Actualizat 30 06 2024/Dr Plesan Constantin
LEUCEMIA LIMFOBLASTICA ACUTA
Definitie
Leucemia limfoblastică acută (LLA) este o afecțiune malignă care își are originea într-un singur progenitor de limfocite B sau T. Proliferarea și acumularea celulelor blastice clonale în măduvă are ca rezultat suprimarea hematopoiezei și, ulterior, anemie, trombocitopenie și neutropenie. Limfoblastele se pot acumula în diferite sedii extramedulare, în special în meninge, gonade, timus, ficat, spline și ganglioni limfatici. Boala este cea mai frecventă la copii, dar apare la indivizi de orice vârstă.
Velpeau este în general creditat cu cel mai vechi raport de leucemie în 1827. Virchow, Bennett și Craigie au recunoscut condiția ca o entitate distinctă în 1845.
EPIDEMIOLOGIE
In SUA se estimeaza 6550 de cazuri noi si 1330 de decese prin Leucemie acuta Limfoblastica pentru anul 2024
LLA reprezintă aproximativ o treime din toate afecțiunile maligne ale copilăriei și este cea mai frecventă formă de cancer la copii; LLA este de cinci ori mai frecventă la copii decât leucemia mieloidă acută (AML). Distribuția categoriilor LLA este descendența B (85%), descendența T (10%-15%) și descendența NK (<1%).
Aproximativ 2500 până la 3500 de cazuri noi de LLA sunt diagnosticate la copii în fiecare an în Statele Unite, cu o incidență de aproximativ 3,4 cazuri la 100.000. Incidența variază la nivel mondial, dar aceasta poate fi influențată, parțial, de diferențele de diagnostic și raportare. În Statele Unite, incidența LLA este mai mare la indivizii latini și albi decât la indivizii negri și asiatici . Incidența maximă a LLA apare între vârsta de doi și cinci ani și este mai frecventă la băieți decât la fete.
FIZIOPATOLOGIA
Celulele maligne ale LLA sunt celule precursoare limfoide (adică, limfoblasti) care sunt oprite într-un stadiu incipient de dezvoltare. Această oprire este cauzată de o expresie anormală a genelor, adesea ca urmare a translocațiilor cromozomiale sau a anomaliilor numărului de cromozomi.
Acesti limfoblasti aberanti proliferează, reducând numărul de elemente normale ale măduvei care produc alte linii de celule sanguine (globule roșii, trombocite și neutrofile). În consecință, apar anemie, trombocitopenie și neutropenie, deși de obicei într-un grad mai mic decât se observă în leucemia mieloidă acută. Limfoblastii pot infiltra, de asemenea, în afara măduvei, în special în ficat, splină și ganglioni limfatici, ducând la mărirea acestora.
ETIOLOGIE
O revizuire a geneticii, biologiei celulare, imunologiei și epidemiologiei leucemiei la copii de către Greaves a concluzionat că LLA precursorul celulelor B are o etiologie multifactorială, cu un proces în două etape jucând un rol proeminent de mutație genetică și expunerea la infecție. Primul pas are loc in uter, atunci când formarea genei de fuziune sau hiperdiploidia generează o clonă secretă, pre-leucemică. Al doilea pas este dobândirea postnatală a modificărilor genetice secundare care conduc la conversia la leucemie franca. Doar 1% dintre copiii născuți cu o clonă pre-leucemică progresează la leucemie.
Al doilea pas este declanșat de infecție. Declanșarea este mai probabil să apară la copiii al căror răspuns imunitar este reglat anormal, deoarece nu au fost expuși la infecții în primele câteva săptămâni și luni de viață. Lipsa expunerii la aceste infecții timpurii, care stimulează sistemul imunitar, este mai probabil să apară în societățile care sunt zeloși în ceea ce privește igienă; acest lucru ar ajuta la explicarea de ce în prezent, LLA pediatrică este văzută în primul rând în societățile industrializate.
Se cunosc mai puține despre etiologia LLA la adulți, în comparație cu leucemia mieloidă acută (AML). Majoritatea adulților cu LLA nu au factori de risc identificabili.
Deși majoritatea leucemiilor care apar după expunerea la radiații sunt mai degrabă LMA decât LLA, o prevalență crescută a LLA a fost observată la supraviețuitorii bombei atomice de la Hiroshima, dar nu la cei care au supraviețuit bombei atomice de la Nagasaki.
LLA Secundara
Analiza bazei de date de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) a arătat că incidența LLA a fost mai mare decât se aștepta la pacienții cu antecedente de limfom Hodgkin, cancer pulmonar cu celule mici și cancer ovarian.
Pacienți rari au o tulburare hematologică antecedentă, cum ar fi sindromul mielodisplazic (MDS), care evoluează la LLA. Cu toate acestea, majoritatea pacienților cu SMD care evoluează spre leucemie acută dezvoltă LMA mai degrabă decât LLA. Unii pacienți cărora li se administrează lenalidomidă ca terapie de întreținere pentru mielom multiplu au dezvoltat LLA secundară. Într-un studiu al Registrului Cancerului din California, s-a observat că 3% dintre pacienți aveau o malignitate anterioară cunoscută și că orice malignitate anterioară predispune la dezvoltarea LLA. Prognosticul acestor pacienți cu LLA secundară a fost nefavorabil în comparație cu cel al pacienților cu LLA de novo.
Au fost descrise cazuri de LLA cu anomalii ale benzii cromozomiale 11q23 în urma tratamentului cu inhibitori ai topoizomerazei II pentru o altă malignitate. Cu toate acestea, majoritatea pacienților care dezvoltă leucemie acută secundară după chimioterapie pentru un alt cancer dezvoltă LMA mai degrabă decât LLA.
MODIFICĂRI GENETICE DOBĂTITE
Anomaliile genetice dobândite sunt un semn distinctiv al LLA; 80% din toate cazurile au leziuni citogenetice sau moleculare recurente cu relevanță prognostică și terapeutică. Modificările cromozomiale includ anomalii ale numărului (ploidie) și ale structurii cromozomilor. Acestea din urmă cuprind translocații. (cea mai frecventă anomalie), inversiuni, deleții, mutații punctuale și amplificări. Mecanismele includ expresia aberantă a oncoproteinelor, pierderea genelor supresoare de tumori și translocațiile cromozomiale care generează gene de fuziune care codifică factori de transcripție sau kinaze active.
Rearanjarea genetică primară în sine este insuficientă pentru a induce leucemie franca. Mutațiile cooperante sunt necesare pentru transformarea leucemică și includ modificări genetice și epigenetice în căile cheie de reglare a creșterii. Abordarea genei candidate a identificat ștergerea locusului supresor tumoral CDKN2A/CDKN2B53 și mutațiile NOTCH1 în LLA cu celule T.
Mai mult de 40% din cazurile de LLA cu celule precursoare B au avut mutații în genele care codifică regulatorii dezvoltării normale a limfocitului. Ținta cea mai frecventă a fost factorul de transcripție limfoid PAX5 (mutant în aproximativ 32% din cazuri), care codifică un domeniu proteinic pereche necesar pentru tranziția celulei pro-B la celula pre-B și fidelitatea liniei B.
A doua genă cel mai frecvent implicată a fost IKZF1 (mutantă în aproape 28% din cazuri), care codifică proteina de legare a ADN-ului, IKAROS care este necesară pentru cea mai timpurie diferențiere limfoidă. IKZF1 a fost șters în marea majoritate a cazurilor de LLA BCR-ABL1, precum și in leucemia mieloida cronica în criza blastică limfoidă (dar nu fază cronică). Aproximativ jumătate din cazurile LLA BCR-ABL1 au prezentat și deleții ale CDKN2A/B și PAX5. Această constatare susține în continuare conceptul că căile multiple de semnalizare trebuie să fie întrerupte pentru a induce leucemie. Un subgrup de LLA cu un rezultat foarte slab a fost puternic asociat cu prezența delețiilor IKZF1. Împreună, aceste constatări sugerează că IKZF1 contribuie direct la rezistența la tratament în LLA.
LLA cu celule like B Ph+ nu are fuziunea BCR-ABL1 sau t (9; 22) prin citogenetică, hibridizare in situ prin fluorescență sau analize moleculare, dar împărtășește același profil de expresie genică cu LLA pozitivă pentru BCR-ABL1.
Mutațiile în JAK2 sau JAK1 sunt detectate în 30% până la 40% din aceste cazuri, iar multe dintre celeLLAte au mutații activatoare în receptorul de citokine și căile de semnalizare a kinazei.
GENETICA MOLECULARA
Unii pacienți care se prezintă cu leucemie acută pot avea o anomalie citogenetică care nu se poate distinge citogenetic de cromozomul Philadelphia (Ph). Ph-ul apare la numai 1% până la 2% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML), dar apare la aproximativ 20% dintre adulți și un procent mic de copii cu LLA. La majoritatea copiilor și la mai mult de jumătate dintre adulți cu LLA Ph-pozitiv, anomalia moleculară este diferită de cea din leucemia mielogenă cronică Ph-pozitivă (LMC).
Mulți pacienți care au dovezi moleculare ale genei de fuziune BCR::ABL, care caracterizează Ph, nu au nicio dovadă a cromozomului anormal prin citogenetică. Gena de fuziune BCR::ABL poate fi detectabilă numai prin hibridizare fluorescență in situ (FISH) sau prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă (RT-PCR), deoarece mulți pacienți au o proteină de fuziune diferită de cea găsită în LMC (p190 vs. p210). ). Aceste teste ar trebui efectuate, ori de câte ori este posibil, la pacienții cu LLA, în special la cei cu boală a liniei de celule B.
L3 este asociată cu o varietate de translocații care implică proto-oncogena MYC și locusul genei imunoglobulinei t(2;8), t(8;12) și t(8;22).
CLASIFICAREA CELULARĂ A LLA
Următoarele caracteristici ale celulelor leucemice sunt importante:
-Caracteristici morfologice.
-Caracteristici citogenetice.
-Suprafața celulelor imunologice și markeri biochimici.
-Citochimie.
