Limfom folicular

 

1.Limfomul folicularreprezintă 22%din toate limfoamele maligne. Ia naştere din celulele centrului germinal al foliculului limfatic.
Tipul de creştere este nodular (folicular). Un număr mai mare de 60 de noduli limfatici pe un câmp microscopic cu puterea 40 este indiciu de limfom folicular. Nodulii tumorali sunt compuşi din centrocite (celule mici clivate) şi centroblaşti (celule mari neclivate), predominând centrocitele. Agresivitatea clinică a tumorii creşte cu creşterea numărului de centroblaşti. În funcţie de numărul centroblaştilor se clasifică în 3 grade:
Gradul I – 0-5 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
Gradul II – 6-15 centroblaşti pe un câmp microscopic  cu putere mare.
Gradul III – > 15 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
Limfomul folicular gradul III este clasificat la limfoame agresive (risc intermediar) şi sunt tratate ca limfoamele difuze cu celule mari tip B. Reprezentă 10% din toate limfoamele foliculare şi 2,2% din toate limfoamele non hodgkin.

Imunofenotip. Celulele au SIg +  şi exprimă antigenele pan  B (CD 19, CD 20, CD 22), CD 97a.
Translocaţia t (14:18) şi rearanjamentul genei BCL-2 sunt prezente la majoritatea determinând supraexpresia oncogenei antiapoptoză care imortalizează celulele limfomului folicular în stare de repaus.
Afecteaza persoanele în vârstă, majoritatea cu boală diseminată la diagnostic cu adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie, invazie medulară. Evoluţia clinică este indolentă cu o supravieţuire medie de 8 ani. Evoluţia spre un limfom cu celule mari este frecventă.

Aproximativ 90% din cazuri au translocatia t (14; 18), care juxtapune BCL2 langa locusul pentru IgH  care determina expresia dereglată a BCL2. Imunofenotiparea folosind IHC și/sau  citometrie în flux pentru markerii suprafaței celulare sunt necesare pentru a stabili un diagnostic.

Limfomul Folicular(LF) are un imunofenotip caracteristic, care include CD20 +, CD10 +, BCL2 +, CD23 +/-, CD43-, CD5-, CCND1- și BCL6 +. Cazuri ocazionale de LF pot fi CD10- sau BCL2-. Diagnosticul este ușor de stabilit prin histologie, dar imunofenotiparea este încurajata pentru a distinge un  LF de un MCL(limfomul mantalei foliculare) sau SLL(small leukemia/lymphoma) nodular.  LF cu grad scăzut cu un nivel ridicat al indicelui de proliferare (determinat prin imunocolorare Ki-67) s-a dovedit a fi asociat cu un comportament clinic agresiv. Nu există nici o dovadă, cu toate acestea, că un  Ki-67 crescut ar trebui să ghideze selectarea therapiei.  Analiza moleculara genetica pentru a detecta rearanjamente BCL2, citogenetică sau FISH pentru a identifica translocatia t (14; 18) și imunohistochimie pentru Ki-67 pot fi utile în anumite circumstanțe. La pacienții cu boala localizată, BCL2 negativa, diagnosticul de LF tip pediatric poate fi luat în considerare.

Transformarea histologica la DLBCL

La pacientii cu LF transformarea histologica la DLBCL se asociaza cu un prognostic prost. Transformarea histologica apare la o rata anuala de 3% pentru primii 15 ani si riscul scade dupa aceea. Supravietuirea generala dupa transformare a fost mai mica de 2 ani.

2.Limfom folicular in situ(FLIS) – invazia in situ a LF ca celule cu semnificatie necunoscuta

Prezența  celulelor B similare LF din centrii germinali  ai ganglionilor limfatici reactivi morfologic(numite initial ” LF in situ „sau” limfom folicular in situ „[FLIS]) a fost descrisă pentru prima dată in urma cu un deceniu. Aceste cazuri sunt caracterizate prin păstrarea arhitecturii ganglionilor limfatici, cu constatarea incidentală a coloratiei focale puternic pozitivă pentru BCL2 (limitată la centrii germinali) și CD10 în foliculii implicati, precum și detectarea translocatiei  t(14; 18) prin FISH.

