi observata la acești pacienți.
Limfoamele SNC primare sunt neoplasme de grad înalt cu origine celulara B. Cele mai multe limfoame originare in SNC sunt limfoame cu celule mari sau immunoblastome și reprezintă 1% din totalul neoplasmelor intracraniene. Aceste limfoame sunt mai frecvent observate la pacienții care sunt imunodeficienti din cauza unor afecțiuni precum sindromul Wiskott-Aldrich, transplant sau SIDA.

Examinare fizică
Limfoamele de grad scazut pot produce adenopatii periferice, splenomegalie și hepatomegalie. Splenomegalia este observată la aproximativ 40% dintre pacienți; splina este rareori singurul sediu implicat la prezentare.
Limfoamele de grad înalt si intermediar pot produce următoarele constatări la examenul fizic:
– limfadenopatie care creste rapid si adenopatie voluminoasa
– Splenomegalie
– Hepatomegalie
– Masa mare abdominala: acest lucru se întâmplă de obicei în limfomul Burkitt
– Masa testiculară
– leziuni cutanate: leziunile sunt asociate cu limfomul cutanat cu celule T (micozis fungoides), limfom anaplazic cu celule mari si limfom angioimmunoblastic.

Complicațiile legate de boală includ următoarele:
– Citopenii (neutropenie, anemie, trombocitopenie) secundar infiltrarii măduvei osoase; în mod alternativ, anemia hemolitică autoimună se observă în anumite tipuri de LMNH ( limfom cu limfocite mici/ leucemie limfocitară cronică [SLL / LLC]).
– Sângerări secundare la trombocitopenie, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau invazia vasculară de către tumoare.
– Infecție secundară leucopeniei, în special neutropeniei.
– Probleme cardiace secundare unei efuziuni pericardice mari sau aritmii cardiace secundare metastazelor.
– Probleme respiratorii secundare revărsatului pleural și/sau leziunilor parenchimatoase.
– Sindrom de vena cava superioara(SVC) secundar la o tumoare mare mediastinala.
– Compresia maduvei spinarii secundar metastazelor vertebrale.
– Probleme neurologice secundare limfomului SNC primar sau meningitei limfomatoase.
– Obstrucție gastro-intestinala, perforare și hemoragie la un pacient cu limfom GI (pot fi cauzate de chimioterapie).
– Durere secundară invaziei tumorale
– Leucocitoza (limfocitoză) în faza leucemică a bolii

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Un număr semnificativ de boli medicale pot produce marirea ganglionilor limfatici localizat sau generalizat. Astfel, diagnosticul de LMNH se bazează pe confirmarea patologică în urma biopsiei țesutului corespunzător.
Câteva condiți pot duce la manifestări clinice similare cu cele observate la pacienții cu limfom:
1 – Tumori maligne solide: boala metastatică a ganglionilor limfatici secundara unui carcinom, melanom sau sarcom.
2- Alte boli maligne hematologice sau tulburări limfoproliferative: sarcom granulocitar(LGC acutizata), boala Castleman multicentrica.
3- Infiltrarea benigna a ganglionului limfatic sau hiperplazie foliculară reactiva secundara la infecții ( tuberculoza, alte bacterii, fungi și rareori infecții virale, mononucleoza infectioasa) și bolile vasculare de colagen.
4- Limfom Hodgkin, care necesită o strategie de tratament diferit de LMNH.
În cazul în care diagnosticul de LMNH este îndoielnic, se recomanda a doua sau a treia opinie de la un expert hematopatologist înainte de instituirea tratamentului. De asemenea, citometria în flux și testele citogenetice trebuie efectuate și pot fi utile mai ales în situații dificile.

Evaluare Preterapeutica
Evaluarea la un pacient cu limfom non-hodgkin suspectat (LMNH), ar trebui să includă următoarele:
– hemograma completa(CBC)
– studii de biochimie serică, incluzand lactat dehidrogenază (LDH)
– Nivelul seric al beta2-microglobulinei
– serologie HIV
– radiografia toracică
– tomografie computerizata (CT) a gâtului, toracelui, abdomenului și pelvisului
– tomografie cu emisie de pozitroni (PET),
– biopsia excizionala a ganglionului limfatic
– aspiratul de măduvă osoasă și biopsia medulara
-testarea hepatitei B la pacienții la care este planificata terapia cu rituximab, deoarece a fost raportată reactivarea hepatitei.
Alte studii pot fi indicate, în funcție de prezentarea clinică.

Hemograma completa(CBC)
In stadiul incipient al bolii, pacientii cu LMNH pot avea hemograma normala. Pe măsură ce boala progresează, hemograma la pacienții cu LMNH poate prezenta următoarele modificari:
– Anemia secundara prin infiltrarea măduvei osoase, hemoliza autoimună (în special asociată cu limfom cu limfocite mici [SLL] / leucemie limfocitară cronică [LLC]), sângerare, anemie de boli cronice.
– Trombocitopenie, leucopenie sau pancitopenie secundara infiltrarii măduvei osoase sau citopeniilor autoimune.
– Limfocitoză cu celule maligne circulante (frecvente la pacienții cu limfoame de grad scăzut).
– Trombocitoză (sindrom paraneoplazic asociat cu limfoame sau reactiv secundar pierderii de sânge).

Studii biochimice din ser
– Creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH): indică un prognostic prost; se corelează cu încărcătura tumorală crescută.
– valori anormale ale testelor funcției hepatice (LFT): secundar implicarii hepatice, creșterii tumorale hipermetabolice, inflamației cronice.
– Hipercalcemia: la pacienții cu formă acută de limfom/leucemie cu celule T adulte(ATLL)

Alte studii de laborator
Un nivel crescut de beta2-microglobulina poate apare. Nivelurile crescute se corelează cu un prognostic nefavorabil.
Ocazional, LMNH este asociat cu gamapatie monoclonala. Testul Coombs poate fi pozitiv (mai ales în SLL/LLC). Hipogamaglobulinemia pot fi prezenta.
Serologia HIV trebuie să fie obținuta, mai ales la pacienții cu limfom difuz imunoblastic cu celule mari sau celule mici neclivate. Serologie HTLV-1 trebuie obținută la pacienții cu ATLL.

Radiografie
O radiografie pulmonara obtine informatii pozitive la aproximativ un sfert dintre pacienți cu LMNH. Aceasta poate identifica adenopatie hilara sau mediastinală, efuziuni pleurale sau pericardice și implicarea parenchimatoasa. Radiografia toracică poate demonstra o masă mediastinalå voluminoasa, care este asociata cu limfom mediastinal primar cu celule B mari sau limfom limfoblastic.

Se recomanda radiografie baritata GI superioara, urmarirea intestinului subtire la pacientii cu afectarea capului si gatului( amigdale, baza limbii, nazofaringe, inelul Waldeyer) precum și la cei cu o leziune gastro-intestinala primara.

CT, scanare osoasa și scanare cu galiu

O scanare CT cervicala, torace, abdomen si pelvis este folosita pentru a detecta ganglionii limfatici, hepatosplenomegalia sau defectele de umplere la nivelul ficatului și splinei. În prezent acesta este testul cel mai utilizat pe scară largă, pentru stadializarea inițială, evaluarea raspunsului la tratament si follow-up.

O scanare osoasă este dispusă doar la pacienții cu dureri osoase, fosfataza alcalină crescută sau ambele. Leziunile osoase sunt în mod particular asociate cu forma acută de ATLL și limfoamele difuze cu celule B mari(DLBCL).

Scanarea cu galiu este o optiune in cazurile selectate de LMNH. Aceste scanări pot detecta sediile inițiale ale bolii, reflecta raspunsul la terapie si detecteaza recurenta precoce. Această scanare este pozitiva la aproape toti pacientii cu limfoame agresive și foarte agresive și la aproximativ 50% dintre pacienții cu limfoame indolente la diagnostic.

