Limfom Hodgkin

Ultima Actualizare: 10 06 2024/Plesan Constantin 

Limfom Hodgkin

 

Generalitati

Limfomul Hodgkin (anterior, boala Hodgkin) este un limfom potential curabil cu histologie, comportament biologic și caracteristici clinice distincte. Boala este definită în ceea ce privește aspectul microscopic (histologic) și expresia markerilor de suprafață celulară (imunofenotip). Pentru a diagnostica limfomul Hodgkin o evaluare histologică este întotdeauna necesară și o biopsie excizionala a ganglionilor limfatici este recomandata pentru acest scop. Diverse studii imagistice sunt utilizate pentru stadializarea bolii pacientului.

Tratamentul limfomului Hodgkin consta in polichimioterapie, cu sau fără radioterapie. Tratamentul urmărește să echilibreze riscul de eșec al tratamentului cu riscul efectelor secundare tratamentului.

Fiziopatologie

Celulă de origine

Studiile moleculare ale celulelor tumorale izolate au demonstrat că celulele limfocitare predominante(LP) din limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara (LHNPL) sunt derivate din celulele B ale centrului germinal(CG) selectate antigenic, în timp ce celulele Reed-Sternberg (RS) din LH classic(LHc) par a fi derivate din celule B ale GC inapte, preapoptotic. Caracteristicile moleculare ale celulelor LP includ prezența genei lantului variabil(V) al imunoglobulinei(Ig)V rearanjata clonal și somatic mutanta. Aceste date au legat originea celulelor LP din LHNPL de celulele B ale centrului germinal limfatic(GC). O alta caracteristică importantă care sprijina aceasta legătura a fost expresia imunohistochimică a BCL6 (un marker celular B tipic al GC) în celule LP. Prin urmare, celulele LP pot fi morfologic fi observate într-o structura similara unui folicul limfatic secundar, care conține un GC reactiv. Derivarea LHNPL din CG este susținută de următoarele caracteristici: (1) expresia produsului genei BCL6 și CD40 de catre celulele LP; (2) apariția a numeroase celule T PD1 /CD4 +/CD57+ care înconjoară celulele LP, așa cum se vede în CG normal  si GC progresiv transformat (PTGC) ; (3) prezența unei retele de celule dendritice foliculare(FDC)[CD21 +/CD35 +] în nodulii tumorali; și (4) profilul global al expresiei genice.

Pe de altă parte, caracteristicile moleculare ale celulelor RS din LHc demonstrează că acestea sunt derivate din celulele B ale GC care au dobândit mutatii genice dezavantajoase ale lantului variabil al imunoglobulinei și în mod normal, ar fi fost supuse apoptozei.

Celulelor Reed-Sternberg le lipsesc markerii comuni B-Celulari

Pierderea fenotipului celular B de catre celulele RS este unica printre limfoamele umane în măsura în care celulele limfomatoase au suferit o reprogramare a expresiei genelor. Așa cum se arată în studiile expresiei genelor (GEP), celulele RS au pierdut expresia celor mai multe gene tipice celulelor B și au castigat expresia genelor, care sunt tipice pentru alte tipuri de celule ale sistemului imunitar.

Mai mult decât atât,  expresia genelor celulei RS este mai apropiată de cea a celulelor B transformate de virusul Epstein-Barr (EBV) și liniilor celulare derivate din limfoamele difuze cu celule mari care prezintă caracteristicile celulelor B activate in vitro.

Multiple cai de semnalizare si factori de transcriere au activitatea dereglata in celulele Reed-Sternberg

Foarte recent, studii biologice pe linii de celule LH, folosind noile tehnologii au arătat că mai multe căi de semnalizare și de factori de transcriere au activitatea dereglata in celulele RS. Caile implicate si factorii de transcripție au inclus factorul nuclear kappa B (NF- + B), kinaza Janus/traductori de semnal si activatori de transcriere (Jak-Stat), phosphoinositide 3-kinaza (PI3K) -Akt, kinaza reglata prin semnal extracelular(ERK),  proteina activatoare-1(AP-1) și receptori tirozin kinazici. Studii funcționale au arătat că, în celulele normale B ale GC, activarea receptorului CD40 conduce la inducerea mediată de NF-kB a factorului de reglementare 4 al interferonului/ factorului de transcrieire al oncogenei 1 a mielomului multiplu (IRF4/ MUM1).

Celulele LP din LHNPL și celulele RS din LHc au o morfologie diferită, fenotip diferit și model diferit de infecție cu  EBV. Celulele LP exprima CD20+, CD45+ și antigenul membranei epiteliale +(EMA), CD15 negativ. Celule RS expun CD15 pozitiv, CD30-pozitiv, CD45 negativ si CD3 negativ. Infectia EBV este de obicei prezentă numai în celulele RS ale LHc, care exprimă proteina membranara latenta 1(LMP1) codata de EBV.

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasifica limfomul Hodgkin în cinci tipuri. Scleroza nodulara, celularitate mixtă, depletie limfocitara si predominenta limfocitara sunt cele patru tipuri de limfom Hodgkin classic(LHC). Al cincilea tip, limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) este o entitate distinctă, cu caracteristici clinice unice și tratament diferit.

În limfomul Hodgkin clasic, celula neoplazică este celula Reed-Sternberg(RS). Celule Reed-Sternberg(RS) cuprind doar 1-2% din masa totală de celule tumorale.  Restul este compus dintr-o varietate de celule reactive, inflamatorii constând din limfocite, plasmocite, neutrofile, eozinofile și celule histiocitare. Majoritatea celulelor Reed-Sternberg sunt de origine celulara B, derivate din centrii germinali ganglionari, dar care nu mai pot produce anticorpi. Limfoamele Hodgkin  în care celula Reed-Sternberg este cu origine celulara T sunt rare, reprezentând 1-2% din limfomul Hodgkin clasic.

Celulele Reed-Sternberg exprima in mod constant antigenele CD30 (Ki-1) și CD15 (Leu-M1). CD30 este un marker al activării limfocitelor, care este exprimat de celulele limfoide reactive și maligne și a fost inițial identificat ca un antigen de suprafață celulară pe celule Reed-Sternberg. CD15 este un marker al granulocitelor , monocitelor și celulelor T activate, care nu este exprimat în mod normal de către celulele B.

Histologic Limfomul Hodgkin se clasifica in urmatoarele 5 tipuri:

1. Limfom Hodgkin Clasic include 4 tipuri

1.-Limfom Hodgkin, scleroza nodulara (LHSN)

2.-Limfom Hodgkin, celularitate mixta(LHCM)

3.-Limfom Hodgkin, depletie limfocitara(LHDL)

4.-Limfom Hodgkin cu predominenta limfocitara(LHPL)

1. Limfom Hodgkin nodular(folicular) cu predominenta limfocitara(LHPLN)

 Epidemiologie

 In SUA se estimeaza 8570 de noi cazuri și 910 decese de HL în Statele Unite în 2024. Pana la 90% dintre pacienții nou diagnosticați cu LH pot fi vindecați cu chimioterapie combinată și/sau radioterapie.

Prognostic

Prognosticul pacientului se bazează în mare măsură pe stadiul bolii și diverși factori de prognostic, care sunt  definiti în mod diferit de diferitele grupuri de cooperare(Grupul de studiu german al limfomului Hodgkin [GHSG] vs Organizatia Europeana pentru Cercetare si Tratamentul Cancerului [EORTC] și altele ).

Datele SEER/NCI raportează o rată de supraviețuire generala la 5 ani de 86,2%, in perioada 2006-2012. În plus față de stadiul bolii, mulți factori contribuie la probabilitatea de supraviețuire cu limfom Hodgkin.

Factorii care influențează prognosticul includ vârsta pacientului, prezența sau absența simptomelor B, stadiul bolii si rata de sedimentare a hematiilor(VSH).

 Factorii nefavorabili sunt reprezentati de:

– adenopatie mediastinală mare;

– > 2-3 sedii ganglionare de boala;

– simptomele B;

– implicarea extraganglionara;

– viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 in stadiu A  si >30 in stadiu B și

– boala stadiu avansat (stadiul III-IV).

Pe baza criteriilor descrise mai sus, pacienții sunt apoi clasificati in:

1. Stadiu precoce favorabil de LH (include pacienți cu stadiul I sau II care nu prezintă factori de risc descrisi de GSHG / EORTC sau NCIC)
2. Stadiu precoce nefavorabil de LH(include pacienți cu stadiul I și II și unul sau mai mulți factori de risc)
3. Stadiu avansat (include pacienți cu stadiile IIB, III și IV)

Sistemul prognostic cel mai frecvent utilizat in LH, boala avansata (stadiile III-IV) este Sistemul Prognostic Internațional (IPS), care utilizează următoarele variabile pentru a determina prognosticul:

-albumină serica < 4 g / dl

– Hemoglobină < 10,5g / dl

– sexul masculin

– Vârsta ≥ 45 de ani

– Boala stadiul IV (clasificarea Arbor)

– Leucocite (WBC) > 15.000 / mm3

– numar absolut de limfocite <  600 / mm3, < 8% din numărul total de leucocite, sau ambele

Fiecaruia dintre variabilele de mai sus i se atribuie un punct. Numărul total de puncte pentru factorii de prognostic este utilizat pentru determinarea riscului. Atunci când a fost aplicat la un grup de 5.141 de pacienți cu limfom Hodgkin, IPS a produs următoarele grupe cu rate de supravietuire la 5 ani:

-0 factori de prognostic: 84% SV la 5 ani

-1 factor de prognostic: 77% SV la 5 ani

-2 factori de prognostic: 67% SV la 5 ani

-3 factori de prognostic: 60% SV la 5 ani

-4 factori de prognostic: 51% SV la 5 ani

-5 sau mai mulți factori de prognostic: 42% SV la 5 ani

Aceste rezultate au fost validate in alte populatii, inclusiv la pacientii care au suferit transplant cu celule stem. Totuși, acest sistem de notare este cel mai aplicabil la pacientii cu boala stadiu avansat (stadiile III și IV).

Distributia pe stadii si SV la 5 ani in functie de stadiu la ambele sexe: 2006-2012(SUA)

Stadiu la diagnostic	Distributia stadiului   %	SV la 5 ani  %
Localizata(limitata la sediu primar)	16	91.5%
Regional (diseminata la ggl. regionali)	40	93.1%
Distant (cancer metastazat)	39	77.3%
Nestadializat	4	81.9%

Clasificare histopatologică

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasifica limfomul Hodgkin în cinci tipuri. Scleroza nodulara, celularitate mixtă, depletie limfocitare si predominenta limfocitara sunt cele patru tipuri de limfom Hodgkin classic(LHC). Al cincilea tip, limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) este o entitate distinctă, cu caracteristici clinice unice și tratament diferit.

În limfomul Hodgkin clasic, celula neoplazică este celula Reed-Sternberg. Celule Reed-Sternberg cuprind doar 1-2% din masa totală de celule tumorale.  Restul este compus dintr-o varietate de celule reactive, inflamatorii constând din limfocite, plasmocite, neutrofile, eozinofile și celule histiocitare. Majoritatea celulelor Reed-Sternberg sunt de origine celulara B, derivate din centrii germinali ganglionari, dar care nu mai pot produce anticorpi. Limfoamele Hodgkin  în care celula Reed-Sternberg este cu origine celulara T sunt rare, reprezentând 1-2% din limfomul Hodgkin clasic.

Celulele Reed-Sternberg exprima in mod constant antigenele CD30 (Ki-1) și CD15 (Leu-M1). CD30 este un marker al activării limfocitelor, care este exprimat de celulele limfoide reactive și maligne și a fost inițial identificat ca un antigen de suprafață celulară pe celule Reed-Sternberg. CD15 este un marker al granulocitelor , monocitelor și celulelor T activate, care nu este exprimat în mod normal de către celulele B.

Boala Hodgkin este unică printre cancere pentru că constituie un amestec de limfocite normale, plasmocite, stromă fibroasă şi celule neoplazice (celule Reed-Sternberg) răspândite printre ele.

Celulele Reed-Sternberg nu sunt patognomonice pentru că pot fi întâlnite(histologic) în mononucleoza infecţioasă şi cancerul de sân, dar prezenţa lor este necesară pentru diagnostic. Majoritatea celulelor Reed-Sternberg sunt derivate din celulele B ale centrului  germinal. Celulele Reed-Sternberg sunt celule mari cu doi sau mai mulţi nuclei cu nucleoli mari veziculari.

Există variante ale celulelor Reed-Sternberg ca celulele mononucleate Hodgkin, celulele L&H (limfocite şi histiocite).

Celulele L& H care apar în limfomul Hodgkin nodular cu predominanta limfocitara (LHNPL)  sunt celule mari cu nuclei lobulaţi şi nucleoli mici.

Celulele lacunare  sunt variante ale celulei Reed-Sternberg ce apar în limfomul Hodgkin (scleroza nodulară). Sunt celule mari cu nuclei neregulaţi, cu citoplasmă abundentă şi care prin fixare cu formalină se retrag producând lacune.

Imunohistochimie Celulele Reed-Sternberg din Limfomul Hodgkin Clasic(LHC) exprimă antigenul CD 15 şi CD 30. Celulele L&H din subtipul nodular cu predominenţă limfocitară(LHNPL) exprimă markeri celulari B ca CD 20 şi CD 45 (antigenul leucocitar comun) şi nu exprimă CD 15.

Clasificarea limfomului Hodgkin (WHO şi REAL)

1. Boala Hodgkin nodulară predominent limfocitară
2. Boala Hodgkin clasică:
3. Boala Hodgkin cu predominentă limfocitară
4. Boala Hodgkin scleroza nodulară
5. Boala Hodgkin cu celularitate mixtă

4, Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară

1. Boala Hodgkin nodulară cu predominenta limfocitară 5%.

Limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) reprezintă 5% din cazuri. Este o entitate clinică distinctă și nu este considerat ca făcând parte din limfomul Hodgkin clasic. Celulele tipice Reed-Sternberg sunt fie rare, fie absente în LHPLN. In schimb, celule limfocitare si histiocitare(L & H), sau celule ” popcorn” (nucleii lor seamănă cu floricele de porumb prajit), sunt văzute într-un fond de celule inflamatorii, care sunt predominant limfocite benigne.  Spre deosebire de celulele Reed-Sternberg, celulele L & H sunt pozitive pentru antigenele celulare B, cum ar fi CD20 și CD45 sunt negative pentru CD15 și CD30. Un diagnostic de LHNPL trebuie să fie susținut de studii imunohistochimice, deoarece poate apărea similar cu LHPL sau chiar unele limfoame non-Hodgkin.