La adulți, morfologia L1 franco-americană-britanică (FAB) (limfoblasti cu aspect mai matur) este prezentă la mai puțin de 50% dintre pacienți, iar morfologia L2 (mai imature și pleomorfe) predomină. Leucemia limfoblastică acută (LLA) L3 (Burkitt) este mult mai puțin frecventă decât celeLAte două subtipuri FAB. Se caracterizează prin blasti cu vacuolizări citoplasmatice și expresie la suprafață a imunoglobulinei, iar măduva osoasă are adesea un aspect descris ca un cer înstelat datorită prezenței a numeroase celule apoptotice. LLA L3 este asociată cu o varietate de translocații care implică proto-oncogena MYC și locusul genei imunoglobulinei t(2;8), t(8;12) și t(8;22).
Unii pacienți care se prezintă cu leucemie acută pot avea o anomalie citogenetică care nu se poate distinge din punct de vedere morfologic de cromozomul Philadelphia (Ph). Cromozomul Ph apare la doar 1% până la 2% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML), dar apare la aproximativ 20% dintre adulți și un mic procent dintre copiii cu LLA. La majoritatea copiilor și la mai mult de jumătate dintre adulți cu LLA Ph-pozitiv, anomalia moleculară este diferită de cea din leucemia mieloidă cronică Ph-pozitivă (LMC).
Mulți pacienți care au dovezi moleculare ale genei de fuziune BCR::ABL, care caracterizează Ph, nu au nicio dovadă a cromozomului anormal prin citogenetică. Gena de fuziune BCR::ABL poate fi detectabilă numai prin electroforeză pe gel în câmp pulsat sau prin reacție în lanț a polimerazei de transcripție inversă, deoarece mulți pacienți au o proteină de fuziune diferită de cea găsită în LMC (p190 vs. p210).
Folosind heteroantiseruri și anticorpi monoclonali, TOATE celulele pot fi împărțite în mai multe subtipuri.
Frecventa subtipurilor celulare de Leucemie acuta limfoblasica(LLA)
| Subtip celular | Frecventa |
| celule early B | 80% |
| celule T | 10%–15% |
| celule B cu imunoglobulina de suprafata | <5% |
Aproximativ 95% din toate tipurile de LLA (cu excepția Burkitt, care are de obicei o morfologie L3 conform clasificării FAB) au o expresie crescută a deoxinucleotidil transferazei (TdT). Această analiza este extrem de utilă în diagnostic; dacă concentrațiile enzimei nu sunt crescute, diagnosticul de LLA este suspect. Cu toate acestea, 20% din cazurile de LMA pot exprima TdT; prin urmare, utilitatea sa ca marker de descendență este limitată. Deoarece leucemia Burkitt este gestionata în funcție de diferiți algoritmi de tratament, este important să se identifice în mod specific aceste cazuri prospectiv prin morfologia lor L3, absența TdT și expresia imunoglobulinei de suprafață. Pacienții cu leucemie Burkitt vor avea de obicei una dintre următoarele trei translocații cromozomiale: t(8;14), t(2;8), t(8;22).
CLASIFICAREA WHO A LLA
Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) a tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide clasifică LLA în funcție de linia limfoida, constatările citogenetice și caracteristicile moleculare.
Clasificarea OMS din 2016 a LLA/LBL se bazează pe imunofenotip, anomalii citogenetice și descoperiri moleculare. LLA/LBL este împărțit în linii mari în tumori ale celulelor B, celulelor T și celulelor ucigașe naturale (NK), pe baza imunofenotipului. Acest sistem, se bazează pe caracteristicile citogenetice și moleculare pentru a subclasifica celulele B LLA (B-LLA), dar nu celulele T LLA (T-LLA), precursorul timpuriu al celulelor T LLA sau celule NK LLA.
leucemie/limfom B-limfoblastic
-leucemie/limfom limfoblastic B, NOS
-Leucemie/limfom B-limfoblastic cu anomalii genetice recurente
-leucemie/limfom limfoblastic B cu t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1
-B-leucemie/limfom limfoblastic cu t(v;11q23.3); KMT2A rearanjat
-leucemie/limfom limfoblastic B cu t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1
-leucemie/limfom B-limfoblastic cu hiperdiploidie
-leucemie/limfom B-limfoblastic cu hipodiploidie
-Leucemie/limfom B-limfoblastic cu t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
-B-leucemie/limfom limfoblastic cu t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
-leucemie/limfom limfoblastic B, asemănător BCR-ABL1*
-leucemie/limfom limfoblastic B cu iAMP21*
leucemie/limfom T-limfoblastic
Majoritatea cazurilor de B-LLA au o caracteristică citogenetică/moleculară definitorie. Descoperirile citogenetice și moleculare care sunt asociate cu caracteristicile fenotipice și/sau prognostice sunt fundamentale pentru sistemul de clasificare al OMS. Cazurile care nu au una dintre caracteristicile definitorii ar trebui clasificate ca B-LLA, nespecificate altfel (NOS).
B-LLA CU ANOMALII GENETICE RECURENTE
t(9;22); BCR::ABL1 — t(9;22)(q34.1;q11.2), numit cromozom Philadelphia (Ph), generează gena de fuziune BCR::ABL1. Proteina BCR::ABL1 rezultată este o tirozin kinază activă constitutiv și acest subtip de LLA este tratat cu regimuri chimioterapeutice care încorporează un inhibitor de tirozin kinază (TKI) BCR::ABL1. Cromozomul Ph este de asemenea observat în leucemia mieloidă cronică (LMC);
t(9;22) este prezenta într-o treime din toate cazurile adulte de B-LLA și în jumătate din cazurile adulte la indivizii > 50 de ani; prin contrast, doar 5% din B-LLA din copilărie este BCR::ABL1 pozitiv.
Atât la adulți, cât și la copii, prezența BCR::ABL1 este asociată cu rezultate adverse, dar schemele de tratament care includ un TKI au rezultate mult îmbunătățite. Frecvența mai mare a t(9;22) la adulți poate explica, parțial, prognosticul general advers al B-LLA la această grupă de vârstă.
T(9;22) creează o fuziune a BCR la banda cromozomală 22q11.2 cu ABL1 (care codifică o tirozin kinază citoplasmatică) la 9q34.1. Aproximativ jumătate din tumorile la adulți cu B-LLA cu t(9;22) produc o proteină de fuziune de 210 kilodaltoni (kD) (p210), iar restul produc o proteină de fuziune p190; majoritatea tumorilor la copii produc izoforma p190 . Comportamentul clinic al tumorilor care exprimă p210 sau p190 nu pare să difere. Managementul B-LLA cu t(9;22) include tratamentul cu un TKI.
t(v;11q23.3) — Categoria B-LLA cu t(v;11q23.3) este cea mai comună categorie de B-LLA la sugari. Este definită prin prezența unei translocări între KMT2A (numit și MLL) la 11q23.3 și unul dintre numeroșii parteneri de fuziune. KMT2A este o histonă metiltransferază care reglează transcripția genelor prin remodelarea cromatinei; genele țintă includ genele HOX și IKZF1, ambele având roluri critice în dezvoltarea normală a limfocitelor. Translocațiile care implică 11q23.3 sunt observate în 5 până la 7% din toate cazurile B-LLA, dar în 60 până la 80% din cazuri la sugari (<1 an);
Din punct de vedere clinic, se prezintă de obicei cu un număr foarte mare de leucocite (de exemplu, >100.000/microL) și implicarea frecventă a sistemului nervos central (SNC).
- t(4;11) – Cea mai comună rearanjare este t(4;11)(q21.3;q23.3), care fuzionează KMT2A la AFF1. Pacienții au în mod caracteristic un număr foarte mare de leucocite, imunofenotipul imatur (celule B progenitoare) (CD10-, CD19+, HLA-DR+),-B-LLA cu t(4;11) are un prognostic prost atât la adulți, cât și la copii
- t(11;19) – A doua cea mai frecventă rearanjare este t(11;19)(q23.3;p13.3), care are ca rezultat fuziunea KMT2A::MLLT1 (numită și ENL), dar aproximativ jumătate dintre pacienți cu această rearanjare au leucemie mieloidă acută.
t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6::RUNX1 — t(12;21)(p13.2;q22.1) este cea mai frecventă leziune genetică în LLA din copilărie. Apare la 15% până la 25% dintre precursorii B-LLA din copilărie, dar este mai puțin frecventă în boala adultă (3% până la 4%).
Nu există caracteristici clinice, morfologice sau citochimice distinctive care să distingă t(12;21) de alte tipuri de LLA/LBL
Majoritatea pacienților cu B-LLA cu t(12;21) au vârsta de 1 până la 10 ani și au un prognostic favorabil; >90% dintre pacienți sunt vindecați.
T(12;21) fuzionează ETV6 (TEL) la 12p13.2 cu RUNX1 la 21q22.1, creând o genă himerică care codifică proteina de fuziune ETV6::RUNX1. Exprimarea ETV6::RUNX1 în celulele progenitoare ale măduvei pare să induca un stadiu preleucemic al dezvoltării B-LLA, dar sunt necesare mutații genetice cooperante suplimentare pentru conversia în leucemie acută.
Hiperdiploidie — B-LLA cu hiperdiploidie se caracterizează prin limfoblasti care au > 50 de cromozomi și nu au translocații sau alte modificări structurale.
Caracteristicile clinice, morfologice și citochimice ale B-LLA cu hiperdiploidie sunt similare cu cele ale altor categorii [1]. Hiperdiploid B-LLA reprezintă până la un sfert din B-LLA la copii;
LLA hiperdiploid are un prognostic foarte favorabil la copii, cu vindecare la >90% dintre copii; sunt prea puţine cazuri la adulţi pentru a-i evalua semnificaţia prognostică.LLA-B/LBL hiperdiploide cu trisomii ale cromozomilor 4 şi 10 au prognosticul cel mai favorabil. T
Hipodiploidie — Hipodiploid B-LLA are limfoblasti cu <46 cromozomi și este împărțit în subtipuri în funcție de numărul de cromozomi; pot exista si anomalii structurale cariotipice asociate.