Tomografie cu emisie de pozitroni și Ultrasonografie

Scanarea corporeala totala prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu F-18 2-deoxiglucoza (FDG) poate fi utilizata pentru evaluarea initiala a pacientilor cu LMNH; cu toate acestea, această scanare este mai utilă pentru evaluarea posttratament, pentru a diferenția recurenta precoce sau boala reziduala de fibroza sau necroza. Acest tip de scanare PET are o valoare predictivă mai mare pentru recidiva decat imagistica CT clasica.

Un studiu realizat de Terezakis a constatat că încorporarea FDG-PET în planificarea tratamentului pe bază de CT la pacientii cu limfom a dus la schimbări benefice în management, definirea volumului și dozimetria țesutului normal pentru un numar semnificativ de pacienți.

Intr-un studiu la 130 de pacienți cu limfom difuz cu celule B mari, Khan et al constatat ca scanarea PET-CT este extrem de precisa in identificarea bolii medulare. Investigatorii au descoperit ca scanarea PET a avut o sensibilitate de 94% și o specificitate de 100%, în timp ce biopsia din creasta iliaca a avut o sensibilitate de 40% și o specificitate de 100%.

Se recomanda ultrasonografia testicului opus la pacienții de sex masculin, cu o leziune primară testiculara.

MUGA(Multiple Gated Acquisition Scanning)

O scanare MUGA trebuie efectuată pentru măsurarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) la pacienții care sunt luati în considerare pentru tratamentul cu antracicline.

În general, antraciclinele nu trebuie administrate la pacienții cu FEVS mai mică de 50%.

Imagistică prin rezonanță magnetică

Se recomanda un RMN cerebral si al maduvei spinarii la pacienți care sunt suspectați de a avea limfom primar SNC, meningita limfomatoasa, limfom paraspinal sau invadarea corpului vertebral de limfom. O scanare RMN poate fi, de asemenea, efectuata pentru a identifica zonele focale de implicare a măduvei la acei pacienți suspectați de a avea o afectare a măduvei osoase, dar la care constatarile biopsiei măduvei osoase aleatorii au fost negative.

Biopsie

O secțiune a unui ganglion limfatic excizat colorat cu hematoxilină și eozină (H & E) este pilonul de bază al diagnosticului patologic. Biopsia excizionala a ganglionilor limfatici este necesara, deoarece diagnosticul de limfom se bazează foarte mult pe o evaluare atentă a arhitecturii ganglionare modificate care însoțește infiltratele limfomatoase. Aspirația cu ac fin (FNA) este insuficientă pentru stabilirea unui diagnostic; Biopsii tru-cut au un rol limitat în stabilirea unui diagnostic de LMNH.

Aspiratul de măduvă osoasă și biopsia osteomedulara

Se recomanda această procedură pentru stadializare, mai degrabă decât în scop de diagnosticare. Aspiratul bilateral de măduvă osoasă și biopsia trebuie efectuată, deoarece implicarea măduvei osoase este de obicei neuniforma. În secțiunile de măduvă osoasă, celulele neoplazice pot infiltra într-un punct focal (de exemplu, paratrabecular sau nonparatrabecular, în funcție de tipul de limfom), interstitial sau modelul difuz.

Biopsia de sedii extraganglionare

La aproximativ 30-35% din pacienții adulți cu LMNH, sediile extranodale sunt sediile primare de prezentare. Cel mai frecvent sediu extranodal este tractul gastro-intestinal.

Punctie lombara

Punctia lombara pentru examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) trebuie efectuata la pacienții cu următoarele condiții:

-LMNH agresiv cu invazia măduvei osoase, epidurala, testiculara, invazia sinusurilor paranazale, sau implicare nazofaringiana sau două sau mai multe sedii extranodale de boala.

– limfom limfoblastic de grad inalt

– limfoamele cu celule mici neclivate de grad inalt(de exemplu, Burkitt și tipuri de non-Burkitt)

– limfom legat de HIV

– limfom primar SNC

– semne și simptome neurologice

Analiza imunofenotipului

Analiza imunofenotipica a ganglionilor limfatici, măduvei osoase, sângelui periferic (dacă este pozitiv pentru celulele neoplazice) sau o combinație a acestora ajuta și confirmă rezultatele examenului histopatologic de rutina și pot fi utile în rezolvarea unei dileme de diagnostic la pacienții cu o morfologie atipică.

Această analiză oferă informații despre linia celulara și clonalitatea, care sunt complementare histologiei unui anumit caz. Analiza este utilă și pentru subclasificarea anumitor subtipuri de limfom, care are o importanță terapeutică și prognostica.

Analiza imunofenotipica ajută să se facă distincția între infiltratele reactive si infiltratele  neoplazice limfoide, intre afecțiunile maligne nonlimfoide și neoplasmele limfoide. Expresia BCL-2 distinge limfomul folicular de hiperplazia foliculară reactivă si expresia BCL-1 favorizează puternic un diagnostic de limfom cu celule ale mantalei foliculare. Expresia CD30 este importantă pentru recunoașterea limfomului anaplazic cu celule mari și poate fi găsit si la majoritatea cazurilor de B. Hodgkin.

Utilizarea imunofenotipului se face in asociere cu datele clinice si morfologice.

Celule mari B

-CD5 +, Ciclin D1+ : MCl pleomorf

-CD5+, Ciclin D1 – : DLBCL NOS CD5+

-CD5-, CD10+  : DLBCL NOS, subtip GCB(BCL6+)

-CD5-, CD10- , BCL6+, IRF4/MUM- : DLBCL NOS, subtip GCB

-CD5-, CD10- , BCL6+, IRF4/MUM+ : DLBCL subtip non GCB

-CD5-, CD10- , BCL6-, IRF4/MUM+ : DLBCL subtip post GCB

Cellule mici B

-CD5+, CD23+,Ciclin D1-, t(11;14)-, trisomia 12 + : CLL() Chronic lymphocytic leukemia)

-CD5+, CD23-,Ciclin D1+, t(11;14)+ : MCL(Mantle cell lymphoma)

-CD5+, CD23-,Ciclin D1-, t(11;14)- : CLL() Chronic lymphocytic leukemia)

-CD5-, CD10+, BCL6+, BCL2+, t(14;18) : LF(Limfom Folicular)- 85% dintre limfoamele foliculare vor fi BCL2 + sau t (14; 18) +.

-CD5-, CD10-,CD103+, CD25+, CD11c+, CD123+, annexin A1+ :  HCL(Hairy cell leukemia)

–CD5-, CD10-,CD103-, Ig citoplasmatic – : MZL (marginal zone lymphoma), daca are patern MZ, splenic, extranodal)

 

Neoplazii celulare T

-CD30+, ALK+ :  ALCL( Anaplastic large cell lymphoma, ALK pozitive)

-CD30+, ALK- ,PAX 5+:  DLBCL(daca are exprimat un antigen Tcelular)

-CD30+, ALK- ,PAX 5Dim+, CD15+, EBER-/+:  CHL(expresia antigenului T celular poate apare rar in CHL)

-CD30+, ALK- ,PAX 5- : -cutanat =  Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders

-noncutanat =  ALCL, ALK-( Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK negative)

                                       – intestinal = EATL(Enteropathy-associated T-cell lymphoma)

 -CD30+, ALK- ,PAX 5- , CD25+ = ATLL (Adult T-cell leukemia/lymphoma), anaplastic large cell type (CD25+)

Studii citogenetice

Aceste studii au contribuit la înțelegerea biologiei și prognosticului  in limfom. Studiile citogenetice sunt critice pentru descoperirea anomaliilor oncogenelor, care acum sunt cunoscute ca fiind intim implicate în patogeneza LMNH.

Translocatia t (14; 18) (q32; q21) este cea mai frecventa anomalie cromozomiala asociata cu LMNH. Aceasta translocare apare în 85% dintre limfoamele foliculare și 28% din LMNH de grad inalt. Translocatia t(11; 14) (q13; q32) este asociata cu limfomul cu celulele mantalei foliculare(MCL).

