Actualizat 25 06 2024/Dr Plesan Constantin
Leucemia mieloidă acută (LAM)
INTRODUCERE
Leucemia mieloida acută (LMA) este o boală clonală, malignă a țesuturilor hematopoietice, care se caracterizează prin (a) acumularea de celule blastice anormale (leucemice), în principal în măduvă, și (b) producția afectată de celule sanguine normale. Astfel, infiltrarea celulelor leucemice în măduvă este însoțită, aproape invariabil, de anemie și trombocitopenie. Numărul absolut de neutrofile poate fi scăzut sau normal, în funcție de numărul total de celule albe.
Primul caz bine documentat de leucemie acută este atribuit lui Friedreich, dar Ebstein a fost primul care a folosit termenul de leucemie acută în 1889.
EPIDEMIOLOGIE
LAM este a doua cea mai frecventă categorie de leucemie la adulți și cel mai frecvent tip de leucemie acută. Cu toate acestea, LAM este relativ rară și reprezintă aproximativ 1% din cazurile de cancer la adulți din Statele Unite, dar aproape 2% din decesele cauzate de cancer. Vârsta medie la diagnosticare este de aproximativ 68 de ani, iar incidența crește odată cu vârsta. Există o predominanță modestă la bărbați și o incidență mai mare la americanii albi non-hispanici decât alte grupuri rasiale și etnice.
Numarul de cazuri noi estimate In SUA in 2024 este de 20.800, iar numarul de decese prin LAM in 2024 este de 11.200.
Pe baza datelor programului de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) din 2013 până în 2019, 31,7% dintre pacienții cu LAM erau în viață la 5 ani după diagnostic.
LAM a fost asociată cu factori de mediu (de exemplu, expunerea la substanțe chimice, radiații, tutun, chimioterapie, retrovirusuri). La unii pacienți, evoluția către LAM este precedată de dovezi de hematopoieza clonala manifestata ca sindrom mielodisplazic, neoplasme mieloproliferative, hemoglobinurie paroxistică nocturnă, anemie LAPastică, hematopoieza clonală cu prognostic nedeterminat (CHIP) sau citopenie clonală cu semnificație necunoscută (CCUS). Cauza mutațiilor somatice subiacente este necunoscută pentru majoritatea cazurilor de LAM la adulți.
În cazuri rare, LAM la adulți este asociată cu anomalii genetice moștenite, inclusiv mutații sau pierderea genelor supresoare tumorale și/sau reparatoare a leziunilor ADN (de exemplu, trisomia 21; anemie Fanconi; sindromul Li-Fraumeni; sindromul Bloom; mutații familiale ale CEBPA, DDX41, RUNX1). Tulburările familiale pot fi asociate cu un istoric personal sau familial de alte tulburări hematologice (de exemplu, citopenii, în special trombocitopenie; deficiențe imune), anumite tipuri de cancer și sindroame somatice sau alte variante genetice cunoscute.
PATOGENEZĂ
LAM este o consecință a transformării maligne a celulelor precursoare mieloide. Această transformare are ca rezultat una sau mai multe clone de celule anormale care pot prolifera, dar sunt blocate în capacitatea lor de a se diferenția în celule sanguine mature și de a suferi moartea celulară programată (apoptoză). LAM este menținută de un grup de celule stem leucemice cu auto-reînnoire sau celule progenitoare care sunt mai imature decât populația vrac de celule leucemice.
Anomalii cromozomiale specifice pot fi identificate în mai mult de jumătate din cazurile de LAM, inclusiv translocații recurente, rearanjamente și câștigarea sau pierderea cromozomilor întregi sau a porțiunilor de cromozomi. Unele dintre aceste translocații cromozomiale generează oncogene himerice (adică fuziune).
Mutațiile punctuale, dublările de gene și delețiile de gene care nu sunt detectabile cu cariotiparea de rutină sunt observate în marea majoritate a cazurilor. Acestea afectează și genele care reglează creșterea și/sau diferențierea. Exemplele includ modificări ale genelor care codifică factori de transcripție, regulatori epigenetici, supresori de tumori, repararea ADN-ului, molecule de semnalizare, regulatori ai apoptozei și alte mecanisme.
ETIOLOGIE
Mai mulți factori au fost implicați în cauza AML, inclusiv tulburări hematologice antecedente, sindroame familiale, expuneri la mediu și expuneri la medicamente. Cu toate acestea, majoritatea pacienților care prezintă LMA de novo nu au un factor de risc identificabil.
Tulburări hematologice in antecedente
Cel mai frecvent factor de risc pentru AML este prezența unei tulburări hematologice antecedente, dintre care cel mai frecvent este sindromul mielodisplazic (MDS).
Pacienții cu SMD cu risc scăzut (de exemplu, SMD cu sideroblaste inelate) în general nu dezvoltă AML, în timp ce pacienții cu SMD cu risc ridicat (de exemplu, SMD cu blaști în exces) o fac frecvent.
Alte tulburări hematologice in antecedente care predispun pacienții la AML includ anemia aplastică și tulburările mieloproliferative, în special mielofibroza.
Tulburări congenitale
Unele tulburări congenitale care predispun pacienții la AML includ sindromul Bloom, sindromul Down, neutropenia congenitală, anemia Fanconi și neurofibromatoza. De obicei, acești pacienți dezvoltă AML în timpul copilăriei; rareori, pot apărea la vârsta adultă tânără.
Sindroame familiale
Mutațiile liniei germinale ale genei AML1 (RUNX1, CBFA2) apar în tulburarea plachetară familială cu predispoziție pentru AML, o tulburare autosomal dominantă caracterizată prin trombocitopenie moderată, un defect al funcției trombocitelor și tendința de a dezvolta AML.
Mutația CEBPA (gena care codifică CCAAT/proteina de legare a intensificatorului alfa, un factor de diferențiere granulocitară și membru al familiei bZIP) a fost descrisă într-o familie cu 3 membri afectați de AML
Mutații GATA2 asociate cu AML-MDS familială. GATA2 este un factor de transcripție crucial pentru diferențierea hematopoietică și formarea limfatică. Mutațiile GATA2 ale liniei germinale sunt implicate într-un grup rar de sindroame complexe cu caracteristici clinice suprapuse de deficiență imunitară, limfedem și tendință la LMA sau MDS.
Odată cu utilizarea de rutină a panelurilor genetice extinse de generație următoare pe măduva osoasă și cu confirmarea pe țesuturile nonhematopoietice, mulți mai mulți pacienți sunt diagnosticați cu mutații ale liniei germinale care i-au predispus la LMA. Printre aceste gene se numără DDX41, SRP72, ANKRD26 și ETV6.
Expunerea la factorii de mediu
Mai multe studii demonstrează o relație între expunerea la radiații și leucemie. S-a constatat că primii radiologi (înainte de utilizarea protecției adecvate) au o probabilitate crescută de a dezvolta leucemie. Pacienții care au primit iradiere terapeutică pentru spondilită anchilozantă au avut un risc crescut de leucemie. Supraviețuitorii exploziilor bombei atomice din Japonia au avut un risc semnificativ crescut pentru dezvoltarea leucemiei.