Au fost identificate trei subgrupuri distincte de LLA hipodiploide, care au constatări genetice și prognoze diferite:
- Aproape haploid (23 până la 29 de cromozomi)
- Hipodiploid scăzut (33 până la 39 de cromozomi)
- Hipodiploid ridicat (40 până la 45 de cromozomi)
Nu există caracteristici clinice, morfologice sau citochimice distinctive ale acestei categorii. Hipodiploid B-LLA este mai puțin frecvent, reprezentând <5% din cazuri.
Hipodiploid B-LLA are, în general, un prognostic prost, în special la pacienții cu clone aproape haploide și hipodiploide scăzute.
t(1;19)(q23;p13.3)/TCF3::PBX1 — Categoria B-LLA cu t(1;19)(q23;p13.3)/TCF3::PBX1 are blasti care adăpostesc o translocare între TCF3 (E2A) pe cromozomul 19 și PBX1 pe cromozomul 1.
Această categorie este relativ frecventă la copii (6%) și mai puțin frecventă la adulți. Caracteristicile morfologice și citochimice sunt similare cu cele ale altor categorii de LLA. Blastii au un fenotip pre-B (adică, pozitiv pentru CD19, CD10 și lanțul greu mu citoplasmatic), iar această rearanjare reprezintă aproximativ o treime din cazurile de LLA ale celulelor pre-B din copilărie. Din punct de vedere clinic, există un risc crescut de recidivă a SNC. Deși rearanjarea t(1;19) era considerată anterior a avea un prognostic prost, rezultatele utilizând terapia intensivă contemporană sunt acum comparabile sau mai favorabile decât alte categorii de LLA.
BCR::ABL1-like B cell LLA — BCR::ABL1-like B cell LLA este o categorie provizorie în clasificarea OMS din 2016 care împărtășește un profil similar de expresie genică cu B-LLA cu t(9;22)/BCR ::ABL1, dar nu are fuziunea BCR::ABL1 sau t(9;22) prin analiză citogenetică, FISH sau moleculară. Această categorie se găsește la 10% până la 13% dintre pacienții pediatrici, 21% dintre adolescenți și până la 33% dintre adulți cu B-LLA; este rezistentă la chimioterapia standard și asociată cu un prognostic prost. BCR::ABL1-like B-LLA se exclud reciproc de alte anomalii cromozomiale recurente bine definite în B-LLA, cum ar fi t(12;21), t(4;11) și alte translocări11q23.3/KMT2A, t(1;19) și un cariotip hiperdiploid.
Detectarea LLA cu celule like B BCR::ABL1 este importantă pentru prognostic și stratificarea tratamentului. În comparație cu alte cazuri de precursor de LLA cu celule B, acest subgrup are un număr mai mare de leucocite la prezentare, niveluri mai ridicate de MRD la sfârșitul terapiei de inducție și EFS și OS la cinci ani inferioare.
iAMP21 — B-LLA cu iAMP21 este o categorie provizorie în clasificarea OMS în care blasti au amplificarea unei porțiuni a cromozomului 21.
Această categorie reprezintă 2% din cazurile de B-LLA și se găsește de obicei la copiii mai mari care prezintă un număr scăzut de leucocite. Nu există caracteristici morfologice și citochimice distincte. LLA cu iAMP21 a fost considerat a avea un prognostic prost, deși acest lucru este mai puțin clar în era terapiei intensificate.
LLA/LBL, NOS — B-LLA/LBL, nespecificate altfel (NOS) include cazurile cu anomalii cromozomiale despre care nu se știe că sunt asociate cu distincții fenotipice sau prognostice. Anomaliile cromozomiale care nu sunt asociate în mod clar cu distincțiile fenotipice sau prognostice includ del(6q), del(9q) și del (12p). Alte cazuri de B-LLA, NOS au anomalii sub-cariotipice sau noi gene de fuziune, fără anomalii cromozomiale asociate.
T-LLA
LLA cu celule T (T-LLA) este o malignitate hematologică a celulelor limfoide precursoare implicate în descendența celulelor T. T-LLA reprezintă aproximativ 15% din LBL/LBL din copilărie; este mai frecventă la adolescenți decât la copiii mai mici și mai frecventă la băieți decât la fete. Reprezintă un sfert din cazurile adulte de LLA. Important, T-LLA reprezintă 85%-90% din prezentările limfomului limfoblastic.
Anomalii citogenetice în T-LLA — Un cariotip anormal este găsit în 50% până la 70% din cazurile de T-LLA. Cu toate acestea, în multe cazuri, rearanjamentele nu sunt detectate prin cariotipizare, ci sunt recunoscute doar prin studii genetice moleculare. De exemplu, rearanjamentele care implică TAL1 sunt prezente în 20% până la 30% din cazurile de T-LLA, dar o constatare citogenetică a t(1;14)(p33;q11.2) este detectată în doar 3%; în multe cazuri, TAL1 este fuzionat cu STIL ca urmare a unei deleții interstițiale criptice la banda cromozomală 1p33. Spre deosebire de impactul prognostic important al anomaliilor citogenetice recurente în LLA celulelor B, implicația prognostică a translocațiilor cromozomiale și a mutațiilor și fuziunilor genice, descrise mai jos, este mai puțin bine definită în T-LLA.
Anomalii moleculare în T-LLA
Rearanjamente TCR – Cele mai frecvente anomalii moleculare/genetice recurente în T-LLA implică rearanjamente ale locilor alfa și delta TCR (receptorul celulelor T) la 14q11.2, locusul beta la 7q34 și locusul gamma la 7p14.1 cu diverse genele partenere. Majoritatea genelor partenere codifică un factor de transcripție sau un regulator al ciclului celular a cărui expresie este dereglată sau activată prin juxtapunerea la elementele de reglare transcripțională ale locilor TCR.
Loci non-TCR – Alte anomalii cariotipice și/sau mutaționale în T-LLA care nu implică loci TCR, includ:
-t(10;11)(p12.2;q14.2), care generează fuziunea PICALM-MLLT10; 10% din cazuri.
-Translocări KMT2A, adesea cu gena parteneră MLLT1 (ENL) la 19p13.1; la 8% din cazuri.
-del(9p), care în 30 la sută din cazuri este asociată cu pierderea expresiei CDKN2A și CDKN2B, care codifică p16 și p15 (inhibitori ai CDK4/6), precum și ARF (cunoscut și ca p14), o proteină care stabilizează p53.
– Mutații care activează NOTCH1, producând în general modificări în secvența de aminoacizi a domeniului de heterodimerizare extracelulară și/sau trunchieri ale domeniului PEST C-terminal; aproximativ jumătate din cazuri.
-Mutații JAK1 sau JAK3.
-NUP214::Fuziunea criptică ABL1 (adică, nedetectabilă prin analiza cromozomială convențională) este prezentă în aproximativ 6% din T-LLA (și cazuri rare de B-LLA).
SEMNE SI SIMPTOME
Febra este unul din simptomele cele mai frcvente si pacientii cu LLA Adesea au febra fara sa prezinte semne de infectie. Infectia trebuie considerata cauza oricarei infectii pina se dovedeste altfel. Infectiile sunt totusi cauza cea mai frecventa de deces la pacientii supusi tratamentului pentru LLA.
Numarul de neutrofile este scazut cu toate ca numarul leucocitelor poate fi scazut, normal sau crescut. Ca urmare acesti pacienti au un risc crescut de infectie. Prevalenta si severitatea infectiei se coreleza invers cu numarul absolut al neutrofilelor(NAN) care este definit ca numarul de neutrofile mature si nesegmentate pe unitate. Infectiile sunt frecvente cand NAN este <500/μl si severe cand NAN este < 100/μl.
Limfadenopatia poate apare la unii pacienti. Alti pacienti in special cei cu ALA tip T se prezinta cu simptome datorita mediastinului largit(dispnee).
Splenomegalia apare la aproximativ 10-20% din pacienti si poate determina senzatia de plin in hipocondrul stang si satietate.
Pot apare semne de leucostaza (dispnee, stare mentala alterata) datorita unui numar crescut de leucocite, deobicei atunci cand numarul lor depaseste cateva sute de mii/μl.
Pacientii cu incarcatura tumorala mare, in special cei cu hiperuricemie severa, pot prezenta semne de insuficienta renala.
Anemia determina prezenta palorii, sufluri cardiace. Pot apare febra si alte semne de infectie, semne de pneumonie. Febra trebuie interpretata intotdeuna ca dovada de infectie chiar in absenta altor semne.
Pacientii cu trombocitopenie pot prezenta petesii in special pe membrele inferioare. Prezenta unui numar mare de echimoze este deobicei un indicator de coagulare intravasculara diseminata(CID).
Pacientii pot prezenta adenopatii, splenomegalie, hepatomegalie datorita infiltratiei organelor cu celule leucemice. Foarte rar pacientii au rash datorita infiltratiei tegumentului cu celule leucemice.
Examenul fizic
Constatările clinice care pot fi detectate prin anamneză sau examen fizic includ:
-Hepatosplenomegalie – Organomegalia poate fi detectată prin examen fizic sau copilul sau un membru al familiei pot raporta anorexie, scădere în greutate, distensie abdominală sau dureri abdominale.
-Limfadenopatie – Limfadenopatia persistentă sau progresivă care nu răspunde la terapia cu antibiotice ar trebui evaluată pentru LLA. Limfadenopatia este nedureroasă, fermă, cauciucoasă și mată. Un ganglion limfatic este în general considerat mărit atunci când este >10 mm, cu excepția următorilor ganglioni care sunt considerați anormali: epitrohleari (>5 mm), inghinali (>15 mm) și cervicali (>20 mm).
-Febră – Febra recurentă, incapacitatea de a răspunde la un tratament aparent adecvat, transpirația umedă sau scăderea în greutate inexplicabilă ar trebui să determine evaluarea leucemiei subiacente. Febra poate fi cauzată de infecție sau poate fi un simptom constituțional cauzat de leucemia însăși.
–Descoperiri hematologice – Paloare, oboseală persistentă, sângerări/echimoze neobișnuite sau erupții cutanate petehiale sunt manifestări frecvente ale LLA la copii.