Apariția FLIS în populația generală pare a fi rara. Pe baza datelor obținute dintr-o serie consecutivă de

mostre chirurgicale neselectate ale ganglionilor limfatici reactivi, prevalența FLIS a fost de 2,3% . Dezvoltarea sau progresia la limfom evident, la pacienții la care s-a  constatat FLIS a fost raportată, cu toate că acest lucru pare a fi mai puțin frecvent(5-6%). Semnificația potențiala pentru bolile maligne a FLIS la pacienti este necunoscuta.

Clasificarea OMS recomandă ca un diagnostic de LF nu poate fi făcut în astfel de cazuri, dar că raportul anatomopatologic ar trebui să sugereze evaluarea pentru prezența LF și eventual, un follow-up atent.

3.LF tipul pediatric

Tipul pediatric de LF este considerat o variantă rară în clasificarea OMS din 2008 și a fost raportat mai puțin de 2% din LMNH la copii.  În studiile publicate, vârsta medie la diagnostic a LF pediatric  a fost de aproximativ 11 ani, iar marea majoritate a cazurilor au fost stadiul I sau II  la diagnostic, cu o predilecție pentru invazia ganglionara localizata în regiunea capului și gâtului.  Histologic, LF pediatric tinde să fie asociat cu foliculi expansivi mari cu un tipar de „cer înstelat”, grad înalt histologic (gradul 3), precum și un index proliferativ crescut.  Expresia proteinei BCL-2 poate fi observata în aproximativ  40% până la 50% din cazuri, iar expresia proteinei BCL-6 poate fi văzuta în majoritatea casurilor. Foarte important, LF varianta pediatrică este în general caracterizată prin lipsa de rearanjamente BCL2 și lipsa translocatiei  t (14,18), care constituie semnul distinctiv genetic al cazurilor de LF convențional observat la  adulti.  Rearanjarea BCL6 este, de asemenea, de obicei, absentă in LF tipul pediatric .  Exprimarea proteinei BCL-2 (IHC) a fost raportată în aproximativ jumătate din cazurile de FL fără o rearanjare BCL2 sau t (14,18), așa cum s-a menționat mai sus. LF Pediatric fara rearanjamente BCL2 tinde să fie asociat cu boala localizata, indolenta si prognostic favorabil, cu cazuri rare de progresia bolii sau recidiva.

Limfom Folicular

Clasificare și stadializarea limfomului folicular

Clasificarea WHO/REAL

Llimfomul folicular (LF) este clasificat în următoarele 3 grade histologice:

– Gradul  1:   0-5 centroblaste / camp microscopic de mare putere (HPF)

– gradul  2:   6-15 centroblaste / HPF

– Gradul 3:      > 15 centroblaste / HPF

Clasificarea OMS 2008 consolidează cazurile cu puține centroblaste ca LF gradul 1-2 (grad scăzut). LF gradul 3 este împărțit în 3A și 3B (absența centrocitelor). Zone difuze de gradul 3 in orice clasificare ar trebui să fie tratate în conformitate cu limfomul difuz cu celule B (DLBCL).

Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor

Modificarea Cotswolds menține  cadru original de stadializare clinica si patologica a sistemului de stadializare Ann Arbor, dar adaugă, de asemenea, informații cu privire la semnificatia prognostic a bolii voluminoase (notat cu denumirea X) și afectarea regiunilor extraganglionare (notata cu  denumirea E) .

Desemnarile A și B denotă absența sau prezența simptomelor, respectiv;  Importanta modalitati imagistice, cum ar fi tomografia computerizata(CT), este subliniata, de asemenea.

Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor

Satdiul                      zona de invazie

I                          grup ganglionar limfatic unic

II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei

III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei

IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara

X                         boala voluminoasa > 10 cm

E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare

A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente

Scorul FLIPI

Pe scurt, scorul Index International de Prognostic pentru LF(FLIPI) a fost proiectat prin studierea caracteristicilor clinice ale 1795 de cazuri nou diagnosticate de LF intre 1985 si 1992 din peste 27 de centre de cancer diferite. Cativa parametrii clinici cunoscuți ca afecteaza rezultatele pacienților cu LF au fost testați, utilizând o analiză univariată și multivariată. Analiza statistică a identificat 5 variabile care  au fost asociate puternic si independent cu un rezultat clinic prost.