Translocatiile 8q24 duc la dereglarea genei c-myc. Acest lucru este frecvent observat în  limfoamele de grad inalt cu celule mici neclivate (Burkitt și non-Burkitt)  incluzand si pe cele asociate cu infecția cu HIV.
Translocatia (2; 5) (p23; Q35) are loc între gena nucleophosmin (MNP) si gena kinazei limfomului anaplazic (ALK1). Aceasta duce la exprimarea unei proteine de fuziune aberante găsita în majoritatea limfoamelor anaplazice cu celule mari.
Două translocații cromozomiale, t (11; 18) (Q21; Q21) și t (1; 14) (P22, 132), sunt asociate cu limfoamele țesutului limfoid asociate mucoasei(MALT).

Stadializare

Scopul stadializarii  este de a delimita boala localizată de boală avansată (şi în funcţie de aceasta de a planifica tratamentul), de a stabili un prognostic în funcţie de stadiu şi de a compara eficienţa tratamentului în funcţie de stadiu în trialurile clinice.

Stadializarea este importanta în alegerea unui tratament și determinarea prognosticului. Scanarea CT cervicala, torace, abdomen și bazin, precum și aspiratul de măduvă osoasă bilaterală și biopsia osteomedulara sunt necesare pentru a stadializa un limfom. Invazia noncontigua a ganglionilor limfatici, mai puțin frecventa în boala Hodgkin, este mai frecventa in randul pacientilor cu LMNH.

Sistemul de stadializare Ann Arbor este cel mai utilizat sistem de stadializare pentru pacientii cu LMNH. Acest sistem împarte LMNH în 4 stadii, după cum urmează:

 STADIALIZAREA ANN ARBOR MODIFICATĂ

 Evaluare

–     hemoleucogramă completă, teste biochimice hepatice şi renale, b 2 microglobulină,

–     ultrasonografia abdominală,

–     Rx.baritat gastric şi intestinal (la pacienţii cu invazia inelului Waldeyer),

–     biopsie osteomedulară din creasta iliacă posterioară bilaterală,

–     scintigrafia osoasă, scintigrafie cu galiu. Scintigrafia cu galiu este utilă  în evaluarea unei mase tumorale mediastinale reziduale după tratament. O masă tumorală avidă de galiu este cu mare probabilitate o recidivă.

–    CT cervical, torace, abdomen, pelvis

Std.I   – invazia unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ extralimfatic (I E)

Std. II – invazia a 2 sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a

diafragmului (II) cu sau fără invazia localizată a unui singur organ sau sediu extralimfatic (II E)

Std.II nonbulky

– orice tumoră să fie mai mică de 10 cm în diametrul cel   mai mare

– orice tumoră mediastinală să fie < de 1/3 din diametru toracic

Std.II bulky

– orice tumoră > 10 cm în diametrul cel mai mare

– orice tumoră mediastinală > 1/3 din diametrul toracic

Std.III – invazia regiunilor ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (III) cu sau fără invazia localizată a unui singur sediu extralimfatic (III E) cu sau fără invazia splinei (III S) sau ambele (III SE)

Std.IV – invazia difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără invazia ganglionilor limfatici. Invazia organelor trebuie desemnată prin litere adăugate stadiului: IV P (plămân), H (ficat), M (măduva hematogenă)

Toate stadiile sunt subdivizate A sau B.

A- absenţa semnelor sistemice

B-  prezenţa semnelor sistemice:

–  febră > 38 0 C nedatorată infecţiilor

–  transpiraţii nocturne profuze

–  scădere ponderală > 10%  în ultimele 6 luni

Pe lângă cele 4 stadii se desemnează implicarea organelor extralimfatice, după cum urmează:

– L – plămân

– H – Ficat

– P – pleura

– B – os

– M – măduvă osoasă

– D – Piele

– E – tumori maligne limfoide extraganglionare în țesuturi care sunt separate de, dar în apropierea principalelor agregate limfatice.

Sisteme de stratificare a riscului

În plus față de stadializare, stratificarea riscului este importantă la pacienții cu LMNH. Sistemele de notare prospectivă validate care pot fi folosite pentru determinarea prognosticului includ Indicele Prognostic International (IPI) pentru pacienții cu limfom difuz cu celule B și Indicele International Prognostic pentru limfomul folicular (FLIPI) pentru pacienții cu limfoame folicular cu celule B. Cu cât numărul de factori de risc prezenți este mai mare, cu atât mai mare este riscul de recidiva.

IPI pentru LNH(factori de risc nefavorabili):

– Vârsta > 60 de ani

– grad ECOG ≥  2

– Valoarea LDH crescuta

– Două sau mai multe sediii extraganglionare

– stadiul III sau IV Ann Arbor

Categorii de risc

– 0-1 Factori de risc :  risc scazut

– 2-3 Factori de risc – risc intermediar
– 4-5 factori de risc – risc crescut

Scorul FLIPI (factori de risc nefavorabili):

– Numărul de sedii ganglionare ≥ 5

– Valoarea LDH crescuta

– Vârsta ≥ 60 de ani

– stadiul Ann Arbor III-IV

– Valoarea hemoglobinei < 12 g / dl

Categorii de risc 

– 0-1 Factori de risc :  risc scazut

– 2 Factori de risc – risc intermediar
– > 3 factori de risc – risc crescut

 

 

 

 

 

 

Limfom malign nonhodgkin Difuz cu celula mare tip B(DLBCL)-32,2%

 

Limfoamele difuze cu celule  B mari (DLBCL) sunt cele mai frecvente neoplasme limfoide la adulți, reprezentând aproximativ 32,5%  din LMNH diagnosticate  anual.   DLBCL NOS, limfomul folicular (numai gradul 3), DLBCL coexistent cu un limfom cu grad scăzut de orice tip (de exemplu, limfom folicular, MALT gastric sau limfom MALT non-gastric), limfom intravascular  cu celule B mari, DLBCL asociat cu inflamație cronica,  DLBCL pozitiv pentru ALK, DLBCL pozitiv pentru EBV la pacientii in varsta si limfomul cu celule B mari bogat in celule T/histiocite sunt, de asemenea, gestionate în conformitate cu ghidurile pentru DLBCL.

Profilul expresiei genice(GEP– Gene expression profiling) a relevat heterogenitate semnificativă în cadrul DLBCL. Cu toate acestea, încorporarea acestor informații în algoritmul terapeutic așteaptă investigații suplimentare.

Markeri imunohistochimici cum ar fi CD10, BCL6 și IRF4 / MUM1 au subclasificat DLBCL în 2 subtipuri diferite: subtipul limfom cu celule B ale centrului germinal(GCB) care prezinta CD5-,CD10 +, BCL6+ sau CD5-,CD10-,BCL6 +, IRF4 / MUM1- si subtipul non-GCB care prezinta CD5-, CD10-, BCL6+,IRF4 / MUM1 + .

Rearanjamentele genei MYC au fost raportat la 5-8% dintre pacienții cu DLBCL și adesea se corelează cu fenotipul subtipului GCB(celule B ale centrului germinal).  In prezent, standardul de îngrijire rămâne același pentru ambele subtipuri BGC si non-BGC.

Este necesară imunofenotipare adecvată pentru stabilirea diagnosticului și pentru a determina originea GCB versus non-GCB.

Imunophenotipul tipic este CD20 +, CD45 + și CD3- .  Pacienții cu  immunofenotip like GCB  împreună cu expresia myc și fie BCL2 sau BCL6 determinate IHC ar trebui să se supună in continuare la testarea FISH sau pentru detectarea rearanjamentelor genelor MYC, BCL2 și BCL6. Markeri aditionali, cum ar fi CD138, CD30, cyclina D1, ALK1, SOX11, EBV și HHV-8 pot fi utile în anumite circumstanțe, pentru a stabili  subtipul.

Tipic sunt compuse din celule mari care amintesc centroblastul sau imunoblastul.

Pot lua naştere din transformarea high-grade a limfoamelor B low grade (limfom folicular, leucemie limfatică cronică tip B, limfom MALT, limfom limfoplasmocitar, limfom splenic al zonei marginale).

Aproximativ 40% din limfoamele difuze cu celule B sunt extraganglionare: tract gastrointestinal (18%), os, sistem nervos central.

Maduva hematogenă este afectată în 16%.