Persoanele care fumează tutun au un risc mic, dar semnificativ statistic (odds ratio, 1,5) crescut de a dezvolta LMA. [11] În mai multe studii, riscul de AML a fost ușor crescut la persoanele care au fumat în comparație cu cei care nu au fumat.
Expunerea la benzen este asociată cu anemie aplastică și pancitopenie. Acești pacienți dezvoltă adesea AML. Mulți dintre acești pacienți au subtipul de eritroleucemie AML (AML-M6). Expunerea la funingine, creozot, cerneluri, coloranți și soluții de bronzare și praf de cărbune a fost, de asemenea, asociată cu AML.
Expunerea anterioară la agenți chimioterapeutici
Pe măsură ce mai mulți pacienți cu cancer supraviețuiesc malignității primare și mai mulți pacienți primesc chimioterapie intensivă (inclusiv transplant de măduvă osoasă [BMT]), numărul de pacienți cu LMA crește din cauza expunerii la agenți chimioterapeutici. De exemplu, incidența cumulativă a leucemiei acute la pacienții cu cancer de sân care au fost tratați cu doxorubicină și ciclofosfamidă ca terapie adjuvantă a fost de 0,2-1,0% la 5 ani.
Pacienții cu expunere anterioară la agenți chimioterapeutici pot fi împărțiți în 2 grupe: (1) cei cu expunere anterioară la agenți de alchilare și (2) cei cu expunere la inhibitori ai topoizomerazei-II. Perioada de latență tipică dintre expunerea la medicamente și leucemia acută este de aproximativ 3-5 ani pentru agenții alchilanți/expunerea la radiații, dar este de numai 9-12 luni pentru inhibitorii topoizomerazei.
Pacienții cu o expunere anterioară la agenți alchilanți, cu sau fără radiații, au adesea o fază mielodisplazică înainte de dezvoltarea LMA. Testele citogenetice relevă frecvent -5 și/sau -7 (5q- sau monosomia 7).
Pacienții cu o expunere anterioară la inhibitori de topoizomerază-II nu au o fază mielodisplazică. Testarea citogenetică relevă o translocare care implică banda 11q23. Mai rar, acești pacienți dezvoltă leucemie cu alte translocații echilibrate, cum ar fi inversarea 16 sau t(15;17).
CLASIFICAREA OMS DIN 2016 A LAM ȘI A NEOPLASMELOR AFERENTE
In 2016, clasificarea OMS a suferit revizuiri pentru a încorpora cunoștințele tot mai mari despre biomarkerii leucemiei, care sunt semnificativ importanți pentru diagnosticul, prognosticul și tratamentul leucemiei.
1.LAM cu anomalii genetice recurente:
- LAM cu t(8;21)(q22;q22), RUNX1::RUNX1T1.
- LAM cu inv(16)(p13.1;q22) or t(16;16)(p13.1;q22), CBFB::MYH11.
- Leucemie acuta promyelocytara (LAP) cu PML::RARA.
- LAM cu t(9;11)(p21.3;q23.3), MLLT3::KMT2A.
- LAM cu t(6;9)(p23;q34.1), DEK::NUP214.
- LAM cu inv(3)(q21.3;q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2), GATA2, MECOM.
- LAM (megakaryoblastic) cu t(1;22)(p13.3;q13.3), RBM15::MKL1.
- LAM cu BCR::ABL1(entitate provizorie).
- LAM cu NPM1mutati
- LAM cu mutatii biallelice de CEBPA.
- LAM cu mutated RUNX1(entitate provizorie).
2.LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie.
3.Neoplasme mieloide legate de terapie.
4.LAM, NOS:
LAM cu diferențiere minimă (clasificare FAB M0).
LAM fără maturare (clasificare FAB M1).
LAM cu maturare (clasificare FAB M2).
Leucemie mielomonocitară acută (clasificarea FAB M4).
Leucemie acută monoblastică/monocitară (clasificarea FAB M5a și M5b).
Leucemie eritroidă pură (clasificarea FAB M6a și M6b).
Leucemie acută megacarioblastică (clasificare FAB M7).
Leucemie acută bazofilă.
Panmieloză acută cu mielofibroză
5.Sarcom mieloid.
6.Proliferări mieloide legate de sindromul Down:
7.Mielopoieza anormală tranzitorie (TAM).
8.Leucemie mieloidă asociată cu sindromul Down.
- LAM CU ANOMALII GENETICE RECURENTE
LAM cu anomalii genetice bine definite se caracterizează prin anomalii genetice recurente. Translocațiile reciproce t(8;21), inv(16) sau t(16;16), t(15;17) și translocațiile care implică punctul de întrerupere 11q23 sunt anomaliile cromozomiale cel mai frecvent identificate. Aceste rearanjamente structurale ale cromozomilor au ca rezultat formarea de gene de fuziune care codifică proteine
Platformele de diagnostic molecular, cum ar fi secvențierea de generație următoare împreună cu RT-PCR, sunt utilizate pentru a identifica anomaliile moleculare recurente în LAM, ajutând la rafinarea în continuare a categoriilor de diagnostic în sistemul de clasificare al OMS din 2016.
LAM cu t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1
Translocarea t(8;21)(q22;q22) este una dintre cele mai frecvente aberații cromozomiale în LAM și reprezintă 5% până la 12% din cazuri. Sarcoamele mieloide (cloroamele) pot fi prezente și pot fi asociate cu un procentaj de blasti in măduvă osoasă < 20%.
Caracteristicile morfologice comune includ următoarele:
-Blasti mari cu citoplasmă bazofilă abundentă, care conțin adesea numeroase granule azurofile.
-Câtiva blasti prezintă în unele cazuri granule foarte mari (pseudogranule Chediak-Higashi).
-bastonase Auer, care pot fi detectate la neutrofilele mature.
-Blasti mai mici, predominant în sângele periferic.
-Promielocite, mielocite și neutrofile mature cu displazie variabilă în măduva osoasă.
-Segmentare nucleară anormală (pseudo-nuclei Pelger-Huët) și/sau anomalii de colorare citoplasmatică.
-Creșterea precursorilor eozinofilelor.
-Monocite reduse sau absente.
-Eritroblasti și megacariocite normale.
Rareori, LAM cu această translocare prezintă un procentaj de blasti in măduvă osoasă mai mic de 20%. Alături de inv(16)(p13;q22) sau t(16;16)(p13;q22), LAM cu t(8;21) formează o categorie cunoscută ca factor de legare de bază LAM. Această categorie de LAM este asociată cu supraviețuirea pe termen lung atunci când este tratată cu citarabină în doze mari.