Factori de prognostic prost (1 punct pentru fiecare variabilă prezentă):

– Vârsta > 60 ani

– stadiul III-IV Ann Arbor

– Nivelul hemoglobinei  < 12 g / dl

– Lactat dehidrogenaza (LDH) > decat limita superioară a valorilor normale (LSN)

– ≥ 4  sedii ganglionare ale bolii

Categoria de risc (factori):

– Risc scăzut (0 sau 1 factori de risc)

– Risc intermediar (2 factori de risc)

– Risc mare (> 3 factori de risc)

Tratament

Protocoale de tratament
Protocoalele de tratament pentru limfomul folicular (LF) sunt prezentate mai jos, incluzand recomandări generale și un algoritm, un tratament pe stadii și a doua linie de tratament.
Recomandări generale de tratament pentru LF.
Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) si British National Limphoma Investigation (BNLI) au propus și utilizat criterii definite pentru pacienții la care este necesară terapia imediată.

Criteriile GELF sunt după cum urmează:
– volum tumoral foarte mare
– prezența simptomelor sistemice
– statusul de performanta(ECOG) > 1
– lactat dehidrogenază serica(LDH) sau ? nivelul 2-microglobulina peste valorile normale
Volum tumoral foarte mare este definit cu următorii parametri:
– o tumoare > 7 cm în diametru
– trei ganglioni în trei zone distincte, fiecare > 3 cm în diametru
– marirea splinei simptomatica
– compresie de organe
– ascita sau revărsat pleural
Criteriile BNLI sunt următoarele:
– progresia rapida a bolii generalizata în cele 3 luni anterioare
– Implicarea organelor ce pun viața în pericol
– infiltrarea renală
– leziuni osoase
– prezența unor simptome sistemice: Hemoglobina <10 g / dl sau WBC <1,5 x 10 9 / l sau număr de trombocite <100 x 10 9 / l datorate invaziei măduvei osoase.

Algoritmul de tratament pentru FL

Diagnosticul LF implica urmatoarele:
– efectuarea studiilor de stadializare si determinarea indexului prognostic international(FLIPI) (limfom folicular Index International Prognostic)
– Evaluarea raportului risc terapeutic/beneficiu pentru fiecare pacient
– Stabilirea punctelor finale ale terapiei (paliativ, cel mai bun răspuns, remisiune durabila sau remisiune moleculară)
Stadiul I / II
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează:
– radioterapie pe campul implicat(IFRT)
– Studii clinice
– „Urmăreste și așteapta”
Stadiu avansat(stadiile III-IV sau stadiu II-voluminos) – asimptomatic
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează:
– studiu clinic cu studii corelative științifice (de exemplu, rituximab, plus alți agenți biologici sau molecule mici și/sau alți anticorpi monoclonali sau imunotoxine)
– Rituximab
– „Urmăreste și așteapta”
– Stadiu avansat(stadiile III-IV sau stadiu II-voluminos)-orice factori de risc GELF sau BNLI sau un scor FLIPI cu risc ridicat
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează ::
– studiu clinic de evaluare a abordarilor noi de imunochimioterapie cu sau fara terapie postinductie (intretinere cu rituximab, radioimmunoterapie [RIT] sau transplantul de măduvă osoasă [BMT]), cu studii stiintifice corelative
– in cazul în care nu intra in studiu clinic: Rituximab plus ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, și prednison (R-CHOP) sau alte regimuri conținând antraciclină (preferat pentru LF gradul 3) sau rituximab plus bendamustină (pentru LF gradul 1-2)
– Rituximab plus fludarabina sau rituximab plus ciclofosfamida, vincristina si prednison (CVP); în cazul în care nu sunt eligibili pentru antracicline
Recidiva
In toate cazurile de recidivă se verifica următoarele:
– țesutul limfoid pentru profilul genic si analiza proteomica
– biomarkeri de boală
– disponibilitatea studiilor preclinice cu agenti noi
În caz de recidivă si durata de remisie este de cel puțin 1 an, opțiunile terapeutice includ următoarele:
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative
– Rituximab cu sau fără întreținere cu rituximab
– Rituximab retratament (dacă este utilizată inițial)
– RIT
– chimioterapie cu doze mari si transplant autolog de celule stem (SCT) în cazul în care s-au produs două recidive.
În caz de recidivă si durata de remisie este < 1 an, opțiunile terapeutice includ următoarele:
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative
– terapie de salvare urmată de SCT autolog sau SCT alogen, dacă este eligibil
– chimioterapie cu Rituximab, cu sau fără întreținere cu rituximab
– RIT

