Limfom malign nonhodgkin Difuz cu celula mare tip B(DLBCL)

 

 

Limfoamele difuze cu celule  B mari (DLBCL) sunt cele mai frecvente neoplasme limfoide la adulți, reprezentând aproximativ 32,5%  din LMNH diagnosticate  anual.   DLBCL NOS, limfomul folicular (numai gradul 3), DLBCL coexistent cu un limfom cu grad scăzut de orice tip (de exemplu, limfom folicular, MALT gastric sau limfom MALT non-gastric), limfom intravascular  cu celule B mari, DLBCL asociat cu inflamație cronica,  DLBCL pozitiv pentru ALK, DLBCL pozitiv pentru EBV la pacientii in varsta si limfomul cu celule B mari bogat in celule T/histiocite sunt, de asemenea, gestionate în conformitate cu ghidurile pentru DLBCL.

Profilul expresiei genice(GEP– Gene expression profiling) a relevat heterogenitate semnificativă în cadrul DLBCL. Cu toate acestea, încorporarea acestor informații în algoritmul terapeutic așteaptă investigații suplimentare.

Markeri imunohistochimici cum ar fi CD10, BCL6 și IRF4 / MUM1 au subclasificat DLBCL în 2 subtipuri diferite: subtipul limfom cu celule B ale centrului germinal(GCB) care prezinta CD5-,CD10 +, BCL6+ sau CD5-,CD10-,BCL6 +, IRF4 / MUM1- si subtipul non-GCB care prezinta CD5-, CD10-, BCL6+,IRF4 / MUM1 + .

Rearanjamentele genei MYC au fost raportat la 5-8% dintre pacienții cu DLBCL și adesea se corelează cu fenotipul subtipului GCB(celule B ale centrului germinal).  In prezent, standardul de îngrijire rămâne același pentru ambele subtipuri BGC si non-BGC.

Este necesară imunofenotipare adecvată pentru stabilirea diagnosticului și pentru a determina originea GCB versus non-GCB.

Imunophenotipul tipic este CD20 +, CD45 + și CD3- .  Pacienții cu  immunofenotip like GCB  împreună cu expresia myc și fie BCL2 sau BCL6 determinate IHC ar trebui să se supună in continuare la testarea FISH sau pentru detectarea rearanjamentelor genelor MYC, BCL2 și BCL6. Markeri aditionali, cum ar fi CD138, CD30, cyclina D1, ALK1, SOX11, EBV și HHV-8 pot fi utile în anumite circumstanțe, pentru a stabili  subtipul.

Tipic sunt compuse din celule mari care amintesc centroblastul sau imunoblastul.

Pot lua naştere din transformarea high-grade a limfoamelor B low grade (limfom folicular, leucemie limfatică cronică tip B, limfom MALT, limfom limfoplasmocitar, limfom splenic al zonei marginale).

Aproximativ 40% din limfoamele difuze cu celule B sunt extraganglionare: tract gastrointestinal (18%), os, sistem nervos central.

Maduva hematogenă este afectată în 16%.

Se prezintă cu mase tumorale care cresc rapid şi simptome tip B în 30% din cazuri.

Stadializarea limfomului difuz cu celule mare B

Sistemele pentru stadializarea limfomului difuz cu celule B mari (DLBCL) sunt prezentate mai jos, incluzand sistemul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) /Clasificarea European-americana revizuita a neoplaziilor limfoide (REAL) și modificarea Cotswolds a sistemului Ann Arbor. De asemenea, este prevăzută stratificarea riscului si scorul Indicelui International de Prognostic (IPI).

Clasificarea OMS / REAL

DLBC(Diffuse Large B-Cell Lymphoma), fara alta specificare (NOS):

–  limfom cu celule mari B/T bogat in histiocite

–  DLBCL primar al sistemului nervos central (SNC)

–  DLBCL cutanat primar, tip picior

–  DLBCL la persoanele în vârstă, pozitiv pentru Virusul Epstein-Barr(EBV)

– DLBCL cu celule B (GCB) ale Centrului Germinal*

– DLBCL cu celule B activate (ABC) *

DLBCL asociată cu inflamația cronică:

– limfom mediastinal primar

– limfom cu celule mari tip B intravascular

– limfom cu celule mari tip B pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK)

* Aceste 2 tipuri de limfom nu sunt încă recunoscute de clasificarea OMS 2008. Cu toate acestea, ele sunt subtipuri distincte de DLBCL pe baza celulei de origine și reprezintă variante distincte de DLBCL, cu diferite biologii și prognoze clinice.

Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor

Stadiul                      zona de invazie

I                          grup ganglionar limfatic unic

II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei

III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei

IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara

X                         voluminoasa > 10 cm

E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare

A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente

Stratificarea riscului (scor IPI)

Factori (1 punct pentru fiecare factor prezent):

–  vârsta ≥ 60 ani

–  status de performanță  ECOG ≥ 2

– creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH)

– stadiul III sau IV Ann Arbor

– ≥ 2 sedii extraganglionare ale bolii

Categoria de risc (factori):

– scazut (0 sau 1 factor de rrisc)

– intermediar-scazut (2 factori de risc)

– intermediar-inalt (3 factori de risc)

– Crescut (4 sau 5)

Tratament

Protocoale de tratament

Recomandări de tratament pentru pacientii cu limfom difuz cu celule B (DLBCL) începe cu evaluarea extensiei bolii, statusul de performanță al pacientului și subtipurile histologice. Tratamentul bolii localizate și avansate variază în mod considerabil.
Mai jos este un algoritm de tratament general pentru DLBCL, urmat de recomandările de tratament pentru diferite stadii ale bolii și pentru boala recidivanta sau refractara.
Algoritmul de tratament general al DLBCL
Diagnosticul de DLBCL:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
– Stabilirea obiectivelor pentru terapie ( vindecare vs paliatie)
Stadiul I/II Boala nonbulky:
– Rituximab (R), plus ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina și prednison (CHOP) pentru 3-4 cicluri.
– Urmate de radioterapia pe campul implicat (IFRT)
– În cazul în care tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este pozitiva după 4 cicluri, se administrează inca 2 cicluri înainte de IFRT
– În cazul în care are loc o recidivă, vezi stadiul IV
Stadiu avansat (stadiul III-IV) sau stadiul II voluminos:
– R + CHOP la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT pentru sediile voluminoase
– chimioterapie intratecală profilactică (IT), în cazuri selectate sau
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative (de exemplu, R + CHOP și alți agenți biologici sau molecule mici și alți anticorpi monoclonali/sau noi [Acm] sau imunoconjugate)
În cazurile de recidivă:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
La pacienții cu recădere, se colecteaza țesutul limfoid și se păstrează pentru analize viitoare sau curente care evaluaeaza profilul genic, analiza proteomica, biomarkeri de boala(MUM-1, Bcl-6, și CD10) și studii preclinice cu agenti noi.
Pacienții cu recădere eligibili pentru chimioterapie cu doze mari (HDC) si transplant autolog de celule stem (ASCT):
– chimioterapie de salvare pe baza de platina, incluzând rituximab, ifosfamida, carboplatin și etoposid (RICE) pentru 2-3 cicluri sau
– Rituximab plus cisplatină, citarabina, și dexametazonă (DHAP) pentru 2-3 cicluri
– Dacă se obtine răspuns parțial sau complet se utilizeaza HDC si ASCT
– Studiile clinice sau observare care evalueaza agențiii în situatie de intretinere pot fi recomandate
– În cazul în care boala recidiveaza, se ia in considerare studiile clinice de evaluare a agentilor noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– Radioimunoterapie (RIT)
Pacienții cu recădere care nu sunt eligibili pentru HDC si ASCT:
– chimioterapie paliativă (pe baza de gemcitabină)
– Studiile clinice care evalueaza agenti noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– RIT

Recomandări de tratament pentru boala stadiu incipient

Stadiul I și stadiul II selectat:
Pacienții fără factori de risc adversi prezenți:

– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus   ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus

doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus   vincristina 1,4 mg / m 2 (doza maximă, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus  prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile, pentru 3 cicluri.
– studii radiologice, inclusiv imagistica functionala (de exemplu, scanare PET) pentru a documenta răspunsul la tratament trebuie să se facă înainte de inițierea IFRT și / sau la sfârșitul tratamentului
– se confirma întotdeauna anomaliile PET reziduale cu biopsie inainte de a modifica terapia.