Se prezintă cu mase tumorale care cresc rapid şi simptome tip B în 30% din cazuri.

Stadializarea limfomului difuz cu celule mare B

Sistemele pentru stadializarea limfomului difuz cu celule B mari (DLBCL) sunt prezentate mai jos, incluzand sistemul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) /Clasificarea European-americana revizuita a neoplaziilor limfoide (REAL) și modificarea Cotswolds a sistemului Ann Arbor. De asemenea, este prevăzută stratificarea riscului si scorul Indicelui International de Prognostic (IPI).

Clasificarea OMS / REAL

DLBC(Diffuse Large B-Cell Lymphoma), fara alta specificare (NOS):

–  limfom cu celule mari B/T bogat in histiocite

–  DLBCL primar al sistemului nervos central (SNC)

–  DLBCL cutanat primar, tip picior

–  DLBCL la persoanele în vârstă, pozitiv pentru Virusul Epstein-Barr(EBV)

– DLBCL cu celule B (GCB) ale Centrului Germinal*

– DLBCL cu celule B activate (ABC) *

DLBCL asociată cu inflamația cronică:

– limfom mediastinal primar

– limfom cu celule mari tip B intravascular

– limfom cu celule mari tip B pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK)

* Aceste 2 tipuri de limfom nu sunt încă recunoscute de clasificarea OMS 2008. Cu toate acestea, ele sunt subtipuri distincte de DLBCL pe baza celulei de origine și reprezintă variante distincte de DLBCL, cu diferite biologii și prognoze clinice.

Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor

Stadiul                      zona de invazie

I                          grup ganglionar limfatic unic

II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei

III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei

IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara

X                         voluminoasa > 10 cm

E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare

A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente

Stratificarea riscului (scor IPI)

Factori (1 punct pentru fiecare factor prezent):

–  vârsta ≥ 60 ani

–  status de performanță  ECOG ≥ 2

– creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH)

– stadiul III sau IV Ann Arbor

– ≥ 2 sedii extraganglionare ale bolii

Categoria de risc (factori):

– scazut (0 sau 1 factor de risc)

– intermediar-scazut (2 factori de risc)

– intermediar-inalt (3 factori de risc)

– Crescut (4 sau 5)

TRATAMENT

Protocoale de tratament

Recomandări de tratament pentru pacientii cu limfom difuz cu celule B (DLBCL) începe cu evaluarea extensiei bolii, statusul de performanță al pacientului și subtipurile histologice. Tratamentul bolii localizate și avansate variază în mod considerabil.
Mai jos este un algoritm de tratament general pentru DLBCL, urmat de recomandările de tratament pentru diferite stadii ale bolii și pentru boala recidivanta sau refractara.
Algoritmul de tratament general al DLBCL
Diagnosticul de DLBCL:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
– Stabilirea obiectivelor pentru terapie ( vindecare vs paliatie)
Stadiul I/II Boala nonbulky:
– Rituximab (R), plus ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina și prednison (CHOP) pentru 4 cicluri.
– Urmate de radioterapia pe campul implicat (IFRT)
– În cazul în care tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este pozitiva după 3 cicluri, se administrează inca 3 cicluri sau ISRT
– În cazul în care are loc o recidivă, vezi stadiul IV
Stadiu avansat (stadiul III-IV) sau stadiul II voluminos:
– R + CHOP la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT pentru sediile voluminoase
– chimioterapie intratecală profilactică (IT), în cazuri selectate sau
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative (de exemplu, R + CHOP și alți agenți biologici sau molecule mici și alți anticorpi monoclonali/sau noi [Acm] sau imunoconjugate)
În cazurile de recidivă:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
La pacienții cu recădere, se colecteaza țesutul limfoid și se păstrează pentru analize viitoare sau curente care evaluaeaza profilul genic, analiza proteomica, biomarkeri de boala(MUM-1, Bcl-6, și CD10) și studii preclinice cu agenti noi.
Pacienții cu recădere eligibili pentru chimioterapie cu doze mari (HDC) si transplant autolog de celule stem (ASCT):
– chimioterapie de salvare pe baza de platina, incluzând rituximab, ifosfamida, carboplatin și etoposid (RICE) pentru 2-3 cicluri sau
– Rituximab plus cisplatină, citarabina, și dexametazonă (DHAP) pentru 2-3 cicluri
– Dacă se obtine răspuns parțial sau complet se utilizeaza HDC si ASCT
– Studiile clinice sau observare care evalueaza agențiii în situatie de intretinere pot fi recomandate
– În cazul în care boala recidiveaza, se ia in considerare studiile clinice de evaluare a agentilor noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– Radioimunoterapie (RIT)
Pacienții cu recădere care nu sunt eligibili pentru HDC si ASCT:
– chimioterapie paliativă (pe baza de gemcitabină)
– Studiile clinice care evalueaza agenti noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– RIT

RECOMANDĂRI DE TRATAMENT PENTRU BOALA STADIU INCIPIENT

STADIUL I ȘI STADIUL II

 Chimioimunoterapie – Pentru pacienții cu DLBCL, se recomandă adăugarea de rituximab la CHOP (R-CHOP; ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison).

 Tratamentul cu chimioimunoterapie (adică chimioterapie plus rituximab) a obținut o supraviețuire globală (SG) superioară comparativ cu chimioterapia singura în mai multe studii clinice randomizate.

 PACIENȚII FĂRĂ FACTORI DE RISC ADVERSI PREZENȚI:

Pentru DLBCL în stadiu limitat, fără caracteristici de prognostic adverse, se recomanda patru cicluri de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison). Această sugestie se bazează pe o eficacitate similară, dar mai puțină toxicitate cu patru cicluri de R-CHOP în comparație cu celelalte abordări. chimioimunoterapie plus radioterapie, mai multe cicluri de R-CHOP sau alte regimuri de chimioimunoterapie(R-CHOP-14, R-EPOCH, ACVBP.

– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus   Ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus

Doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus   vincristina 1,4 mg / m 2 (doza maximă, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus  prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile, pentru 4 cicluri.

PACIENTI CU CARACTERISTICI ADVERSE DAR FĂRĂ BOALĂ VOLUMINOASA

Pentru pacienții cu nivel crescut de lactat dehidrogenază (LDH) și/sau starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥2, dar fără boală voluminoasă, se recomanda terapie ghidată de răspuns bazată pe răspunsul tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) după R-CHOP x 3 (trei cicluri de R-CHOP [rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison] cu terapie ulterioară ghidată de răspunsul intermediar.

Terapia ghidată de răspuns permite de-escaladarea tratamentului la pacienții cu un răspuns robust la chimioimunoterapie inițială.

 PET se repetă după finalizarea terapiei planificate(3 cicluri de R-CHOP)

Terapie ghidată de răspuns — Pentru terapia ghidată de răspuns se recomanda tratament cu R-CHOP x 3, urmat de PET de interval(PET 3).

Tratamentul suplimentar este ghidat de răspunsul PET3, după cum urmează:

• PET3 negativ – Pentru răspuns complet (CR; scor PET de la 1 la 3), tratăm cu un ciclu suplimentar de R-CHOP (4 cicluri totale).

Pentru pacienții cu CR pe PET3, acest lucru evită efectele adverse asociate cu RT sau ≥2 cicluri suplimentare de R-CHOP.

• PET3 pozitiv – Managementul în continuare este ghidat de intensitatea și distribuția activității PET.

Răspuns parțial – Pentru majoritatea pacienților cu scor PET 4, este acceptabil un tratament suplimentar fie cu chimioimunoterapie, fie cu RT.

Opțiunile de tratament acceptabile includ:

-Numai chimioimunoterapie – Trei cicluri suplimentare de R-CHOP (șase cicluri totale) sau

-RT – 30 de grey (Gy) RT a locului implicat (ISRT) cu o creștere suplimentară de 6 până la 10 Gy la locul activității PET.

 Boală refractară – Pentru pacienții cu scor PET extins 4 sau cu scor PET 5, în general se recomanda  biopsia sediului activității PET.