Recomandări de tratament pentru LF(OMS)

LF gradul 1 sau 2  stadiul I sau II (OMS)

Recomandările sunt după cum urmează:
– IFRT este tratamentul de alegere pentru boala stadiu incipient
– Au fost utilizate doze de radiații de 24-30 Gy (36 Gy numai în cazul de tumora voluminoasa) la sediile implicate.
– Radioterapia este preferata pentru LF în stadiu limitat; cu toate acestea, în cazul în care o toxicitate semnificativă este de așteptat de la radioterapie, observația inițială poate fi mai adecvată.
Recomandări de prima linie de tratament includ utilizarea de rituximab în monoterapie, după cum urmează:
– Rituximab 375 mg / m2 IV în zilele 1, 8, 15 și 22; se repetă un ciclu suplimentar
– Studiu clinic care evalueaza rituximab, cu sau fără agenți biologiciLF stadiul III-IV sau stadiul II-voluminos(bulky):
Recomandări pentru prima linie de tratament:
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni, cu sau fără patru doze suplimentare de rituximab o dată la două săptămâni sau o dată la 2 luni(este preferat programul prelungit de administrare a rituximab)  sau
– Rituximab și fludarabina : Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus fludarabina 25 mg / m2 IV în zilele 3-5; se repetă la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri (este necesara profilaxia cu trimetoprim-sulfametoxazol, aciclovir și fluconazol ) sau
– regim R-B (rituximab și bendamustine): Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus bendamustină 90 mg / m2 IV în zilele 1 și 2; se repetă la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri sau
– regim R-CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m 2 (nu se depaseste doză de 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri sau
– regim de R-CHOP : chimioterapia CHOP (vezi mai sus), la intervale de 21 de zile pentru șase cicluri, în combinație cu șase doze de rituximab 375 mg/m2 administrate IV în ziua 1 si  8  din primul ciclu de CHOP, în ziua 1 a ciclurilor trei și cinci de CHOP și două doze suplimentare în zilele 28 și 35 după ultimul ciclu de CHOP sau

– regim R-CVP : Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 plus vincristina 1,4 mg / m2 (nu se depaseste doză de 2 mg) IV în ziua 1 plus prednison 40 mg/ m2 PO în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile pentru șase cicluri sau
– regim R-FND (rituximab, fludarabina, mitoxantrona și dexametazona): Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 plus fludarabina 25 mg / m2 IV in zilele 1-3, plus mitoxantrona 10 mg/m2 IV în ziua 1 plus dexametazona 20 mg PO sau IV în zilele 1-5; la fiecare 4 săptămâni, timp de opt cicluri (se face profilaxia trimetoprim-sulfametoxazol, aciclovir și fluconazol).

După tratamentul de prima linie, se recomandă următoarele:
– Observare
– întreținere cu Rituximab: Rituximab 375 mg/m2 IV la fiecare 8 săptămâni pentru 2 ani
Tratamente de linia a doua
Opțiunile de tratament includ următoarele:
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal pentru 4 saptamani
– Orice regim de chimioterapie cu rituximab descris la prima linie de tratament, care nu a fost utilizat anterior.
– Idelalisib 150 mg PO de două ori pe zi este un inhibitor delta de fosfoinositide 3-kinaza(PI3K), care a fost aprobat accelerat de FDA ( studiile de confirmare clinice sunt în curs) pentru LF recidivat la pacienții care au primit cel putin doua tratamente anterioare sistemice.
– Radioimunoterapie (numai în cazul funcției adecvate a măduvei osoase, < 25% afectare a măduvei osoase de limfom si adenopatie nonbulky).
– doze mari de chimioterapie și SCT autolog în caz de a treia recidivă.
– BMT alogen în cazul în care durata răspunsului după terapia de primă linie a fost < 1 an.