Compoziţia  celulară este predominent cu limfocite B benigne. Celulele L& H sunt de tip B. Proliferarea  poate fi nodulară sau nodulară şi difuză. Se consideră că este de fapt un limfom de tip B. În evoluţie poate progresa spre un limfom cu celule mari de tip B. Vârsta medie a pacienţilor este de 30 ani. Raport  B/F =3/1.  Majoritatea pacienţilor (80%) se prezintă în stadiul I şi II de boală.  Afectează ganglionii periferici în special axilari, menajând mediastinul.

Aproximativ 90%  din pacienţi răspund complet la tratament şi 90% sunt în viaţă la 10 ani. Poate coexista cu un limfom non Hodgkin cu celule mari (ca o tumoră compusă) sau acesta poate apare ulterior.

2. Boala Hodgkin clasică  cu predominenta limfocitară 6%.  LHPLreprezintă cel puțin 6% din cazuri. În LHPL se observă celule Reed-Sternberg de tip clasic sau lacunar, pe un fundal de infiltrat limfocitar. Este nevoie de diagnostic imunohistochimic. Unele cazuri pot avea un model nodular(follicular). Clinic, modelele de prezentare și de supraviețuire sunt similare cu cele pentru LHCM.

Nodulii limfoizi sunt compuşi din limfocite de tip B. Celulele Reed-Sternberg exprimă CD 15 şi CD 30 similar ca şi celelalte subtipuri de BH clasică. Celulele Reed-Sternberg se găsesc la nivelul  mantalei foliculare sau la joncţiunea acesteia cu regiunile interfoliculare. Manifestările clinice sunt similare cu cele ale primului subtip doar că acest subtip apare la pacienţii în vârstă.

3. Boala Hodgkin, slecoroza nodulară -60-80%

În LHSN, care constituie 60-80% din toate cazurile de limfom Hodgkin, morfologia prezintă un model nodular. Benzi largi de fibroză divide ganglionul în noduli. Capsula este îngroșata. Celula caracteristica este celula Reed-Sternberg tipul lacunar, care are un nucleu monolobat sau multilobat, un nucleol mic și citoplasmă abundentă palida.

Morfopatologic este caracteristic prezenţa celulelor lacunare şi a sclerozei manifestată prin capsulă ganglionară îngroşată şi benzi de fibroză care divid ţesutul limfoid în noduli celulari.

Scleroza nodulară a fost subclasificată în tip I şi tip II în funcţie de frecvenţa celulelor lacunare şi a limfocitelor normale. În tipul II există un număr mare de celule Reed-Sternberg  cu o semnificaţie prognostică mai gravă. Clinic se prezintă cu ganglioni cervicali inferiori, supraclaviculari şi mediastinali. Aceasta implică, de obicei, mediastinul și alte sedii supradiafragmatice.  LHSN este frecvent observat la adolescenți și adulții tineri, in special femei.

Aproximativ  70% din pacienţi au boală limitată iar mediastinul este frecvent interesat.

4. 4. Boala Hodgkin – celularitate mixtă 15-30%.În LHCM, care constituie 15-30% din cazuri, infiltratul celular este de obicei difuz. Proliferarea este difuză compusă din limfocite, plasmocite, histiocite, eozinofile si celule Reed-Sternberg sau varianta mononucleară Hodgkin. Celulele Reed-Sternberg sunt de tip clasic (celule mari, cu nucleu bilobat, nuclei dubli sau multipli și un nucleol mare, eozinofil). LHCM afecteaza de obicei ganglionii limfatici abdominali si splina. Pacientii cu aceasta histologie au de obicei boala stadiu avansat, cu simptome sistemice. LHCM este tipul histologic cel mai frecvent observat la pacienții cu infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV).

Afectează orice vârstă, cu interesarea mai frecventă a ganglionilor limfatici abdominali şi a splinei.

5. Boala Hodgkin – depleţie limfocitară  1%

LHDL reprezintă mai puțin de 1% din cazuri.  Proliferarea în ganglion este difuză şi hipocelulară datorită fibrozei şi necrozei. Infiltratul în LHDL este difuz și de multe ori apare hipocelular. Sunt prezente un mare număr de celule Reed-Sternberg și variante sarcomatoase bizare.

Au fost descrise 2 subtipuri: reticular şi fibroza difuză. Tipul reticular conţine celule Reed-Sternberg numeroase şi pleomorfe. Tipul cu fibroză difuză prezintă fibroză marcată cu rare limfocite şi celule Reed-Sternberg.

LHDL este asociat cu varsta inaintata si status HIV pozitiv. Pacienții se prezintă de obicei cu boala stadiu avansat. Proteinele Virusului Epstein-Barr (EBV) sunt exprimate în multe dintre aceste tumori. Multe cazuri de LHDL diagnosticate în trecut au fost de fapt limfoame non-Hodgkin, de multe ori de tip anaplazic cu celule mari.

Apare la pacienţii în vârstă, cu boală simptomatică cu febră, icter, hepatosplenomegalie şi pancitopenie, adenopatii abdominale, invazie medulară. Stadiul la prezentare este avansat. Se asociază cu AIDS.

Etiologie

Etiologia limfomului Hodgkin este necunoscuta.

Agenții infecțioși, în special virusul Epstein-Barr (EBV), pot fi implicati în patogeneza. In functie de studiu, datele arată că până la 30% din cazurile de limfom Hodgkin clasic pot fi pozitive pentru proteinele EBV. In plus, un studiu sustine un risc crescut de limfom Hodgkin clasic după infecția cu EBV, cu un risc de aproximativ 1 la 1000 de cazuri.

Incidența pozitivitatii VEB variază în funcție de subtip.  Limfomul Hodgkin nodular cu predominanata limfocitatra (LHNPL) exprimă rar proteinele EBV,  în timp ce în limfomul Hodgkin clasic, pozitivitatea EBV este cel mai frecvent in varianta cu celularitate mixta. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care EBV poate conduce la limfom Hodgkin nu este cunoscut.

Pacientii cu HIV pozitiv, de asemenea, au o incidenta mai mare de limfom Hodgkin, comparativ cu pacienții cu HIV-negativ. Cu toate acestea, limfomul Hodgkin nu este considerat un neoplasm definitoriu pentru SIDA.

Predispoziția genetică joacă un rol în patogeneza limfomului Hodgkin. Aproximativ 1% dintre pacienții cu limfom Hodgkin au un istoric familial de boala si fratii unui individ afectat au un risc crescut de 3 până la 7 ori mai mare de a dezvolta boala. Cele mai multe dovezi pentru o etiologie genetică a fost stabilită în subtipul distinct de limfom Hodgkin  scleroza nodulara(LHSN). LHSN s-a dovedit a fi unul dintre tipurile cele mai ereditare neoplasme, cu un risc crescut de 100 de ori la gemenii identici.

Există dovezi că LHSN ar putea rezulta dintr-un răspuns imun atipic la un virus sau alt declanșator, la un  individ cu o predispoziție genetică pentru un astfel de raspuns.

Timp de decenii a fost cunoscut, ca genotipurile antigenului leucocitar uman specific(HLA) clasa II, incluzand HLA-DRB 1 și HLA-DQB1, sunt asociate cu LHSN, iar acest lucru a fost confirmat prin studii. Mai multe polimorfisme ale unui singur nucleotid în regiunea 6p21, care este bogata in gene asociate functiei imune, au fost asociate cu un risc de LHSN.

Semne şi simptome

Simptome

-Limfadenopatie asimptomatică poate fi prezenta (supradiafragmatica în 80% dintre pacienți).

-Simptome sistemice( pierdere în greutate inexplicabilă > 10% din greutatea corporală totală în ultimele 6 luni, febră inexplicabilă > 38º C sau transpirațiile nocturne abundente) sunt prezente la 40% dintre pacienți; în mod colectiv, acestea sunt cunoscute ca “simptome B”. Apar mai frecvent la pacienţii în vârstă şi au prognostic prost.

-Febră intermitentă este observată la aproximativ 35% din cazuri; rar se observa febra Pel-Ebstein clasica (febră mare timp de 1-2 săptămâni, urmată de o perioadă de 1-2 săptămâni de afebrilitate).

-Dureri în piept, tuse, dificultăți de respirație sau o combinație a acestora pot fi prezente din cauza unei mase mediastinale mari sau afectarii pulmonare; rar, apar hemoptizii.

-Pruritul poate fi present.

-Durere la sediul bolii ganglionare, precipitata de consumul de alcool, are loc la mai puțin de 10% dintre pacienți si este specifica pentru limfomul Hodgkin.

-Dureri de spate sau osoase pot să apară rar.

-Un istoric familial este, de asemenea, de ajutor; în special limfomul Hodgkin scleroza nodulara(LHSN) are o puternica componenta genetica si de multe ori a fost diagnosticat anterior în familie.

Examen clinic

Constatările examinării fizice în limfom Hodgkin includ următoarele:

– Adenopatii periferice apar  la 70-80% din cazuri. Limfadenopatie palpabila, fara durere poate fi văzută în zona cervicală ( 60-80%), axila ( 6-20%) și mai rar în zona inghinală ( 6-20%).  Adenopatia poate fi mediastinală (60%) sau retroperitoneală 25%.

– Implicarea inelului Waldeyer, incluzand amigdalele sau zonele occipitală sau epitrochleara se observă rar.

– Splenomegalie și/sau hepatomegalie pot fi prezente. Splenomegalia este frecventă la pacienţii cu celularitate mixtă, simptome tip B, adenoaptii subdiafragmatice.

Afectarea extraganglionară prin invazie directă (contiguitate) determină afectare E (extralimfatică) sau pe cale sanguină, determinând diseminare difuză (stadiul IV).

Sediile extralimfatice cel mai frecvent afectate sunt: ficatul, plămânul, măduva hematogenă. Afectarea pulmonară apare la 20% prin extensie directă de la ganglionii hilari. Invazia hepatică (5%) şi medulară (5-20%) apare invariabil la pacienţii cu afectare splenică.

– Sindromul venei cave superioara se poate dezvolta la pacienții cu adenopatie mediastinală masiva.

– Simptome sau semne SNC pot fi din cauza sindroamelor paraneoplazice, incluzand degenerarea cerebeloasa, neuropatie, sindromul Guillain Barre sau leucoencefalopatia multifocală.

Diagnosticul este stabilit pe baza examenului histopatologic al ganglionului biopsiat prin biopsie excizionala.

Biopsia tru-cut poate fi adecvata pentru diagnostic, dar se recomanda biopsie ganglionara excizionala. Cu toate ca aspiratia cu ac fin (FNA) este utilizata pe scară largă în diagnosticul tumorilor maligne, rolul său în diagnosticul limfomului este inca controversata si un diagnostic de limfom nu poate fi exclus printr-o biopsie  FNA negativa. Biopsia FNA trebuie evitată și este considerata a fi adecvata, împreună cu IHC numai atunci cand este diagnostica de LH, de către un expert hematopatologist sau citopathologist.

Aspiraţia cu ac fin este utilizată la pacienţii cu Boală Hodgkin cunoscută, pentru a evalua o recidivă sau boală reziduală.

Se recomandă evaluarea IHC. Celulele Reed-Sternberg de LHC exprima CD15 și CD30 în majoritatea pacienților și sunt, de obicei negative pentru CD3 și CD45. Celulele L& H din LHNPL sunt de obicei CD45 + și CD20 +, nu exprima CD3 sau CD15 și rareori exprima CD30. În plus, celulele L& H din LHNPL exprimă antigen epithelial de membrană, care de obicei care nu este prezent în LHC.

Diagnostic Diferential

Alte condiții care trebuie differentiate de limfomul Hodgkin includ următoarele:

1. Orice boală care se prezintă cu limfadenopatie și semne constituționale
2. Infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), infectia cu citomegalovirus, mononucleoza infectioasa.
3. Tuberculoza, Sifilis, Toxoplasmoza
4. Reacții de hipersensibilitate, boala serului.
5. Sarcoidoza
6. Alte tumori solide, cancer pulmonar cu celule mici
7. Limfom non-Hodgkin, in special limfomul difuz cu celule B si limfomul anaplazic cu celule mari, ambele putand avea expresia CD30.

Ocazional, limfomul Hodgkin se poate prezenta ca sindromul hemofagocitar(limfohistiocitoza hemofagocitara)

6. Sindromul hematofagocitar poate fi mai raspandit la pacientii cu expresia antigenului virusului Epstein-Barr (EBV) și are următoarele caracteristici:

-pancitopenie

-febră

-hepatosplenomegalie cu anomalii ale testelor funcției hepatice

-nivelurile serice crescute ale feritinei și a trigliceridelor

-fagocitoza celulelor hematopoietice de către macrofagele benigne

Analize de laborator

Ar trebui să fie efectuate Hemograma completa (CBC), studii pentru anemie (numar scăzut de celule roșii in sânge). Poate apare limfopenie, neutrofilie sau eozinofilie. Unii dintre acești factori au implicații prognostice. Anemia asociată cu limfomul Hodgkin este cea mai frecventa anemie de boala cronica. Cu toate acestea, aceasta poate rezulta din implicarea maduvei osoase prin tumora sau mai rar, de prezența unor autoanticorpi (rezultat pozitiv al testului Coombs pentru aglutininele la rece). Numărul de trombocite poate fi mărit sau scazut.

Rata de sedimentare a hematiilor (VSH) -un marker general al inflamației poate fi crescut in limfomul Hodgkin. Un VSH crescut a fost asociat cu un prognostic mai grav. Cu toate acestea, VSH este un test nespecific, care nu ar trebui sa fie utilizat pentru screeningul limfomului Hodgkin.

Lactat dehidrogenaza (LDH) poate fi crescută. Nivelurile LDH se pot corela cu incarcatura tumorala a bolii.

Creatinina serica poate fi crescuta în cazurile rare de sindrom nefrotic asociat cu limfom Hodgkin.  Fosfataza alcalină (ALP) poate fi crescută datorită implicarii ficatului sau implicarii osoase. Alte rezultate de laborator mai puțin frecvente includ hipercalcemie, hipernatremie și hipoglicemie (datorită prezenței autoanticorpilor anti insulină).

Un test pentru virusul imunodeficienței umane (HIV) este important in evaluarea limfomului Hodgkin, deoarece terapiile antiretrovirale pot imbunatati rezultatele bolii la pacienții HIV-pozitivi. De asemenea, ar trebui să fie luate în considerare screeningul pentru hepatita B și C.