-Biopsie negativă – Pentru boală reziduală/viabilă mică sau absenta (de exemplu, necroză extinsă sau infiltrat inflamator), se recomanda trei cicluri suplimentare de R-CHOP (șase cicluri totale). PET se repetă după terminarea terapiei.

Pentru pacienții cu activitate PET persistentă după terminarea terapiei, tratăm DLBCL refractar.

Biopsie pozitivă – Pentru boala persistentă dovedită prin biopsie, setrateaza ca DLBCL refractar.

Managementul convențional – Când evaluarea PET intermediară nu este utilizată pentru a ghida terapia, se consideră acceptabil oricare dintre următoarele:

• R-CHOP x 6 (fără RT)
• CMT – R-CHOP x 3 plus 30 Gy ISRT

Alegerea CHT/ RT versus R-CHOP este individualizată, luând în considerare toxicitatea, comorbiditățile și preferința pacientului. Când se anticipează că RT va cauza morbiditate substanțială se recomanda tratamentul cu R-CHOP în monoterapie. În schimb, CHT/RT poate fi preferată pentru un pacient cu funcție cardiacă limitată din cauza dozei cumulate de doxorubicină.

 PACIENȚII CU FACTORI DE RISC ADVERSI PREZENȚI:

Pentru DLBCL în stadiu limitat cu boală voluminoasă (≥10 cm diametru), se recomanda terapie ghidată de răspuns cu restadializare după R-CHOP x 6 (șase cicluri de R- CHOP) mai degrabă decât tratamentul de rutină cu terapie combinată CHT/RT.

Rezultatele sunt similare cu ambele abordări, dar terapia ghidata de răspuns evită radioterapia (RT) pentru pacienții care obțin răspuns complet (RC) după finalizarea chimioterapiei.

Terapia ghidată de răspuns pentru boala voluminoasă implică R-CHOP x 6, apoi restadializare cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET6).

Terapia ulterioară se bazează pe răspunsul PET6:

• Scorul PET de la 1 la 3 – Nicio terapie suplimentară.
• Scorul PET 4 – 30 grey (Gy) RT la nivelul sediului implicat (ISRT) cu un suplimentare de 6 până la 10 Gy la sediul bolii avid de PET.
• Scorul PET 5 – Biopsie boală avidă pe PET; terapia ulterioară se bazează pe rezultatele biopsiei:
• Biopsie negativă – Pentru o boală reziduală/viabilă mică sau absenta (de exemplu, necroză extinsă sau infiltrat inflamator), se trateaza cu ISRT 30 Gy cu un boost de 6 până la 10 Gy la sediul avid pe PET.
• Biopsie pozitivă – Pentru boala persistentă dovedită prin biopsie, se trateaza ca DLBCL refractar.

R-CHOP se administreaza 3-6 cicluri la 21 de zilein functie de volumulo bolii

Medicament	Doza	Ruta	Frecventa
Rituximab	375mg/m2	IV	Ziua 1
Cyclophosphamide	750mg/m2	IV	Ziua 1
Doxorubicina	50mg/m2	IV	Ziua 1
Vincristina(oncovin)	1,4mg/m2(maxim 2mg)	IV	Ziua 1
Prednison	100mg	PO	Zilele 1-5

 

TERAPIA DE ÎNTREȚINERE — Nu există niciun beneficiu dovedit pentru terapia de întreținere în DLBCL.

URMARIRE

Tomografia cu emisie de pozitroni post-tratament — Se repetă tomografia cu emisie de pozitroni (PET) în termen de șase săptămâni de la sfârșitul tratamentului pentru a documenta răspunsul complet (CR).

• PET negativ – Pentru CR (scor PET de la 1 la 3), se monitorizeaza pentru recidivă, așa cum este descris mai jos.
• PET pozitiv – Pentru pacienții cu activitate PET persistentă (adică, scor PET 4 până la 5), în general se biopsiaza sediul activității pentru a exclude un diagnostic alternativ (de exemplu, infecție, alt tip de cancer).
• DLBCL persistent – Se trateaza ca pentru DLBCL refractara.

Radioterapia paliativă (RT) poate fi oferită pacienților care nu sunt candidați pentru terapia sistemică.

• Fără DLBCL persistent – Se monitorizeaza pentru recidivă.

SUPRAVEGHERE — Pentru remisiune completa(CR) la sfârșitul tratamentului, se monitorizeaza pentru recidivă și efectele adverse tardive ale tratamentului.

Se recomanda examen clinic si de laborator la fiecare trei până la șase luni în primii cinci ani, apoi anual sau conform indicațiilor clinice.

Nu se recomanda imagistica de rutină. Nu există dovezi că imagistica de rutină cu PET sau CT îmbunătățește rezultatele, iar această abordare evită expunerea excesivă la radiații.

RECOMANDĂRI DE TRATAMENT PENTRU BOALA STADIU AVANSAT
STADIILE III-IV

 Se recomanda tratamentul inițial cu șase cicluri de

–R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison) sau

-R-pola-CHP (rituximab, polatuzumab vedotin, ciclofosfamidă, doxorubicină, prednison).

R-CHOP vindecă aproximativ 60% dintre pacienții cu DLBCL, este asociat cu reacții adverse acceptabile și a fost mult timp tratamentul inițial standard pentru DLBCL. Cu toate acestea, în comparație cu R-CHOP, R-pola-CHP a obținut rezultate mai bune cu toxicitate similară într-un studiu de fază 3; rezultatele pe termen lung ale acestui studiu nu sunt încă disponibile.

Regimul inițial preferat pentru DLBCL în stadiu avansat poate fi diferit pentru anumiți pacienți (de exemplu, >80 de ani, boală cardiacă semnificativă).

 Se recomanda șase cicluri de terapie inițială, mai degrabă decât opt cicluri, pe baza rezultatelor comparabile cu mai puțină toxicitate.

 Nu exista nici un rol pentru intensificarea terapiei ghidată de răspuns – Scanările interimare cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) au o valoare prognostică limitată în DLBCL în stadiu avansat și nu există dovezi care să susțină intensificarea terapiei ghidată de răspuns.

În timp ce DLBCL în stadiu avansat este în general tratat cu șase cicluri de terapie, unii clinicieni efectuează un PET și/sau CT de interval după trei până la patru cicluri de tratament, pentru a se asigura că boala răspunde înainte de a finaliza toate cele șase cicluri. Dacă se efectuează un PET de interval și este pozitiv, trebuie efectuată o biopsie pentru a confirma diagnosticul de DLBCL refractar înainte de a schimba tratamentul.

 

R-CHOP se administreaza 6 cicluri la 21 de zile in boala avansata

Medicament	Doza	Ruta	Frecventa
Rituximab	375mg/m2	IV	Ziua 1
Cyclophosphamide	750mg/m2	IV	Ziua 1
Doxorubicina	50mg/m2	IV	Ziua 1
Vincristina(oncovin)	1,4mg/m2(maxim 2mg)	IV	Ziua 1
Prednison	100mg	PO	Zilele 1-5

Rezultate – Eficacitatea R-CHOP în DLBCL în stadiu avansat a fost demonstrată în mai multe studii de fază 3.

Tratamentul cu șase cicluri de R-CHOP a fost asociat cu 90% supraviețuire globală (OS) la șase ani și 80% supraviețuire fără progresie (PFS) la pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani în studiul MInT.

Opt cicluri de R-CHOP la adulții cu vârsta cuprinsă între 60 și 80 de ani au fost asociate cu 44% OS la 10 ani și 37% PFS la 10 ani .

R-pola-CHP (rituximab, polatuzumab vedotin, ciclofosfamidă, doxorubicină, prednison)- 6 cicluri la 21 de zile in boala avansata

 

Medicament	Doza	Ruta	Frecventa
Rituximab	375mg/m2	IV	Ziua 1
Cyclophosphamide	750mg/m2	IV	Ziua 1
Doxorubicina	50mg/m2	IV	Ziua 1
Polatuzumab vedotin	1,8mg/kg	IV	Ziua 1
Prednison	100mg	PO	Zilele 1-5

 

Rezultate – R-pola-CHP a fost asociat cu 89% SG la doi ani, care a fost similar cu R-CHOP, dar 77% PFS la doi ani și 76% supraviețuire fără evenimente (EFS) la doi ani au fost superioare R- CHOP în studiul de fază 3 POLARIX. Toxicitatea celor două regimuri a fost similară; EA de grad ≥3 cu R-pola-CHP au fost în principal citopenii, neutropenie febrilă și neuropatie periferică de grad ≥3 la 1,6%.