Opțiunile terapeutice dupa a doua linie de tratament (linia a IIII a):
– Observare
– Rituximab 375 mg / m2 IV la fiecare 8 săptămâni, timp de patru doze suplimentare sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni la fiecare 6 luni pentru 2 ani sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni la fiecare 3 luni și 6 luni după finalizarea tratamentului de reinducție sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV la fiecare 3 luni pentru 2 ani
Obinutuzumab
Obinutuzumab este indicat pentru limfomul folicular la pacienții care sunt refractari la, sau au recidivat după un regim terapeutic care conține rituximab.

Obinutuzumab este administrat cu bendamustină timp de șase cicluri la 28 de zile:
– Ciclul 1: obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Cicluri 2-6: obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Monoterapie: Pacienții care au obtinut boala stabila, raspuns complet sau răspuns parțial la primele 6 cicluri trebuie să continue cu obinutuzumab 1000 mg IV la fiecare 2 luni timp de 2 ani.

Scheme de Chimioterapie

Stadiul I si II

Prima optiune este  ISRT(iradiere pe sedii limitate) in doza de 24-30 Gy cu o suplimentare de 6 Gy la pacienti cu boala voluminoasa.

Ca terapii alternative se pot utiliza imunoterapia(Mabtera), cu sau fara Chimioterapie(CHOP) cu sau fara Radioterapie. Deorece chimioterapia asociata radioterapiei nu aduce niciun beneficiu pe supravietuirea fara semne de boala recomandarea este de categoria 2B. Pentru pacientii cu remisiune partiala dupa imunoterapie cu sau fara chimioterapie se recomanda asocierea radioterapiei. Pentru pacientii cu remisiune partiala sau completa dupa Radioterapie se recomanda urmarire. Pacientii fara raspuns la terapia initiala primesc tratament ca pacientii cu boala avansata.

Stadiul II bulky si stadiul III si IV

Tratamentul trebuie initiat atunci cind:

-simptome atribuite limfomului folicular(nu numai simptome tip B)

-iminenta de afectare organica severa

-citopenie secundara limfomului

-boala voluminoasa(masa tumorala mai mare de 7cm sau 3 mase tumorale mai mari de 3cm)

-splenomegalie

-progresie constanta in ultimile 6 luni

Anterior chimioimunoterapiei se recomanda testarea HCV si Ag HBs deoarece infectia se reactiveaza in timpul tratamentului ce poate determina hepatita acuta si insuficienta hepatica.

Terapia de linia I

Se recomanda terapie sistemica cu R-CHOP sau R-CVP la 21 de zile X 3 cicluri. Se intrerupe tratamentul daca dupa 2 cure nu se obtine niciun raspuns. Intr-un trial randomizat s-a demonstrat superioritatea schemei Bendamustin-Rituximab privind reactiile secundare si supravietuirea fara semne de progresie a bolii.

La pacientii in varsta se recomanda numai rituximab.

La pacientii in varsta care nu tolereaza chimioterapia poate fi utilizata paliativ Radioterapia paliativa(ISRT 4GY).

Pacientii asimptomatici in special cei cu varsta peste 70 de ani se tin sub observatie fara tratament.

Rituximab se administreaza odata cu fiecare doza de CHOP, si nu saptaminal asa cum se administreaza  Rituximab in utilizare unica.

  1. Schema R-CHOP

Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push

Vicristinaina 1.4 mg/m2, ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min

Cyclophosphamide 750 mg/m2, ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h

(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)

Prednisone 45 mg/m2 zilele  1-5

RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP

Ciclurile se repeta la 21 de zile  daca hemograma permite.

In Boala Limitata se recomanda 3 cicluri R-CHOP urmata de Radioterapie

In Boala Avansata se recomanda 6-8 cicluri (2 cicluri peste raspunsul maxim obtinut)

Se intrerupe tratamentul daca dupa 2 cure nu se obtine niciun raspuns.