Translocarea t(8;21)(q22;q22) implică gena RUNX1, care codifică CBF-alfa și gena RUNX1T1 (8;21).Transcriptul de fuziune RUNX1::RUNX1T1 este detectat în mod constant la pacienţii cu LAM t(8;21). Această translocare este de obicei asociată cu un răspuns bun la chimioterapie și o rată ridicată de remisie completă (CR) cu supraviețuire pe termen lung atunci când este tratată cu citarabină în doze mari în faza de postremisie. Anomaliile cromozomiale suplimentare sunt frecvente, de exemplu, pierderea unui cromozom sexual și del(9)(q22). Leucocitoza (adică, numărul de leucocite in sânge >25 × 109/L) este asociată cu un rezultat inferior, la fel ca prezența unei mutații KIT.
AML cu inv(16)(p13.1;q22) sau t(16;16)(p13.1;q22), CBFB::MYH11
Anomalia inv(16)(p13;q22) sau translocarea t(16;16)(p13;q22) se găsește la aproximativ 10% până la 12% din toate cazurile de LAM, predominant la pacienții mai tineri. Sarcoamele mieloide pot fi prezente la diagnosticul inițial sau la recidivă.
Caracteristicile morfologice comune includ următoarele:
-Diferențierea monocitară și granulocitară.
-O componentă eozinofilă caracteristic anormală, cu granule imature de eozinofile violet, care pot ascunde morfologia celulară dacă sunt prezente în număr mare.
-bastonase Auer în mieloblaste.
-Scăderea neutrofilelor în măduva osoasă.
– procentul de blasti in măduvă osoasă în această LAM este ocazional mai mic de 20% , așa cum se găsește în cazuri rare de LAM cu t(8;21).
Atât inv(16)(p13;q22) cât și t(16;16)(p13;q22) au ca rezultat fuziunea genei CBFB la 16q22 cu gena MYH11 a mușchiului neted la 16p13, formând astfel gena de fuziune CBFB::MYH11. Utilizarea metodelor FISH și RT-PCR este uneori necesară pentru a documenta această genă de fuziune, deoarece prezența ei nu este întotdeauna documentată de tehnicile tradiționale de banding citogenetice. Similar cu LAM cu t(8;21), pacienții cu gena de fuziune CBFB::MYH11 obțin rate mai mari de CR și de supraviețuire pe termen lung atunci când sunt tratați cu citarabină în doze mari în perioada postremisie. Spre deosebire de LAM cu t(8;21), relevanța prognostică a mutațiilor KIT este neclară.
LAP cu PML::RARA
LAP este definită de prezența proteinei de fuziune PML::RARA, de obicei un rezultat al t(15;17)(q22;q12), dar poate fi criptic sau poate rezulta din rearanjamente citogenetice complexe, altele decât t(15;17)( q22;q12). Este, de asemenea, o LAM în care promielocitele sunt tipul dominant de celule leucemice. LAP există ca două subtipuri, LAP hipergranulară sau tipică și LAP microgranulară sau hipogranulară. LAP cuprinde 5% până la 8% din cazurile de LAM și apare predominant la adulți la mijlocul vârstei.[5] Atât LAP tipică, cât și cea microgranulară sunt asociate în mod obișnuit cu coagularea intravasculară diseminată (DIC).[22,23] În LAP microgranulară, spre deosebire de LAP tipică, numărul de leucocite poate fi foarte mare cu un timp de dublare rapid.[5]
Caracteristicile morfologice comune ale LAP tipice includ următoarele:
-Nuclei în formă de rinichi sau bilobați.
-Citoplasma densa cu granule mari (roz strălucitor, roșu sau violet în coloratia Romanowsky).
-manunchiuri de bastonase Auer în citoplasmă
-bastonase Auer mai mari decât în
-reacție mieloperoxidază (MPO) puternic pozitivă în toate promielocitele leucemice.
-promielocite leucemice doar ocazional în sânge.
Caracteristicile morfologice comune ale LAP microgranulare includ următoarele:
-Forma nucleară bilobată.
-Granule aparent rare sau absente (granule azurofile submicroscopice).
-Număr mic de promielocite anormale cu granule vizibile și/sau mănunchiuri de tije Auer (celule faggot).
-Număr mare de leucocite în sângele periferic.
-Reacție MPO puternic pozitivă în toate promielocitele leucemice.
În LAP, gena RARA de pe 17q12 fuzionează cu un factor de reglare nucleară pe 15q22 (gena PML), rezultând o transcriere de fuziune a genei PML::RARA. Cazurile rare de t(15;17) criptice sau mascate le lipsesc constatări citogenetice tipice și implică translocații de variante complexe sau inserția submicroscopică a genei RARA în gena PML, conducând la exprimarea transcriptului de fuziune PML::RARA. Metodele FISH și/sau RT-PCR pot fi necesare pentru a demasca aceste rearanjamente genetice criptice. La aproximativ 1% dintre pacienții cu LAP, pot fi găsite variante de aberații cromozomiale în care gena RARA este fuzionată cu alte gene. Variantele de translocare care implică gena RARA includ t(11;17)(q23;q21), t(5;17)(q32;q12) și t(11;17)(q13;q21).[5]
LAP are o sensibilitate specifică la tratamentul cu acid all-trans retinoic (ATRA, tretinoin), care acționează ca un agent de diferențiere. Rate ridicate de CR și supraviețuire pe termen lung fără boală în LAP pot fi obținute prin combinarea tratament ATRA cu chimioterapie sau cu un regim fără chimioterapie cu trioxid de arsen.
LAM cu t(9;11)(p21.3;q23.3), MLLT3::KMT2A
LAM cu anomalii 11q23 cuprinde 5% până la 6% din cazurile de LAM și este de obicei asociată cu caracteristici monocitare. Acest tip de LAM este mai frecvent la copii. Două subgrupuri clinice care au o frecvență ridicată a LAM cu anomalii 11q23 sunt sugarii cu LAM și pacienții cu LAM asociată terapiei, care apar de obicei după tratamentul cu inhibitori ai ADN-topoizomerazei. Pacienții pot prezenta DIC și sarcoame monocitare extramedulare și/sau infiltrare tisulară (gingivă, piele).
Caracteristicile morfologice comune includ următoarele:
-În măduva osoasă predomină monoblastele și promonocitele.
-Monoblaste și promonocite cu reacții nespecifice de esterază puternice, pozitive.
–Gena MLLT3 de pe 11q23, un regulator epigenetic, este implicată în translocații cu aproximativ 135 de rearanjamente diferite fiind identificate până acum. Alte gene decât MLLT3 pot fi implicate în anomalii 11q23. FISH poate fi necesar pentru a detecta anomalii genetice care implică MLL. În general, categoriile de risc și prognozele pentru translocațiile individuale 11q23 sunt dificil de determinat din cauza lipsei de studii care să implice un număr semnificativ de pacienți; totuși, s-a raportat că pacienții cu t(11;19)(q23;p13.1) au rezultate slabe.
