Leucemie limfocitară cronică(LLC)/Limfomul limfocitar (SLL)

Leucemie limfocitară cronică(LLC)/Limfomul limfocitar (SLL)

 

Leucemia Limfatica Cronica ramane cea mai raspandita leucemie la adult în tarile din Vest dar este considerată rară în regiuni, cum ar fi Asia de Est. LLC/SLL cuprinde aproximativ 7% din cazurile nou diagnosticate de LMNH. In  2015, aproximativ 14.620 de persoane vor fi diagnosticate cu LLC in Statele Unite ale Americii si aproximativ 4.650 de oameni vor muri de aceasta boala. Morfologic, celulele leucemice apar ca limfocite mici, mature care pot fi găsite amestecate cu celule atipice mari  sau prolimfocite. LLC si SLL sunt diferite manifestări ale aceleiași boli și sunt tratate în același fel.

LLC/SLL se caracterizeaza prin acumularea progresiva de aceste celule leucemice in sângele periferic, măduva osoasă si țesuturile limfoide. Diferența majoră este faptul că  în LLC, un număr semnificativ  de limfocite anormale sunt  găsite în măduva hematogena  și sânge, în timp ce în SLL, limfocitele anormale se gasesc in principal în ganglionii limfatici și măduva osoasă.

Diagnostic

Diagnosticul LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B clonale /mcl(5 x 109 / l) în sângele periferic, care este stabilită prin flow citometrie. Prezența unui număr mai mic celule B in absenta limfadenopatiei palpabile sau alte caracteristici clinice specifice unei tulburări limfoproliferative este definită ca limfocitoza monoclonala  B (MBL).

 Limfocitoza monoclonala benigna(MBL) este o categorie  diagnostica relativ recenta  care descrie indivizi ce prezintă o populație de celule B anormale cu imunofenotip de LLC, dar nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru LLC. Rata estimată a progresia MBL la LLC a fost de 1,1% pe an.

Ghidul NCCN al LLC / SLL include acum o stratificare initiala intre  LLC/SLL și MBL (număr absolut de limfocite-B < 5000 / mcl,  ganglioni limfatici  < 1,5 cm, fara trombocitopenie si fara anemie).  Observarea este recomandata pentru toti indivizii cu MBL

Diagnosticul LLC necesită prezența a cel putin 5000 limfocite B monoclonale /mcl (5 x 109 / l) în sangele periferic si clonalitatea celulelor B trebuie să fie confirmata prin flux citometrie.

Diagnosticul de SLL(small limphocytic limphoma) necesită prezența adenopatiilor si/sau  splenomegaliei cu mai puțin de 5000 de limfocite B/mcl in sangele periferic.

Celule periferice B, cu un fenotip de LLC/SLL pot fi gasite in probele de la pacienți cu ganglionii  limfatici reactivi.  Diagnosticul de SLL trebuie făcut numai atunci când stergerea arhitecturii ganglionare este observată în probele de biopsie ganglionara.

Tipic pentru imunofenotipul de  LLC / SLL este CD5 +, CD10-, CD19 + și CD20 diminuat, imunoglobulină de suprafață diminuata, CD23 +, CD43 +/- si ciclină D1- . Diferentierea LLC/SLL de MCL(limfomul mantalei foliculare) este esențială, deoarece ambele sunt tumori cu celule B CD5 +. Deși CD23(pozitiv in LLC si negativ in MCL) este adesea util, absența exprimarii ciclinei D1 este critică în această diferențiere a tipurilor de tumori. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Citogenetica sau analiza FISH pentru t (11; 14) poate ajuta la diferentierea MCL de LLC(este negativa in LLC si pozitiva in MCL). FISH pentru detectarea del (11q), del (13q), trisomia 12, del (17p), ofera elemente utile  de diagnostic,  prognostic și pot ghida selectarea tratamentului.

Anomaliile citogenetice pot evolua în timp; Prin urmare, reevaluarea FISH și cariotipului este necesară pentru a orienta opțiunile de tratament la pacienții cu indicații pentru tratament.