-Durere musculo-scheletică – Durerea osoasă este frecventă ca simptom de prezentare, dar copiii mici pot prezenta o șchiopătare. Durerea articulară cauzată de LLA poate fi confundată cu durerea reumatologică.
-Simptome neurologice – Leucemia care implică sistemul nervos central se poate prezenta cu simptome legate de creșterea presiunii intracraniene, inclusiv cefalee, vărsături, letargie și/sau rigiditate nucală. Rareori, leucemia se poate prezenta cu anomalii ale nervilor cranieni. Constatările neurologice din anamneză și examenul fizic trebuie evaluate prompt prin imagistică și/sau puncție lombară (LP).
-Mărirea testiculară – O masă testiculară persistentă, nedureroasă, solidă trebuie trimisă pentru biopsie de către un chirurg pediatru după evaluare ecografică.
-Detresă respiratorie – Tahipneea, stridorul inspirator, respirația șuierătoare, retractiile suprasternale/supraclaviculare, faza inspiratorie prelungită, salivarea.
-Umflarea feței, gâtului sau a extremităților superioare – O masă mediastinală anterioară mare (asociată de obicei cu LLA din linia T) se poate manifesta ca umflare a gâtului, feței și membrelor superioare sau cu durere, disfagie sau dispnee.
DATE DE LABORATOR
Hemograma evidentiaza anemia si trombocitopenia in grade variate
Pot exista anomalii ale testelor de coagulare atunci cind exista CID: PT crescut, APTT crescut, prezenta PDF, fibrinogen scazut.
Pe frotiul de sange se evidentiaza limfoblasti. Pot apare schizocite in caz de CID.
LDH este intotdeauna crescut, frecvent acidul uric este crescut.
Punctia si biopsia medulara sunt metodele prin care se confirma diagnosticul de LLA.
Diagnosticul de LLA este confirmat atunci cand sunt prezenti in maduva hematogena intre 20%(WHO) si 30%(FAB) limfoblasti.
Maduva hematogena se va colora pentru mieloperoxidaze si TdT(terminal deoxinucleotid reductaza). O coloratie pentru mieloperoxidaze negativa si TdT pozitiva este marka diagnosticului in majoritatea cazurilor. TdT lipeseste in LLA tip 3.
De asemena se va trimite la flow citometrie si citogenetica. Prin flow citometrie se comfirma tipul liniei celulare prin demonstrarea prezentei antigenului CD3(LLA tip T) sau CD19 (LLA tip B). Diferentierea LLA de LAM se face pe baza antigenului CD33 care este pozitiv in LAM si negativ in LLA Anomalii citogenetice apar la 70% din pacientii cu LLA Aproximativ 15% din LLA au translocatia t(9;22) adica cromozomul Philadelphia, dar pot apare si alte anomalii, de pilda translocatia t(4;11) si t(8;14).
Prin reactia in lant de polimerizare a reverse transcriptazei sau citogenetica se diferentiaza LLA Ph+ (unde BCR-ABL de tip p190)de de faza blatica de tip limfoid a leucemiei mieloide cronice( unde BCR-ABL este de tip p210.
Analiza morfologică și citochimică
Diagnosticul LLA începe cu analiza morfologică a frotiurilor medulare colorate May-Grünwald-Giemsa. Limfoblastii tind să fie relativ mici (de la aceeași dimensiune până la de două ori mai mare decât limfocitele mici), cu citoplasmă putina, adesea albastru deschis, un nucleu rotund sau ușor crestat, cromatina fină până la ușor grosieră și aglomerată și nucleoli neobservați. În unele cazuri, limfoblastii sunt mari, cu nucleoli proeminenti și cantități moderate de citoplasmă, amestecate cu blasti mai mici. Granule citoplasmatice se găsesc în limfoblastii unor pacienți cu LLA. Granulele sunt de obicei amfofile (și colorează fucsia), ușor de distins de granulele mieloide primare (care colorează violet intens) și se demonstrează că sunt mitocondrii prin microscopie electronică. Blastii celulari B din LLA de tip Burkitt sunt caracterizate prin citoplasmă intens bazofilă, nucleoli proeminenți și vacuolare citoplasmatică.
Citochimie — Studiile citochimice au o oarecare valoare în evaluarea cazurilor suspectate de leucemie, dar nu sunt necesare pentru a stabili diagnosticul de LLA. Date citochimice asociate cu LLA includ:
– Schiff-acid periodic (PAS) – Limfoblastii pot evidenția granule PAS pozitive grosiere („groase”), o constatare prezentă doar într-un subset de cazuri; acest model de colorare se datorează prezenței glicogenului, care poate fi prezent și în unii blasti de origine mieloidă (în special eritroblaste)
-Esterază nespecifică (NSE) – Colorarea este de obicei absentă, dar poate fi observată o colorare slabă multifocală punctată sau regiunea Golgi
-Mieloperoxidaza (MPO) – Prin definiție, MPO este negativă în LLA, deoarece peroxidaza este considerată un marker mieloid care definește descendența.
Caracteristici histologice
Clasificarea tradițională mai veche a leucemiei limfoblastice acute (LLA) este clasificarea franco-americană-britanică (FAB). Aceasta a fost acum înlocuită cu noua clasificare a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), dar sistemul FAB este listat în scopuri istorice, după cum urmează:
L1 – Celule mici cu cromatina omogenă, formă nucleară regulată, nucleol mic sau absent și citoplasmă redusă; subtipul reprezintă 25-30% din cazurile adulte
L2 – Celule mari și eterogene, cromatină eterogenă, formă nucleară neregulată și nucleol adesea mare; subtipul reprezintă 70% din cazuri (cel mai frecvent); vezi imaginea de mai jos
L3 – Celule mari și omogene cu nucleoli multipli, citoplasmă albastru profund moderat și vacuolizare citoplasmatică care deseori se suprapune nucleului (trăsătura cea mai proeminentă); subtipul reprezintă 1-2% din cazurile adulte
OMS clasifică subtipurile L1 și L2 ale LLA fie ca leucemie limfoblastică precursor B/limfom limfoblastic fie ca precursor leucemie limfoblastică T/limfom limfoblastic, în funcție de celula de origine. Subtipul L3 al LLA este inclus în grupul de neoplasme mature cu celule B, ca subtipul limfomului/leucemiei Burkitt.
Clasificarea WHO:
- LLA cu celule early pro-B este pozitiva pentru TdT, CD10(CLLAA) negativa, imunoglobuline de suprafata negative
2.LLA cu precursori B(pre B) este TdT pozitiva, CD10(CLLAA) pozitiva, imunoglobulina de suprafata negativa.
- LLA cu celule B mature(Burkitt) este TdT negativa, imunoglobulina de suprafqata pozitiva.
-85% din LLA ale adultului sunt de line B.
-15% din aceste cazuri sunt derivate din celula T .
Prin imunofenotipare acestea se subclasifica in :
- LLA cu Early precursor T care au TdT pozitiv, CD3 de suprafata negativ si CD4/CD +/+ sai -/-.
- LLA cu celule T prezinta TdT pozitiva, CD3 de suprafata pozitiv, si CD4/CD8+/- sau -/+.
Clasificarea imunologică
Imunofenotiparea este o parte esențială a evaluării diagnosticului.
Panelurile tipice includ anticorpi la cel puțin un marker foarte sensibil (CD19 pentru linia celulelor B, CD7 pentru linia celulelor T și CD13 sau CD33 pentru celulele mieloide) și anticorpi la un marker foarte specific (CD79a citoplasmatic și CD22 pentru celulele B) CD3 citoplasmatic pentru linia celulelor T și mieloperoxidaza citoplasmatică pentru celulele mieloide). Deși LLA poate fi subclasificată în continuare în funcție de etapele recunoscute de maturare normală în cadrul liniei de celule B (pro-B, pre-B timpuriu, pre -B, pre-B de tranziție și celulele B mature) sau linia celulelor T (timocite pre-T, mijlocii și tardive), singurele distincții de importanță terapeutică în prezent sunt cele dintre celulele T, B mature, și alte imunofenotipuri din linia celulelor B (tipul precursor al celulelor B). A fost identificat un subset distinct de LLA al celulelor T care păstrează caracteristicile asemănătoare celulelor stem, denumit LLA cu celulele precursoare T timpurii, și asociat cu un prognostic inferior cu chimioterapia convențională. Cunoașterea modelului de expresie a antigenului la diagnostic este de o importanță critică pentru detectarea bolii reziduale minime (MRD) prin citometrie în flux după tratament.
Citometria în flux/imunohistochimia — Citometria în flux și/sau imunohistochimia pot fi utilizate pentru a caracteriza imunofenotipul limfoblastilor din sângele periferic, măduva osoasă, ganglioni limfatici sau alt țesut (de exemplu, lichid pleural).
Caracterizarea imunofenotipică ar trebui să includă:
Antigene limfoide:
-celule B (CD19, CD20, CD22, CD79a, PAX5),
-celule T (CD1a, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8),
-celule NK (de exemplu, CD56) și markeri de celule limfoide imature (CD10, dezoxiribonucleotid transferaza terminală [TdT]).
Markerii stadiilor intermediare (CD10) și tardive (CD20) ale maturării celulelor pre-B sunt exprimați variabil, în funcție de stadiul de stopare a maturării limfoblastilor B.
Limfoblastele T sunt de obicei pozitive pentru CD2, CD5 și CD7 și pot fi exprimate combinații variabile de CD1a, CD4, CD8 și CD10, în funcție de stadiul de stopare a maturării.
Antigeni mieloizi: (de exemplu, CD13, CD33, CD11b, CD64)
Antigene de maturare: (de exemplu, CD34, CD117, HLA-DR)
ANORMALITATI CITOGENETICE SI MOLECULARE
Majoritatea cazurilor de LLA au anomalii citogenetice și/sau moleculare recurente care contribuie la fenotipul, istoria naturală și/sau prognosticul bolii. În special, celulele B LLA (B-LLA) și celulele T LLA (T-LLA) au caracteristici diferite, caracteristici citogenetice și moleculare recurente.