LAM cu t(6;9)(p23;q34.1), DEK::NUP214
Translocarea t(6;9) duce la formarea unei proteine
AML cu inv(3)(q21.3;q26.2) sau t(3;3)(q21.3;q26.2), GATA2, MECOM
Anormalia inv(3) sau translocarea t(3;3) apar rar și reprezintă aproximativ 1% din toate cazurile de LAM. MECOM la cromozomul 3q26 codifică două proteine, EVI1 și MDS1-EVI1, ambele fiind regulatoare de transcripție. Anomaliile inv(3) și t(3;3) nu duc la o genă de fuziune, ci mai degrabă repoziționează amplificatorul GATA2 distal, ducând la supraexprimarea EVI1 și simultan conferă haploinsuficiență GATA2. Aceste anomalii sunt asociate. cu prognostic prost. Anomaliile care implică MECOM pot fi detectate în unele cazuri de LAM cu alte anomalii 3q și sunt, de asemenea, asociate cu un prognostic prost.
AML (megacarioblastic) cu t(1;22)(p13.3;q13.3), RBM15::MKL1
Translocarea t(1;22)(p13;q13) care produce gena de fuziune RBM15::MKL1 este un factor mai puțin obișnuit al LAM pediatrică (<1% din LAM pediatrică) și este limitată la leucemia megacariocitară acută.
AML cu BCR::ABL1 (entitate provizorie)
Această entitate provizorie a fost adăugată de OMS în 2016, într-un efort de a recunoaște că pacienții cu proteina de fuziune BCR::ABL1 trebuie tratați cu un inhibitor de tirozin kinază. Cu toate acestea, această entitate este foarte greu de distins de leucemia mieloida cronică (LMC) în faza blastică (BP-LMC). Pierderea IKZF1 și/sau CDKN2A poate ajuta la distingerea cazurilor reale de LAM cu BCR::ABL1 de BP-LMC.
LAM cu NPM1 mutant
NPM1 este o proteină care a fost legată de asamblarea și transportul proteinelor ribozomale și este, de asemenea, un insotitor molecular implicat în prevenirea agregării proteinelor în nucleol. Metodele imunohistochimice pot fi utilizate pentru a identifica cu precizie pacienții cu mutații NPM1 prin demonstrarea localizării citoplasmatice a NPM. Mutațiile proteinei NPM1 diminuează localizarea sa nucleară și conduc la afectarea diferențierii hematopoietice. Ele sunt asociate în principal cu un cariotip normal (50%) și mai rar întâlnite în combinație cu un cariotip anormal (<10%) sau cariotip complex (<3%). Prezența unei mutații NPM1 conferă prognostic îmbunătățit în absența mutațiilor FLT3-internal tandem duplication (ITD).
LAM cu mutații bialelice ale CEBPA
La adulții cu vârsta mai mică de 60 de ani, 10% până la 15% din cazurile de LAM citogenetic normale au mutații în CEBPA. Gena CEBPA este localizată pe cromozomul 19 și codifică un factor de transcripție care coordonează diferențierea mieloidă și stoparea creșterii celulare.
Rezultatele pentru pacienții cu LAM cu mutații CEBPA sunt relativ favorabile și similare cu cele ale pacienților cu leucemii cu factor de legare de bază. Studiile au demonstrat că LAM cu mutații duble CEBPA, dar nu cu un singur mutant, este asociată în mod independent cu un prognostic favorabil, care a condus la revizuirea OMS din 2016 adica necesită mutații bialelice pentru definirea bolii.
AML cu RUNX1 mutant (entitate provizorie)
LAM cu RUNX1 mutant, care este o entitate provizorie în clasificarea OMS din 2016 a LAM și a neoplasmelor aferente, denotă o populație distinctă de LAM de novo fără caracteristici legate de sindromul mielodisplazic (MDS). Mutațiile în RUNX1 sunt asociate cu un risc ridicat de eșec al tratamentului.
- AML CU CARACTERISTICI LEGATE DE MIELODISPLAZIE
LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie este caracterizată prin prezenta de ≥ 20% blaști în sânge sau măduvă osoasă și displazie în două sau mai multe linii de celule mieloide, incluzând în general megacariocitele. Pentru a pune diagnosticul, displazia trebuie să fie prezentă în 50% sau mai mult din celulele din cel puțin două linii și trebuie să fie prezentă într-un eșantion de măduvă osoasă pretratament sau trebuie să aibă prezența unei anomalii citogenetice legate de MDS. LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie poate apărea de novo sau după MDS sau o suprapunere a neoplasmului mielodisplazic/mieloproliferativ. Terminologia de diagnostic LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie care evoluează dintr-un sindrom mielodisplazic ar trebui utilizată atunci când un SMD precede AML. În prezența unei mutații în NPM1 sau a mutațiilor bialelice ale CEBPA, prezența displaziei multilinie nu va clasifica un caz ca LAM cu modificări legate de mielodisplazie.
LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie apare în principal la pacienții în vârstă. Pacienții cu LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie prezintă frecvent pancitopenie severă.
Caracteristicile morfologice comune includ următoarele:
-Displazie multilinie în sânge sau măduvă osoasă.
-Displazie în 50% sau mai multe celule din două sau mai multe linii celulare.
-Disgranulopoieza (neutrofile cu citoplasmă hipogranulară, nuclei hiposegmentați sau nuclei segmentați în mod bizar).
-Diseritropoeza (nuclei megaloblastici, cariorexie sau multinucleare a precursorilor eritroizi și a sideroblastilor inelari).
-Dismegacariopoieza (micromegacariocite și mărime normală sau megacariocite mari cu nuclei monolobați sau multiplu separati).
-Anomaliile cromozomiale observate în LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie sunt similare cu cele găsite în SMD și implică frecvent câștigarea sau pierderea unor segmente majore ale anumitor cromozomi, predominant cromozomii 5 și/sau 7. S-a raportat că probabilitatea de a obține o CR este afectată negativ printr-un diagnostic de LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie.
- NEOPLASME MIELOIDE LEGATE DE TERAPIE
Neoplasmele mieloide asociate terapiei (t-MN) includ LAM (t-AML) și SMD (t-MDS) care apar ca urmare a chimioterapiei citotoxice și/sau radioterapiei. SMD legate de terapie (sau secundare) sunt incluse din cauza relațiilor lor clinicopatologice strânse cu LAM asociată terapiei. Deși aceste tulburări legate de terapie pot fi distinse prin agenții mutageni specifici implicați, această distincție poate fi dificil de făcut din cauza suprapunerii frecvente a mai multor agenți potențial mutageni în tratarea cancerului. Deoarece anomalia citogenetică asociată, nu agentul mutagenetic, determină prognosticul și tratamentul, trebuie notat în diagnostic.
Având în vedere că t-MN au fost asociate cu mutații ale liniei germinale în genele de susceptibilitate la cancer, luarea în considerare a testării liniei germinale sau a consilierii genetice este justificată la cei cu antecedente familiale puternice.
t-MN legate de agentul de alchilare
Agentul alchilant/leucemiile acute legate de radiații și sindroamele mielodisplazice apar de obicei la 5 până la 6 ani după expunerea la agentul mutagen, cu un interval raportat de aproximativ 10 până la 192 de luni. Riscul de apariție este legat atât de doza totală cumulată a agentului de alchilare și vârsta pacientului.