Anomaliile citogenetice pot fi detectate prin FISH in peste 80% din pacientii cu LLC netratati. Anomalia cea mai frecventa este del(13q) detectata la 55% ca singura anomalie, urmata de del (11q) la 18%, trisomia 12 la 16%, del(17p) la 7% si del(6q) la 7%. Deletia (11q) este adesea asociata cu limfadenopatie extensiva, progresia bolii si o SG scurta de 79 luni. Studii recente au aratat ca pacientii cu deletia 11q anterior netratati, raspund bine la terapia cu Ciclofosfamida si Fludarabina, sugerand ca aditia agentului alkilant la fludarabina poate depasi semnificatia prognostica proasta a deletiei 11q.

Deletia (13q) ca singura anomalie genetica este asociata  cu un prognostic favorabil si o SG mai lunga de 133 de luni.

Deletia del(17p) care reflecta disparitia genei TP53 si care este frecvent asociata cu mutatii in alelele TP53 restante se asociaza cu un prognostic prost, cu un interval liber de tratament scurt, o supravietuire medie scurta in jur de 32 luni si un raspuns prost la chimioterapie.

Mutatii recurente in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 au fost observate Ia 4-15% din pacientii cu LLC nou diagnosticati si o incidenta mai mare, de 15%-25% la pacientii cu LLC refractara la fludarabina. S-au raportat ca mutatiile recurente in una sau mai multe gene, incluzand TP53(27,5%), NOTC1( 24,1%),  SF3B1(18,9%)  si BIRC3(15,5%) sunt prezente la mai mult de 70% din pacientii cu LLC refractara la fludarabina. Mutatiile NOTCH1 si SF3B1 sunt predictori de supravietuire scurta la pacientii cu LLC nou diagnosticati sau LLC refractara la fludarabina.

Rosi et al a propus o clasificare in 4 grupe de risc pe baza mutatiilor in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 si a anomaliilor citogenetice detectate prin FISH:

-risc inalt: anomalii TP53 si/sauBIRC3 (SV la 10 ani 29%)

-risc intermediar: mutatii NOTC1 si/sau mutatii SF3B1 si/sau del 11q (SV la 10 ani 37%)

-risc scazut: trisomia 12 si toate leziunile genetice de tip wild type (SV la 10 ani 57%)

-risc foarte scazut: numai del 13q (SV la 10 ani 69%)

Tratament SLL(limfom limfocitar cu limfocite mici)

SLL Localizat (stadiul I Ann Arbor)

Radioterapia locoregionala (RT) este o terapie de inducție adecvată pentru pacienții cu boală localizată simptomatică. La putini pacienții, RT poate fi contraindicata sau poate fi o terapie suboptimală datorită prezenței comorbidităților sau potențialul de toxicitate pe termen lung. Pacienţii cu SLL localizat, care au progresat după RT inițiala ar trebui să fie tratati așa cum este descris mai jos pentru pacienții cu SLL ( stadiul II-IV Ann Arbor).

SLL (Ann Arbor stadiul II-IV) sau LLC (Rai stadiilor 0-IV)

Boala stadiu incipient la unii pacienți poate avea un curs indolent, la alti pacienti poate progresa rapid la boala avansata care necesita tratament imediat. O abordare de tip „urmareste și așteapta” este adesea adecvată pentru pacienții cu stadiu incipient, boala cu risc scazut (Rai stadiul 0; Binet A), în absența simptomelor bolii.

Pacienții cu stadiul Binet B sau boală cu risc intermediar (stadiul I sau II Rai) pot beneficia de terapie în cazul în care prezintă semne de boală progresivă sau pacienții devin simptomatici.

Pacientii cu stadiu avansat sau LLC cu risc ridicat (Binet C, Rai stadiul III-IV) cu citopenie progresivă necesită imediat tratament. Pacienți selectați cu citopenie usoara, stabilă pot continua să să fie observati.