Caracteristici citogenetice – Cariotiparea convențională și hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) dezvăluie anomalii citogenetice și/sau moleculare recurente în aproximativ 80% din cazurile de B-LLA și în 50 până la 70% din T-LLA. Cazurile individuale pot manifesta anomalii numerice (de exemplu, hiperdiploidie, hipodiploidie), modificări structurale (de exemplu, translocații, inversiuni, deleții) sau ambele. Cele mai multe descoperiri cromozomiale în LLA sunt asociate cu anomalii moleculare/genetice specifice.
Frecvența anumitor anomalii cromozomiale variază considerabil între copilărie și adult B-LLA; este incert dacă există diferențe cariotipice în copilărie și adulți T-LLA. Exemple de diferențe în constatările citogenetice legate de vârstă în B-LLA includ:
- T(9;22) se observă la 2 până la 5% dintre copiii cu LLA/LBL, comparativ cu aproximativ o treime dintre adulți.
- T(12;21) este prezent la aproximativ 25% dintre copiii cu B-LLA, comparativ cu aproximativ 3% dintre adulți.
- Un cariotip hiperdiploid se găsește la 30% până la 40% dintre copii, comparativ cu 2 până la 10% dintre adulți.
- T(4;11) este prezent la până la 60% dintre sugarii sub 12 luni, dar la <10% dintre pacienții adulți cu LLA/LBL.
Caracteristici moleculare – Genele care sunt importante în reglarea creșterii și dezvoltării limfocitelor sunt frecvent mutante în LLA. Cu toate acestea, cu excepția celor asociate cu constatări cromozomiale specifice în B-LLA, anomaliile moleculare specifice nu sunt utilizate pentru a clasifica LLA.
Mutațiile genelor care codifică anumiți factori de transcripție (de exemplu, MYC, IKZF1) sau regulatori ai ciclului celular (de exemplu, TP53, RB1, CDKN2A) sunt frecvente, dar sunt în general asociate cu mai multe categorii ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). De exemplu, mutațiile TP53 au fost raportate în 16% din B-LLA în general, dar ratele au variat între categoriile de boală (de exemplu, cea mai mare fiind de 92% în B-LLA cu hipodiploidie scăzută). Frecvența anomaliilor TP53 a crescut cu vârsta și a fost mai mare în B-LLA decât în
Pentru Diagnostic este necesar:
- Limfoblasti in maduva hematogena >20%
- Evaluarea morfologica a frotiului medular prin coloratia Wright-Giemsa
- Biopsie de maduva hematogena colorata cu Hematoxilina-eozina
- Imunofenotipare prin flow citometrie
Pentru stratificarea pacientilor si planificarea tratamentului se recomanda ca limfoblastii din sangele periferic sa fie testati pentr anomalii recurente genetice:
- Citgenetica:-cariotiparea cromozomilor
- FISH(fluorescence in situ hibridization)
- RT-PCR-reactia in lant de polimerizare a revers transcriptazei pentru genele de fuziune(BCR-ABL)
- Flow citometria pentru indexul DNA/ploidie pentru a calcula hiperdiploidia si hipoploidia.
DIAGNOSTICUL LLA/LBL
Diagnosticul LLA necesită o morfologie caracteristică și un imunofenotip diagnostic al celulelor din sângele periferic, măduva osoasă, ganglionii limfatici și/sau alt țesut implicat:
Morfologia poate varia de la celule mici cu citoplasmă redusă, cromatină nucleară condensată și nucleoli indistincți până la celule mai mari cu cantități moderate de citoplasmă, cromatină dispersă și nucleoli multipli; pot fi prezente granule citoplasmatice azurofile grosiere, dar bastonasele Auer sunt absente. Aspectul limfoblastilor în probele de biopsie este relativ uniform, dar celulele pot include nuclei rotunzi, ovali, crestate sau contorte, cromatina fin dispersată și nucleoli care pot varia de la neobservate la proeminente.
Imunofenotipul diagnostic al LLA/LBL necesită confirmarea liniei limfoide și excluderea liniei mieloide prin citometrie în flux și/sau citochimie.
Linia de limfoblast este definită ca una dintre următoarele:
Limfoblastele din linia B sunt aproape întotdeauna pozitive pentru markerii de celule B CD19, CD79a citoplasmatic și CD22 citoplasmatic; deși niciunul dintre markerii de celule B în sine nu este specific pentru LLA/LBL din linia B, pozitivitatea lor în combinație sau expresia de intensitate ridicată susține puternic diagnosticul.
Limfoblastele B trebuie să fie negative pentru CD3 (antigenul celulelor T) și negative pentru mieloperoxidază (MPO); cu toate acestea, în unele cazuri, exprimarea anumitor antigene mieloide (de exemplu, CD13, CD33) nu exclude un diagnostic de LLA/LBL.
Limfoblastii din linia T sunt pozitive pentru CD3 citoplasmatic sau de suprafață și negative pentru antigenele celulelor B și MPO.
Diagnostic diferential
- Leucemie acuta mielogena
- Limfom B celular
- Limfom non hodgkin
- Limfom imunoblastic High grade
- Limfom al mantalei foliculare
TRATAMENT
PRINCIPIILE DE TRATAMENT
Terapia pentru LLA este intensivă, complexă și prelungită. Rezultatele optime sunt asociate cu respectarea strictă a unui protocol de cercetare contemporan.
Fazele de tratament –
Managementul sistemului nervos central (SNC) – Toți copiii cu LLA necesită tratament pentru a reduce riscul de recidivă a SNC. Managementul SNC este încorporat în toate fazele tratamentului și este ghidat de constatările din punctia lombară inițială (LP) și de caracteristicile clinice și patologice.
Inducerea remisiunii – Inducerea remisiunii urmărește să reducă povara bolii, să obțină o remisiune completă (CR) și să restabilească hematopoieza normală. Terapia de inducție a remisiunii este stratificată în funcție de caracteristicile clinice și patologice la prezentare.
Consolidare/intensificare tardivă – Consolidarea/intensificare tardivă se administrează pentru consolidarea sau realizarea CR și este stratificată în funcție de caracteristicile patologice și răspunsul la terapia de inducție.
Întreținere – Terapia de întreținere este chimioterapie de intensitate scăzută care durează doi până la trei ani.
Puncție lombară – O puncție lombară de diagnostic (LP) este necesară pentru a stabili starea sistemului nervos central (SNC).
Toți pacienții ar trebui să aibă un LP la scurt timp după diagnostic și, în mod ideal, înainte de terapia sistemică. LP diagnostica este în general cuplata cu primul tratament de chimioterapie intratecală (IT).
LP diagnostica – Un clinician cu experiență ar trebui să efectueze LP, adesea cu pacientul sub sedare moderată sau anestezie generală.
În general, se efectueaza prima LP diagnostica fără a ține cont de nivelul blastilor circulanti. Unele instituții favorizează o întârziere modestă până la scăderea numărului de blasti odată cu inițierea terapiei sistemice.
Este important să se evite o LP traumatica, mai ales la diagnostic, când majoritatea pacienților au blasti leucemice circulanti care pot contamina proba de lichid cefalorahidian (LCR). O puncție lombară traumatică duce la dificultăți de stabilire a stării SNC, poate crește riscul de recidivă a SNC și poate afecta negativ tratamentul IT (de exemplu, din cauza colapsului sacului tecal, cicatrizarea sau segmentarea membranei subarahnoidiene, crearea unui hematom sau colectarea LCR). Cea mai frecventă problemă este contaminarea LCR cu celule sanguine, ceea ce face determinarea stării SNC mai complexă.
Trombocitele trebuie transfuzate înainte de LP dacă pacientul sângerează sau are trombocitopenie semnificativă; pragul de trombocite variază între instituții (de exemplu, <10.000/microL până la <50.000/microL). Plasma proaspătă congelată și/sau crioprecipitatul pot fi transfuzate la pacienții cu coagulopatie.
Clasificarea stării SNC – Constatările din LP inițial sunt utilizate pentru a clasifica LCR, după cum urmează:
- CNS1 – <5 leucocite/microL, LCR fără blasti LCR pe citospin
- CNS2 – <5 leucocite/microL, LCR cu <5 blasti pe citospin
- CNS3 – ≥5 leucocite/microL, cu blasti sau constatări clinice sau imagistice ale afectării SNC
- TLP+ – Puncție lombară traumatică (adică, număr de globule roșii [RBC] ≥10/microL) cu blaști, dar care nu îndeplinește criteriile pentru CNS3
COMPLICATIILE LLA/LBL SI TRATAMENTUL
LLA/LBL și tratamentul acestuia pot fi asociate cu complicații care pun viața în pericol, inclusiv:
Sindromul de liză tumorală – Sindromul de liză tumorală acută (TLS) este o urgență oncologică cauzată de liza masivă a celulelor tumorale și eliberarea de cantități mari de potasiu, fosfat, acid uric și acizi nucleici în sânge.
Rezultatele de laborator pot include hiperkaliemie, hiperfosfatemie, hipocalcemie (cauzată de precipitarea fosfatului de calciu), hiperuricemie, creșterea lactat dehidrogenazei (LDH) și insuficiență renală acută. LLA/LBL este asociat cu un risc intermediar până la ridicat pentru TLS.
Profilaxie – Abordările preventive includ hidratarea intravenoasă agresivă și alopurinol (toți pacienții) sau rasburicaza (uricază recombinantă) pentru cei cu acid uric crescut. Evenimentele adverse asociate cu rasburicaza includ anafilaxia, hemoliza, hemoglobinuria, methemoglobinemia și interferența cu măsurătorile acidului uric; rasburicaza este contraindicată la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD), deoarece poate provoca hemoliză severă.
Hemodializa poate fi necesară pentru a elimina excesul de acid uric și fosfat circulant la pacienții care dezvoltă insuficiență renală acută.
Infecții – Infecțiile sunt cea mai frecventă cauză de mortalitate legată de tratament (TRM) în LLA/LBL pediatrică.