Pacienții cu factori de risc adversi prezenți:
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus  ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (doză maximă, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg/m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21de zile, timp de 3 cicluri, urmat deIFRT sau
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (maxim doză, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT.
– studii radiologice, inclusiv imagistica functionala (de exemplu, scanare PET) pentru a documenta răspunsul la tratament trebuie să se facă înainte de inițierea IFRT și / sau la sfârșitul tratamentului
– se confirma întotdeauna anomaliile PET reziduale cu biopsie inainte de a modifica terapia

Recomandări de tratament pentru boala stadiu avansat
Stadiile III-IV:
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (maxim doză, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT 
– Se ia în considerare radioterapia pentru sediile voluminoase ale bolii, la sfârșitul chimiimmunoterapiei.

Chimioterapie intratecală profilactică (cazuri selectate)

Chimioterapie IT profilactică cu metotrexat în doză mică ( 12 mg) trebuie administrata în mod obișnuit la pacienții DLBCL cu următoarele caracteristici:
–  >  1 sediu extraganglionar de boala
– invazie testiculara sau a sanului, indiferent de stadiu
– variantele limfoblastice
– sediile orofaringiene sau paraspinale de invazie

– invazia măduvei osoase hematogene
– infecție concomitentă cu HIV

Recomandări de tratament pentru boala recidivanta sau refractara
Pacienții eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului = vindecare):
Un număr mare de regimuri sunt utilizate în tratamentul pacienților cu DLBCL recidivat sau refractar. Acestea se bazează în principal pe agenti de chimioterapie, care nu prezintă rezistență încrucișată la cele utilizate în front-line, cu sau fără rituximab. Scopul regimurilor de salvare este de a obtine o citoreducție maxima a incarcaturiii tumorale ca „preparare” pentru HDC cu ASCT (HDC-ASCT).
-RICE:  Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1, plus ifosfamida 5 g/m 2 în ziua 2, plus carboplatina AUC 5, plus etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3; la fiecare 14 zile sau

– ICE:  Ifosfamida 5 g / m2 pe zi, ziua 2 plus carboplatin AUC 5 plus etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3; la fiecare 14 zile sau

– GDP:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus dexametazonă 40 mg în zilele 1-4, plus cisplatină 75 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 zile sau

– GEM-P:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus metilprednisolon 1000 mg/m2 in zilele 1-5, plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 15; la fiecare 28 de zile sau

– Gem-P:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8 plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile sau

– R + GEMOX:  Rituximab 375 mg/m2, plus gemcitabină 1000 mg/m2, plus oxaliplatin 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 14 zile sau

– ESHAP: Etoposid 40 mg/m2/zi, plus metilpredinsolon 500 mg/zi, plus cisplatină 25 mg / m2 / zi prin perfuzie intravenoasă continuă (CIV) timp de 4 zile, plus citarabina (Ara-C) 2 g/m2 pe zi in ziua  5  sau

– DHAP: dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile  sau

– R-DHAP: dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 3; la fiecare 21 de zile, plus rituximab 375 mg/m2 pe săptămână timp de 4 săptămâni începând cu ziua 1 a primului ciclu  sau

– R-DHAP-VIM-DHAP: Cisplatin 100 mg / m2 în ziua 1, prin perfuzie intravenoasă continuă, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus dexametazona 40 mg / zi în zilele 1-4; VIM = etoposid 90 mg / m2 în zilele 1, 3 și 5, plus ifosfamida 1200 mg / m2 iv in zilele 1-5, plus metotrexat 30 mg / m2 iv în zilele 1 și 5; rituximab 375 mg / m2 se administrează în ziua 5 a curelor DHAP sau în ziua 6 a curei VIM  sau