Nivelurile serice ale citokinelor (interleukina IL-6, IL-10) și CD25 solubil (receptorul IL-2) se corelează cu încărcătura tumorală, simptome sistemice și prognoză, dar aceste studii sunt în general obținute numai în situații speciale sau în contextul unui studiu clinic.

Studii imagistice

Studiile imagistice sunt importante pentru stadializarea corectă a limfomului Hodgkin. Aceste studii includ radiografia pulmonara cu raze X, tomografie computerizata (CT) precum si tomografie cu emisie de pozitroni (PET). In plus studiile de imagistica pot ajuta la definirea marimii tumorale a bolii, care are implicatii  prognostice.

Definiția bolii voluminoase variază, dar în general este definită ca orice masă ganglionara mai mare de 10 cm (> 5 cm în unele studii) și o masă mediastinală mai mare de o treime din diametrul toracic măsurată la nivelul spatiului vertebral T5/6.

Scanarea CT

Istoric, radiografia cu raze X postero-anterioara (PA) și latero toracic au fost utilizate pentru a măsura masa mediastinala în relație cu diametrul toracic. Această abordare rămâne standardul de aur, dar odata cu disponibilitatea scanarii CT, radiografia toracică a fost înlocuită în mare măsură de CT.

CT cervical, torace, abdomen, pelvis, evidentiaza eventualele rezultate anormale care includ ganglionii limfatici mariti, hepatomegalie si/sau splenomegalie(cu sau fără anomalii focale parenchimatoase), noduli sau infiltrate pulmonare și pleurezie.

PET

Scanarea PET este acum considerată esențială pentru stadializarea inițială a limfomului Hodgkin, datorită capacității sale de a distinge între tumora viabila și necroză sau fibroză din masele reziduale, care sunt adesea prezente după tratament la pacienții care nu au alte dovezi clinice sau biochimice de boala.  Acest studiu imagistic(PET) este adesea realizat în colaborare cu scanarea CT. O masă mediastinală, reprezentând limfadenopatie mediastinală, este o constatare foarte frecventa in limfomul Hodgkin clasic, deși este mai puțin frecventa în limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL).

Colegiul American de Radiologie nu recomanda schimbarea chimioterapiei sau omiterea radioterapiei, pe baza răspunsului evidentiat prin scanare PET pentru pacientii cu stadiu incipient.

Scala PET cu 5 puncte(Criteriile DEAUVILLE )

Scor	Rezultat PET/CT
1	NU exista preluare
2	Preluare ≤ ca a mediastinului
3	Preluare > ca a mediastinului  dar ≤  decat a ficatului
4	Preluare moderat mai mare ca a ficatului
5	Preluare mult mai mare ca a ficatului si/sau leziuni noi
X	Noi zone de preluare improbabil legate de limfom

 

Biopsie și date histologice

Un diagnostic histologic de limfom Hodgkin este întotdeauna necesar. O biopsie ganglionara excizionala este recomandata, deoarece arhitectura ganglionului limfatic este importanta pentru clasificarea histologică.

În cazul în care un pacient prezinta limfadenopatie cervicala si factori de risc pentru cancer de cap și gât, punctia aspirativa cu ac fin(FNA) este recomandăta ca etapa de diagnosticare initiala, urmata de biopsie excizionala în cazul în care histologia cu celule scuamoase este exclusă.

Biopsii de măduvă osoasă sunt indicate în unele cazuri. Implicarea măduvei osoase este mai frecventă la pacienții vârstnici și cei cu boala stadiu avansat, simptome sistemice sau o histologie cu risc ridicat. Cu toate acestea, având în vedere incidența scăzută a implicării măduvei osoase, unii experți și grupuri de experți considera că biopsia de măduvă osoasă poate fi omisă, în special în stadiul incipient al bolii.  Există un calculator al riscului implicarii măduvei osoase disponibil pentru a ajuta la determinarea nevoii de biopsie  medulara.

Prelevarea unei colecții pleurale prin toracenteza și examinarea celulelor obținute poate fi utila în evaluarea  limfomului Hodgkin. Lichidul pleural poate fi un exudat sau transudat sau poate fi chilos.

Evaluarea sistemului nervos central (SNC) prin puncție lombară și imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) trebuie efectuate în cazul prezentei simptomelor sau semnelor de implicare a SNC. Implicarea SNC prin limfom Hodgkin este extrem de rară, dar a fost raportată.

 Evolutie

Diseminarea limfomului Hodgkin are loc prin intermediul cailor limfatice, hematogene și extindere directă. Invazia contiguă a sediilor extraganglionare(de exemplu, implicarea parenchimului pulmonar datorită extinderii directe a limfadenopatiei mediastinale mari) nu este considerată boală in  stadiul IV.

Evaluare preliminara

Evaluarea ar trebui să includă un istoric complet și examenul fizic (incluzand determinarea simptomelor B, intoleranta la alcool, prurit, oboseala, statusul de performanță, precum și examinarea regiunilor ganglionare, splină și ficat); teste standard de laborator (hemograma completa, trombocite, VSH, lactat dehidrogenază,

albumină și testele funcționale hepatice si renale);

Radiografia toracică este recomandata pentru pacienții cu masa mediastinalå mare.

PET/CT și CT cu contrast.

Cu toate ca scanarea CT de diagnostic va include, de multe ori regiunea cervicala, torace, abdomen sau pelvis, CT ar trebui să includă, cel puțin, zonele identificate ca fiind anormale pe scanarea PET. O scanare CT cervicala este recomandata pentru pacienții la care este planificată RT cervicala.

Se recomanda utilizarea PET pentru a defini extensia bolii. In orice caz, trebuie remarcat faptul că PET poate fi pozitiv în sedii  de infecție sau inflamație, chiar și în absența LH.

La pacienții cu sedii PET-pozitive în afara bolii deja identificate, sau în cazul în care sediile PET-pozitive sunt incompatibile cu prezentarea obișnuită de LH, se recomandă evaluarea clinică sau patologica suplimentara.

La pacienții cu LH nou diagnosticat in curs de stadializare preterapeutica cu PET/CT, biopsia de măduvă osoasă de rutină nu este necesară în cazul în care PET este negativ sau prezintă un model omogen de preluare de catre măduva osoasă. O biopsie adecvata a măduvei osoase trebuie efectuata în cazul in care PET afișează leziuni multifocale (trei sau mai multe) scheletale sau în cazul în care sunt prezente citopenii.

Evaluarea fracției de ejecție este recomandată pentru majoritatea pacienților in curs de chimioterapie pe bază de doxorubicină.

Testarea HIV si hepatita B ar trebui să fie efectuate pentru pacienții cu factori de risc pentru HIV sau prezentari de boala neobișnuita.

Teste ale funcției pulmonare incluzând testul capacității de difuzie a plămânilor pentru monoxidul de carbon (DLCO) sunt recomandate pentru pacienții tratați cu bleomicină.

Vaccinuri anti-gripal, pneumococic si meningococic sunt vaccinuri recomandate în cazul în care este avută în vedere radioterapie splenica(RT).

Un test de sarcină trebuie efectuat înainte ca femeile aflate in perioada premenopauzala sa fie supuse unui tratament. Chimioterapia pe bază de agenti alkilanti este asociata cu un risc mai mare de insuficienta ovariana prematura decat chimioterapia cu agenti non-alchilanti. Se recomanda conservarea fertilității (crioconservarea materialului seminal la pacienții de sex masculin, tesut ovarian sau crioconservarea ovocitului la femei) înainte de inițierea chimioterapiei cu agenți alchilanți sau RT pelvina.

Oophoropexia ar trebui să fie luata în considerare pentru a păstra functia ovariana la femei in pre-menopauza în cazul în care RT pelvina este gandita.

Stadializare

Pentru stadializare se recomandă:

–        biopsia revăzută de un hematopatolog,

–        istoric complet cu accent pe simptomele constituţionale,

–        examen clinic complet cu accent pe ganglionii limfatici, ficat, splină, inel Waldeyer,

–        teste de laborator de rutină (hemoleucogramă, VSH, teste hepatice),

–        radiografie toracică cu măsurarea raportului masă tumorală/diametrul toracic,

–        C.T. pulmonar şi abdominal,

–       PET

–       biopsia medulară la pacienţii cu stadiul II B, III şi IV, biopsie chirurgicală sau osoasă în cazul suspectării de leziuni extralimfatice (hepatice, osoase, pulmonară, cutanată),

• examen citologic al oricărei efuziuni.

 Clasificare și sisteme de stadializare pentru limfom Hodgkin

Stadializarea clinică implică evaluarea extensiei bolii măsurăta prin examen clinic, istoric si tehnici  imagistice. Clasificarea Ann Arbor (1971) este utilizat cel mai frecvent pentru limfomul Hodgkin. Clasifică cazurile în patru stadii, în principal pe baza afectarii ganglionilor limfatici.

Organizația Mondială a Sănătății (OMS)/Clasificarea Eeuropean-Americana a limfoamelor revizuita(REAL)  și sistemul de stadializare Ann Arbor modificat Cotswolds pentru limfomul Hodgkin (HL) sunt prezentate mai jos, precum și stratificarea riscului pentru HL.

Clasificarea OMS /REAL

1. Limfom Hodgkin cu predominenta limfocitara nodular(folicular)
2. Limfomul Hodgkin clasic  este grupat în următoarele 4 tipuri:

1- Limfom Hodgkin clasic scleroza nodulara

2- Limfom Hodgkin clasic cu predominenta limfocitara

3- Limfom Hodgkin clasic cu celularitate mixta

4- Limfocit Hodgkin clasic cu depletie limfoocitara

Sistemul de stadializare Ann Arbor(1971)  şi revizuirea Cotswalds  pentru Limfomul Hodgkin.

Stadiul I  – Invazia unei singure regiuni ganglionare limfatice (I) sau invazia

localizată a unui singur sediu sau organ extralimfatic (IE).

Stadiul II – Invazia a două sau mai multe regiuni ganglionare limfatice de aceeaşi parte a diagrafmului (mediastinul este considerat un singur sediu în timp ce ganglionii limfatici hilari când sunt invadaţi de ambele părţi constituie stadiul II);

-invazia localizată a unui sediu sau organ extralimfatic şi ganglionii limfatici regionali respectivi cu sau fără invazia altor regiuni ganglionare limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (II E).

Notă: Numărul regiunilor ganglionare invadate poate fi indicat printr-o   subnotare (de exemplu II3)

Stadiul III – Invazia regiunilor ganglionare limfatice de ambele părţi ale diafragmului (III), care poate fi acompaniată de afectarea localizată a unui sediu sau organ extralimfatic (III E), de invazia splinei (III S) sau ambele (III E+S).

III 1 – cu sau fără invazia splinei, ganglionilor limfatici hilari, celiaci sau portali.

III 2 – cu invazia ganglionilor limfatici paraaortici, iliaci şi/sau

mezenterici.

Stadiul IV –  invazie diseminată (multifocală) a unuia sau mai multor organe  extralimfatice cu sau fără invazie ganglionară limfatică asociată.

Simptome sistemice.

Fiecare stadiu este subdivizat în categoriile A şi B.

A – fără simptome sistemice.

B –  cu simptome sistemice:

–       scădere ponderală  > 10%  inexplicabilă în ultimele 6 luni;

–       febră > 380 C inexplicabilă.

–       transpiraţii nocturne profuze.

–       pruritul izolat nu introduce pacientul în categoria B.

E – invazia unui singur sediu extraganglionar care este contiguu sau proximal unui sediu ganglionar cunoscut.

X – boală voluminoasă (lărgirea mediastinului cu mai mult de 1/3 sau prezenţa  unei mase ganglionare cu un diametru maxim > 10 cm)

CS – stadiu clinic

PS – stadiu pathologic

Modificarea Cotswolds menține cadru de stadilaizare clinica si patologica in 4 stadii ale sistemului de stadializare Ann Arbor, dar adaugă, de asemenea, informații cu privire la semnificatia prognostica a bolii voluminoase (notata cu denumirea X) și regiunile de afectare extraganglionara (notate cu denumirea E ).

Desemnarea A și B denotă absența sau prezența simptomelor, respectiv;  Importanta modalitati imagisticii, cum ar fi tomografia computerizata(CT), este subliniat, de asemenea.

Stratificarea riscului în LH

Această clasificare a riscului are un impact în selectarea tratamentului și trebuie să fie făcută cu atenție la fiecare pacient cu HL)

1- stadiu incipient favorabil  Pacienții cu limfom Hodgkin classic stadiu clinic IA sau IIA, risc scazut sunt  definiti ca maxim două sedii ganglionare de boala, nu exista afectare extraganglionara, nici o boala mediastinala voluminoasa si VSH < 50 in absenta simptomelor B sau < 30 cu simptome B.

2- stadiu incipient nefavorabil (bulky și nonbulky)

Pacienții cu limfom Hodgkin classic stadiu clinic I sau II, cu risc nefavorabil include  adenopatie mediastinală mare,  > 2-3 sedii ganglionare de boala,  simptomele B, implicarea extraganglionara,  viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 fara simptome B si >30 cu simptome B.

1. Boala bulky:lărgirea mediastinului cu mai mult de 1/3 sau adenopatia > 10 cm.
2. Boala nonbulky: lărgirea mediastinului cu mai putin de 1/3 sau adenopatia < 10 cm.

3- stadiu avansat(stadiu IIB, III, IV)

Această clasificare are un impact în selectarea tratamentului și trebuie să fie făcută cu atenție la fiecare pacient cu HL)

Factorii nefavorabili sunt reprezentati de:

– adenopatie mediastinală mare;

– > 2-3 sedii ganglionare de boala;

– simptomele B;

– implicarea extraganglionara;

– viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 in stadiu A  si >30 in stadiu B și

– boala stadiu avansat (stadiul III-IV).

Masa mediastinala, un factor de prognostic nefavorabil la pacienții cu stadiu incipient de LH, se măsoară cel mai frecvent folosind raportul de masă mediastinala(MMR). MMR este raportul dintre lățimea maximă a masei tumorale mediastinale și diametrul maxim intratoracic. Orice masă cu MMR mai mare de 0,33 este definit ca boala voluminoasa. O altă definiție a marimii tumorale este un singur ganglion sau masă ganglionara, care este de 10 cm sau mai mare în diametru.

În conformitate cu modificarea Cotswolds a stadializării Ann Arbor sistem, boala voluminoasa, este definită ca o masă mediastinala mai mare de o treime din diametrul transversal interior al torace la  nivelul spatiului T5-T6 pe o radiografie toracica.