Pacienții sunt susceptibili la infecții bacteriene, fungice și virale sistemice datorită neutropeniei și limfopeniei funcționale la diagnostic și mielosupresiei ulterioare prin chimioterapia intensivă și prelungită. Copiii care primesc chimioterapie care au febră sau alte semne/simptome de infecție trebuie să fie evaluați prompt și tratați cu inițierea timpurie a antibioticelor cu spectru larg.
Profilaxie – Profilaxia pentru Pneumocystis jirovecii (de exemplu, folosind sulfametoxazol-trimetoprim, pentamidină, dapsonă sau atovaquone) se administrează în mod obișnuit, în timp ce administrarea de agenți antifungici și antivirali variază între instituții.
Sepsis/infecții – decesele septice au fost raportate la 2,4% în studiul prospectiv UKLLA 2003. Aproape jumătate din mortalitatea legată de infecții a avut loc în timpul terapiei de inducție (48%), dar a avut loc și în timpul consolidării (9%), intensificării întârziate (23%) și terapiei de întreținere (20%). Cele mai multe decese au avut loc la pacienții neutropenici și în decurs de 48 de ore de la prezentarea cu sepsis. Patogenii identificați au inclus bacterii (68% ; de exemplu, Pseudomonas spp, Eschericia coli, Enterococcus spp), ciuperci (20 la sută; de exemplu, Aspergillus spp, Candida spp) și viruși (12%).
Sângerare – Hemoragia este de obicei cauzată de trombocitopenie; Pacienții cu un număr de trombocite <10.000/microL sunt cei mai expuși riscului. Sângerarea de la piele sau membranele mucoase este cea mai frecventă, în timp ce sângerarea viscerală semnificativă este mai puțin frecventă, iar hemoragia intracraniană este rară, dar poate pune viața în pericol..
Pacienții pot dezvolta o coagulopatie dependentă de vitamina K în asociere cu terapia antibiotică prelungită. Copiii cu un timp de protrombină (PT) crescut sunt tratați fie cu vitamina K orală, fie intravenoasă (2,5 până la 5,0 mg/zi pe cale orală; sau dacă sângerează, 1 până la 2 mg intravenos ca doză unică).
Principii generale de tratament
Recomandările de tratament pentru pacienții care sunt diagnosticați cu LLA includ terapia de inducție, consolidare și întreținere împreună cu profilaxia SNC, după cum urmează:
Pacienții primesc terapie de inducție cu combinații de medicamente, incluzand vincristină, prednison, ciclofosfamidă, doxorubicină și asparaginază, care sunt administrate timp de 4-6 săptămâni.
Produse cu asparaginaza: L-asparaginaza nu mai este disponibila comercial; alte produse cu asparaginază includ asparaginaza Erwinia chrysanthemi, asparaginaza Erwinia chrysanthemi recombinantă, calaspargază pegol sau pegaspargază.
Pacienții primesc apoi consolidare (intensificare) cu terapie multiagent, incluzand citarabină și metotrexat; nu exista niciun rol pentru iradiere sau tratamentul chirurgical în faza de inducție.
Terapia de întreținere include 6-mercaptopurină, metotrexat, steroizi și vincristină; metotrexat intratecal este administrat pe tot parcursul.
Studii mai noi cu chimioterapie intensivă multiagent (de exemplu, CALGB [Cancer și Leucemie Grupa B]-8811 și hiper-CVAD [ciclofosfamidă hiperfracționată, vincristină, doxorubicină și dexametazonă] și regimul LLA-2) plus adăugarea de TKI pentru Ph+ LLA și rituximab pentru LLA CD20 pozitiv au dus la supraviețuire la 3 ani de 50% sau mai mult la adulți.
Managementul SNC — Tratamentul SNC este administrat pe tot parcursul terapiei LLA (adică în timpul fazelor de inducere a remisiunii, consolidare, intensificare și întreținere). Managementul eficient al SNC este esențial pentru toți pacientii și a contribuit la îmbunătățirea rezultatelor pentru LLA pediatric.
Pacienți cu risc mai mare – Managementul include, în general, terapie intratecală (IT) plus tratament sistemic și/sau radioterapie craniană (RT).
Exemple de tratament pentru boala cu risc mai mare includ:
- IT metotrexat (MTX) sau „terapie triplă IT” (adică, administrarea IT de MTX, citarabină și hidrocortizon) plus MTX în doză mare cu salvare cu leucovorină, doze crescute de L-asparaginază și/sau RT craniana.
- Pacienții cu boală CNS2 pot să nu necesite același nivel de terapie intensivă ca și celeLLAte criterii cu risc mai mare; o abordare este administrarea de citarabină IT de două ori pe săptămână până când unul până la trei LP succesive nu evidențiază blasti.
Pacienți cu risc scăzut – Pentru pacienții cu risc mai scăzut de recidivă a SNC, se recomanda profilaxia cu IT MTX sau terapie triplă IT, mai degrabă decât RT craniana; profilaxia folosind RT este asociată cu efecte adverse (EA) inacceptabile, în comparație cu terapia IT.
Profilaxia sistemului nervos central
Pacienții cu LLA au o șansă crescută de implicare a SNC; prin urmare, metotrexatul intratecal (IT) este administrat ca profilaxie a SNC
Profilaxia SNC constă în metotrexat 12 mg IT în ziua 2 și citarabină 100 mg IT în ziua 8 a fiecărui ciclu sau regimuri similare
Pacienții cu risc crescut de boală a SNC (celule B mature, indice de proliferare ridicat și/sau nivel de lactat dehidrogenază [LDH] > 600 U/L [interval normal, 25–225 U/L]) primesc 16 tratamente cu metotrexat IT
Pacienții cu nivel scăzut de LDH și indice proliferativ necunoscut primesc opt tratamente cu metotrexat intratecal
Chimioterapia de inducție
Terapia standard de inducție implică de obicei fie un regim de patru medicamente de vincristină, prednison, o antraciclină și ciclofosfamidă sau L-asparaginază, fie un regim de cinci medicamente de vincristină, prednison, o antraciclină, ciclofosfamidă administrată pe parcursul a 4-6 săptămâni, plus un produs asparaginaza. Folosind această abordare, se obțin remisiuni complete (RC) la 65-85% dintre pacienți.
Acute lymphoblastic leukaemia: CALGB Study 8811/9111
Ciclul I: Inductie (durata: 4 saptamani)
CYCLOPHOSPHAMIDE* IV 1200 mg/m2 ziua 1
DAUNORUBICIN* IV 45 mg/m2 Zilele 1 – 3
vinCRISTine IV 2 mg Zilele 1, 8, 15, 22
PREDNISOLONE* PO 60 mg/m2/ zi Zilele 1 – 21 apoi scade treptat si intrerupe
ASPARAGINASE, SC, 6000 IU/m2 Zilele 5, 8, 11, 15, 18, 22
FILGRASTIM SC, 5 microgram/kg/zi Incepe in ziua 4 si continua pana ce ANC >1.0 x109
Doze reduse pentru pentru pacientii in varsta ≥ 60 ani
CYCLOPHOSPHAMIDE IV 800 mg/m2 ziua 1 IV
DAUNORUBICIN IV 30mg/m2 zilele 1 – 3
PREDNISOLONE PO 60mg/m2 zilele 1-7 apoi scade treptat si intrerupe
Intensificare incipienta 2 cicluri, un ciclu la 28 de zile
MERCAPTOPURINA PO 60mg/m2/zi Zilele 1-14
CYCLOFOSFAMIDA IV infusion 1000mg/m2 Ziua 1
CYTARABINA(Ara C) SC 75mg/m2 Zilele 1-14
METOTREXAT IT 15mg Ziua 1
VINCRISTINA IV 2mg Zilele 15 si 22
ASPARAGINAZA sc 6000ui/m2 Zilele 15, 18, 22, 25
Ciclul III: profilaxia CNS si terapie de mentinere( durata: 12 saptamani)
Cranial irradiation 24 GY Zilele 1-12
Intrathecal methotrexate IT 15mg Zilele 1, 8, 15, 22, 29
Mercaptopurine PO PO 60mg/m2/day Zilele 1-70
Methotrexate PO 20mg/m2 Ziele 36, 43, 50, 57, 64
Ciclul V: Mentinere prelungita(repeta la 28 de zile, timp de 24 de luni de la diagnostic)
vinCRISTine IV 2mg ziua 1
Prednisolone PO 60mg/m2 ziua 1-5
Mercaptopurine PO 60mg/m2 zilele 1 – 28
Methotrexate PO 20mg/m2 zilele 1, 8, 15, 22
O alternativă este regimul hiper-CVAD, care se bazează pe succesul obținut cu scheme de chimioterapie pe termen scurt, cu doze intensive la copii. Încorporează ciclofosfamidă hiperfracționată și doze intensive de citarabină (Ara-C) și metotrexat în combinație cu dexametazonă și vincristină.