Numărul absolut de limfocite in sine nu este o indicație pentru tratament dacă nu este mai mare de 200-300 × 109 / L sau nu apar simptome legate de leucostaza.

Indicațiile standard pentru inițierea tratamentului includ: simptome constitutionale datorate bolii, incluzand oboseală severa, scădere în greutate, transpirații nocturne și febră fără infecție; funcția organelor amenintata; boala progresiva voluminoasa (splina marita sau marirea ganglionilor limfatici); anemie sau trombocitopenie progresivă; sau anemie / trombocitopenie autoimuna care nu raspund la corticosteroizi.

Pacienții asimptomatici trebuie supravegheați până ce astfel de indicații devin evidente.

Având în vedere incurabilitatea bolii, NCCN recomanda inscrierea pacientilor in studii clinice, atunci când sunt disponibile pe plan local, ca optiune preferata pentru toti pacientii cu indicatii pentru tratament.

În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in ghidurile  NCCN se bazează pe vârsta pacientului sau starea funcțională (index de comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q).

Managementul pacienților fragili cu comorbiditate semnificativă

Obinutuzumab plus clorambucil(categoria 1), ofatumumab plus chlorambucil si rituximab plus chlorambucil sunt optiunile preferate de tratament pentru pacientii fragili cu comorbidități semnificative care exclude tratamentul cu analogi purinici. Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, rituximab, clorambucil sau corticosteroizi puls.

Managementul pacienților cu stare funcțională adecvată

Pacienții cu status funcțional adecvat pot fi tratati cu terapii mai active sau terapii intensive si ar trebui sa fie evaluati pentru anomaliile citogenetice prin FISH. Vârsta pacientului și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q), ar trebui să contribuie la directionarea optiunilor de tratament.

LLC fără deletia del (17p) sau del (11q)

Prima linie de terapie

Pentru pacienții cu varsta  ≥ 70 de ani și la pacienții mai tineri cu comorbidități semnificative, obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1) este regimul de preferat, urmat de ofatumumab plus clorambucil,  rituximab plus chlorambucil sau bendamustină, cu sau fără rituximab.

Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, fludarabină cu sau fără rituximab, clorambucil, rituximab sau cladribina (pentru rarii pacienții cu boala SNC) .

La pacienții cu vârsta < 70 de ani fără comorbidități semnificative, chimioimunoterapia  pe baza de Fludarabina a apărut ca standard de ingrijire. O comparatie randomizata a FCR comparativ cu PCR a demonstrat o rată mai mare de RC pentru FCR, dar rata remisiunilor generale(ORR) și supraviețuirea nu au fost diferite  între cele 2 regimuri. Analiza finala din Studiul CLL10 a confirmat superioritatea FCR fata de bendamustina plus rituximab la pacienții ≤  70 de ani , fără comorbiditati semnificative.

Bendamustina plus rituximab este o alternativa rezonabila  pentru pacientii ≥ 70 de ani, care altfel sunt eligibili pentru chimioimunoterapie.

Pentru pacienții de ≤ 70 de ani, fără comorbidități semnificative, se recomanda chimioimunoterapie pe baza de analogi de purine (FCR, FR, PCR) sau bendamustină cu sau fără rituximab.

Desi o formulare orala a fludarabinei a fost investigata și aprobata de FDA pentru tratamentul pacientilor cu LLC (care nu au răspuns sau au progresat după tratamentul cu cel puțin un agent de alchilare), utilizarea sa în regimuri terapeutice combinate nu a fost încă stabilita la pacienții cu LLC. Mai mult decât atât, niciun  studiu prospectiv clinic randomizat nu a evaluat activitatea si siguranta formularii  orale comparativ cu fludarabina intravenos. Prin urmare nu se poate recomanda utilizarea adecvată a fludarabinei orale in prezent.

A doua linie de terapie

Pe baza aprobarilor FDA recente, ibrutinib (categoria 1)  și idelalisib ± rituximab sunt incluse ca opțiuni preferate pentru pacienți cu boala recidivata sau refractara, indiferent de vârstă și comorbidități.