Factorii nefavorabili în boala stadiu incipient se bazează în mare parte pe studiile clinice efectuate de EORTC, Grupul de studiu German al Limfomului Hodgkin(GHSG) și National Cancer Institute din Canada (NCIC) .

Tabelul de mai jos prezintă exemple de factori de risc nefavorabili pentru stadiile I și II. Datele sunt incluse de la 3 organizații, incluzand grupul german de studiu al LH(GSHG), Organizatia Europeana pentru Cercetare si tratamentul cancerului (EORTC) si Institutul National al Cancerului din Canada (NCIC).

Factori de risc nefavorabili pentru Stadiile II si II de L. Hodgkin

Pe baza criteriilor descrise mai sus, pacienții sunt apoi clasificati după cum urmează:

1. Stadiu precoce favorabil de LH (include pacienți cu stadiul I sau II și nu prezintă factori de risc descrisi de GSHG / EORTC sau NCIC)
2. Stadiu precoce nefavorabil de LH(include pacienți cu stadiul I și II și unul sau mai mulți factori de risc)
3. Stadiu avansat (include pacienți cu stadiile IIB, III și IV).

Pacienții cu boală avansată(stadiul III si IV) sunt suplimentar stratificati folosind Scorul International Prognostic (IPS), care include următorii 7 factori de risc negativi (pentru fiecare factor prezent, pacientul primeste 1 punct):

-Albumina < 4 g / dl

-Hemoglobină < 10,5 g / dl

– Barbati

– Vârsta ≥ 45 ani

– stadiul IV de boala

– Leucocitoza: numarul de leucocite(WBC) > 15.000 /mcl

– Limfopenie: limfocite  < 8% din numarul total de leucocite și / sau numar absolut de limfocite  < 600 limfocite/mcl.

Un studiu internațional de evaluare a mai mult de 5000 de pacienti cu LHC avansat (stadiul III-IV), a identificat  cei 7 factori prognostici negativi factori, fiecare reducand rata de supraviețuire cu 7% până la 8% pe an.

Bazat pe scorul IPS, pacienții cu boală avansată pot fi clasificati după cum urmează:

-risc bun (IPS: 0-1 factori de risc)

– risc intermediar (IPS 2-3 factori de risc)

– risc prost (IPS 4-7 factori de risc)

 TRATAMENT

 

TRATAMENTUL LIMFOMULUI HODGKIN(HL) CLASIC PRECOCE (STADIUL I-II) CU PROGNOSTIC FAVORABIL

HL în stadiu incipient este definit ca acei pacienți cu boală în stadiul I sau II:

• Stadiul I – Implicarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ sau situs extralimfatic (IE)
• Stadiul II – Afectarea a două sau mai multe regiuni ganglionare limfatice de pe aceeași parte a diafragmului singur (II) sau cu implicarea unui organ sau țesut extralimfatic (IIE) limitat, contiguu.

Printre pacienții cu boală precoce (stadiul I până la II), există o stratificare ulterioară în boală cu prognostic favorabil și nefavorabil, bazată pe prezența sau absența anumitor caracteristici clinice, cum ar fi simptomele B, rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH), număr de regiuni implicate.

Factori prognostici favorabil:

– vârsta >50ani,

– absenta simptomelor B(febra>38⁰C, transpiratii profuze, scadere ponderala)

-VSH<30 la cei cu simptome B si <50 la cei fara simptome B

– adenopatie mediastinală mare < de 1/3 din diametrul cutiei toracice

– ≤2 regiuni ganglionare implicate

– fara extensie extraganglionara

Terapia initiala

Alegerea terapiei

Pentru pacienții cu LH în stadiu incipient, cu prognostic favorabil, chimioterapia combinată plus radioterapia în câmpul implicat (IFRT) are ca rezultat o supraviețuire mai mare fără boală în comparație cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, supraviețuirea generală este similară cu ambele abordări.

În timp ce RT acționează pentru a controla sediile cunoscute ale tumorii, chimioterapia vizează bolile oculte în afara câmpului de radiații. Combinația celor două modalități permite o scădere a numărului de cicluri de chimioterapie administrate.

Regimul de chimioterapie

ABVD (doxorubicină, bleomicina, vinblastină, dacarbazină) este regimul de chimioterapie combinată preferat pentru tratamentul stadiilor I-II de prognostic favorabil HL.

Regimul Stanford V cu radioterapie rămâne o alternativă acceptabilă.

ABVD se administrează la fiecare 14 zile în cicluri de 28 de zile; două administrații sunt considerate un ciclu. Pacienții tratați cu terapie cu modalități combinate primesc de obicei între două și patru cicluri de ABVD. Ca atare, timpul total de chimioterapie variază de la 8 la 16 săptămâni.

            ABVD

Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Dacarbazină 375 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Se repetă in ziua 28.

——————————————————————————-

             Stanford 5

Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15

Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15

Mecloretamină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15

Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. zilele 8 şi 22

Bleomicină 5  u.i./m2/zi zilele 8 şi 22

Etoposid 60 mg/m2/zi i.v. ziua 15

Prednison 40 mg/m2/zi p.o. la 2 zile

Se repetă in ziua 28.

ABVD a demonstrat o eficacitate superioară (adică, lipsa de progresie) și o toxicitate mai mică în comparație cu MOPP la pacienții cu prognostic nefavorabil, stadiu incipient și stadiu avansat.

Numărul de cicluri — ABVD (doxorubicină, bleomicina, vinblastină, dacarbazină) este chimioterapia preferată pentru majoritatea pacienților cu prognostic favorabil stadiul I până la II HL. În timp ce majoritatea studiilor care au evaluat această abordare au folosit patru sau mai multe cicluri de ABVD, s-au făcut încercări de a reduce numărul de cicluri de chimioterapie în încercarea de a reduce toxicitatea fără a compromite eficacitatea.

Se recomanda:

• 2-4 cicluri de ABVD urmate de IFRT de 20-30 Gy

Radioterapia pe campul implicat(IFRT) sau pe sediu implicat(ISRT), care necesită două până la patru săptămâni, începe de obicei la trei până la patru săptămâni după terminarea chimioterapiei. Principalele toxicități acute severe  sunt neutropenia, greața/vărsăturile și alopecia. Toxicitățile pe termen lung includ toxicitatea cardiopulmonară, care se observă mai frecvent la copii și în combinație cu iradierea mediastinală.

Iradiație pe câmp implicat (IFRT) – Câmpul de radiație este limitat la regiunile implicate clinic (de exemplu, mediastinal plus câmp supraclavicular bilateral inferior care acoperă întreg mediastinul).

Iradiație la sediul implicat (ISRT) – Câmpul de radiații include doar volumele tumorale pre și post-chimioterapie plus o marjă de țesut sănătos pentru a se adapta incertitudinilor în determinarea volumului tumorii pre-chimoterapie.

Pentru pacienții care primesc tratament combinat, se recomanda ISRT mai degrabă decât câmpuri de radiații mai mari. Volumul iradiat trebuie întotdeauna redus la minimum pentru a reduce riscul de complicații legate de tratament, în special cardiovasculare și de cancer secundar, iar datele preliminare sugerează că nu există compromisuri în ceea ce privește rezultatele.

Doza de radiații – Majoritatea studiilor care au evaluat utilizarea chimioterapiei în combinație cu radioterapie în câmp implicat (IFRT) în stadiul incipient al HL au administrat iradierea la o doză de 30 până la 40 Gy (administrată în fracțiuni individuale de 1,8 până la 2,0 Gy de cinci ori pe săptămână). Toxicitățile pe termen scurt și lung cresc pe măsură ce doza de radiații crește. Ca atare, s-au făcut încercări de scădere a dozei de RT administrată la pacienții cu boală în stadiu incipient. Deși este necesară o monitorizare suplimentară pentru a investiga rezultatele pe termen lung, dozele mai mici de RT par să fie asociate cu o toxicitate pe termen scurt și o eficacitate similară.

Rezultatele studiului german (German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 Trial  )sugerează că:

-două cicluri de ABVD urmate de radioterapie de 20 Gy pe câmp implicat (sau poate la locul implicat) pot fi un tratament suficient pentru pacienții cu prognostic favorabil HL în stadiu incipient, așa cum este definit de GHSG(≤2 sedii ggl +restul)).

-trei până la patru cicluri de ABVD urmate de radioterapia la locul implicat de 30 Gy pot fi utilizate pentru pacienții cu risc favorabil de boală în stadiu incipient care nu s-ar potrivi criteriilor de înscriere pentru studiul GHSG (de exemplu, cei cu trei sedii de boală).

Doze mai mari de radiații și un minim de patru cicluri de ABVD sunt utilizate pentru pacienții cu risc nefavorabil de boală în stadiu incipient.

Chimioterapia în monoterapie – Eficacitatea chimioterapiei în monoterapie pentru tratamentul HL în stadiu incipient a fost abordată într-un număr de studii clinice care compară chimioterapia singură cu terapia combinată.

Controlul bolii cu terapia combinată este superior în comparație cu chimioterapia în monoterapie, dar acest lucru trebuie cântărit în raport cu riscurile radioterapiei, inclusiv bolile cardiace și afecțiunile maligne secundare, în special la femeile tinere care prezintă un risc ridicat de dezvoltare a cancerului de sân după iradierea toracică.

Pentru pacienții cu prognostic favorabil stadiul I până la II HL, o alegere între terapia combinată și chimioterapie trebuie să țină cont de preferințele pacientului și de riscul de complicații. Se sugereaza tratament cu chimioterapie numai pentru femeile tinere (vârsta <30) cu boală care necesită iradiere care include sânii. Această preferință pune o valoare mai mică pe riscul crescut de recidivă și o valoare mai mare pe evitarea complicațiilor asociate radiațiilor. RT modernă cu doză mai mică și dimensiune mai mică a câmpului este probabil asociată cu o toxicitate mai mică pe termen lung decât tratamentul cu doze mai mari de dimensiunea câmpului mai mare, fără a compromite eficacitatea, dar acest lucru trebuie confirmat cu o urmărire mai lungă a pacienților tratați folosind aceste tehnici.

Urmărirea pacientului

După terminarea tratamentului planificat inițial pentru HL, pacienții trebuie evaluați pentru a determina răspunsul bolii la tratament și trebuie urmăriți longitudinal pentru recidivă.

Evaluarea răspunsului — La o lună de la finalizarea terapiei planificate, răspunsul la tratament trebuie documentat prin anamneză, examen fizic și studii de laborator (hemoleucograma completă, rata de sedimentare a eritrocitelor [VSH] și profil biochimic).

Studiul imagistic post-tratament de elecție este scanarea tomografiei cu emisie de pozitroni/tomografie computerizată (PET/CT), care oferă informații despre dimensiunea și activitatea maselor reziduale și permite distincția dintre boala activă și fibroză.

PET/CT trebuie obținute la șase până la opt săptămâni după terminarea chimioterapiei și la trei luni după terminarea terapiei cu radiații (RT). Imagistica PET/CT obținută mai devreme poate demonstra o absorbție crescută din cauza unei reacții inflamatorii la tratament.

S-a obținut o remisiune completă dacă sunt îndeplinite toate următoarele criterii:

-Nu există dovezi de boală sau simptome legate de boală în istoricul și examenul fizic.

-Toate masele reziduale post-tratament sunt negative la scanarea PET.

-Splina si ficatul sunt nepalpabile si fara noduli.

Pentru pacienții cu boală în stadiu avansat, criteriile de răspuns IWG iau în considerare și implicarea măduvei osoase. Dacă o biopsie de măduvă osoasă pre-tratament a fost pozitivă, o biopsie repetată de măduvă osoasă trebuie să fie negativă.

Supravegherea recăderii — După terminarea terapiei, restadializare și documentarea remisiunii complete, pacienții sunt consultați la intervale periodice pentru a monitoriza complicațiile tratamentului și pentru a evalua posibila recădere.

Cele mai multe recidive ale HL în stadiu incipient apar în primii doi până la trei ani.

Cele mai multe recidive ale HL în stadiu incipient apar în primii doi până la trei ani.

Mulți pacienți care recidivează după chimioterapie singură sau terapie combinată pot fi considerați candidați pentru chimioterapie cu doze mari și salvare cu celule hematopoietice autologe, ceea ce are ca rezultat controlul pe termen lung al bolii la cel puțin 50% dintre pacienți.

Tratamentul HL în stadiu incipient a devenit atât de reuşit încât la 15-20 de ani după tratament, rata globală a mortalităţii din alte cauze decât HL poate depăşi cea observată în HL.

Intr-o serie de 794 de pacienți, de exemplu, 124 au murit la o urmărire medie de 11 ani: 56 din HL, 36 din afecțiune maligna secundara, 15 din boli cardiace și opt din alte cauze.

A doua malignitate – Riscul estimat de apariție a unui al doilea cancer în urma iradierii (EFRT) cu sau fără chimioterapie este de aproximativ 15% la 15 ani după tratamentul HL. Cele mai frecvente tumori maligne secundare sunt leucemia acută nonlimfoblastică, limfomul non-Hodgkin și tumorile solide și apar atât după chimioterapie, cât și după radiații).

Boli cardiace — O varietate de complicații legate de iradierea cardiacă (aritmii, infarct miocardic și boală coronariană, pericardită, miocardită, revărsat și tamponada pericardică și moarte cardiacă) au fost documentate după RT cu doze mari care include întreg mediastinul.

Pentru pacienții la mai mult de 20 de ani după RT,  > 60 % au avut cel puțin o anomalie valvulară patologică (de exemplu, stenoză sau regurgitare aortică, regurgitare sau stenoză mitrală).

TRATAMENTUL CHL CU PROGNOSTIC NEFAVORABIL PRECOCE (STADIUL I-II) LA ADULȚI

 Factori prognostici nefavorabil:

– vârsta >50ani,

– prezenta simptomelor B(febra>38⁰C, transpiratii profuze, scadere ponderala)

-VSH<30 la cei cu simptome B si <50 la cei fara simptome B

– adenopatie mediastinală mare > de 1/3 din diametrul cutiei toracice sau raportul masa mediastinala/diametrul intratoracic >0,33) sau boala mediastinala >10cm

– >2-3 regiuni ganglionare implicate(3 – 4 sau mai multe regiuni ganglionare)

– extensie extraganglionara-orice boala extraganglionara

 Terapia ghidată de răspuns

– Pentru cLH  cu prognostic nefavorabil în stadiu incipient, se recomanda terapia ghidată de răspuns cu tomografia cu emisie de pozitroni (PET), mai degrabă decât un curs predeterminat de tratament. Această strategie permite individualizarea tratamentului pe baza răspunsului PET la tratamentul sistemic inițial. Ca rezultat, pacienții cu un răspuns robust la terapia inițială sunt scutiți de tratamentul inutil și de toxicitatea aferentă, în timp ce cei cu boală mai puțin sensibilă pot primi tratament modificat în funcție de natura și gradul de răspuns.