 Managementul SNC – Există controverse cu privire la managementul SNC pentru DLBCL în stadiu avansat, dar profilaxia de rutină nu s-a dovedit că previne recidivele SNC la pacienții cu DLBCL în era R-CHOP.

Decizia de a include profilaxia SNC – În general, nu se încorporeaza profilaxia SNC în terapia de inducere a remisiunii.

Unii clinicieni iau în considerare profilaxia pentru pacienții cu un scor CNS-IPI ≥4 puncte sau afectarea testiculară.

Opțiuni pentru profilaxia SNC – Nu există un consens, dar opțiunile includ:

• Terapie intratecală (IT) – IT metotrexat (MTX) și/sau IT citarabină administrate cel puțin o dată pe ciclu de terapie sistemică.
• MTX în doză mare – MTX 3 până la 3,5 g/m2 cu leucovorină de salvare administrată în ziua 15 a fiecărui ciclu de 21 de zile de R-CHOP. Efectele adverse ale MTX cu doze mari includ toxicitate renală, toxicitate hepatică ușoară/tranzitorie și encefalopatie acută sau subacută (de obicei la pacienții care au primit anterior iradiere cerebrală).

 Chimioterapie intratecală profilactică (cazuri selectate)

Chimioterapie IT profilactică cu metotrexat în doză mică ( 12 mg) trebuie administrata în mod obișnuit la pacienții DLBCL cu următoarele caracteristici:
–  >  1 sediu extraganglionar de boala
– invazie testiculara sau a sanului, indiferent de stadiu
– variantele limfoblastice
– sediile orofaringiene sau paraspinale de invazie

– invazia măduvei osoase hematogene
– infecție concomitentă cu HIV

 PET la sfârșitul tratamentului — PET/CT și evaluarea clinică trebuie efectuate la patru până la opt săptămâni după terminarea chimioterapiei.

• Răspuns complet(CR) – Pacienții cu scor PET de la 1 la 3 pe scara de cinci puncte (numit și scor Deauville) sunt considerați a avea remisiune completa(CR) și ar trebui să treacă la monitorizarea post-remisie.
• Mai puțin decât CR
• PET 4 – Pacienții cu scor PET 4 ar trebui să fie supuși biopsiei (pentru a determina dacă activitatea PET reprezintă o boală refractară primară sau un răspuns inflamator robust la tratament) sau PET poate fi repetat două săptămâni mai târziu pentru a determina dacă răspunsul a fost întârziat.
• PET 5 – Dacă scorul PET 5 este la un nou sediu de activitate, trebuie efectuată o biopsie pentru a exclude o cauză infecțioasă sau inflamatorie. Dacă este la un sediu al bolii anterioare, biopsia nu este în general necesară și pacientul trebuie tratat ca un DLBCL refractar primar.

 MONITORIZAREA

Pacienții trebuie monitorizați pentru recidivă și complicații legate de tratament. Imagistica de rutină trebuie evitată la pacienții asimptomatici pentru a limita expunerea la radiații.

 Program preferat – Se recomanda vizitele la pacient la fiecare trei luni în primul an, la fiecare trei până la șase luni în al doilea an și o dată sau de două ori pe an în anii trei până la cinci. La aceste vizite, se efectueaza o anamneză și un examen fizic, hemograma completă, biochimie și lactat dehidrogenază (LDH).

 Fără imagistică de rutină – Nu se efectueaza imagistică de rutină la indivizi asimptomatici, având în vedere îngrijorările legate de expunerea la radiații și riscul de apariție a unei a doua afecțiuni maligne, în special la indivizii mai tineri. Cele mai multe recidive ale DLBCL sunt simptomatice și sunt rareori identificate doar prin imagistica de rutină. Cele mai multe recăderi apar în primii doi ani după terminarea tratamentului, iar detectarea unei recidive cu câteva săptămâni mai devreme din cauza monitorizării mai intense este puțin probabil să îmbunătățească rezultatele.

MANAGEMENTUL POST-REMISIUNE

Nu există dovezi care să susțină tratamentul de rutină post-remisie la pacienții cu DLBCL în stadiu avansat, cum ar fi consolidarea cu transplant autologe de celule hematopoietice (HCT), terapia de întreținere sau radioterapia consolidativă (RT).

Consolidare — Pentru pacienții care au obținut un răspuns complet (RC) după terapia de inducție, se recomanda observarea(urmarirea) si nu consoidarea cu HCT autolog. HCT autolog este asociat cu o toxicitate substanțială și, conform unei meta-analize și mai multor studii de fază 3, nu a îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu pacienții care nu au suferit transplant.

Terapia de întreținere — Nu există niciun beneficiu dovedit pentru terapia de întreținere după tratamentul inițial al DLBCL în stadiu avansat.

Terapia de întreținere fie cu rituximab, fie cu lenalidomidă poate îmbunătăți supravietuirea fara recidiva(FFS) la pacienții care obțin CR, dar niciunul dintre agenții nu îmbunătățește OS. Nu se ofera în mod obișnuit terapie de întreținere după R-CHOP pentru DLBCL avansat, deoarece se consideră că FFS îmbunătățita, dar nu supravietuirea generala(OS), nu depășește costurile, inconvenientele și toxicitatea terapiei de întreținere.

Radioterapie adjuvantă (RT) — Nu există niciun rol demonstrat pentru consolidarea de rutină cu RT după realizarea unei remisiuni complete( CR) la un pacient cu DLBCL în stadiu avansat. La pacienții selectați, RT poate fi considerată, de exemplu metastaze scheletice izolate, boală paraspinală sau pentru un pacient mai în vârstă cu activitate PET reziduală în boala inițial voluminoasă.

Nu au fost efectuate studii randomizate de RT adjuvanta/consolidare pentru DLBCL cu boala voluminoasa în stadiu avansat în era rituximab. În timp ce RT poate reduce recidivele locale, este puțin probabil să scadă recidivele sistemice.

Studiile retrospective și observaționale ale RT pentru DLBCL în stadiu avansat au raportat rezultate mixte .

DLBCL la Adulți în vârstă – Pacienții mai în vârstă cu DLBCL au, în general, un prognostic mai rău în comparație cu pacienții mai tineri din cauza comorbiditatilor și toleranței mai scăzute la tratament.

Pentru pacienții >80 de ani cu funcție adecvată a inimii, rinichilor și ficatului și pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 60 și 80 de ani cu insuficiențe modeste, în general, se trateaza cu R-mini-CHOP pentru a reduce efectele adverse (AE) asociate cu regimuri mai intensive.

Tratament – Abordarea preferată pentru adulții în vârstă care nu pot tolera dozele standard de R-CHOP-21 este tratamentul cu R-mini-CHOP (rituximab 375 mg/m2, ciclofosfamidă 400 mg/m2, doxorubicină 25 mg/m2, vincristină 1 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu, 40 mg/m2 prednison în zilele 1 până la 5).

R-CHOP se administreaza 6 cicluri la 21 de zile in boala avansata

Medicament	Doza	Ruta	Frecventa
Rituximab	375mg/m2	IV	Ziua 1
Cyclophosphamide	400mg/m2	IV	Ziua 1
Doxorubicina	25mg/m2	IV	Ziua 1
Vincristina(oncovin)	1mg/m2(maxim 2mg)	IV	Ziua 1
Prednison	40mg	PO	Zilele 1-5

O fază pre-tratament  cu un steroid sistemic, cu sau fără rituximab, poate îmbunătăți starea de performanță (PS) a pacientului și poate facilita tratamentul cu R-mini-CHOP.