Pentru pacienții de ≥70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități,  se recomanda FCR sau PCR cu doză redusă, bendamustine cu sau fără rituximab, HDMP sau clorambucil cu rituximab, monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau doze-dense rituximab, ca opțiuni alternative.

Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative,  se recomanda chimioimunotherapie (FCR, PCR, bendamustine cu sau fără rituximab, fludarabină cu alemtuzumab,

CHOP cu rituximab, OFAR), monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau HDMP cu rituximab, ca opțiuni alternative.

HSCT alogen poate fi luat în considerare pentru anumiți pacienți (fără comorbidități semnificative), după reinducerea remisiei.

LLC cu del (17p)

Rezultatele rămân slabe cu chimioimunoterapia disponibila în prezent. Bazat pe recenta aprobare de FDA,   ibrutinib a fos inclus ca o opțiune pentru terapia de prima linie si pentru LLC recidivata sau refractora.

Inscrierea intr-un studiu clinic adecvat este recomandata pentru pacienții cu del (17p). În absența studiilor clinice corespunzătoare, optiunile de terapie de primă linie includ ibrutinib, chimioimunoterapie (FCR sau FR, HDMP plus rituximab) sau alemtuzumab cu sau fără rituximab.

Eficacitatea ibrutinib în LLC recidivata sau refractara cu deletia  (17p) depășește rezultatele regimurilor alternative în linia  I-a și ar trebui să fie luat în considerare ca cea mai bună alegere în absența unei contraindicatii pentru a da acestui tratament.

Pacienții cu răspuns la terapia de prima linie ar trebui să fie luati în considerare pentru HSCT alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. Pacientii cu un raspuns în urma HSCT alogen pot fi observati sau înscriși în studii clinice.

Pacienții cu nici un răspuns la terapia de prima linie, pacienții care răspund la prima linie de tratament, dar nu sunt eligibili pentru HSCT alogen și pentru cei cu nici un răspuns la HSCT alogen ar trebui sa fie inscrisi in studiile clinice sau sa fie tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.

Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt opțiunile preferate pentru boala recidivata sau refractara.

LLC cu del (11q)

Rezultatele sunt mai favorabile pentru pacienții tratați cu agenti alchilanti.

Pentru pacienții de ≥ 70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități, opțiunile de tratament de prima linie, includ obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1), urmată de ofatumumab plus clorambucil,  rituximab plus chlorambucil sau bendamustină cu sau fără rituximab.  Alte opțiuni includ ciclofosfamida și prednison cu sau fără rituximab, clorambucil sau rituximab.

Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative, opțiunile de tratament de prima linie includ FCR, bendamustină cu sau fără rituximab sau PCR. Pacientii care au obtinut RC la terapia de linia I-a pot să fie observati pană la progresia bolii sau inrolati in studii clinice. Pacienții cu RP la prima linie de tratament trebuie să fie luati în considerare pentru HSCT alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. În urma transplantului, opțiunile de tratament sunt similare cu cele descrise la pacientii cu del (17p).

Pacienții cu nici un răspuns la terapia de primă linie și pacienții cu RP la prima linie de tratament, dar nu sunt eligibili pentru HSCT alogen ar trebui să fie inrolati in studii clinice sau pot fi tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.

Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt optiunile preferate pentru boala recidivanta sau refractara in prezența sau absența comorbidităților semnificative

Transformarea histologica

Aproximativ 2% până la 10% dintre pacienții cu LLC vor dezvolta transformare Richter (transformare histologica la DLBCL sau boala Hodgkin ) în cursul bolii și tratamentului.