Terapia ghidată de răspuns implică:

– Două cicluri inițiale de chimioterapie sistemică

-Restadialzare interimară cu PET după două cicluri de tratament (PET2)

– Terapie suplimentară ghidată de răspunsul PET2

Nu există dovezi că supraviețuirea globală (SG) diferă cu utilizarea de rutină a terapiei cu modalități combinate (CMT; adică chimioterapia urmată de radioterapie [RT]) în comparație cu terapia ghidată de răspuns. CMT de rutină este asociată cu mai puține recăderi, dar cu mai multe efecte adverse (EA) legate de tratament tardiv.

Terapia sistemică inițială — Pentru pacienții cu prognostic nefavorabil cLH în stadiu incipient, se recomandă tratamentul inițial cu două cicluri de ABVD (doxorubicină, bleomicina, vinblastină, dacarbazină).

După tratamentul cu două cicluri de ABVD, terapia ulterioară este ghidată de răspunsul PET2.

ABVD include fiecare dintre următoarele medicamente administrate în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile; două tratamente sunt considerate un ciclu de tratament de 28 de zile.

Doxorubicină 25 mg/m2 intravenos

Bleomicina 10 unitati/m2 intravenos

Vinblastină 6 mg/m2 intravenos

Dacarbazina 375 mg/m2 intravenos

ABVD se administrează fără a ține cont de numărul absolut de neutrofile (ANC), fără reduceri de doză, întârzieri ale tratamentului sau suport pentru factorul de creștere (de exemplu, filgrastim). Intensitatea dozei >99% poate fi atinsă fără suport de filgrastim.

Toxicitate – Principalele reacții adverse acute de grad ≥3 sunt leucopenia (24%), alopecia (24%) și greața/vărsăturile (14%). Toxicitățile pe termen lung includ toxicitatea cardiopulmonară, neuropatia și a doua afecțiune maligne.

Rezultate – Niciun regim de chimioterapie nu a oferit un echilibru mai favorabil de eficacitate și toxicitate pentru cHL în stadiu incipient decât ABVD.

Răspunsul interimar PET2 – PET2 (adică PET după două cicluri de ABVD) este efectuat pentru a evalua răspunsul la terapia sistemică inițială.

Răspunsul este evaluat folosind sistemul de notare de cinci puncte (Deauville) conform clasificării Lugano:

-CR – Deauville scor 1 la 3

-Mai puțin decât CR – Deauville scor 4 la 5

RĂSPUNS COMPLET — Pentru pacienții cu CR pe PET2, CMT(cht +Rt) sau chimioterapie sunt opțiuni adecvate. Ambele abordări sunt asociate cu o supraviețuire similară pe termen lung, dar toxicitatea și riscurile de recidivă diferă. Recidiva poate fi mai frecventă numai cu chimioterapie, dar sunt disponibile tratamente eficiente pentru cHL recidivat. CMT a fost asociat cu mai multe tipuri de cancer secundare, dar riscul a scăzut cu chimioterapia contemporană și RT.

Terapie cu modalități combinate

Pentru pacienții cu CR pe PET2 care aleg CMT, se recomanda

-două cicluri suplimentare de ABVD (patru cicluri în total) urmate de RT la locul implicat de 30 Gy (ISRT) sau INRT.

Numai chimioterapie

-Tratamentul cu patru cicluri de AVD (doxorubicină, vinblastină, dacarbazină; adică, fără bleomicină suplimentară) după obținerea CR pe PET2, pe baza echilibrului mai favorabil al rezultatelor și toxicității cu AVD.

Tratamentul folosind patru cicluri suplimentare de AVD a obținut rezultate similare, dar o toxicitate mai mică în comparație cu patru cicluri suplimentare de ABVD

AVD

Doxorubicină 25 mg/m2 intravenos ziua 1 si 15

Vinblastină 6 mg/m2 intravenos ziua 1 si 15

Dacarbazina 375 mg/m2 intravenos, ziua 1 si 15

Se repeta la 28 de zile

RASPUNS INCOMPLET- DEAUVILLE 4

– Pentru pacienții cu situsuri extinse sau multiple ale Deauville 4 pe PET2, se recomanda  CMT (chimioterapie suplimentară plus RT) mai degrabă decât chimioterapia singură.

-Unii experți consideră că chimioterapia intensificată ghidată de răspuns este o alternativă acceptabilă, în special pentru pacienții care pot avea o toleranță mai mică la RT pe baza comorbidităților sau distribuției bolii.

Se foloseste Chimioterapie ca in LH refractar

Terapie cu modalități combinate

4 cicluri de AVD (6 cicluri în total) urmate de RT la locul implicat de 30 Gy (ISRT) sau INRT.

Sau

-4 cicluri de BEACOPP intensificat urmate de RT la locul implicat de 30 Gy (ISRT) sau INRT.30,6 Gy RT.

RASPUNS INCOMPLET- DEAUVILLE 5 — Se biopsiasa locul activității persistente pentru a exclude un diagnostic alternativ (de exemplu, infecție, o altă malignitate).

Managementul este ghidat de rezultatele biopsiei:

-Fără cHL viabil – Se trateaza ca la Deauville scor 4.

-CHL persistenta – ​Se trateaza ca pentru cHL refractar

Dacă nu se efectuează o biopsie, vom trata așa cum este descris pentru scorul Deauville 4.

 MONITORIZAREA

După finalizarea terapiei planificate, pacientul este monitorizat pentru recidivă și efectele adverse ale tratamentului. Imagistica ar trebui să fie limitată pentru a evita expunerea inutilă la radiații.

Pacientul trebuie văzut la fiecare trei luni în primul an, la fiecare patru până la șase luni în al doilea an și apoi anual.

Evaluarea include:  istoricul intermediar, examenul fizic și studiile de laborator, inclusiv:

Imagistica – Imagistica este efectuată conform indicațiilor clinice, dar imagistica de supraveghere de rutină nu este, în general, efectuată.

Dacă este indicat clinic, CT poate fi efectuat  3-6 luni în primii doi ani (adică, ≤4 CT în total) sau dacă se suspectează o recădere.

Pentru a reduce expunerea la radiații și pentru a evita rezultatele fals pozitive, tomografia cu emisie de pozitroni trebuie efectuată numai pentru o recădere suspectată.

TRATAMENTUL INIȚIAL AL ​​LIMFOMULUI HODGKIN CLASIC AVANSAT (STADIUL III-IV)

TRATAMENT INIȚIAL

Alegerea unui tratament inițial pentru cHL în stadiu avansat este individualizată, luând în considerare vârsta, comorbiditățile și caracteristicile prognostice.

-Vârsta <60 ani

-Vârsta ≥60 de ani

PACIENTI <60 ANI

 Pentru pacienții < 60 ani cu cHL în stadiu avansat, se recomandă BV+AVD (brentuximab vedotin, doxorubicină, vinblastină, dacarbazină) mai degrabă decât ABVD (doxorubicină, bleomicina, vinblastină și dacarbazină), pe baza supraviețuirii îmbunătățite într-un studiu de fază 3 [2].  Se administreaza 6 cicluri la 28 de zile

Tratamentul cu BV+AVD este în general limitat la pacienții <60 de ani și este contraindicat la pacienții cu neuropatie periferică.

 BV+AVD (brentuximab vedotin, doxorubicină, vinblastină, dacarbazină) este construită pe coloana vertebrală a ABVD (doxorubicină, bleomicina, vinblastină și dacarbazină), dar adaugă BV (brentuximab vedotin; anticorp anti-CD30 complexat cu monometil auristatina) în timp ce se elimină bleomicina.

 BV+AVD

Brentuximab vedontin 1,2 mg/kg IV in zilele  1 si 15

Doxorubicin         25 mg/m2 IV in zilele  1 si 15

Vinblastine 6 mg/m2 IV in zilele  1 si 15

Dacarbazine        375 mg/m2 IV in zilele  1 si 15

Repeta ciclul la 28 zile X 6 cicluri

Toxicitate – BV+AVD secvenţial este asociat cu neutropenie, infecţii şi neuropatie periferică.

Unii experți consideră BEACOPP escaladat (bleomicină, etoposidă, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, procarbazină și prednison) o opțiune acceptabilă pentru pacienții selectați cu prognostic advers (Scor de prognostic internațional [IPS] ≥4).

Datorită toxicității sale, BEACOPP (bleomicină, etoposidă, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, procarbazină și prednison) este în general limitată la pacienții apți din punct de vedere medical <60 de ani.

 BEACOP escaladat(cifrele in paranteza sunt dozele din BEACOPP standard)

Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. ziua 8

Etoposid 200(100) mg/m2/zi i.v. zilele 1-3

Doxorubicină 35(25) mg/m2/zi i.v. ziua 1

Ciclofosfamidă  1250(650) mg/m2/zi i.v. ziua 1

Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. ziua 8

Procarbazină 100 mg/m2/zi p.o. zilele 1-7

Prednison 40 mg/m2/zi p.o. zilele 1-14

G-CSF- SC5mcg/kg incepanda cu ziua 8

Se repetă in ziua 21e.

BEACOPP și escBEACOPP sunt asociate cu efecte adverse (AE) acute și tardive semnificative.

Toxicitate acută – Efeectele adverse comune sunt citopeniile, infecțiile, greața și alopecia.

Rata mortalității asociate tratamentului (TRM) în rândul pacienților tratați cu BEACOPP în studiile clinice este de aproximativ 2 la sută. Un TRM mai mare este observat la pacienții mai în vârstă (≥40 până la 50 de ani) și la cei cu o stare de performanță slabă. TRM a fost de 21% la 42 de pacienți (66 până la 75 de ani) tratați cu doza standard de BEACOPP

Toxicitate tardivă – Principalele complicații pe termen lung ale BEACOPP sunt cancerele secundare și sterilitatea.

-Al doilea cancer – La 10 ani, cancerele secundare(leucemie acută si limfomul non-Hodgkin) s-au dezvoltat la 6,8, 8,9 și 6,7% dintre pacienții tratați cu escBEACOPP, BEACOPP inițial și, respectiv, COPP-ABVD.

Infertilitate – Toxicitatea gonadală este semnificativă cu BEACOPP. Femeile au rate ridicate de amenoree și infertilitate, în timp ce bărbații dezvoltă de obicei azoospermie. Nici contraceptivele orale, nici analogii hormonului de eliberare a hormonului gonadotropin (GnRH) nu au fost eficienți în păstrarea fertilității la această populație.

Se așteptă rezultatele unui studiu de fază 3 în curs de desfășurare a nivolumab-AVD (doxorubicină, vinblastină, dacarbazină) versus BV+AVD (S 1826) ca tratament inițial pentru cHL în stadiu avansat.

 PACIENTI > 60 ANI

Pentru pacienții > 60 de ani cu cHL în stadiu avansat, se recomanda BV+AVD secvenţial mai degrabă decât alte regimuri, bazate pe echilibrul favorabil de eficacitate și toxicitate.

Comparativ cu alte regimuri, BV+AVD secvenţial asigură controlul precoce al bolii prin utilizarea unui singur agent BV (brentuximab vedotin), minimizează neurotoxicitatea prin tratamentul secvenţial mai degrabă decât simultan cu BV şi AVD şi reduce sau întârzie recăderile cu patru cicluri. a terapiei de consolidare a BV.

BV+AVD secvenţial — BV+AVD secvenţial (adică, terapia iniţială cu un singur agent(BV) urmată de şase cicluri de AVD [doxorubicină, vinblastină, dacarbazină] şi consolidarea ulterioară cu BV) este considerabil mai puţin toxică decât BV+AVD.

Administrare – BV+AVD secvenţial cuprinde [4]:

• Introducere cu BV – 1,8 mg/kg în ziua 1 și ziua 22 urmat de
• Șase cicluri de AVD (cicluri de 28 de zile)

-Doxorubicină – 25 mg/m2 IV în zilele 1 și 15

– Vinblastină – 6 mg/m2 IV în zilele 1 și 15

-Dacarbazină – 375 mg/m2 IV în zilele 1 și 15

• Consolidare cu BV – 1,8 mg/kg la fiecare trei săptămâni x 4

Toxicitate – BV+AVD este asociată cu neuropatie periferică și citopenii.

Neuropatia periferică a apărut la 2/3 dintre pacienții tratați cu BV+AVD, dar a fost temporară sau cel puțin parțial reversibilă la aproape toți pacienții. Neutropenia febrilă a apărut la 11% dintre pacienții tratați cu BV+AVD atunci când a fost administrat filgrastim.

RADIOTERAPIA(RT) – RT nu este utilizată în mod obișnuit pentru a trata pacienții cu cHL în stadiu avansat.

-Nu există niciun beneficiu demonstrat de RT consolidativă după obtinerea RC cu chimioterapie la pacienții cu cHL voluminos în stadiu avansat, așa cum s-a discutat mai sus.

-RT poate oferi un tratament eficient pentru pacienții fragili care nu pot tolera chimioterapia.

Pacienții cu o RC partiala după terminarea chimioterapiei trebuie tratați ca LHC refractar.

Boala voluminoasă — Boala voluminoasă (>10 cm sau >1/3 din diametrul toracelui) este o constatare prognostică adversă la pacienții cu cHL avansat.

Nu există dovezi convingătoare că radioterapia consolidativă (RT) este benefică pentru pacienții cu cHL voluminos care obțin un răspuns complet (RC) la chimioterapie.

MONITORIZAREA

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este utilizată pentru a documenta răspunsul după finalizarea chimioterapiei planificate.

Răspunsul la tratament — Răspunsul este evaluat utilizând sistemul de notare de cinci puncte (Deauville) conform clasificării Lugano:

• Răspuns complet (CR) – scor PET de la 1 la 3.
• mai putin de CR – scor PET 4 la 5; se ia în considerare biopsia pentru a exclude un diagnostic alternativ (de exemplu, infecție, o altă malignitate).

Supraveghere — După finalizarea terapiei planificate, pacientul este monitorizat pentru recidivă și efectele adverse (AE) ale tratamentului. Imagistica ar trebui să fie limitată pentru a evita expunerea inutilă la radiații.

Pacientul trebuie examinat la fiecare trei luni în primul an, la fiecare patru până la șase luni în al doilea an și apoi anual.