– DHAP-VIM-DHAP: Cisplatin 100 mg / m2 în ziua 1, prin perfuzie intravenoasă continuă, plus citarabina 2 g / m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus dexametazona 40 mg / zi în zilele 1-4; VIM = etoposid 90 mg / m2 în zilele 1, 3 și 5, plus ifosfamida 1200 mg / m2 iv in zilele 1-5, plus metotrexat 30 mg / m2 iv în zilele 1 și 5

Pacienții care nu sunt eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului = paliativ):
– GV: Gemcitabina 1000 mg / m2, plus vinorelbine 30 mg/m2 în zilele 1 și 8; la fiecare 21 de zile sau

– GVP: Gemcitabina 1000 mg/m2, plus vinorelbine 30 mg/m2 în zilele 1 și 8 plus prednison 100 mg în zilele 1-8; la fiecare 21 de zile sau

– ViGePP:  Vinorelbine 25 mg / m2 în asociere cu gemcitabină 800 mg / m2 în zilele 1 și 8 plus procarbazină 100 mg/m2 în zilele 1-7, plus prednison 60 mg / m2 în zilele 1-15; la fiecare 28 de zile sau

– IEV: Ifosfamida 2500 mg/m2, plus etoposid 150 mg/m2 în zilele 1-3, plus Epirubicin 100 mg/m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile sau

– MINE: Ifosfamida 2660 mg/m2/zi în zilele 1-3, plus etoposid 300 mg/m2 intr-o doză în zilele 1-3; urmată de ifosfamida 3300mg / m2 în zilele 1-3, plus mitoxantrona 20 mg / m2 în ziua 1 daca nu se obtine raspuns complet sau

– IVAD: Ifosfamida 1500 mg/m2, plus etoposid 100 mg/m2, plus citarabină 100 mg/m2, plus dexametazona 40 mg în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile sau

– Mini-BEAM: busulfan 60 mg/m2 în ziua 1, plus etoposid 75 mg/m2 în zilele 2-5, plus citarabină 100 mg/m2 la fiecare 12 ore în zilele 2-5, plus melfalan 30 mg/m2 în ziua 6 ; la fiecare 28 de zile sau

– EPOCH: Doxorubicin 10 mg/m2/zi, plus etoposid 50 mg/m2/zi, plus vincristină 0,4 mg/m2/zi prin perfuzie intravenoasă continuă, în zilele 2-4, plus ciclofosfamida 750 mg/m2 în ziua 6, plus prednison 60 mg/m2/zi,  zilele 1-6; la fiecare 21 de zile sau

– R-EPOCA: Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1, plus doxorubicină 15 mg/m2/zi, plus etoposid 65 mg/m2/zi, plus 0,5 mg vincristină/zi prin perfuzie intravenoasă continuă, în zilele 2-4, plus ciclofosfamidă 750 mg/m 2 în ziua 5, plus prednison 60 mg/m2 în zilele 1-14; la fiecare 21 de zile  sau

– Lenalidomidă 25 mg PO în zilele 1-21; la fiecare 28 de zile până la progresia sau toxicitate inacceptabilă.

Unii pacienti au un risc crescut de recidiva SNC, aici fiind inclusi cei cu afectarea sinusurilor paranazale, testicole, maduva hematogena, sau avand 2 sau mai multe sedii extranodale cu LDH crescut. La acesti pacienti se recomanda profilaxia SNC  cu 4-8 doze de Metotrexat si /sau Citarabina  intratecal sau 3-3,5 g/m2 de MTX sistemic. Pentru pacientii cu prezentare concomitenta de afectare SNC se recomanda tratament cu 4-8 doze de Metotrexat si /sau Citarabina intratecal si/sau 3-3,5 g/m2 de MTX

Pentru prezentarea concomitentă a bolii SNC cu invazie parenchimatoasă, metotrexat sistemic (≥3 g / m2) trebuie să fie încorporat ca parte a planului de tratament.  Metotrexat/citarabină intratecal și/sau 3- 3,5 g / m2 metotrexat sistemic, ar trebui incluse ca parte a planului de tratament pentru prezentarea concomitentă a bolii SNC cu invazia leptomeningeala. Plasarea rezervorului Qramaya ar trebui să fie luata în considerare la pacienții cu boală leptomeningeala. Cand se administreaza doze mari de metotrexat, pacienții ar trebui să fie pretratati cu hidratare si alcalinizarea urinei, iar apoi vor primi leucovorin ca salvare, care începe la 24 ore după începerea perfuziei cu metotrexat.  Funcția renală și hepatică trebuie monitorizată. Recuperarea adecvată a hemogramei trebuie confirmata înainte de inițierea următorului ciclu de R-CHOP.