Anomalii citogenetice au fost observate în mai mult de 90% din cazurile de t-MN și includ în mod obișnuit cromozomii 5 și/sau 7. Anomaliile cromozomiale complexe (≥3 anomalii distincte) sunt cea mai frecventă constatare.
t-MN legate de inhibitorul topoizomerazei II
t-MN legate de inhibitorul topoizomerazei II apare la pacienții tratați cu inhibitori ai topoizomerazei II. Agenții implicați sunt epipodofilotoxinele etoposid și teniposid și antraciclinele doxorubicină și 4-epi-doxorubicină. Perioada medie de latență de la momentul instituirii terapiei cauzale până la dezvoltarea t-MN este de aproximativ 2 ani.
Ca și în cazul agentului de alchilare/t-MN legat de radiații, anomaliile citogenetice sunt adesea complexe. Constatarea citogenetică predominantă implică cromozomul 11q23 și gena MLL.
- LAM nespecificat altfel (NOS)
Cazurile de LAM care nu îndeplinesc criteriile pentru LAM cu anomalii genetice recurente, LAM cu caracteristici legate de mielodisplazie sau t-MN se încadrează în categoria LAM, NOS. După cum sa menționat anterior, subcategoriile de LAM, NOS nu au semnificație prognostică atunci când starea mutației NPM1 și CEBPA este cunoscută. Clasificarea în acest subset de LAM se bazează pe caracteristicile celulelor leucemice ale morfologiei, citochimiei și maturării (adică sistemul de clasificare FAB) și include următoarele:
LAM cu diferențiere minimă(FAB, M0).
LAM fără maturare(FAB, M1).
LAM cu maturare(FAB,M2).
Leucemie mielomonocitară acută(FAB,M4).
Leucemie acută monoblastică/monocitară(FAB, M5a,M5b).
Leucemie eritroidă pură(FAB, M6a, M6b).
Leucemie acută megacarioblastică(FAB, M7).
Leucemie acută bazofilă.
Panmieloză acută cu mielofibroză.
5.Sarcom mieloid
Sarcomul mieloid (cunoscut și sub numele de tumoare mieloidă extramedulară, sarcom granulocitar și clorom) este o masă tumorală care constă din mieloblasti sau celule mieloide imature, care apare într-un sediu extramedular. Dezvoltarea sarcomului mieloid a fost raportată la 2% până la 8% dintre pacienții cu LMA. Caracteristicile clinice includ apariția frecventă în structurile osoase subperiostale ale craniului, sinusurilor paranazale, sternului, coastelor, vertebrelor și pelvisului; ganglionii limfatici, pielea, mediastinul, intestinul subțire și spațiul epidural; și apariția de novo sau concomitentă cu LAM sau cu o tulburare mieloproliferativă.
Caracteristicile morfologice și citochimice includ următoarele:
-Sarcom granulocitar compus din mieloblaste, neutrofile și precursori de neutrofile cu trei subtipuri bazate pe gradul de maturare (adică blastic, imatur și diferențiat).
-Sarcom monoblastic precedând sau care apare concomitent cu leucemia monoblastică acută.
-Tumori cu hematopoieza trilineara care apar cu transformarea tulburărilor mieloproliferative cronice.
-Mieloblaste și neutrofile care sunt pozitive pentru MPO.
-Neutrofile care sunt pozitive pentru naftol ASD cloroacetat esterază.
-Imunofenotiparea cu anticorpi la MPO, lizozim și cloracetat este critică pentru diagnosticarea acestor leziuni. Mieloblastele din sarcoamele granulocitare exprimă antigene asociate mieloidelor (CD13, CD33, CD117 și MPO).
Monoblastele din sarcoamele monoblastice exprimă antigene de leucemie monoblastică acută (CD14, CD116 și CD11c) și reacţionează de obicei cu anticorpi la lizozim și CD68. Diagnosticul diferențial principal include limfomul non-Hodgkin de tip limfoblastic, limfomul Burkitt, limfomul cu celule mari și tumorile mici, cu celule rotunde, în special la copii (de exemplu, neuroblastomul, rabdomiosarcomul, tumorile neuroectodermice Ewing/primitive și meduloblastomul). Când este posibil, FISH pentru anomalii cromozomiale comune ar trebui să fie finalizat, precum și studii moleculare pentru a perfecționa diagnosticul și pentru a ajuta la prognostic.
Nu sunt asociate anomalii cromozomiale unice cu sarcomul mieloid. Prezența sarcomului mieloid la pacienții cu LMA t(8;21), altfel cu risc bun, poate fi asociată cu o rată mai scăzută a CR și o durată redusă de remisiune.
Sarcomul mieloid care apare în cadrul SMD sau tulburării mieloproliferative este echivalent cu transformarea blastică (progresie la LMA). În cazul LMA, prognosticul este cel al leucemiei de bază. Deși prezentarea inițială a sarcomului mieloid poate părea a fi izolată, este o manifestare parțială a unei boli sistemice și trebuie tratată cu chimioterapie intensivă.
- Proliferările mieloide legate de sindromul Down
- Leucemii acute de linie ambiguă
Leucemiile acute de descendență ambiguă sunt tipuri rare de leucemie acută în care caracteristicile morfologice, citochimice și imunofenotipice ale populației blastice nu permit clasificarea în categorii mieloide sau limfoide; sau tipurile au caracteristici morfologice și/sau imunofenotipice atât ale celulelor mieloide cât și ale celulelor limfoide sau ale ambelor linii B și T (adică, leucemie bilineală acută și leucemie bifenotipică acută).
Acestea includ următoarele subcategorii:
-Leucemie acută nediferențiată.
-Leucemie acută cu fenotip mixt (MPAL) cu t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR::ABL1.
– Leucemie acută cu fenotip mixt MPAL cu t(v;11q23,3); KMT2A rearanjat.
– Leucemie acută cu fenotip mixt MPAL, B/mieloid, NOS.
– Leucemie acută cu fenotip mixt MPAL, T/mieloid, NOS.
Diagnosticul de MPAL se face în leucemiile cu expresie de antigene din mai mult de o linie:
Anomalii citogenetice sunt observate într-un procent mare de leucemii acute de linie ambiguă. Aproximativ 33% din cazuri au cromozomul Philadelphia, iar unele cazuri sunt asociate cu t(4;11)(q21;q23) sau alte anomalii 11q23. În general, prognosticul pare a fi nefavorabil. Apariția anomaliilor 11q23 sau BCR::ABL1 sunt indicatori de prognostic deosebit de nefavorabili; cu toate acestea, rezultatele preliminare indică faptul că inhibitorii tirozin kinazei pot fi utilizați cu succes.
PREZENTARE CLINICĂ
Diagnosticul de LAM este mai puțin frecvent înainte de vârsta de 45 de ani; vârsta medie la diagnosticare este de 69 de ani. Pacienții pot prezenta simptome care includ următoarele:
Slăbiciune.