Hyper-CVAD/metotrexat-citarabină include următoarele:
Ciclurile 1, 3, 5 și 7 (3-4 săptămâni între cicluri):
Ciclofosfamidă 300 mg/m2 IV timp de 2 ore la fiecare 12 ore pentru șase doze începând cu ziua 1 plus mesna 600 mg/m2/zi perfuzie IV continuă în zilele 1-3, începând cu 1 oră înainte plus
Vincristină 2 mg IV în zilele 4 și 11 plus doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 4 plus dexametazonă 40 mg PO în zilele 1-4 și 11-14
Ciclurile 2, 4, 6 și 8 (3-4 săptămâni între cicluri):
Metotrexat 200 mg/m2 IV timp de 2 ore urmat de 800 mg/m2 IV timp de 22 ore în ziua 1 plus
Citarabină 3 g/m2 (1 g/m2 pentru pacienții cu vârsta peste 60 de ani) IV timp de 2 ore la fiecare 12 ore pentru patru doze începând cu ziua 2 plus
Leucovorin 15 mg la fiecare 6 ore pentru opt doze începând cu 12 ore după terminarea perfuziei cu metotrexat și crescut la 50 mg IV la fiecare 6 ore dacă nivelurile de metotrexat sunt > 20 µmol/L la 0 ore, sunt > 1,0 µmol/L la 24 ore sau sunt > 0,1 µmol/L la 48 de ore după terminarea perfuziei cu metotrexat, până când nivelurile sunt < 0,1 µmol/L plus
Metilprednisolon 50 mg IV la fiecare 12 ore în zilele 1-3
Chimioterapia de întreținere (până la 2 ani):
6-mercaptopurină 50 mg PO de 3 ori pe zi plus metotrexat 20 mg/m2 PO săptămânal plus
vincristină 2 mg IV lunar plus
prednison 200 mg PO zilnic timp de 5 zile lunar (cu vincristină)
Îngrijire de susținere în timpul hiper-CVAD:
Ciprofloxacină 500 mg PO BID (sau levofloxacină 500 mg PO pe zi) plus fluconazol 200 mg PO pe zi (sau azol alternativ) plus
aciclovir 200 mg PO BID (sau valaciclovir 500 po pe zi) plus
filgrastim 10 µg/kg SC zilnic, începând cu ziua 5 de hiper-CVAD și în ziua 4 de metotrexat în doză mare și citarabină
CROMOZOMUL PHILADELPHIA POZITIV LLA
În trecut, prognosticul pentru pacienții cu LLA Ph+ era foarte prost. Cu toate acestea, progresele (de exemplu, tratamentul care include TKI) au adus un rezultat îmbunătățit pentru acest subtip de LLA.
Utilizarea regimurilor de inductie cu citarabină cu doze mari a dus la o rată de remisie completă mai mare decât cea observată cu regimurile tradiționale de LLA.
De exemplu, utilizând inducția LLA-2
-citarabină 3 g/m2 IV timp de 3 ore pe zi timp de 5 zile și
-mitoxantronă 80 mg/m2 în ziua 2,
Pacienții cu LLA Ph+ obțin o remisie rapidă hematologică, citogenetică și moleculară .
LLA Ph+ este caracterizată prin fuziunea BCR-ABL (de obicei p190), care este ținta mai multor TKI. În prezent, imatinib, dasatinib și ponatinib sunt TKI aprobate de FDA pentru tratamentul LLA Ph+. Deși acești TKI au activitate ca agenți unici, ele sunt cel mai bine utilizate în combinație cu regimuri de chimioterapie multiagent. De exemplu, adăugarea de imatinib (600 mg PO pe zi) la hiper-CVAD a crescut rata de 3 ani a duratei remisiunii complete la 68%, comparativ cu 24% dintre pacienții tratați cu hiper-CVAD. CVAD fără imatinib.
De asemenea, adăugarea dasatinibului (140 mg PO pe zi) la hiper-CVAD a dus la remisii complete la 94% dintre pacienți. După o urmărire mediană de 14 luni, supraviețuirea mediană fără boală nu a fost atinsă.
Ponatinib a arătat un răspuns hematologic major de 41% în LLA Ph+ după eșecul sau intoleranța la dasatinib sau nilotinib, inclusiv la pacienții cu mutația T315I. Deoarece ponatinib prezintă un risc ridicat de evenimente tromboembolice, utilizarea sa este limitată la pacienții cu LLA Ph+ T315I pozitivă pentru care nu este indicată nicio altă terapie cu TKI.
LLA CD20 POZITIV
Pozitivitatea CD20 este un factor de prognostic advers în LLA
Rituximab este un anticorp monoclonal care vizează CD20; un studiu cu hiper-CVAD și rituximab 375 mg/m2 în zilele 1 și 11 ale ciclurilor 1, 3, 5 și 7 și în zilele 1 și 8 din ciclurile 2, 4, 6 și 8 a dus la o rată de remisie completă de 86 %; Supraviețuirea globală la 3 ani (OS), supraviețuirea fără evenimente și ratele de supraviețuire fără boală au fost de 89%, 80% și, respectiv, 88% .
HCT ALOGENĂ
Transplantul alogen de celule hematopoietice (HCT) este utilizat ca terapie de consolidare în prima remisiune completă (CR1) numai pentru pacienți selectați. Decizia de a continua cu HCT alogena trebuie să fie personalizată.
Situatiile în care transplantul poate fi luat în considerare includ pacienții cu MRD la sfârșitul consolidării, cei cu t(17;19) și unii pacienți cu eșec de inducție.
Transplantul de celule stem reprezintă cea mai intensivă terapie postremisie și poate crește șansa de vindecare a pacientului. Deși transplantul de celule stem autologe are o mortalitate mai mică legată de tratament decât transplantul alogen, rata de recădere este mai mare decât la pacienții cărora li se administrează transplant de celule stem alogene. Cu toate acestea, pacienții supuși transplantului de celule stem alogene dezvoltă frecvent complicații, boala grefă versus gazdă care pot afecta supraviețuirea pe termen lung, precum și calitatea vieții.
În general, transplantul de celule stem alogene a îmbunătățit supraviețuirea fără boală; cu toate acestea, transplantul de celule stem autologe nu a conferit un beneficiu semnificativ față de chimioterapie.
LLA RECIDIVATA
RECIDIVA HEMATOLOGICĂ
Recidiva este definită ca reapariția celulelor leucemice în orice loc din organism. Cele mai multe recăderi apar în timpul tratamentului sau în primii doi ani de la finalizarea acestuia, deși au fost observate recidive inițiale la 10 sau mai mulți ani de la diagnostic. Studiile moleculare sugerează că în unele cazuri, în special cele cu fuziunea ETV6-RUNX1, mutațiile ulterioare ale clonei preleucemice reziduală care nu a fost eradicată în timpul tratamentului inițial reprezintă „recăderea târzie”. Mutațiile de rezistență la medicamente induse de chimioterapie în sine pot contribui la recidivele LLA pediatrice.
Măduva ososa rămâne cel mai frecvent loc de recidivă în LLA. Anemia, leucocitoza sau leucopenia, trombocitopenia, marirea ficatului sau a splinei, durerea osoasa, febra sau scaderea brusca a tolerantei la continuarea chimioterapiei pot semnala debutul recaderii medulare. În programele contemporane de tratament pentru LLA în copilărie, ratele de recidivă a SNC și a testiculelor au scăzut la 3% sau mai puțin. Recidiva leucemică apare ocazional în alte sedii extramedulare, inclusiv în ochi, ureche, ovar, uter, os, mușchi, amigdale, rinichi. , mediastinul, pleura și sinusurile paranazale.
Pentru toți pacienții care au primit o schemă modernă, intensivă de tratament multiagent, cu intensificare întârziată și terapie de continuare prelungită, recidiva bolii prevestește o supraviețuire foarte slabă. Deși unii indivizi pot fi salvați numai cu chimioterapie suplimentară, în general, numai transplantul de celule stem hematopoietice alogene oferă o șansă rezonabilă de vindecare și de supraviețuire pe termen lung. Astfel, tratamentul pentru recidivă este adesea considerat „o punte către transplant”.
Clofarabina și vincristina lipozomală au fost ambele aprobate ca agenți unici, în mare parte, pe baza capacității lor de a permite pacienților cu LLA recidivata să treacă la un transplant.
Tratamentul cu blinatumomab sau inotuzumab permite, de asemenea, unei fracțiuni mari de pacienți recidivați să devină candidați pentru un transplant. Deoarece rezultatul transplantului alogenic este slab în prezența LLA evidente, terapia de reinducție vizează citoreducerea rapidă a limfoblastelor în timp ce eforturile decurg concomitent pentru a identifica un donator potrivit HLA. Rezultatele sunt mai bune pentru pacienții care sunt MRD-negativi înainte de transplant. Regimul optim de condiționare pretransplant depinde atunci în mare măsură de vârsta și starea medicală a pacientului.
Clofarabina este un inhibitor metabolic nucleozidic purinic aprobat pentru tratamentul copiilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 21 de ani cu LLA recidivata sau refractară după cel puțin două regimuri anterioare.
La această populație de pacienți, doza este de 52 mg/m2/zi IV timp de 2 ore timp de 5 zile;
Pacienții adulți sunt tratați cu o doză mai mică, nu mai mult de 40 mg/m2/zi timp de 5 zile.
Nelarabina este aprobată pentru tratamentul pacienților cu LLA cu celule T și limfom limfoblastic cu celule T care nu au răspuns la sau au recidivat în urma tratamentului cu cel puțin două regimuri chimioterapeutice.
Doza recomandată de nelarabină la adulți este de 1500 mg/m2 IV timp de 2 ore în zilele 1, 3 și 5, repetată la fiecare 21 de zile.
Vincristine lipozomal (Marqibo) este aprobat pentru tratamentul pacienților cu LLA Ph- în a doua recidivă sau ulterioară sau a căror boală a progresat după două sau mai multe terapii antileucemice;
Schema de dozare inițială este de 2,25 mg/m2 perfuzie IV timp de 1 oră la fiecare 7 zile.
Blinatumomab, un anticorp bispecific T-engager (BiTE), este aprobat pentru LLA cu celule B recidivante sau refractare cu Ph; ciclurile de tratament constau în perfuzie IV continuă de 4 săptămâni cu un interval de cel puțin 2 săptămâni fără tratament între cicluri; se administrează o doză mică pentru săptămâna 1 a primului ciclu și apoi crescută la 28 mcg/zi pentru restul de 3 săptămâni din ciclul 1 și pentru ciclurile ulterioare (până la cinci cicluri în total)
Inotuzumab este un conjugat anticorp-medicament direcționat de CD22, aprobat pentru LLA precursor de celule B recidivat/refractar.
Doza totală de inotuzumab este de 1,8 mg/m² pe ciclu de 21 de zile, administrată în 3 doze divizate: Ziua 1, 0,8 mg/m²; Zilele 8 și 15,: 0,5 mg/m². Ciclurile pot fi extinse la 28 de zile, cu un interval de 7 zile fără tratament începând cu ziua 21, la pacienții cu CR și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.