Incidența transformarii histologice crește odată cu numărul regimurilor terapeutice anterioare. Rapoarte recente au identificat inactivarea NOTCH1 și perturbarea TP53 și CDKN2A / B ca posibile cai genetice

implicate în patogeneza transformarii Richter.  Pacienții cu transformare Richter ar trebui să fie tratati cu regimuri de chimioimunoterapie recomandate pentru DLBCL. OFAR și hiper-DAVC cu rituximab au fost, de asemenea, utilizate pentru tratamentul pacienților cu transformare Richter.

HSCT alogen poate de asemenea, luat în considerare dupa un răspuns la terapia inițială la pacienți cu transformare Richter. Într-un studiu comparativ nerandomizat, rata estimată cumulată de supraviețuire la 3 ani a fost semnificativ mai mare (75%), pentru pacienții care au suferit un HSCT alogen dupa obtinerea RC sau RP la tratamentul  initial, comparativ cu cei care au raspuns la tratamentul initial, dar nu au primit HSCT alogen, sau care au primit un HSCT alogen pentru transformare Richter recidivata sau refractara(75% față de 27% și 21%).

HDT / ASCR poate fi, de asemenea, un tratament adecvat pentru pacienții cu transformare Richter, care au răspuns la terapia inițială, dar nu sunt candidati pentru HSCT alogen din cauza vârstei, co-morbiditățiilor sau lipsei unui donor adecvat.

Pacienții cu histologie de B. Hodgkin  ar trebui sa primeasca un regim standard utilizat pentru tratamentul limfomului Hodgkin. Alte transformări, incluzand LLC cu creșterea prolimfocitelor (LLC-PL) sau LLC accelerată (prezența centrelor de proliferare extinsa sau o rată ridicată de proliferare) sunt asociate cu o boala mai agresiva si gestionarea optima nu a fost stabilita.

Terapia de sustinere pentru pacienții cu LLC

Infecţii

Pacienții cu LLC sunt predispusi la complicații infecțioase ca urmare a bolii de baza  precum și tratamentului cu agenti imunosupresori. Complicațiile infecțioase sunt influențate de reducerea progresiva a nivelurilor de imunoglobuline și sunt mai frecvente la pacientii anterior tratati.

Hipoglobulinemia s-a dovedit a fi prezentă la aproximativ 40% dintre pacienții, cu până la 3 ani inainte de stabilirea diagnosticului de LLC.  Pacienții puternic tratați anterior care au devenit refractari la fludarabina au o susceptibilitate crescuta la infecții grave. Într-o analiza retrospectiva, 89% dintre pacienții cu LLC refractari la fludarabina au dezvoltat complicații infecțioase care au necesitat spitalizare.  Administrarea de IGIV (pentru infecții recurente și în cazul în care valorile IgG < 500 mg / dl), profilaxia antiinfecțioasa și vaccinările sunt principalele opțiuni disponibile pentru a minimaliza posibilitățile de dezvoltare a complicațiilor infecțioase.

În cadrul studiilor randomizate, IGIV a fost asociata cu o scădere semnificativă în apariția infecțiilor, dar cu nici o imbunatatire in supraviețuirea generala. Profilaxia antibacteriana poate fi o opțiune alternative utila. Vaccinurile proteinice si conjugate au indus răspunsuri mai bune decât vaccinurile polizaharidice simple. Unele studii  au raportat că blocantii receptorilor histaminici de tip 2 (H2) pot spori raspunsul la vaccin.

La anumiți pacienți (IGIV serice < 500 mg / dL)  cu infecții sinopulmonare recidivante care necesită antibiotice pe cale intravenoasa sau spitalizare, se recomanda monitorizarea nivelurilor IGIV și administrarea IGIV lunar (0,3-0,5 g / kg), pentru a menține nivelul cel mai de jos profilactic, de aproximativ 500 mg/dl. Utilizarea profilaxiei antiinfecțioase este, de asemenea, adecvata pentru gestionarea pacienților care pot fi sensibili la anumite infecții cauzate de un regim de tratament administrat.

Profilaxia antivirala si anti-pneumocistis este recomandată pentru pacienții care primesc analogi de purina și/ sau alemtuzumab pe perioada tratamentului și după aceea. Aciclovir sau echivalente sunt recomandate pentru infectia cu virusul herpes și sulfametoxazol trimetoprim sau echivalent sunt recomandate pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis (PCP).