Febră.
Infecţie.
Paloare.
Sângerare.
Producția redusa de celule sanguine normale din cauza infiltrației leucemice a măduvei osoase poate provoca și alte simptome și complicații. Mai rar, pacienții au semne sau simptome legate de colectarea celulelor leucemice în anumite locații anatomice, cum ar fi sistemul nervos central (SNC) sau implicarea testiculară, sau prezența unui sarcom mieloid (numit și clorom). Simptomele leucemiei acute apar adesea pe o perioadă de 4 până la 6 săptămâni înainte de diagnosticare.
Semne si simptome
Pacientii cu leucemie mieloblastica acuta pot prezenta simptome datorate insuficientei medulare, simptome datorate infiltratiei de organ cu celule leucemice sau ambele.
- Simptome datorate insuficientei medulare sunt reprezentate de anemie,neutropenie si trombocitopenie. Simtomele datorate anemiei sunt reprezentate de oboseala, enegie scazuta, dispnee la efort, ameteli, angina pectorala, infarct miocardic.
Pacientii cu LAM au un numar scazut de neutrofile in ciuda unui numar crescut de leucocite. Pacientii pot prezenta febra care poate apare cu sau fara prezenta unei infectii documentate. Pacientii cu un numar absolut de neutrofile scazut(ANC) <500 /μl au cel mai mare risc de infectie. Pacientii au adesea un istoric cu infectii respiratorii frecvente care nu cedeaza la antibioterapia empirica utilizata.
Gingivoragii si echimoze tegumentare pot apare la pacientii cu LAM si se datoreaza trombocitopeniei, coagulopatiei de consum(CID) sau ambelor. Pot apare hemoragii severe ce pot pune viata pacientului in pericol : hemoptizii, hematemeza, melena, hemoragii la nivelul SNC.
- Simptome datorate infiltratiei organelor cu celule leucemice
Sediile cele mai frecvente de infiltratie cu celule leucemice includ splina, ficatul, gingiile si tegumentul. Infiltratia apare mai frecvent la pacientii cu LAM subtipul monocitar. Gingivitele datorita neutropeniei pot determina tumefactia gingiilor iar trombocitopenia poate determina sanerare gingivala. Pacientii cu numar crescut de leucocite > 100.000/μl pot prezenta semne de leucostaza(detresa respiratorie si stare mentala alterata). Leucostaza este o urgenta medicala ce necesita o interventie imediata. Pot prezenta dureiri osoase datorate incarcaturii tumorale marcate prin presiunea crescuta din maduva hematogena.
Datorita infiltratiei organelor cu celule leucemice pot apre splenomegalie, hepatomegalie si mai rar adenopatii. Rar pacientii pot prezenta rash tegumentar datorita infiltratiei tegumentului cu celule leucemice. Cloroamele sunt depozite extramedulare de celule leucemice. Rareori un clorom osos sau de tesuturi moi pot preceda aparitia infiltratiei medulare prin LAM(sarcom granulocitar)
DATE DE LABORATOR
Hemograma evidentiaza anemie normocroma normocitara si trombocitopenie de grade variate. Reticulocitele sunt scazute. Numarul leucocitelor poate fi normal, crescut sau scazut. Intre 25-40% din pacienti au un numar de leucocite <5000/μl si 20% au un numar de leucocite >100.000/μl.
Pe frotiul de sange apar blasti. Morfologia celulelor leucemice variaza in functie de subtipul celular. In LAM citoplasma contine adesea granulatii primare nespecifice, nucleul are cromatina final axa cu unul sau mai multi nucleoli. Corpi Auer care sunt granulatii sub forma de bastonase nu sunt uniform prezente dar atunci cand exista este clara apartenta la linia celulara mieloida. Neutrofilele au functiile alterate cu afectarea fagocitozei si migrarii celulare, ar morfologic prezinta lobulatie anormala si deficit de granulatii.
Trombocitele <100.000/ μl la diagnostic se constata la 75% din pacienti si <25.000/μl la 25% din pacienti. Trombocitele au granulatii anormale, forme bizare, deficit de agregare si de aderare normala una la cealalta.
Examenul maduvei hematogene prin puntie medulara si biopsie medulara confirma diagnosticul. In maduva hematogena celulele leucemice sunt > 20% dupa clasificarea WHO(2001) sau 30% dupa clasificarea mai veche FAB(1985). Clasificarea WHO este primul sistem de clasificare a leucemiilor care utilizeaza caracteristici genetice alaturi de cele morfologice.
In caz de CID pot apare schizocite. In caz de CID testele de coagulare sunt modificate: timp de protrobina crescut, fibrinogen scazut, PDF prezente. Pacientii cu leucemie acuta promielocitara(M3) se asociaza cel mai frecvent cu CID, dar CID mai poate apare si in caz de LAM subtipul monocitar. LDH este crescut ca si nivelul acidului uric. La pacientii cu febra sau semne de infectie se recomanda culturi.
Imunofenotiparea prin flow citometrie a probelor din sangele periferic sau maduva hematogena ajuta la diferentierea LAM de LAL si la clsificarea subtipurilor de LAM. Demonstrarea antigenelor CD13 sau CD33 pe suprafata celulelor arata apartenenta la linia celulara mieloida. Leucemia acuta megakarioblastica exprima antigenele CD 41 si/sau CD61. Glicoforina A este exprimata pe celulele din lina eritroida. CD11b si CD14 se exprima pe celulele monocitare.
Studiu citogenetic efectuat pe maduva hematogena furnizeaza informatii prognostice importante. Studiu citogenetic este util pentru confirmarea diagnosticului de leucemie acuta promielocitara(LAP). in care se constata translocatia t(15;17). O alta anomalie citogenetica asociata LAM cu eozinofile anormale in maduva henmatogena este inversiunea 16. Anomaliile cromozomiale t(8;21) si inversia 16 se asociaza cu un prognostic bun. Anomaliile citogenetice -7, -5 se asociaza cu un prognostic prost. Anomaliile citogenetice +8 si 11q23 se asociaza cu un prognostic intermediar-prost.
FISH(Fluorescence in situ hybridization) poate fi utilizat pentru a obtine o evaluare citogenetica mai rapida decat cu studiile citogenetice traditionale. FISH nu inlocuieste studiile citogenetice. Unele anomalii citogenetice care cu sunt detectate cu teste citogentice de rutina au importanta prognostica la pacientii cu LAM.
Mutatia FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3) este una dintre cele mai frecvente la pacientii cu LAM si este activata la 1/3 din pacientii cu LAM. Pacientii cu LAM cu mutatia FTL3 ITD (Internal tandem duplications) au un prognostic prost. Mutatiile la nivelul NPM1 se asociaza cu raspuns crescut la chimioterapie la pacientii cu kariotip normal.
Mutatiile in CEBPA se detecteaza la 15% din pacientii cu date citogenetice normale si se asociaza cu o remisiune de lunga durata si o supravietuire mai lunga. Supraexpresia ERG este un factor prognostic prost.