Evaluare

• evaluare clinică si de laborator
• Imagistica sunt în general efectuate numai pentru suspiciunea de recidivă.

Dacă este indicat clinic, CT poate fi efectuat  la 6 luni în primii doi ani (adică, ≤4 CT în total) sau dacă se suspectează o recădere. Pentru a reduce expunerea la radiații și pentru a evita rezultatele fals pozitive, PET-ul trebuie efectuat numai pentru o recădere suspectată.

TRATAMENTUL LIMFOMULUI HODGKIN CLASIC RECIDIVAT SAU REFRACTAR

 Majoritatea pacienților cu limfom Hodgkin clasic (cHL) obțin o remisiune completă după tratamentul inițial și experimentează controlul/vindecarea pe termen lung a bolii. Cu toate acestea, recăderea apare la 10%-15% la sută dintre pacienții cu prognostic favorabil în stadiu incipient de cHL și la 15%-30% la sută dintre pacienții cu CHL mai avansat. Aproximativ 10%-15% la sută dintre pacienți au boală refractară care fie nu răspunde la terapia inițială, fie progresează după un răspuns parțial inițial.

Scopul tratamentului cHL recidivat sau refractar (r/r) ar trebui să fie acela de a obține controlul pe termen lung a bolii, limitând în același timp toxicitatea și complicațiile terapiei. Chimioterapia de salvare poate obține un răspuns complet la mai mult de jumătate dintre pacienții cu prima recidivă a cHL sau boală refractară, dar supraviețuirea pe termen lung fără boală necesită, în general, transplantul autolog de celule hematopoietice (HCT).

Următoarele definiții se aplică pacienților cu cHL:

-Recădere – Reapariția bolii în locurile anterioare ale bolii și/sau în locuri noi după obținerea unui răspuns complet (RC).

-Progresie – Boală progresivă după obținerea unui răspuns parțial stabil (PR).

-Boala refractară – Nerealizarea CR sau PR inițială; aceasta poate fi primară (eșecul de a răspunde la terapia inițială) sau secundar (răspunsul inițial, dar eșecul de a răspunde după recidiva bolii).

Boala progresivă sau recidiva se prezintă de obicei cu simptome legate de mărirea ganglionilor limfatici, ficatului sau splinei. Progresia sau recidiva sunt recunoscute ca o creștere cu 50% a celui mai lung diametru al unei leziuni identificate anterior, apariția unui nou loc de boală sau implicarea nouă/recurență a măduvei osoase.

Detectarea bolii recidivante sau refractare

Cele mai multe recidive ale cHL prezintă simptome și/sau o leziune tumorala detectată la examenul fizic.

După finalizarea terapiei inițiale a cHL, se efectuează tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pentru a documenta un răspuns complet (CR).

Raspunsul complet(CR) care este definit ca scor PET de la 1 la 3 pe scala  de cinci puncte (Deauville), conform criteriilor Lugano.

Pacienții cu CR pot avea activitate PET reziduală limitată din cauza fibrozei/necrozei care este mai mică decât un răspuns parțial (PR; adică, scor PET 4).

Pacienții cu un scor PET de 4 până la 5 trebuie evaluați prin biopsie pentru a documenta cHL recidivat sau refractar.

 Biopsie – Diagnosticul de recădere a cHL necesită, în general, biopsia unei mase suspecte.

Este o practică bună să se obțină un diagnostic tisular la majoritatea pacienților cu suspiciune de recidivă a LHC. Alte surse potențiale de activitate PET în cazul unei recăderi tardive suspectate includ un al doilea cancer, cum ar fi un limfom non-Hodgkin sau o tumoare solidă, sau o afecțiune inflamatorie, cum ar fi leziuni asemănătoare sarcoidelor.

 Stadializarea — Restadializarea este recomandată în momentul recidivei, mai ales dacă pare să existe o recidivă izolată. Stadializarea este importantă pentru evaluarea prognosticului și pentru ghidarea tratamentului, inclusiv selecția și durata chimioterapiei, utilizarea radioterapiei și deciziile legate de transplantul de celule hematopoietice (HCT) și/sau imunoterapie.

Prognostic — Eficacitatea terapiei de salvare pentru cHL recidivat este asociată cu caracteristici clinice, cum ar fi vârsta, stadiul, simptomele, durata primei remisiuni, anemie și amploarea terapiei anterioare.

S-a identificat următorii factori de risc adversi în rândul pacienților care au recidivat după radioterapie primară sau chimioterapie:

-Timp până la recidivă ≤12 luni

-Boala în stadiul III sau IV la recidivă

-Scăderea hemoglobinei (<10,5 sau <12 g/dL la femei, respectiv la bărbați).

PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI

 Scopul tratamentului cHL recidivat sau refractar (r/r) ar trebui să fie acela de a obține controlul/vindecarea pe termen lung a bolii, limitând în același timp toxicitatea și complicațiile terapiei. În majoritatea cazurilor, supraviețuirea pe termen lung fără boală necesită transplantul autologe de celule hematopoietice.

Pacienții cu prima recidivă a cHL sau cHL refractar sunt, în general, tratați cu chimioterapie combinată intensivă (“chimioterapie de salvare“) sau chimioterapie țintită.

Acei pacienți cu un răspuns complet (RC) la restadializare prin tomografie cu emisie de pozitroni/tomografie computerizată (PET/CT) vor efectua HCT autolog, dacă sunt eligibili.

 Importanța minimizării poverii bolii — Supraviețuirea pe termen lung în contextul r/r cHL este cel mai probabil dacă se obține un CR, așa cum este definit de un PET/CT negativ. Cu toate acestea, unii pacienți cu un răspuns parțial (PR) la chimioterapia de salvare pot fi vindecați cu HCT autolog.

Pentru majoritatea pacienților, chimioterapia de salvare ar trebui să fie urmată de HCT autolog. Cei care realizează remisiune completa(CR), continua direct cu HCT.

Pentru pacienții care realizează remisiune partiala(PR) dupa terapia de salvare, se preferă utilizarea în continuare a chimioterapiei de salvare, a radioterapiei sau a chimioterapiei țintite (de exemplu, brentuximab vedotin) pentru a minimiza povara bolii înainte de HCT.

Cele mai frecvente scheme de chimioterapie de salvare pentru limfomul Hodgkin clasic( r/r cHL) sunt:

-ICE (ifosfamidă, carboplatină, etoposidă)– Toxicitatea hematologică este universală, aproximativ 35 la sută dintre pacienți necesită transfuzii de produse sanguine. Efectele secundare nonhematologice severe (gradul 3/4) includ infecția (23 la sută) și nefrotoxicitatea (1 la sută). Mobilizarea celulelor stem pare adecvată.

 -Ifosfamidă 5 g/m2 cu doză echivalentă de MESNA administrată timp de 24 de ore prin perfuzie continuă în ziua 2.

-Carboplatină la AUC 5 cu maxim 800 mg în ziua 2.

-Etoposidă 100 mg/m2/zi în zilele 1 – 3.

-Factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) 5 mcg/kg zilnic în zilele 5 până la 12.

– Regimuri care conțin gemcitabină – Cele mai frecvente regimuri sunt:

-GVD (gemcitabină, vinorelbină, doxorubicină lipozomală pegilată)

-PIB (gemcitabină, dexametazonă, cisplatină)

-BeGEV (bendamustină, gemcitabină, vinorelbină)

PIB

Gemcitabine 1000mg/m2 IV ziua 1 si 8 

Cisplatin 75mg/m2 IV ziua 1

Dexamethasone 40mg Oral zilele 1-4

-Factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) 5 mcg/kg zilnic în zilele 5 până la 12

Repeta la 21 de zile timp de 6 cicluri

 GVD

Gemcitabina 1000 mg/m2, in zilele 1 si 8

Vinorelbine 20 mg/m2, zilele 1 si 8

Doxorubicina lipozomala 15 mg/m(2) in zilele 1 si 8

-Factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) 5 mcg/kg zilnic în zilele 5 până la 12

Repeta la 21 de zile pentru transplant-naive patients,

Toxicitatea hematologică este universală cu aceste regimuri care conțin gemcitabină. Neutropenia febrilă este observată la aproximativ 15% dintre pacienți. Mobilizarea celulelor stem pentru HCT autolog este, în general, adecvată după aceste regimuri.

-DHAP (dexametazonă, citarabină, cisplatină)– Toxicitatea hematologică este universală, mai mult de jumătate dintre pacienți necesită transfuzii de produse sanguine. Efectele secundare nonhematologice severe (gradul 3/4) includ infecția (24%) și nefrotoxicitatea (6%). Mobilizarea celulelor stem pare adecvată.

–Chimioterapia vizată (de exemplu, brentuximab vedotin [BV] plus bendamustină) – Toxicitatea include citopeniile și infecțiile.

 Brentuximab vedotin [BV] plus Bendamustină

Bendamustine 90 mg/m2 IV ziua 1 si 2 ( 6 cycles numai)

Brentuximab 1.8mg/kg (max 180mg) IV ziua 1 ( 16 cycluri)

Durata ciclului la fiecare 21 de zile.

Numărul maxim de cicluri de bendamustină: șase

Numărul maxim de cicluri de brentuximab: șaisprezece.

Regimul ICE este de obicei administrat în spital (sau poate fi administrat în ambulatoriu pentru pacienți selectați) timp de trei zile, cu o durată de ciclu de 14 sau 21 de zile (in functie de recuperarea hemogramelor):

-Ifosfamidă 5 g/m2 cu doză echivalentă de MESNA administrată timp de 24 de ore prin perfuzie continuă în ziua 2.

-Carboplatină la AUC 5 cu maxim 800 mg în ziua 2.

-Etoposidă 100 mg/m2/zi în zilele 1 până la 3.

-Factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) 5 mcg/kg zilnic în zilele 5 până la 12.

 Pentru cHL care este refractar la terapia de salvare cu ICE sau care recidivează după ICE, în general se trateaza cu GVD.

Gemcitabina 1000 mg/m(2),in ziua 1 si 8

Vinorelbine 20 mg/m(2), zilele 1 si 8

Doxorubicina lipozomala 15 mg/m(2) in zilele 1 si 8

Repeta la 21 de zile pentru transplant-naive patients,

si

Gemcitabina 800 mg/m(2),in ziua 1 si 8

Vinorelbine 15 mg/m(2), zilele 1 si 8

Doxorubicina lipozomala 10 mg/m(2) in zilele 1 si 8

Repeta la 21 de zile pentru  post-transplant patients.

O alternativă acceptabilă pentru pacienții a căror boală este refractară la sau recidivează după ICE este de a trece direct la HCT autolog.

 Pentru pacienții cu boli comorbide semnificative (de exemplu, cei care sunt considerați neeligibili pentru HCT din cauza comorbidităților), putem trata în schimb cu chimioterapie cu un singur agent (de exemplu, gemcitabină), chimioterapie țintită, RT (mai ales dacă boala poate fi cuprinsă într-o radiație). port), sau imunoterapie cu scopul de a obține CR sau de a atenua simptomele și de a prelungi viața.

 Transplant de celule hematopoietice (HCT)

 HCT autolog – HCT autolog ar trebui considerat tratamentul de elecție pentru majoritatea pacienților cu r/r cHL

Remisiile susținute după HCT pot fi obținute la mai mult de jumătate dintre pacienții cu r/r cHL.

În schimb, supraviețuirea pe termen lung fără boală este mai puțin frecventă după chimioterapia de salvare (cu sau fără RT) care nu este urmată de HCT ;

HCT alogenă – HCT alogen poate fi oferit pacienților cu cHL ca terapie de salvare după recădere sau progresie după HCT autolog.

Chimioterapia și imunoterapie țintita – Conjugatul anticorp-medicament, brentuximab vedotin, oferă de preferință chimioterapie celulelor care exprimă CD30, inclusiv celulelor Hodgkin Reed-Sternberg ale cHL. Abordările de imunoterapie includ strategii pentru a depăși evaziunea supravegherii imune (adică blocarea punctului de control imun) și pot obține rate mari de răspuns în r/r cHL.

Brentuximab vedotin – Brentuximab vedotin (BV) este un conjugat anticorp-medicament care cuprinde un anticorp anti-CD30 legat de agentul anti-tubulinic, monometil auristatin E. În Statele Unite și Europa, BV este aprobat pentru tratamentul pacienților cu cHL după eșecul HCT autolog sau după eșecul a cel puțin două scheme anterioare de chimioterapie multi-agent la pacienții care nu sunt candidați pentru HCT. Un subgrup de pacienți a obținut remisiuni susținute, nemenținute, chiar și în absența transplantului, în timp ce alții au putut continua cu HCT alogenic de intensitate redusă.

 Blocarea PD-1

Liganzii morții programate 1 (PD-1), PD-L1 și PD-L2, sunt supraexprimați de celulele Hodgkin Reed-Sternberg în cHL, ceea ce duce la sustragerea supravegherii imune. Studiile prospective mici au raportat rate mari de răspuns la inhibitorii PD-1 (de exemplu, nivolumab, pembrolizumab).

În Statele Unite și Europa, nivolumab este aprobat pentru pacienții cu cHL care au recidivat sau au progresat după HCT autolog și brentuximab vedotin (BV) post-transplant.

Indicatie:

Pacienții cu limfom Hodgkin R/R care au suferit anterior un transplant de celule stem autologe și au fost tratați cu brentuximab.

-Nivolumab 240 mg IV la fiecare 2 săptămâni

SAU

-Nivolumab 480 mg IV la fiecare 4 săptămâni

Tratamentul va fi oprit după 2 ani de tratament sau la progresia bolii sau la o toxicitate inacceptabilă.

 Pembrolizumab este aprobat în Statele Unite pentru pacienții a căror boală este refractară sau a recidivat după două sau mai multe linii de terapie și în Uniunea Europeană pentru pacienții cu progresie după HCT autolog și BV sau care nu sunt eligibili pentru transplant și au eșuat pe BV. Pembrolizumab este aprobat pentru administrare ca 400 mg la fiecare șase săptămâni sau 200 mg la fiecare trei săptămâni de către US Food and Drug Administration.

Indicatii:

Limfomul Hodgkin R/R la pacienții care au suferit anterior un transplant de celule stem, dar care nu au primit brentuximab și nici un tratament anterior cu vreun anticorp care vizează PD1 sau PD-L1 sau PD-L2 sau CD137 sau OX40 sau  antigenul-4 asociat limfocitelor T anti-citotoxice (CTLA-4) .