Pacienții fragili care necesită ameliorarea simptomelor, dar nu pot tolera R-mini-CHOP pot beneficia de un steroid sistemic (cu sau fără rituximab) sau de un singur agent chimioterapeutic.

DLBCL RECIDIVAT SAU REFRACTAR

Limfom difuz cu celule mari B (DLBCL) recidivat sau refractar (r/r) necesită confirmarea biopsiei în majoritatea cazurilor.

DLBCL refractar — DLBCL primar refractar este o boală care nu a răspuns adecvat la terapia sistemică inițială.

• Descriere – DLBCL refractar se referă la boala care nu a obținut un răspuns complet (RC) cu terapia inițială, bazată pe tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/tomografie computerizată (CT) conform criteriilor Lugano.
• Cadrare clinică – Boala refractară trebuie suspectată la un pacient cu activitate PET persistentă (adică, scor PET 4 sau 5) sau dovezi clinice de boală persistentă sau progresivă, cum ar fi simptome B (febra inexplicabila, transpirații sau scădere în greutate), răspuns ganglionar incomplet sau un nou sediu de boală în timpul sau la scurt timp după terapia sistemică inițială pentru DLBCL.
• Biopsia de confirmare – O biopsie repetată este în general efectuată pentru a confirma diagnosticul și pentru a exclude un răspuns inflamator reactiv, post-tratament.

O biopsie repetată poate să nu fie necesară dacă PET/CT a evidențiat o progresie clară a dimensiunii și activității metabolice a sediului bolii. Dacă nu se efectuează o biopsie pentru o boală refractară primară suspectată, morfologia, imunofenotipul și caracteristicile citogenetice/moleculare ale specimenului de biopsie inițială trebuie revizuite pentru a se asigura că DLBCL a fost diagnosticat corect.

DLBCL recidivat – DLBCL recidivat se referă la boala care reapare după ce o RC a fost documentată prin PET/CT.

• Cadrare clinică – DLBCL recidivat trebuie suspectat la un pacient cu simptome B, limfadenopatie progresivă, organomegalie, disfuncție de organ, dezvoltarea unei mase extraganglionare sau citopenii inexplicabile după obținerea unui CR.

Cele mai multe recăderi apar în primii doi ani după terminarea tratamentului, dar până la o cincime din cazuri apar la mai mult de cinci ani după tratament. Recidiva este de obicei suspectată prin anamneză sau examen fizic; doar rar recidiva este identificată numai pe baza imagistică de urmărire de rutină.

• Biopsie de confirmare – Este necesară o biopsie pentru a confirma diagnosticul de DLBCL recidivat, pentru a exclude alte afecțiuni (de exemplu, alte tipuri de limfom, carcinom, sarcoidoză, tuberculoză, infecție fungică, infecție cu virusul Epstein-Barr) și pentru a evalua dobândirea de noi forme citogenetice sau caracteristici moleculare.

Eligibilitatea pentru transplant – Pacienții (cu excepția persoanelor fragile) trebuie evaluați pentru eligibilitatea pentru transplant imediat după diagnosticul de DLBCL recidivat sau refractar (r/r).

Deși nicio vârstă specifică nu exclude HCT autolog, multe instituții limitează transplantul la pacienții ≤75 de ani cu funcție adecvată a inimii, rinichilor și ficatului și starea de performanță bun 0-2.

Restadierea — Restadializarea se bazează pe evaluarea clinică, studii de laborator și tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/CT, conform criteriilor Lugano. Stadiul bolii la recidivă trebuie desemnat prin indicele R (R).

• Imagistica – PET/CT este punctat folosind scala de cinci puncte (Deauville).

– PET 1-3 : remisiune clinica completa

– PET 4    :  aviditate crescuta la sediul initial al bolii

– PET 5 : aparitia de aviditate la sedii noi de boala, aviditate foarte crescuta la sediu initial

• Examinarea măduvei osoase – Aspiratul măduvei osoase și biopsia nu sunt, în general, necesare pentru restadializare DLBCL r/r, deoarece PET este un bun predictor pentru implicarea măduvei.

Cu toate acestea, examinarea măduvei osoase poate fi utilă la pacienții cu citopenii (în special la pacienții mai în vârstă) care mai târziu pot fi supuși terapiei cu celule HCT sau CAR-T, deoarece pot prezenta citopenii prelungite după procedură. Alegerea terapiei cu celule CAR-T versus HCT autolog poate fi influențată de detectarea măduvei „infiltrate” cu limfom, mielodisplazie sau hipoplazie profundă.

Dacă se efectuează examinarea măduvei osoase, aceasta trebuie analizată prin microscopie, citogenetică (folosind hibridizare in situ fluorescentă sau cromozomi colorați cu Giemsa) și studii moleculare.

 PREZENTARE GENERALĂ A MANAGEMENTULUI

Abordarea preferată pentru pacienții apți din punct de vedere medical variază în funcție de contextul clinic, după cum urmează:

 Recădere precoce – Recidivă <12 luni după terminarea terapiei inițiale sau DLBCL primar refractar

Recădere ulterioară – Recidivă ≥12 luni după terapia inițială

 RECADERE <12 LUNI SAU DLBCL REFRACTAR PRIMAR

Pentru pacienții cu prima recidivă precoce (< 12 luni) sau DLBCL refractar primar, SE recomandă terapia cu celule T cu receptorul himeric antigen anti CD19 (CAR)-T direcționat folosind axicabtagene ciloleucel sau lisocabtagene maraleucel, mai degrabă decât transplantul autolog de celule hematopoietice (HCT) sau tisagenlecleucel.

Această recomandare se bazează pe supraviețuirea superioară utilizând axicabtagene ciloleucel sau lisocabtagene maraleucel comparativ cu HCT autolog în studiile randomizate; tisagenlecleucel nu a obținut rezultate mai bune decât HCT autolog într-un studiu randomizat separat

In terapiile cu celule T CAR, celulele T sunt prelevate din sângele pacientului și sunt modificate în laborator prin adăugarea unei gene pentru un receptor (numit receptor de antigen himeric sau CAR), care ajută celulele T să se atașeze la un anumit antigen al celulei canceroase CD 19. Celulele CAR T sunt apoi administrate înapoi pacientului.

Deoarece tipurile de cancer diferite au antigeni diferiți, fiecare CAR este făcut pentru un antigen specific al cancerului. De exemplu, în anumite tipuri de leucemie sau limfom, celulele canceroase au un antigen numit CD19. Terapiile cu celule T CAR pentru tratarea acestor tipuri de cancer sunt făcute pentru a se atașa de antigenul CD19 și nu vor funcționa pentru un cancer care nu are antigenul CD19.

Procesul pentru terapia cu celule T CAR poate dura câteva săptămâni.

 Terapia de legătură înainte de perfuzia cu receptorul antigen himeric-celule T Poate fi necesar un tratament pentru a controla boala progresivă după colectarea celulelor T, dar înainte de perfuzia CAR-T.

În general, se evită să folosim tratamente direcționate de CD19 (de exemplu, tafasitamab, loncastuximab) ca terapie de legătură înainte de terapia cu celule CAR-T direcționate de CD19.

Opțiunile pentru terapia de legătură includ polatuzumab, chimioterapie, radioterapie și alte abordări.

 Toxicitate

Toate produsele cu celule CAR-T sunt asociate cu complicații potențial fatale, dar spectrul și severitatea efectelor adverse (AE) pot varia de la un produs la altul. În prezent, se pare că lisocabtagene maraleucel este asociat cu o toxicitate mai mică decât celelalte produse cu celule CAR-T disponibile comercial.

Cele mai severe complicații ale terapiei cu celule CAR-T sunt:

Sindromul de eliberare a citokinelor – Un răspuns sistemic sever la activarea și proliferarea celulelor CAR-T se manifestă de obicei prin febră mare, simptome asemănătoare gripei, hipotensiune arterială și modificări ale stării mentale. Un anumit grad de sindrom de eliberare a citokinelor (CRS) este observat la aproape toți pacienții tratați și poate pune viața în pericol pentru unii, dar de obicei răspunde la tratament cu îngrijiri agresive de susținere care include tocilizumab și corticosteroizi.