ANALIZA CITOGENETICĂ
Studiile citogenetice efectuate pe măduva osoasă oferă informații importante de prognostic.
Anumite alterari citogenetice sunt mai frecvente;
Aceste anomalii includ t(8;21), t(15;17), inversarea 16 sau t(16;16), trisomia 8 și delețiile întregului sau unei părți ale cromozomului 5 sau 7.
O translocare care implică cromozomul 17 la situs a genei receptorului de acid retinoic-α (RARα) este asociată în mod unic cu leucemia promielocitară acută.
Orientările unui grup internațional de experți, în numele European LeukemiaNet (ELN), recomandă stratificarea riscului pentru pacienții cu LMA pe baza anomaliilor genetice. ENL identifică trei niveluri de risc: favorabil, intermediar și advers. [26]
Anomaliile genetice care transmit un risc favorabil sunt următoarele:
t(8;21)(q22;q22,1); RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
NPM1 mutat fără FLT3-ITD sau cu raport alelic scăzut (< 0,5) FLT3-ITD
CEBPA mutant bialelic
Anomaliile genetice care transmit un risc intermediar sunt următoarele:
NPM1 mutat și raport alelic ridicat (≥0,5) FLT3-ITD
NPM1 de tip sălbatic fără FLT3-ITD sau cu raport alelic scăzut FLT3-ITD (fără leziuni genetice cu risc advers)
t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
Anomalii citogenetice nu sunt clasificate ca favorabile sau adverse
Anomaliile genetice care transmit riscuri adverse sunt după cum urmează:
t(6;9)(p23;q34,1); DEK- NUP214
t(v;11q23,3); KMT2A rearanjat
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR- ABL1
inv(3)(q21.3q26.2) sau t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1)
−5 sau del(5q); −7; −17/abn(17p)
Cariotip complex sau cariotip monozomal
NPM1 de tip sălbatic și raport alelic ridicat FLT3-ITD
RUNX1 mutat
ASXL1 mutat
TP53 mutat
Se reține că nici RUNX mutant sau ASXL1 mutant nu ar trebui utilizate ca marker de prognostic advers dacă apare împreună cu subtipuri de LMA cu risc favorabil.
Studiile citogenetice sunt, de asemenea, utile pentru confirmarea unui diagnostic de APL, care poartă anomalia cromozomală t(15;17) și este tratată diferit.
Abnormalii Citogenetice in APL
| Translocatie | Gene implicate | Raspuns la All-Trans-Retinoic Acid |
| t(15;17)(q21;q11) | PML/RARa | Da |
| t(11;17)(q23;q11) | PLZF/RARa | Nu |
| t(11;17)(q13;q11) | NuMA/RARa | Da |
| t(5;17)(q31;q11) | NPM/RARa | Da |
| t(17;17) | stat5b/RARa | Necunoscut |
IMUNOFENOTIPAREA PRIN FLOW CITOMETRIE a probelor din sangele periferic sau maduva hematogena ajuta la diferentierea LAM de LAL si la clsificarea subtipurilor de LAM. Demonstrarea antigenelor CD13 sau CD33 pe suprafata celulelor arata apartenenta la linia celulara mieloida.
Leucemia acuta megakarioblastica exprima antigenele CD 41 si/sau CD61.
Glicoforina A este exprimata pe celulele din lina eritroida.
CD11b si CD14 se exprima pe celulele monocitare.
Fenotipuri imunologice ale leucemiei mieloide acute
| Fenotip | Deobicei pozitive |
| Mieloblastic | CD11b, CD13, CD15,CD33, CD117, HLA-DR |
| Mielomonocitar | CD11b, CD13, CD14, CD15, CD32, CD33, HLA-DR |
| Eritroid | Glycopforin, spectrin, antigeni ABH, anhidraza carbonica I, HLA-DR, CD71(receptorul transferinei) |
| Promielocitic | CD13, CD33 |
| Monocitic | CD11b, 11c, CD13, CD14, CD33, CD65, HLA-DR |
| Megacarioblastic | CD34, CD41, CD42, CD61, factor anti von Wilebrand |
| Bazofilic | CD11b, CD13, CD33, CD123, CD203c |
| Mastocit | CD13, Cd33, CD117 |
EVALUAREA MOLECULARĂ A MĂDUVEI
S-a demonstrat că mai multe anomalii moleculare care nu sunt detectate cu citogenetica de rutină au importanță prognostică la pacienții cu LMA. Măduva osoasă trebuie evaluată cel puțin cu testele disponibile în comerț.
Pacienții cu APL ar trebui să li se evalueze măduva pentru rearanjarea genetică a PML/RARa. Când este posibil, măduva osoasă trebuie evaluată pentru mutațiile tirozin kinazei 3 (FLT3) și nucleofosminei (NPM1) asemănătoare Fms.
Mutații FLT3 ( Tirozin kinaza asemănătoare Fms 3)
FLT3( Fms-like tyrosine kinase 3) codifică un receptor de tirozin kinază în progenitorii mieloizi și limfoizi normali. Duplicări interne în tandem (ITD) de FLT3 pe cromozomul 13 apare în aproximativ 25% din cazurile de LMA la adulți, dar apare mai frecvent în cazurile de LMA cu modele citogenetice normale, fenotip monocitar și translocații PML-RARα sau DEK-CAN. Mutația FLT3-ITD conferă un prognostic prost dacă raportul dintre mutantul și expresia de tip sălbatic este mare (≥0,51).
FLT3 este gena frecvent mutantă în cazurile de LMA(40%) și este activată constitutiv într-o treime din cazurile de LMA. Duplicări interne în tandem (ITD) în domeniul juxtamembranar al FLT3 există în 25% din cazurile de LMA. În alte cazuri, există mutații în bucla de activare a FLT3. Cele mai multe studii demonstrează că pacienții cu AML și FLT3-ITD au un prognostic prost. Analiza FLT3 este disponibilă comercial.
Mutații nucleofosmin-1(NPM1)
Mutațiile NPM1 sunt cele mai frecvente modificări genetice în AML, fiind întâlnite la aproximativ 50% dintre pacienții cu cariotip normal. Mutantul NPM1 fără FLT3-ITD reprezintă un marker de prognostic favorabil, dar chiar și un raport alelic scăzut (≤0,5) FLT3-ITD cu mutație NPM1 poate să nu fie asociat cu un rezultat favorabil. Mutații NPM1 au, de asemenea, un prognostic favorabil la pacienții în vârstă.
Mutațiile în NPM1 sunt asociate cu răspuns crescut la chimioterapie la pacienții cu un cariotip normal. Pacienții care au doar o mutație NPM1 (fără un FLT3 -ITD) au avut o supraviețuire globală și fără boală semnificativ mai bună și o incidență cumulativă mai scăzută a recăderii.