Pacienții cu factori de risc pentru invazia SNC (vârsta >  60 de ani, LDH crescuta, stadiul III sau IV, ECOG > 1, sedii  extranodale > 1, invazia rinichilor  sau a glandelor suprarenale) trebuie luati în considerare pentru profilaxia SNC. Metoda prin care trebuie administrata profilaxia este controversata. Metotrexat intratecal administrat cel puțin o dată pe ciclu sistemic de tratament a fost folosit timp de mai mulți ani. Mai recent studiile retrospective au sugerat ca profilaxia cu doze mari IV de Metotrexat poate fi asociată cu o mai mica incidența de recidive SNC.  Metotrexat sistemic cu leucovorin de salvare a fost încorporat în condiții de siguranță în ciclul R-CHOP-21, cu metotrexat administrat în ziua a 15 a ciclului  R-CHOP la 21 de zile. Cu toate acestea, alte rapoarte sugerează că profilaxia SNC este insuficientă pentru a preveni recidiva  SNC. Ghidurile  NCCN recomanda in prezent profilaxia  SNC cu 4 până la 8 doze de metotrexat intratecal și/sau citarabina sau 3-3,5 g/m2 de metotrexat sistemic.

Evaluarea răspunsului la tratament pentru stadiul  I-II

În cazul în care planul de tratament implică RT, restadializarea ar trebui să se facă după finalizarea primei linii de chimiommunoterapie  înainte de inițierea RT, deoarece doza de RT va fi influențată de rezultat. În cazul în care restadializarea intermediara demonstrează un raspuns complet-RC (PET-negativ), va fi finalizat cursul planificat al tratamentului cu aceeași doză de RT. Dacă restadializarea intermediara demonstrează un raspuns partial-RP (PET-pozitiv), tratamentul cu o doză mai mare de RT este  corespunzător. Este oportun să se înscrie pacienții cu RP interimar in  studiu clinic. În prezent, nu există date care să sugereze că un RP cu pozitivitate PET persistenta după 3 cicluri ar trebui să determine o modificare de tratament. Dacă scanarea PET este pozitiva după 6 cicluri de R-CHOP, pacientul poate trece la terapia de a doua linie, urmat de HDT/ ASCR cu sau fără RT.

Pacientii cu boala primara refractara sau boala progresiva sunt gestionati ca boala refractara sau recidivata.

La pacientii cu RC după terminarea restadializarii posttratament se recomanda follow-up la intervale regulate (la fiecare 3-6 luni, timp de 5 ani și apoi anual sau daca se indica clinic). La acești pacienți, follow-up cu scanare CT este recomandat numai dacă este indicat clinic.

Pacienții cu RP și cei cu nici un raspuns la tratament sau boală progresivă sunt tratati asa cum s-a descris pentru boala recidivata sau refractara. RT paliativă  este recomandata pentru pacienții selectați care nu sunt candidati pentru chimioimunoterapie.

Evaluarea răspunsului la trament pentru stadiul III-IV

Daca stadializarea intermediară (după 2-4 cicluri de R-CHOP-21) demonstrează un RC/PR, se finalizeaza cele 6 cicluri de R-CHOP. Restadializarea la sfârșitul tratamentului se efectuează după terminarea tratamentului. Dupa restadializarea dupa sfarsitul tratamentului, observația este preferată pentru pacienții cu RC. Radioterapia  bolii initial voluminoasa (categoria 2B) sau prima linie de consolidare cu HDT / ASCR pot fi luate în considerare la pacienti selectati cu risc ridicat(categoria 2B) .Pacientii in RC sunt urmariti la intervale regulate (la fiecare 3-6 luni, timp de 5 ani și apoi anual sau daca este clinic indicat). La acești pacienți, follow-up imagistic cu CT trebuie efectuat la fiecare 6 luni timp de 2 ani după terminarea terapiei, iar apoi doar daca se indica clinic.