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune – Această neurotoxicitate poate fi severă sau poate pune viața în pericol.

Limfoame cu celule T – Apar rapoarte de malignități cu celule T la pacienții care au primit terapie cu celule CAR-T direcționată cu CD19 sau BCMA (antigen de maturare a celulelor B); celulele maligne din unele dintre aceste limfoame sunt CAR pozitive.

 Terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric anti CD19-versus transplantul autologe de celule hematopoietice pentru recidiva precoce sau DLBCL refractar

 Axicabtagene ciloleucel – Axicabtagene ciloleucel cuprinde un fragment variabil cu catenă unică (scFv) murin anti-CD19 legat de domeniile costimulatoare zeta CD28 și CD3. Axicabtagene ciloleucel este aprobat de FDA pentru adulții cu DLBCL primar refractar, recidivă <12 luni și DLBCL recidivat sau refractar (r/r) după ≥2 linii de terapie sistemică.

Lisocabtagene maraleucel – Lisocabtagene maraleucel este un produs cu celule CAR-T anti-CD19 cu un domeniu costimulator 4-1BB (CD137) care se administrează ca perfuzii secvențiale din două componente (celule CAR-T CD8-pozitive și CD4-pozitive, care sunt selectate din materialul de leucafereză și independent activat, transdus și expandat). Lisocabtagene maraleucel este aprobat de FDA pentru DLBCL primar refractar sau recidivă <12 luni după terapia sistemică de primă linie la pacienții care nu sunt eligibili pentru HCT și pentru DLBCL r/r după ≥2 linii de terapie sistemică.

 Tisagenlecleucel – Tisagenlecleucel cuprinde un scFv murin anti-CD19 legat de o balama CD8 și o regiune transmembranară fuzionată la domeniile de semnalizare intracelulare pentru 4-1BB și CD3 zeta. Tisagenlecleucel este aprobat de FDA după ≥2 linii de terapie sistemică pentru adulții cu DLBCL r/r, limfom cu celule B de grad înalt și DLBCL care rezultă din limfom folicular.

Supraviețuirea a fost superioară utilizând axicabtagene ciloleucel sau lisocabtagene maraleucel comparativ cu HCT autolog în studiile randomizate.

 RECADĂRE ≥12 LUNI DUPĂ TRATAMENT

Pentru pacienții cu o primă recidivă târzie a DLBCL (de exemplu, ≥12 luni după terminarea terapiei), se recomanda chimioterapie de salvare urmată de transplant autolog de celule hematopoietice (HCT) mai degrabă decât chimioterapia de salvare singură sau terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR) .

HCT autolog în urma unui răspuns complet (RC) sau aproape de CR după chimioterapia de salvare a fost mult timp îngrijirea standard pentru pacienții eligibili pentru transplant. Niciun studiu randomizat nu a comparat direct HCT autolog cu terapia cu celule CAR-T pentru recidiva tardivă a DLBCL, dar transplantul autolog este asociat cu supraviețuirea pe termen lung la cel puțin jumătate dintre pacienții cu prima recidivă a DLBCL și supraviețuire mai bună decât chimioterapia de salvare singură.

Transplant autolog – Transplantul autolog de celule hematopoietice (HCT) este în general rezervat pacienților apți din punct de vedere medical cu prima recidivă tardivă a DLBCL, care obțin un răspuns complet (CR) sau aproape CR cu chimioterapie de salvare;

Terapia de salvare – Tratament intensiv care reduce povara bolii, determinând în același timp sensibilitatea la chimioterapie (și, prin urmare, poate fi transplantat).

Următoarele regimuri au eficacitate și potențial similare pentru a trece la HCT:

• R-GDP (rituximab, gemcitabină, dexametazonă, cisplatină) –
• R-ICE (rituximab, ifosfamidă, carboplatină, etoposidă)
• R-DHAP (rituximab, dexametazonă, citarabină în doză mare, plus o platină) –
• R-GemOx (rituximab, gemcitabină, oxaliplatin

R-GDP:

Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1

Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus

Dexametazonă 40 mg în zilele 1-4, plus

Cisplatină 75 mg / m2 în ziua 1;

la fiecare 21 zile

 R-ICE:

Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1, plus

Ifosfamida 5 g/m 2 în ziua 2, plus

Carboplatina AUC 5, plus

Etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3;

la fiecare 14 zile

R-DHAP:

Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1, plus

Dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus

Citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus

Cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1;

la fiecare 21 de zile

R + GEMOX:  

Rituximab 375 mg/m2, ziua 1plus

Gemcitabină 1000 mg/m2,  ziua 2 plus

Oxaliplatin 100 mg / m2 în ziua 2;

la fiecare 14 zile

Implicarea sistemului nervos central – Pentru pacienții cu implicare documentată a SNC și pentru pacienții selectați cu risc mai mare de implicare a SNC, se recomanda un regim de salvare pe bază de citarabină în doze mari, mai degrabă decât alte regimuri. Niciun studiu nu a comparat direct terapia de salvare pe bază de citarabină cu doze mari cu alte regimuri pentru DLBCL r/r; această sugestie se bazează pe activitatea unor astfel de regimuri împotriva limfomului SNC primar și secundar.

Riscul mai mare pentru implicarea SNC este descris mai sus.

Regimurile de salvare pe bază de citarabină cu doze mari includ:

• R-DHAP (rituximab, dexametazonă, citarabină în doză mare, plus o platină) –
• R-ESHAP (rituximab, etoposid, metilprednisolon, citarabină, cisplatină)

R-ESHAP:

Rituximab 375 mg/m2 în ziua 1,

Etoposidă 40 mg/m2/zi ca o perfuzie de o oră în zilele 1- 4,

Metilprednisolon 250 până la 500 mg/zi ca o perfuzie de 15 minute în zilele 1-5, Cisplatină 25 mg/m2/zi ca perfuzie continuă din ziua 1 până în 4 și

Citarabină 2 g/m2 ca perfuzie de două ore în ziua 5,

la fiecare trei sau patru săptămâni

 Răspunsul la terapia de salvare — Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) se repetă după finalizarea terapiei de salvare.

Criterii de răspuns — Chemosensibilitatea (adică răspunsul la terapia de salvare) este evaluată după răspunsul PET pe scara de cinci puncte (Deauville)  conform criteriilor Lugano.

Răspuns complet – scor PET 1, 2 sau 3 și nicio masă mediastinală reziduală.

 Răspuns parțial – scor PET 4 sau 5 cu captare redusă în comparație cu valoarea inițială și fără leziuni progresive noi.

 Boală stabilă sau progresivă – scor PET 4 sau 5 fără modificare semnificativă sau intensitate crescută.

 Managementul terapiei post-salvare — Managementul terapiei post-salvare este ghidat de răspunsul PET.

Răspuns complet – Pentru pacienții cu CR după terapia de salvare, se recomanda  HCT autolog.

Mai mult de jumătate dintre pacienții cărora li se efectuează HCT autolog pentru DLBCL r/r și obțin CR documentata prin PET cu terapie de salvare sunt în viață cinci ani mai târziu.

Răspuns parțial – Pentru pacienții cu răspuns parțial (PR) după terapia de salvare, unii experți sunt în favoarea trecerii la terapia cu celule CAR-T, în timp ce alții sustin HCT autolog.

 Bibliografie

 1.Caron A. Jacobson, Andrea Ng, Jon C. Aster, and Arnold S. Freedman, Non-Hodgkin Lymphoma, in DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, 12th Edition, 2023

2.B-Cell Lymphomas,  NCCN Guidelines Version 2.2024 ,  https://www.nccn.org/

3.Jonathan W Friedberg, MDAndrea K Ng, MD, MPH, Diffuse large B cell lymphoma: Treatment of limited-stage disease, https://www.uptodate.com/, May 2024.

4. Arnold S Freedman, MDJonathan W Friedberg, MD, Initial treatment of advanced stage diffuse large B cell lymphoma, https://www.uptodate.com/, May 2024.

 

 

Ultima revizuire 02 06 2024/Autor dr Plesan Constantin