Terapia genică
Prima terapie cu celule T autolog cu receptor himeric antigen (CAR), tisagenlecleucel (Kymriah), a fost aprobată în 2017 pentru utilizare la pacienții cu vârsta de 25 de ani sau mai tineri cu LLA precursor de celule B care este refractar sau în a doua recidivă sau mai târziu. Celulele T autologe sunt colectate din sângele periferic și modificate genetic pentru a exprima un CAR care vizează o moleculă specifică pe celulele canceroase. Celulele T modificate sunt apoi extinse și reinfuzate în pacient, la 2-14 zile după terminarea limfodepleției cu chimioterapie de condiționare.
Datorită riscului de efecte adverse potențial fatale, utilizarea tisagenlecleucel este limitată la spitale și clinici cu certificare specială în evaluarea și atenuarea riscurilor.
Tisagenlecleucel IV se bazează pe greutatea pacientului, după cum urmează:
≤50 kg: 0,2-5 x 106 celule T viabile CAR pozitive/kg
> 50 kg: 0,1-2,5 x 108 celule T viabile CAR-pozitive/kg
Recidiva medulara, cu sau fara implicare extramedulara, prezinta un rezultat slab pentru majoritatea pacientilor. Factorii care indica un prognostic deosebit de prost includ recidiva in timpul tratamentului sau dupa o scurta remisiune initiala, imunofenotipul celulelor T, prezenta cromozomului Philadelphia sau Ph- ca LLA și o recidivă hematologică izolată. Persistența bolii reziduale minime după tratamentul de reinducție oferă, de asemenea, un prognostic foarte prost.
La pacienții care dezvoltă recidivă hematologică în timpul tratamentului sau la scurt timp după aceea și la cei cu boală reziduală după inducerea remisiunii pentru recidivă, transplantul alogen de celule stem hematopoietice este tratamentul de elecție. Transplantul autolog ca tratament post-inducție nu oferă niciun avantaj substanțial față de chimioterapie. Pentru pacienții fără donatori înrudiți histocompatibili, este recomandat transplantul de celule stem din sângele din cordonul ombilical sau din măduva de la donatori neînrudiți. Pentru pacienții cu LLA care a recidivat după transplant alogen, un al doilea transplant sau perfuzia de limfocite T de la donator are ca rezultat ocazional o remisie sustinuta.
RECIDIVA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Recidivele SNC sunt asociate cu un nivel mai mare de MRD în măduvă decât recidivele testiculare. Implicarea submicroscopică a măduvei în momentul recidivei extramedulare manifeste conferă un rezultat slab. Prin urmare, pacienții cu recidivă extramedulară și boală nedetectabilă în măduvă necesită tratament sistemic intensiv pentru a preveni recidiva hematologică ulterioară. Eficacitatea terapiei de salvare la copiii cu o recidivă izolata a SNC depinde parțial de durata primei remisiuni complete și parțial de dacă iradierea SNC a fost efectuată anterior.
Adulții cu recidivă izolata a SNC se descurcă mult mai slab decât copiii. Cu toate acestea, strategia de tratament recomandată rămâne aceeași: combinarea tratamentului direcționat pe SNC cu chimioterapie sistemică suplimentară.
12 luni de chimioterapie sistemică intensivă și iradiere craniană cu doză redusă (18 Gy) au dus la o rată excelentă de EFS pe patru ani în rândul copiilor cu LLA cu celule B precursoare care nu au primit iradiere craniană în timpul tratamentului inițial și care au avut o durată inițială de remisiune de 18 luni sau mai mult.
RECIDIVA TESTICULARĂ
O treime dintre pacienții cu recidivă testiculară timpurie și două treimi dintre pacienții cu recidivă testiculară tardivă au devenit supraviețuitori pe termen lung după chimioterapia de salvare și iradierea testiculară.
Intr-un studiu au fost tratați cu succes cu chimioterapie care a inclus doze foarte mari de metotrexat, fără adaos de radioterapie.
Tratamentul și prognosticul optim pentru pacienții cu recidivă în situsuri extramedulare neobișnuite sunt neclare. Cu toate acestea, aceleași principii care se aplică managementului clinic al SNC sau recidivelor testiculare se aplică probabil acestui subgrup.
PROGNOSTIC ȘI SUPRAVIEȚUIRE
Factorii asociați cu prognosticul la pacienții cu LLA includ următorii:
Vârsta: Vârsta, un factor semnificativ în LLA infantilă și LMA, poate fi un factor de prognostic important în LLA la adulți. Într-un studiu, prognosticul general a fost mai bun la pacienții cu vârsta mai mică de 25 de ani; un alt studiu a constatat un prognostic mai bun la pacienții cu vârsta sub 35 de ani. Aceste constatări pot fi, parțial, legate de incidența crescută a Ph la pacienții vârstnici cu LLA, un subgrup asociat cu un prognostic prost.[5,6]
Implicarea SNC: Ca și în LLA din copilărie, pacienții adulți cu LLA prezintă riscul de a dezvolta implicarea SNC în cursul bolii lor. Acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții cu morfologie L3 (Burkitt).[7] Această complicație influențează atât tratamentul, cât și prognosticul.
Morfologie celulară: Pacienții cu morfologie L3 au prezentat rezultate îmbunătățite, așa cum s-a evidențiat într-un studiu finalizat de grupa B de cancer și leucemie (CLB-9251 [NCT00002494]), atunci când au fost tratați conform algoritmilor de tratament specifici.[8,9] Acest studiu a constatat că leucemia L3. poate fi vindecat cu regimuri de chimioterapie agresive, cu cicluri rapid, asemănătoare limfomului.[8,10,11]
Anomalii cromozomiale: Au fost descrise anomalii cromozomiale, inclusiv aneuploidie și translocații, care se pot corela cu prognosticul.[12] În special, pacienții cu LLA t(9;22) Ph-pozitiv au un prognostic prost și reprezintă mai mult de 30% din cazurile la adulți. Pacienții cu leucemie și o genă de fuziune BCR::ABL care nu demonstrează Ph-ul clasic au un prognostic prost similar cu cei care sunt Ph-pozitivi. Pacienții cu LLA Ph-pozitiv sunt rar vindecați cu chimioterapie, deși supraviețuirea pe termen lung este acum raportată de rutină atunci când astfel de pacienți sunt tratați cu combinații de chimioterapie și inhibitori ai tirozin kinazei BCR::ABL.
Alte două anomalii cromozomiale asociate cu un prognostic prost sunt t(4;11), care se caracterizează prin rearanjamente ale genei MLL și pot fi rearanjate în ciuda citogeneticii normale și t(9;22). În plus față de t(4;11) și t(9;22), în comparație cu pacienții cu un cariotip normal, s-a raportat că pacienții cu deleția cromozomului 7 sau trisomia 8 au o probabilitate mai mică de supraviețuire la 5 ani.[13] ] Într-o analiză multivariată, cariotipul a fost cel mai important predictor al supraviețuirii fără boală.
Caracteristici de prognostic nefavorabil în leucemia limfoblastică acută la adulți
| Caracteristică
| Factori de risc ridicat
|
| Factori clinici
| |
| Vârstă
| >35 ani
|
| Leucocitoza
| >30 × 109/L (filiație B); >100 × 109/L (filiație T)
|
| Imunofenotip
| Precursor timpuriu al celulelor T
|
| Cariotip
| t(9;22)(q34;q11.2) sau BCR-ABL1 în era pre-TKI; cariotip complex (>5 anomalii cromozomiale); hipodiploidie (<44 cromozomi); KMT2A rearanjat (t[4;11] sau altele); iAMP21
|
| Profilul molecular
| IKZF1, CRLF2, TP53,
|
| Legat de tratament
| |
| Răspunsul la terapie
| Timp până la CR morfologic >4 săptămâni
|
| MRD persistentă până la 10 până la 12 săptămâni după inducție
|
CR, răspuns complet; MRD, boala reziduala masurabila.
Numai 20-40% din adultii cu LLA sunt vindecati cu regimurile actuale de tratament.
Pacientii cu LLA sunt divizati in 3 grupe prognostice de risc: risc bun, risc intermediar, risc prost.
Criteriile pentru risc bun:
– fara anomalie citogenetica cu prognsotic prost
– varsta mai mica de 30 ani
– leucocite <30.000/μl
– remisiune completa in 4 saptamini
Criteriile pentru risc intermediar includ pe cele ce nu se intalnesc nici la risc bun si nci la risc prost
Criteriile pentru risc prost:
– citogenetica cu prognostic prost[ t(9;22, t(4;11)]
– varsta > 60 ani
– precursori de limfocite B cu numar > 100.000/μ
– insucces in a obtine remisiunea in 4 saptamini
Efectele tardive ale tratamentului pentru LLA
Urmărirea pe termen lung a 30 de pacienți cu LLA în remisie timp de cel puțin 10 ani a demonstrat zece cazuri de tumori maligne secundare. Dintre cele 31 de femei care supraviețuiesc pe termen lung a LLA sau LMA cu vârsta mai mică de 40 de ani, 26 au reluat menstruația normală după terminarea terapiei. Printre 36 de urmași vii ai supraviețuitorilor, au apărut două probleme congenitale.
Bibliografie
- Terzah M Horton, MD, PhDJennifer L McNeer, MD, MS, Treatment of acute lymphoblastic leukemia/lymphoma in children and adolescents, Nov 29, 2022, https://www.uptodate.com/
- Anjali S Advani, MDJon C Aster, MD, PhD, Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of B cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, Sep 27, 2022., https://www.uptodate.com/
- Richard A. Larson, Acute Lymphoblastic Leukemia, Williams Hematology, pp1614-1631, 10th Edition 2021
- Partow Kebriaei, Farhad Ravandi, Marcos de Lima, and Richard Champlin, Management of Acute Leukemias, DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, pp 1446-1451, 12th Edition 2023
- Karen Seiter, MD; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD, Acute LymphoblasticLeukemia(LLA), Apr172023,https://emedicine.medscape.com/
- Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®)–Health Professional Version, https://www.cancer.gov/, 2024
- Bijal Shah, MD, Ryan J. Mattison, MD, Ramzi Abboud, MD , Acute Lymphoblastic Leukemia, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Version 1.2024 — June 14, 2024,
Actualizat 30 06 2024/Dr Plesan Constantin