Vaccin gripal anual si vaccinul pneumococic (la fiecare 5 ani) este recomandat pentru toti pacientii. Trebuie evitate toate vaccinurile vii. Pacienții cu LLC tind sa aiba un raspuns slab la vaccinul gripal si ar trebui să fie sfătuiți să aibe grije  în timpul sezonului de gripa. Purtatorii  virusului hepatitei B (VHB) cu tumori maligne limfoide au risc ridicat de reactivare a VHB si a bolii, în special pentru pacienții tratați cu anticorpi monoclonali CD20 (de exemplu, rituximab, ofatumumab) sau HDMP

Reactivarea Citomegalovirus (CMV) este un eveniment infecțios bine documentat la pacienții care au primit tratament cu alemtuzumab, care apare la 25% din pacienti. Deși abordarea standard in monitorizarea și gestionarea CMV rămâne în dezbatere, practica actuala include utilizarea ganciclovirului profilactic (oral sau IV) dacă viremia CMV este prezenta inainte de tratamentul cu alemtuzumab  sau utilizarea preventiva a acestor medicamente atunci când încărcătura virală este în creștere în timpul terapiei.

Clinicienii ar trebui să fie conștienți de riscul ridicat de reactivare a CMV la  pacienții cu LLC tratați cu regimuri conținând alemtuzumab. Monitorizarea prezenței antigenelor CMV, folosind în mod regulat reacția cantitativă PCR este un mod eficient pentru gestionarea reactivarii CMV.   Se recomandă supravegherea de rutină pentru viremia CMV (la fiecare 2-3 săptămâni) pe durata tratamentului cu alemtuzumab și timp de 2 luni după finalizarea tratamentului.

Citopenii autoimunitare

Anemia hemolitică (AIHA), trombocitopenia mediata imun, de asemenea, cunoscuta sub numele de purpura trombocitopenică imună (ITP) și aplasia eritroblastica pură (APCR) sunt cele mai frecvente citopenii autoimune la pacienții cu LLC.

Evaluarea maduvei hematogene este recomandată pentru a confirma diagnosticul citopeniilor autoimmune.

AIHA este cea mai comună formă de citopenie autoimuna. Cu toate ca testul antiglobulinic direct a fost utilizat pentru diagnosticarea AIHA, majoritatea pacienților cu AIHA au test antiglobulinic direct negativ; markeri suplimentari, cum ar fi haptoglobina scazuta,  reticulocite si LDH crescute sunt necesare pentru a confirma diagnosticul de AIHA. Pacienții cu boală avansată, IGHV nemutanta, nivelul de beta-2microglobulina serica crescuta și expresie crescuta a ZAP-70 sunt de asemenea la un risc mai mare de a dezvolta AIHA. Terapia cu analogi de purina a fost asociata cu AIHA. Studii recente au raportat o incidență mai mare a AIHA la pacienții tratați cu fludarabina sau clorambucil, comparativ cu cei care au primit polichimioterapie pe baza de fludarabina. AIHA nu ar trebui să împiedice utilizarea terapiei combinate conținând fludarabina, iar pacienții trebuie să fie observati cu atenție. În cazul AIHA severe, terapia cu fludarabina trebuie întreruptă și utilizarea ulterioară a agentului ar trebui să fie evitata.

ITP la pacienții cu LLC este asociata cu o supravietuire mai proasta, independent de variabilele clinice obisnuite de prognostic. Intr-un studiu italian recent, leucocitoza mare, IGHV nemutantă, test antiglobulinic pozitiv și pozitivitatea ZAP-70 au fost asociate cu aparitia PTI la pacienții cu CLL.  AIHA și ITP pot fi tratate cu corticosteroizi, în cele mai multe cazuri. IGIV, cyclosporine și splenectomie trebuie să fie utilizate  Ia cazurile refractare la steroizi. Rituximab a fost, de asemenea, eficace pentru tratamentul pacienților cu citopenii autoimmune.  Mai recent, agenti sintetici like thrombopoietin  cum ar fi romiplostim și eltrombopag au arătat rezultate promițătoare  în tratamentul trombocitopeniei asociate cu ITP.