R/R Limfom Hodgkin la pacienții care au avut 2 linii de tratament anterioare, dar nu au avut anterior un transplant de celule stem sau brentuximab sau niciun tratament anterior cu vreun anticorp care vizează PD-1 sau PD-L1 sau PD-L2 sau CD137 sau OX40 sau antigenul 4 asociat limfocitelor T anti-citotoxice(CTLA-4).

Terapia cu celule CAR-T – Celulele T autologe care poartă un receptor de antigen himeric (CAR) țintit împotriva CD30 pot obține o rată ridicată de răspunsuri durabile la pacienții tratați cu terapie de condiționare cu limfodepleție, cu doar o toxicitate modestă.

Radioterapia (RT)

Indicații pentru radiații  Decizia de a oferi RT depinde de următorii factori clinici

-Pentru pacienții care primesc transplant autolog cu celule stem – se indica RT pentru a obține CR înainte de transplant cu celule stem(HCT) sau pentru a consolida CR la pacienții care aveau boală voluminoasă în momentul recăderii.

Iradierea adjuvantă poate controla boala reziduală limitată și poate contribui la îmbunătățirea prognosticului.

-Prima recidivă târzie – Chimioterapia de salvare urmată de RT poate fi o opțiune pentru pacienți selectați cu o primă recidivă localizată, asimptomatică, tardivă (în general, la cel puțin câțiva ani după terminarea tratamentului inițial).

-Paliație fără intenție curativă – RT, cu sau fără chimioterapie sistemică sau chimioterapie țintită, poate oferi ameliorarea simptomelor la pacienții selectați care nu pot fi supuși chimioterapiei și/sautransplantului cu celule stem ( HCT) cu intenție curativă.

Managementul Limfomului Hodgkin recidivat sau refractor

Un principiu călăuzitor pentru gestionarea primei recidive a cHL sau a bolii refractare este încercarea de a obține un răspuns complet (CR) și apoi trecerea la transplantul autolog de celule hematopoietice (HCT). În unele cazuri, realizarea RC poate implica utilizarea secvenţială a chimioterapiei sistemice, a radioterapiei (RT), a chimioterapiei ţintite sau a imunoterapiei pentru a realiza RC înainte de HCT.

Tratăm inițial cHL recidivat sau refractar cu două cicluri de terapie de salvare cu ICE (ifosfamidă, carboplatină, etoposidă). Regimurile alternative pentru chimioterapia de salvare inițială pot fi selectate pe baza prezenței bolilor comorbide, a toxicității și a altor caracteristici clinice.

La trei săptămâni după terminarea terapiei de salvare cu ICE, efectuăm o tomografie cu emisie de pozitroni/tomografie computerizată (PET/CT) pentru a determina răspunsul.

Terapia ulterioară este ghidată de rezultatele PET/CT, după cum urmează:

CR – PET (Deauville) scor 1 la 3:

 Pacienții eligibili pentru HCT trebuie să treacă la HCT autolog.

Cei care au avut o boală voluminoasă în momentul recidivei sau o boală localizată care nu a fost iradiată anterior, pot primi consolidare RT la locul implicat după HCT.

Acești pacienți trebuie evaluați pentru tratamentul de întreținere cu brentuximab vedotin după HCT.

Răspuns parțial (PR) – PET (Deauville) scor 4 sau 5:

Pentru pacienții cu boală reziduală după două cicluri de ICE, în general, se trateaza cu două cicluri de chimioterapie de salvare de linia a doua (de exemplu, GVD [gemcitabină, vinorelbină, doxorubicină lipozomală pegilată] sau alte regimuri alternative de salvare).

PET/CT se efectuează trei săptămâni mai târziu, iar managementul este ghidat de rezultate, după cum urmează:

• Remisiune completa[CR] (scor PET de la 1 la 3) – Pacienții eligibili pentru HCT trebuie să treacă la HCT autolog.
• Remisiune partiala[PR] (scor PET 4 sau 5) sau boală progresivă – Boala care poate fi cuprinsă într-un port de radiații este tratată cu RT la locul implicat.

Se trece la HCT dacă nu există dovezi de progresie în afara câmpului de radiații; de reținut că PET/CT poate demonstra activitate persistentă legată de inflamație în câmpul de radiații.

Pentru boala care nu poate fi cuprinsă într-un port de radiații, se trateaza cu chimioterapie alternativă de salvare (de exemplu, DHAP [dexametazonă, citarabină, cisplatină]), chimioterapie țintită (de exemplu, brentuximab vedotin) sau imunoterapie (de exemplu, blocarea PD-1).

Pacienți neeligibili pentru HCT – Pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant cu celule stem(HCT) din cauza bolilor comorbide sau a vârstei înaintate sunt tratați cu scopul de a obține RC și controlul bolii pe termen lung.

De obicei se recomanda brentuximab vedotin sau gemcitabină ca un singur agent, mai degrabă decât chimioterapie combinată intensivă, cum ar fi ICE. Administrarea în serie a schemelor de chimioterapie cu un singur agent poate oferi beneficii cu toxicitate tolerabilă.

Acesta poate fi urmat de Radioterapie(RT), dacă este cazul, cu scopul de a realiza RC.

 URMARIRE

După terminarea terapiei, se urmaresc pacienții cu vizite de urmărire la fiecare 3 luni în primii doi ani și ulterior la fiecare 6 luni.

Vizitele de urmărire includ istoricul și examenul fizic pentru a monitoriza reapariția bolii sau a efectelor secundare ale terapiei și studii de laborator (de exemplu, hemoleucograma completă cu diferențială, rata de sedimentare a eritrocitelor [VSH] și studii chimice, inclusiv electroliți, funcție renală, și teste ale funcției hepatice).

Nu se recomanda efectuarea supravegherea de rutină PET/CT după remisiune completa(RC).

 Modalităţi terapeutice

Radioterapia

Prin acceleratorul liniar se furnizează raze X în domeniul 4-8 MeV. Câmpurile clasice de iradiere în Boala Hodgkin sunt:

1) Câmpul de iradiere „în manta” cuprinde ganglionii submandibulari, cervicali, supraclaviculari, infraclaviculari, axilari, mediastinali, hilari.

2) Câmpul paraaortic cuprinde ganglionii paraaortici de la bifurcaţia aortei până la limita inferioară a câmpului „în manta”, ganglionii hilari splenici şi splină.

3) Câmpul pelvin cuprinde ganglionii iliaci, inghinali, femurali până la limita superioară care este L5.

4) Câmpul „y” inversat cuprinde câmpul paraaortic şi pelvin.

5) Iradierea limfoidă subtotală include câmpul „în manta” şi paraaortic.

6) Iradiere limfoidă totală include campul „în manta”, câmpul paraaortic şi campul pelvin.

7) Iradierea pe câmp limitat cuprinde iradierea regiunii ganglionare iniţial invadate cu ajustarea câmpului la volumul tumoral după administrarea chimioterapiei.

Câmpurile supradiafragmatic şi subdiafragmatic nu sunt tratate simultan ci secvenţial. Regiunea cu volumul tumoral cel mai mare este iradiată prima.

Când se utilizează numai radioterapie ca tratament, se recomandă doza de 35 Gy la sediile clinic invadate, 30 Gy la zonele contigue clinic negative şi 25 Gy la zonele clinic negative noncontigue.

Când se asociază cu chimioterapia doza de iradiere este de 20-30 Gy după un răspuns clinic complet la chimioterapie.

Complicaţii acute: eritem local, anorexie, greţuri, vărsături, leucopenie, trombopenie.

Complicaţii tardive: pneumonita şi pericardita radică 5%, hipotiroidism, infertilitate, semnul Lhermite în 15% din cazuri (dureri fulgurante în coloana vertebrală cu iradiere în membre la flectarea capului), funcţia hematopoetică scăzută în zonele iradiate cu refacere parţială în 1-3 ani.

Chimioterapie

După chimioterapie cu MOPP sau ABVD rata  remisiunii complete  este între 73-81%, supravieţuirea la 10 ani fără semne de progresie este între 36-52%, iar supravieţuirea generală pe termen lung între 50-64%.

Durata optimă a tratamentului este de 4-6 cure de chimioterapie. Cura de tratament standard este considerată cura ABVD cu care se obţine supravieţuirea fără semne de boală la 5 ani de 60-70%.

Curele de chimioterapie se administrează la 21-28 de zile cu ajustarea dozelor în funcţie de hemogramă. Dacă dozele se reduc cu mai puţin  de 50% atunci se administrează cura pentru a nu afecta secvenţialitatea. Dacă este necesară o reducere mai mare de 50%  atunci se amână administrarea cu o săptămână dar nu mai mult.

Cele mai frecvente variante de chimioterapie utilizate includ ABVD și Stanford V.

Nu se recomandă utilizarea de rutină a factorilor de creștere.

Leucopenia nu este un factor de intarziere a tratamentului sau reducerea intensității dozei (cu excepția  BEACOPP escaladat).

Chimioterapia combinată constituie baza de tratament pentru pacientii cu LH stadiu avansat. Inițial regimul  MOPP (azot muștar, vincristină, procarbazină și prednison) a fost dezvoltat pentru pacienții anterior  netratați, cu LH foarte avansat și un termen lung de urmarire a pacientilor tratati cu regimul MOPP a confirmat faptul că această combinație poate vindeca LH avansat. MOPP a determinat o SV fara progresia bolii de 54% și o supraviețuire globală de 48% la 20 și 40 ani ulterior. Cu toate că regimul MOPP a avut un impact semnificativ asupra supraviețuirii pacienților care ar fi murit înainte prin boală progresivă, cel puțin o treime din pacienți au recidivat după chimioterapie MOPP si complicatiile pe termen lung au fost frecvent observate la pacienții care au a primit combinația MOPP.

Pentru a imbunatati rezultatele si scaderea toxicitatii, au fost dezvoltate alte combinații de chimioterapie, cum ar fi ABVD. Un trial initial randomizat a comparat cicluri alternante de ABVD și MOPP cu o schema MOPP modificată si regimul alternativ s-a dovedit a fi superior în ceea ce privește rata de remisiune completă, SV fara progresia bolii și supraviețuirea globală. MOPP, ABVD și MOPP alternând cu ABVD au fost comparate și răspunsul complet, SV fara progresia bolii a fost initial dovedite a fi superioare la pacienții care au primit programul alternativ ABVD.

Rezultatele acestor studii au condus la considerarea schemei ABVD ca fiind standardul de ingrijire pentru pacientii cu LH avansat bazat pe eficacitatea clinica a combinației, ușurința de administrare și profilul acceptabil de toxicitate.

Ca o alternativă la ABVD, regimul Stanford V a fost dezvoltat ca un regim de scurtă durată combinat cu radioterapia.  Primele rezultate cu acest regim au fost excelente cu o SV libera de progresie la 5 ani de 89% și o supraviețuirea globală de 96%. Două studii clinice randomizate ulterioare, care au comparat ABVD cu Stanford V n-au găsit nici o diferență în rata de răspuns, supraviețuirea fără progresia bolii sau supraviețuirea globală. În general, ABVD este considerata a fi superioara regimului Stanford V la pacienții cu stadii avansate ale bolii.

GHSG a dezvoltat noi regimuri pentru pacientii cu HL avansat, in particular BEACOPP cu doza standard si doză crescută.

Într-un studiu limitat la pacienti  mai tineri de 60 de ani, GHSG a constatat că șase cicluri de BEACOPP  escaladat, urmat de radioterapie pentru masele PET-pozitive a fost mai eficace în ceea ce privește SV fara progresia bolii și mai puțin toxica decât opt cicluri de același regimen. Acest lucru a condus la concluzia că șase cicluri de BEACOPP escaladat este standardul pentru LH avansat.

O meta-analiză a fost realizată, care a sugerat că șase cicluri de BEACOPP escaladat poate imbunatatii supravietuirea globala in comparatie cu ABVD.

În general, este clar că BEACOPP escaladat are o eficacitate mai mare decât ABVD la pacienții < 60 de ani, desi pacienții tratați cu BEACOPP escaladat au prezentat  mai multă toxicitate, în special pacientii apropiati de limita superioara a varstei de 60 de ani. Toxicitatea acută și pe termen lung pot să fie îmbunătățite prin utilizarea de șase si nu opt cicluri de BEACOPP. De asemenea este clar că aproximativ două treimi din pacienții cuLH avansat, nu ar avea nevoie de terapie intensive  cu BEACOPP escaladat, deoarece acestia vor fi vindecati cu ABVD.

Scheme utilizate în linia I

            1) ABVD

Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Dacarbazină 375 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15

Se repetă in ziua 28.

——————————————————————————-

            2) Stanford 5

Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15

Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15

Mecloretamină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15

Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. zilele 8 şi 22

Bleomicină 5  u.i./m2/zi zilele 8 şi 22

Etoposid 60 mg/m2/zi i.v. ziua 15

Prednison 40 mg/m2/zi p.o. la 2 zile

Se repetă in ziua 28.

——————————————————————————-

            3) BEACOP

Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. ziua 8

Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-3

Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. ziua 1

Ciclofosfamidă  650 mg/m2/zi i.v. ziua 1

Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. ziua 8

Procarbazină 100 mg/m2/zi p.o. zilele 1-7

Prednison 40 mg/m2/zi p.o. zilele 1-14

Se repetă in ziua 21e.

—————————————————————————–

Schemele de chimioterapie de linia a II-a (de salvare)

1. ICE

Ifosfamide: 5 g/m 2, ziua 2, IV in perfuzie

Mesna: 5 g/m 2, ziua  2,  IV  in perfuzie

Carboplatin: AUC 5, ziua  2, IV in perfuzie

Etoposide: 100 mg/m 2,  zilele 1-3 IV in perfuzie

2. ESHAP

Etoposid 40 mg/m2/zi IV in perfuzie continua zilele 1-4

Metilprednisolon 500 mg/zi IV IV in perfuzie continua zilele 1-4

Cisplatină 25 mg/m2/zi perfuzie IV continua zilele 1-4

Citarabină 2 g/m2 IV la 12 ore, doua doze, in perfuzie în ziua 5;

La 21-28 de zile pentru trei cicluri

        3)  DHAP

Dexametazon 40 mg/m2/zi i.v. zilele 1-4

Cisplatin 100 mg/m2/zi i.v. ziua 1 în perfuzie continuă

Ara-C 2g/m2 x 2 la 12 h în perfuzie de 3 ore  ziua 2.

Se repetă la 28 de zile.

 Complicații  postterapeutice

Boala cardiacă

Radioterapia in manta creste riscul riscul de boli coronariene, pericardită cronică, pancarditie, boli cardiace valvulare și tulburari în sistemul de conducere. Pacienții cu antecedente de iradiere mediastinala au o creștere de 3 ori a riscului de deces cardiac.