Pacienții cu RP (după terminarea tratamentului inițial) și cei care nu au răspuns la tratament sau boala progresiva sunt tratati așa cum s-a descris mai jos pentru boala recidivata sau refractara. RT paliativă  este recomandata pentru pacienții selectați care nu sunt candidati pentru chimioimmunoterapie.

Boala refractara

Toți pacienții cu DLCBL recidivat sau refractar ar trebui să fie luati în considerare pentru inscriere in studiile clinice disponibile. HDT/ ASCR este tratamentul de alegere pentru pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar care este chimiosensibil.

Pacienții care sunt candidați pentru HDT/ ASCR ar trebui să fie tratati cu a doua linie de chimioterapie, cu sau fără rituximab (în funcție de faptul dacă pacientul este considerat a fi refractor la regimurile cu rituximab anterioare).

Regimuri terapeutice sugerate (cu sau fără rituximab) includ următoarele:

– DHAP (dexametazona, cisplatină, citarabina)

– ESHAP (metilprednisolonă, etopozida, citarabină, cisplatină)

– PIB (gemcitabină, dexametazona, cisplatină)

– ICE (ifosfamide, carboplatin și etoposid)

– MINE (mitoxantrona, ifosfamida, mesna, etoposid)

Pacienții cu RC sau RP dupa a doua linie de tratament ar trebui să fie luati în considerare în continuare pentru consolidare cu HDT/ASCT (categoria 1 pentru pacienții cu RC) cu sau fără Radioterapie(RT).  ISRT înainte de HDT/ASCT a demonstrat ca obtine rezultate bune in controlul bolii locale și a îmbunătățit rezultatele. Radioterapia additionala poate fi administrata la sedii  limitate cu boală prealabilă pozitivă înainte sau  după ASCT. Studiile clinice, incluzand  opțiunea transplantul alogen de celule stem, pot fi, de asemenea, luate în considerare.

Pacienții care nu sunt eligibili pentru HDT/ASCT ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic. Alternativ, în absența studiilor clinice adecvate, pacienții pot fi tratați cu rituximab in monoterapie sau următoarele scheme de chimioterapie (cu sau fara rituximab).

– Bendamustina

– Brentuximab edontin pentru boala CD30 + (categoria 2B)

– CEPP

– CEOP (ciclofosfamidă, etoposid, vincristină, prednison)

– DA-EPOCH

– PIB

– Gemcitabina, dexametazona, carboplatină

– GEMOX

– Lenalidomidă (non-GCB DLBCL)

Pacientii cu recidiva bolii dupa terapie cu HDT / ASCR ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic sau tratamentul trebuie individualizat. Cu toate acestea, cei cu boală progresivă după trei regimuri succesive

este puțin probabil să obțină un beneficiu suplimentar din schemele prezente de chimioterapie disponibile, cu excepția pacienților care au experimentat un interval lung fără boală.

Scheme de chimioterapie(rezumat)

Std  I si II non bulky(<10cm)

Se recomanda: 1. R-CHOP, 3 cicluri  plus Radioterapie(IFRT) sau

  1. R-CHOP, 6 cicluri cu sau fara IFRT
  2. IFRT se recomanda la pacientii care nu sunt candidati pentru chimioterapie.

Pacientii cu boala voluminoasa (10 cm sau mai mare) pot fi mai eficient tratati cu 6 cicluri de R-CHOP cu sau fara radioterapie locoregionala.

Std  III si IV

Pentru pacientii cu boala avansata se recomanda tratament cu R-CHOP-21

In cazuri selectate se poate asocia Radioterapie.

Ca alternativa la R-CHOP se recomanda cura EPOCH.