  1. RITUXIMAB 375 mg/m2IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1.

Se repeta saptaminal, 4 doze. Se pot administra 4 doze suplimentare

3.Bendamustine plus Rituximab

Bendamustine 90 mg/m2 in  zilele 1 si 2 IV in 250 – 500 mL NS in 1 h

(concentratia medie = 0.2-  0.6 mg/mL)

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea bendamustinului

Repeta la 28 de zile , maxim 6 cicluri.  Se intrerupe administrarea tratamentului in caz de progresia bolii.

Consolidarea Terapiei de prima linie sau extensia dozei

Pacientii in remisiune completa(RC) sau remisiune partial(RP) dupa terapia de prima linie pot fi urmariti sau tratati cu consolidare optionala sau terapie extinsa.

Rituximab ca terapie de mentinere (1 doza la 8 saptamini timp de 2 ani) se recomanda la pacientii responsivi la imunochimioterapie.

RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1

Se repeta la 8 saptamini pina la 2 ani

Radioterapie(ISRT) se recomanda la pacientii care au primit chimioterapie in linia I.

Urmarirea pacientilor se face prin examen clinic si de laborator la 3-6 luni in primii 5 ani si anual ulterior. CT se face la 6 luni in primii 2 ani si anual urmatorii 5 ani sau in functie de simptomatologie.

Terapia second line pentru boala progresiva sau recidivata

Boala progresiva trebuie sa fie histolgic documentata pentru a exclude transformarea, in special in prezenta cresterii LDH, apritiei unei adenopatii mari, aparitia de boala extranodala, aparitia de simptome constitutionale. Un PET-CT  pozitiv nu inlocuieste biopsia  ci mai degraba PET-CT directioneaza  locul biopsiei.

Optiunile de terapie second line sunt:

1.BVR (bendamustin, velcade, rituximab)

2.Fludarabina plus Rituximab

  1. Idelalisib 150 mg POde două ori pe zi este un inhibitor delta de fosfoinositide 3-kinaza(PI3K), care a fost aprobat accelerat de FDA ( studiile de confirmare clinice sunt în curs) pentru LF recidivat la pacienții care au primit cel putin doua tratamente anterioare sistemice.
  2. Obinutuzumab este indicat pentru limfomul folicular la pacienții care sunt refractari la, sau au recidivat după un regim terapeutic care conține rituximab.
  3. Radioterapie(ISRT)
  4. FCM-R

Fludarabine 25 mg/m2 /zi x 3 zile(zilele 1-3) IV in 50 – 100 mL NS in 20 -30 minute

Cyclophosphamide 250 mg/m2/zi X 3 (zilele 1-3) IV in 100 mL NS in 20 minute-1 h

Mitoxantron 10 mg/m2/zi i.v. ziua 1

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea Ciclofosfamidei si fludarabinei

Repeta la  28 zile maxim 6 cicluri.

  1. Fludarabina plus Rituximab

Fludarabine 40 mg/m2 /zi x 3 zile(zilele 1-3) IV in 50 – 100 mL NS in 20 -30 minute

Cyclophosphamide 250 mg/m2/zi X 3 (zilele 1-3) IV in 100 mL NS in 20 minute-1 h

  1. BVR(bendamustin, velcade, rituximab

Bendamustine 50-70- 90 mg/m2 in  zilele 1 si 2 IV in 250 – 500 mL NS in 1 h(concentratia medie = 0.2 to 0.6 mg/mL)

Velcade 1,3 mg/m2/zi, zilele 1, 8, 15, 22

Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h,  Zilele 1, 8, 15, 22

Repeta la 35 de zile, maxim 6 cicluri. Se intrerupe administrarea tratamentului in caz de progresia bolii.

  1. Obinutuzumab este administrat cu bendamustinătimp de șase cicluri la 28 de zile:
    – Ciclul 1: obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
    – Cicluri 2-6: obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
    Pacienții care au obtinut boala stabila, raspuns complet sau răspuns parțial la primele 6 cicluri trebuie să continue cu obinutuzumab 1000 mg IV la fiecare 2 luni timp de 2 ani.