Un studiu efectuat la pacienți care au suferit anterior iradiere mediastinala pentru limfom Hodgkin, dar care nu au avut nici o dovada clinica a bolii cardiace a demonstrat o incidenta semnificativa a obstrucției slilentioase a arterei coronare si leziuni ventriculare anterioare. Pe baza acestor rezultate, este rezonabil să se inițieze screening-ul funcțional la 5 ani dupa RT la pacientii cu limfom Hodgkin.

Boala pulmonară

Regimul ABVD conține bleomicina, un medicament asociat cu toxicitate pulmonară legată de doză, în principal, pneumopatie interstițială, ceea ce poate duce la fibroza. Aditia iradierii in manta cresc leziunile pulmonare. Simptomele pulmonare, cum ar fi tuse sau dispnee la efort, sunt observate la 50% dintre pacienți. Scăderea funcției pulmonare este observată la aproximativ o treime din pacienți în timpul chimioterapiei ABVD, cu sau fără radioterapie. Acest lucru poate necesita reducerea dozelor sau chiar întreruperea tratamentului cu bleomicină.

Cu toate că toxicitatea acută este comună, incidența toxicității pulmonare severe pe termen lung este scăzut. Toxicitatea pulmonară letală a fost raportată la 2-3% dintre pacienții tratați cu regimul ABVD.

Cancere secundare

Leucemiile si tumorile solide secundare sunt cauze semnificative de morbiditate si mortalitate pentru pacientii care au primit tratamente la varste tinere, incluzand regimul MOPP si radioterapie in manta. Cu terapiile moderne, care pun accentul pe utilizarea pe scară largă a regimurilor ABVD și Stanford V și aplicarea de radiații doar pe campuri  implicate, incidența cancerelor secundare este de așteptat să fie mult mai mica.

Cea mai frecventa boala maligna dupa tratament limfomului Hodgkin este cancerul pulmonar.  Atat chimioterapia cu agenți alchilanți cat și iradierea sunt asociate cu o crestere de 10 ori mai mare a riscului relativ de cancer pulmonar. Fumatul poate crește și mai mult riscul. În plus, datele retrospective au sugerat ca supravietuirea este mai proasta la supravietuitori de limfom Hodgkin care dezvolta cancer pulmonar, comparativ cu cancerul  pulmonar de novo.

Sindroame mielodisplazice/ Leucemia mieloblastică acută (SMD / LMA) este o preocupare particulara. Riscul proiectat pentru a dezvolta MDS/LAM într-o perioadă de urmărire de 35 de ani, a fost de 2%. Regimul MOPP este asociat cu o incidență de aproximativ 5% din SMD / LMA. Cu regimul ABVD riscul este mai mic, mai puțin de 1%.

MDS/LMA este văzut de obicei în primii 3-8 ani după tratamentul pentru limfom Hodgkin; Ulterior, riscul pare să scadă. Aceste constatari sunt in concordanta cu biologia leucemii secundare după terapia cu agenti alkylanti. MDS/LMA se dezvoltă de obicei în contextul unui SMD cu anomalii citogenetice în cromozomi 5 și/ sau 7. Expunerea la agenți de alchilare ( mecloretamină utilizata în regimul MOPP) a fost implicată.

Expunerea la epipodofilotoxine (etoposid și teniposid) poate avea ca rezultat LAM care se dezvoltă în general, în termen de 3 ani si este asociata cu anomalii cromozomiale la banda 11q23.

Cancerul de san este de 19 de ori mai probabil să apară la pacienții tratați cu radioterapie in manta atunci când pacientele sunt mai tinere de 30 de ani. În cazul în care pacientele sunt expuse la radioterapie toracica atunci cand acestea sunt mai tineri de 15 de ani, riscul relativ crește la 136. Chimioterapia MOPP produce, de asemenea, un risc crescut pentru cancerul de san, atunci când este combinata cu RT.

Pacientii au un risc crescut de a dezvolta o varietate de alte tipuri de cancer. Acestea includ melanomul, limfom non-Hodgkin, sarcom de țesuturi moi, cancere ale glandelor salivare, cancerul pancreatic si cancerul tiroidian.

Infertilitate

Gradul de infertilitate variază foarte mult cu regimul utilizat. Chimioterapia  MOPP provoacă infertilitate permanentă la cel puțin 80% dintre bărbați și aproximativ 50% dintre femei.  Regimul BEACOPP a determinat infertilitate la aproape 100% dintre pacienții tratați. Regimurile ABVD si Stanford V prezintă un risc mai mic de sterilitate permanentă decât regimurile care conțin un agent de alchilare (de exemplu, MOPP ).

Grupul de studiu al limfomului EORTC a raportat o rată de 82% de recuperare a fertilității la pacienții de sex masculin care au fost tratați fără agenți de alchilare.  Avand in vedere prognosticul global excelent al limfomului Hodgkin și vârsta precoce de debut, este important să avem in minte conservarea fertilității atunci când se concep planuri de tratament pentru acesti pacienti. Printre opțiuni se numără prezervarea bancara a spermei pentru barbati si diverse tratamente farmacologice pentru femei, incluzand  agoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, stimularea ovariană și conservarea ovulelor.

Complicații infecțioase

Cu toate că splenectomia nu a fost efectuata în mod obișnuit, pacienții care au suferit o splenectomie sunt predispusi la sepsis bacterian secundar cu microorganisme incapsulate (in special Streptococcus pneumoniae). Terapia cu antibiotice  trebuie instituita imediat empiric la pacienții care au suferit o splenectomie și prezinta febră.

Vaccinare impotriva gripei anual, poate ajuta la reducerea incidenței și/sau a complicațiilor gripei la pacienții care au primit bleomicina sau radioterapie toracica.

Herpes zoster apare de obicei în dermatoamele iradiate anterior, dar această condiție poate, de asemenea, să apară si la pacienții care nu au fost iradiati.

Alte complicații

Sindromul Lhermitte (o senzație de șoc electric, care radiază de-a lungul spatelui si picioarelor la flextarea gâtului) poate să apară la aproximativ 15% dintre pacienți după iradiere in manta. Sindromul Lhermitte nu este asociat cu dezvoltarea de mielita radica si nu necesita tratament. Acest sindrom poate dura mai multe luni, dar se va rezolva în cele din urmă, fără sechele pe termen lung.

Cresterea hormonului stimulator tiroidian(TSH) apare la o treime din pacienții adulți după radioterapia cervicala / mediastinală.

Supraviețuitorii de limfom Hodgkin au o incidență crescuta de oboseală, stres psihic (anxietate, depresie), probleme de muncă, probleme de familie precum și probleme functionale sexuale crescute, comparativ cu persoanele fără această boală sau în raport cu supraviețuitorii de leucemie acută.

Prognostic

Factori prognostici agravanţi:

Pentru stadiul I şi II:

• masă mediastinală mare.
• boală extraganglionară localizată (leziune E)
• > 3 regiuni ganglionare invadate
• VSH > 50 mm/ 1h
• Simptome tip B

Pentru boală avansată (stadiile III şi IV, II B cu masă mediastinală mare sau leziuni E)

• albumină  < 4g/dl
• Hb < 10,5 g/dl
• genul masculin
• vârstă ≥ 45 ani
• stadiul IV de boală
• leucocite > 15.000/mm3
• limfocite < 600/mm3sau < 8% din leucocite

În funcţie de aceşti factori de risc se clasifică în trei grupe prognostice:

1. Stadiu incipient favorabil: stadiul I şi II fără nici un factor de risc
2. Stadiu incipient nefavorabil: stadiul I şi II cu unul sau mai mulţi factori de risc (masă mediastinală mare, > 3 sedii ganglionare, boală extraganglionară, VSH crescut, simptome tip B)

III.      Boală avansată: stadiul II B, stadiu III şi IV

Supravieţuirea

Stadiul I şi II  favorabil

Supravieţuirea fără semne de progresie a bolii a fost de 83% prin tratament  radioterapic şi de 90% prin tratament combinat, iar supravieţuirea generală la 10 ani a fost de 97-98%.

Stadiul I şi II nefavorabil

Supravieţuirea la 5 ani fără semne de progresie a bolii a fost de 68-87% cu supravieţuirea la 10 ani de 82-87%.

Stadiul II B, III şi IV (boală avansată)

Supravieţuirea la 10 ani fără semne de progresie a bolii este de 36-52%, iar supravieţuirea generală la 10 ani între 50-64%.

Educație pacientului

Inainte de inceperea tratamentului, pacientii cu limfom Hodgkin trebuie sa fie informati despre complicatiile potentiale ale terapiei, incluzand riscul de boli cardiace, toxicitate pulmonară și cancere secundare. Pacienții trebuie să fie, de asemenea, informati despre pierderea potențială a fertilității, care poate apăre de la tratamente, cum ar fi MOPP,  BEACOPP escaladat si  iradiere pelvină, astfel încât acestia să exploreze opțiunile de conservare a fertilității, cum ar fi serviciile bancare de prezervare a spermei, utilizarea contraceptivelor orale sau oophoropexiei. Deși mai puțin probabilă, infertilitatea poate apărea și cu terapia ABVD.

Pacienții de sex feminin care au primit radioterapie toracica ar trebui să fie încurajați să efectueze regulat auto-examinarea sanului. Toți pacienții trebuie să fie informați despre obiceiurile de sănătate care pot ajuta la reducerea riscului de cancer si a bolilor cardiovasculare, incluzand evitarea fumatului, controlul lipidelor precum și utilizarea de protecție solară.

Cu toate că splenectomia este mai puțin frecventă odata cu terapia modernă, orice pacient care a fost supus acestei proceduri trebuie să fie informat cu privire la nevoia de vaccinare și riscul lor pe termen lung pentru infecții.

Pacienții trebuie să înțeleagă riscul problemelor psihosociale, care pot afecta supravietuitorii de limfom Hodgkin. Consultările cu asistenți sociali, psihologi și psihiatri pot fi de ajutor.

Monitorizare(Urmarire)

Urmarirea după terminarea tratamentului  nu este sustinuta prin dovezi de nivel înalt, deoarece există foarte puține date disponibile despre urmărirea și monitorizarea efectelor tardive la pacientii cu LH, după finalizarea treatmentului.  Având în vedere riscurile pe termen lung ale terapii pentru LH, pacienții trebuie să fie urmariti de un medic oncolog, care este conștient de aceste riscuri și complicații, în special în timpul primilor 5 ani după tratament pentru a detecta recurenta si apoi anual din cauza riscului complicatiilor tardive, incluzand cancere secundare și boala cardiovasculara.

Majoritatea recidivelor apar în primii 3 ani după tratament și limfomul Hodgkin este principala cauză a mortalității în primii 10-15 ani de urmarire. Vizitele sunt recomandate la fiecare 2-4 luni pentru primii 2 ani si la fiecare 3-6 luni pentru următorii 3-5 ani.

Examene de urmărire includ:

-Istoricul și examenul fizic

-hemograma și biochimie, incluzand lactat dehidrogenaza (LDH), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), glucoza si nivelul lipidelor.

-hormonul de stimulare a tiroidei (TSH)- (cel puțin anual, în cazul în care pacientul a avut radioterapie cervicala)

-Radiografia toracică sau CT toracic la fiecare 6-12 luni, în primii 2-5 ani

-CT abdominal si pelvin la fiecare 6-12 luni, în primii 2-3 ani, în special în cazul în care boala a apărut inițial subdiafragmatic.

Într-un studiu clinic randomizat care a comparat utilizarea PET/CT cu combinația ultrasonografia  și radiografia toracică pentru urmărire sistematică a 300 de pacienți cu boală în stadiu avansat, sensibilitatea pentru detectarea recidivei a fost similară pentru ambele proceduri. Specificitatea (96% față de 86%) și valoarea predictivă pozitivă (91% vs 73%;) au fost semnificativ mai mari pentru combinație  US și radiografia toracică. Este acceptabil să se obțină o CT o dată în timpul primelor 12 luni, și apoi in functie de indicatia clinica.  Cu toate acestea, PET nu este recomandat de rutina pentru supraveghere din cauza riscului de rezultate fals pozitive.

După 5 ani, se recomandă următorul calendar de supraveghere :

-Istoric și examenul fizic anual

-tensiunea arteriala anual

-management agresiv al factorilor de risc cardiovasculari

Revaccinarea anti Pneumococ, meningococ, Haemophilus influenzae,după 5-7 ani, în cazul în care pacientul a primit iradiere splenică sau splenectomie

-Vaccin gripal anual

-HL, trombocite și profilul biochimic anual

-TSH cel puțin anual în cazul în care pacientul a suferit o iradiere cervicala

-nivelul de lipide bianual

-studiul glicemiei a jeun anual

-CT toracic cu doze mici poate fi luat în considerare la pacienții cu risc crescut pentru cancerul pulmonar.

-pacienții de sex feminin care au primit iradiere toracica ar trebui sa fie verificati anual cu mamografie, incepand de la varsta de 40 de ani sau la 5-8 ani după terapia cu radiații; cu toate acestea, Societatea Americana de Cancer recomanda  imagistica prin rezonanta magnetica de san (IRM), pentru pacientele cu varste intre 10 si 30 de ani care au primit radioterapie toracica.

Utilizarea PET pentru supravegherea la pacienții cu remisiune completă nu este în mod specific încurajata, datorită posibilității de rezultate fals-pozitive.

Leziunile pulmonare pot rezulta din iradiere in manta sau chimioterapie ABVD. Sunt recomandate testele inițiale și evaluarea follow-up cu testele funcției pulmonare. Cel mai bun parametru de urmarit este capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon.

Bibliografie

1.Ann S LaCasce, MD, Treatment of relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma, https://www.uptodate.com/,May 07, 2024

2. Anas Younes, Ahmet Dogan, Peter W.M. Johnson, Joachim Yahalom, Ann S. LaCasce, and Stephen Ansell, in DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, pp 1353-1370, 12th Edition, 2023
3. Bradley W Lash, MD; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD, Hodgkin Lymphoma, Sep 22, 2023, https://emedicine.medscape.com/
4. Richard T. Hoppe, MD/Chair, Ranjana H. Advani, MD, Richard F. Ambinder, MD, PhD, Hodgkin Lymphoma, March 18, 2024, https://www.nccn.org/
5. Hodgkin Lymphoma Treatment, https://www.cancer.gov/, 2024

Ultima Actualizare: 10 06 2024/Plesan Constantin