  1. Schema R-CHOP-21

Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push

Vicristinaina 1.4 mg/m2 *  ziua 1 (*nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min

Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 to 250* mL NS in 20 min – 1 h

(*utilizeaza 250 mL pentru dose mai mari de 1000 mg)

Prednisone 45 mg/m2 ** zilele  1-5

RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h

ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP

Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite.

  1. EPOCH.

Etoposid 50 mg/m2/i.v. PC de 96 ore zilele 1-5

Oncovin 0.4 mg/m2/i.v.  PC de 96 ore zilele 1-5

Doxorubicină 10 mg/m2/i.v. PC de 96 ore zilele 1-5

Ciclofosfamidă 750 mg/m2/i.v. ziua 6

Prednison 60 mg/m2/p.o. zilele 1-6.

Se repetă la 21 zile.

Pentru pacientii cu status prost de performanta sau cu functie ventriculara stanga scazuta se recomanda:

  1. R mini CHOP(la pacientii peste 80 de ani)
  2. CEPP+R(rituximab, ciclofosfamida, etoposide, procarbazina, prednisone)
  3. CDOP+R(rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina lipozomala, vincristina, prednisone)
  4. R-CEOP(rituximab, ciclofosfamida, etoposide, vincristina, prednisone)
  5. EPOCH cu doze ajustate +R(rituximab, etoposide, prednisone, vincristine,ciclofosfamida, doxorubicina)
  6. RGCVP(rituximab, gemcitabina, prednisone, vincristine,ciclofosfamida)
  7. CHOP (R-miniCHOP).

Rituximab, 375 mg/m2, ziua 1

Cyclophosphamide, 400 mg/m2, ziua 1

Doxorubicin 25 mg/m2, ziua 1

Vincristine 1mg/m2 , ziua 1

Prednisone 40 mg/m(2) in zilele 1-5.

Repeta la 21 de zile

  1. CEPP+R

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CEPP

Cyclophosphamide  600 mg/m2 IV ziua 1 si 8

Etoposide (VP 16) 70 mg/m2 IV zilele 1.2.3

Procarbazine 60 mg/m2 IV zilele  1-10

Prednisone 60 mg/m2 IV zilele 1-10

Repeta la 21 de zile

  1. CDOP+R

Doxorubicin lipozomala pegilata 40 mg/m2 /zi 1 IV

Vicristinaina 1.4 mg/m2   ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min

Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250* mL NS in 20 min – 1 h

(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)

Prednisone 100 mg/m2, zilele  1-5

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h, ziua  15 a fiecarui ciclu

G-CSF zilele 10-14

Repeta la 21 de zile

4.R-GCV

Gemcitabina 750/m2(ciclul I), 875mg/m2(ciclul II), 1000mg/m2(ulterior), IV, zilele 1si 8

Vicristinaina 1.4 mg/m2   ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min

Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h

(se utilizeaza 250 mL SF pentru doze mai mari de 1000 mg)

Prednisone 100 mg/m2 zilele  1-5

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2

Factor de crestere din ziua a 9-a,300 µg sc, zilele 9-17 sau pana  ANC > 5 x109/l

Repeta tratamentul la 21 de zile

  1. EPOCH cu doze ajustate +R

rituximab 375 mg/m2 IV ziua 1 (inaintea perfuziilor) and ziua  5 (inaintea ciclofosfamidei)

etoposide 50 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4

doxorubicin 10 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4

vincristine 0.4 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4

ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus ziua 5

prednisolon 60 mg/m2 X2/zi po zilele 1-5

filgrastrim 300 µg sc zilele 6-15 sau pana  ANC > 5 x109/l dupa cel mai mic nivel

Repeta dupa 21 zile, minim 6 cicluri

1.CEOP+R

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1,30 h – 8 h ziua  1 sau 2,

dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CEOP

Ciclofosfamida, 750 mg/m2, ziua 1

Etoposid 50 mg/m2 IV, ziua 1 si 100mg/m2, zilele2-3

Vincristine 1,4 mg/m2, ziua 1

Prednisone 40 mg/m(2) in zilele 1-5.

Repeta la 21 de zile