Ambele medicamente romiplostim si eltrombopag sunt aprobate de FDA pentru tratamentul  trombocitopeniei la pacienții cu PTI, care este refractara la steroizi, IGIV și splenectomie.

APCR(aplasia eritroblastica pura) este mai puțin frecventa la pacienții cu LLC.  APCR poate fi gestionata cu corticosteroizi, ciclofosfamidă, ciclosporină sau globulina anti-timocitara. Corticosteroizii tind să fie mai puțin eficace în APCR decât în ITP sau AIHA. În cazurile foarte refractare, HSCT alogen poate fi necesar. Evaluarea parvovirusului B19 este, de asemenea, recomandat pentru toti pacienții cu APCR, deoarece pacienții cu dovezi de infectie cu parvovirus B19, de obicei raspund bine la IVIG.

Reacții de exacerbare tumorala

Reacțiile de exacerbare tumorala au fost raportate frecvent la pacienții cu LLC tratati cu lenalidomidă. În studii de faza  II  ale lenalidomid in monoterapie în LLC recidivanta/refractară, exacerbarea tumorii a avut loc la aproximativ 30% până la 60% din pacienti.  O incidență mai mare (aproximativ 50-90%) a fost raportată în cazul in care s-a folosit in linia I-a de tratament, cu toate că aceste reacții au fost limitate la gradul 1 sau 2. Reactia de exacerbare  tumorală este observată în mod tipic ca marirea dureroasa a ganglionilor limfatici și poate fi însoțită de limfocitoză, de marirea splinei, febra, erupții cutanate și/sau dureri osoase. Reactia de exacerbare tumorala a fost mai frecventă printre pacientii cu ganglioni limfatici mariti de la diagnostic, cu dimensiune mai mare (> 5 cm). ​​Pentru pacienții care prezintă reacții de exacerbare tumorala în timpul tratamentului cu  regimuri conținând lenalidomida se recomandă utilizarea steroizilor pentru a gestiona marirea si inflamatia ganglionilor limfatici și antihistaminice pentru a gestiona erupțiile cutanate/ pruritul. Pentru pacienții cu adenopatii voluminoase (> 5 cm) înainte de începerea tratamentului,  profilaxia reactiei de exacerbare cu steroizi poate fi luata în considerare pentru primele 10 până la 14 zile de tratament. Reacția de exacerbare  tumorala este în general rara, în cazul în care se initiaza tratamentul cu un anticorp monoclonal CD20 cu cel puțin 1 la săptămână înainte de începerea lenalidomidei pentru acei pacienți tratați cu regimul combinat.

Tromboembolism venos

Lenalidomida a fost asociata cu un risc crescut de tromboembolism venos(tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară) la  pacienții cu sindroame mielodisplazice sau mielom multiplu, în special atunci când este  combinata cu dexametazona sau cu agenti chimioterapici. Se recomanda ca pacientii cu mielom multiplu tratați cu lenalidomide  sau regimuri combinate ce conțin thalidomide sa primeasca tratament anticoagulant profilactic cu  heparina cu greutate moleculară mica sau warfarina pentru a preveni thromboembolismul venos. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi, de asemenea, asociat cu evenimente tromboembolice venoase la pacienții cu LLC, dar tratamentul anticoagulant profilactic de rutină nu este în prezent indicat. Profilaxia cu doze mici de aspirină zilnic (81 mg pe zi) poate fi luata în considerare la pacienții cu un număr extrem de mare de trombocite la momentul initial.

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu LLC si numar mare de celule albe in sânge, ocazional, pot prezenta  sindromul de liză tumorală și ar trebui să fie tratati.