Mutația CEBPα
CEBPα este un factor de transcripție implicat în diferențierea mieloida. Mutații au fost descrise la aproximativ 10% dintre pacienții cu AML. Pot apărea mutații simple sau duble, dar aceste mutații sunt rareori asociate cu FLT3-ITD sau cu mutații NPM1. Pacienții cu mutație CEBPα dublă, dar nu CEBPα simple, au avut o supraviețuire globală semnificativ mai bună la 8 ani decât pacienții de tip sălbatic, CEBPα unic sau CEBPα dublu și FLT3-ITD pozitivi.
Mutații DNMT3A Gena DNMT3A codifică o izoformă de ADN metiltransferază. Enzimele DNMT contribuie la leucemogeneză prin medierea la tacere a genei supresoare tumorale. Mutațiile DNMT3A au fost găsite la aproximativ 20% dintre pacienții cu LMA cu modele citogenetice normale. Aceste cazuri au avut mai frecvent mutații și în genele NPM1, FLT3 și IDH1. Mutațiile DNMT3A sunt asociate cu un prognostic mai prost și semnificația lor pare să fie dependentă de vârstă.
Mutații TET2 Inactivarea proteinei TET2 poate apărea printr-o mutație cu pierdere a funcției, deleție sau prin mutații IDH1/IDH2. TET2 are multe roluri în hematopoieza normală, iar șoarecii knockout arată că este un supresor tumoral.
Mutațiile TET2 se găsesc la aproximativ 25% dintre pacienți și la cei care au mutatii CEBPα și/sau NPM1 mutant fără o mutație FLT3-ITD. Pacienții cu AML și o mutație TET2 au o supraviețuirea globală mai scurta în comparație cu pacienții care au TET2 de tip sălbatic.
Mutații RUNX1 Gena RUNX1 este localizată pe cromozomul 21q22 și este implicată în hematopoieza în toate etapele prin interacțiunea sa cu CBFβ. Acționează ca un activator sau represor al numeroaselor gene, inclusiv al factorilor de transcripție. În AML de novo,
mutațiile RUNX1 au fost găsite cu cariotipuri normale și necomplexe. Au fost uneori asociate cu mutații MLL-PTD (dublari parțiale în tandem [PTD]) și FLT3-ITD și au fost asociate cu un prognostic slab, independent de alte mutații moleculare.
Mutații IDH1 și IDH2
Mutațiile IDH1 (R132) sau IDH2 (R172) apar la aproximativ 10% dintre pacienții cu LMA. Ambele au un impact negativ asupra supraviețuirii fără recădere.
Mutantul IDH1 accelerează tranziția ciclului celular și activează semnalizarea protein kinazei activate de mitogen (MAPK). Mutantul IDH1 poate fi inhibat, sugerând că aceasta poate fi o țintă terapeutică.
Frecventa mutatiilor in LAM
Profilarea expresiei genelor este un instrument de cercetare care permite o clasificare
cuprinzătoare a AML pe baza modelului de expresie a mii de gene.
Șapte gene au fost asociate cu prognosticul: CD34, RHOC, SCRN1, F2RL1, FAM92A1, MIR155HG și VWA8. Cu cât sunt mai puține gene cu expresie ridicată, cu atât prognosticul este mai bun.
S-a demonstrat că mutațiile în IDH1 și IDH2 au efecte adverse asupra prognosticului în AML. Secvențierea de generație următoare poate detecta aceste anomalii și poate identifica pacienții care sunt candidați pentru terapii care vizează aceste mutații.
EVALUARE DIAGNOSTICĂ
Diferențierea LAM de alte forme de leucemie, în special leucemia mielogenă cronică și leucemia limfocitară acută, are implicații terapeutice vitale. Instrumentul de diagnostic primar în această determinare este citometria în flux pentru a evalua antigenele de suprafață de pe celulele leucemice. Morfologia simplă nu este adecvată în determinarea descendenței și, cel puțin, sunt necesare colorări histochimice speciale. În timp ce un diagnostic poate fi pus prin evaluarea sângelui periferic, o biopsie de măduvă osoasă este utilizată pentru a evalua morfologia și markerii suprafeței celulare, precum și pentru a furniza material pentru analiza citogenetică și moleculară. Pentru a stabili diagnosticul este necesar un număr de blasti in sângele periferic sau măduvă osoasă de 20% sau mai mare, cu excepția cazurilor cu anumite anomalii cromozomiale (adică t(15;17), t(8;21), inv(16) sau t(16;16)).
| Gena mutanta | Frecventa in LAM cu cariotip normal | Implicatii |
| NPM1 | 50% | Rezultate mai favorabile |
| FLT3-ITD | 40% | Rezultate mai putin favorabile |
| DNMT3A | 20% | Rezultate mai putin favorabile |
| RUNX1 | 15% | Rezultate mai putin favorabile |
| TET2 | 15% | Rezultate mai putin favorabile |
| CEBP alfa | 15% | Rezultate mai favorabile |
| NRAS | 10% | Efect minor asupra prognosticului |
| IDH1 sau IDH2 | 10% | Efect minor asupra prognosticului |
| MLL-PTD | 8% | Efect minor asupra prognosticului |
| WT1 | 6% | Efect minor asupra prognosticului |
| FLT3-TKD | 6% | Efect minor asupra prognosticului |
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- leucemia limfoblastica acuta
- Metaplazia mieloida cu mieloscleroza
- Anemia aplastica
- Leucemia mieloida cronica
- Sindrom mielodisplazic
6.Anemie mieloftizica
- Limfom limfoblastic
- Limfom nonhodgkin cu celule B
PROGNOSTIC
- 1. Varsta inaintata este un factor prognstic prost, deorece pacientii in varsta au in antecedente o boala hematologica si comorbiditati medicale care compromit administrarea unor doze complete de chimioterapie. Sindromul mielodisplazic(SMD) anterior constituie un factor prognostic prost. Leucopenia nu reprezinta un factor prognostic prost.
- Anomaliile citogenetice
Pacientii cu translocatiile t(8;21), t(15;17) sau inversia 16 au un prognostic bun, cu rate de supravietuire pe termen lung de 65%. Pacientii cu caracteristici citogenetice normale au un prognostic intermediar si o rata de supravietuire pe termen lung de aproximativ 25%. Pacientii cu date citogenetice cu risc crescut(inspecial -7, -5) au un prognostic prost, cu o rata de supravietuire pe termen lung de 10%. Anomaliile citogenetice +8, 11q 23 au un risc intermediar sau risc prost.
Prezenta mutatiei FLT3 se asociaza cu un prognostic prost.
Mutatiile la nivelul CEBPA se asociaza cu o remisiune de durata lunga si o supravietuire lunga. Mutatiile la nivelul NPM se asociaza cu un raspuns crescut la chimioterapie.
Cu regimurile de chimioterapie standard actuale, proximativ 30-35% din adultii <60 de ani au o supravietuire mai lunga de 5 ani si sunt considerati vindecati. Pentru pacientii cu varsta > 60 de ani supravietuirea la 5 ani este < de 10%. Paicientii cu LAM seciundara chimioterapiei au un risc prognostic prost.
Fumatul a scazut supravietuirea la pacientii cu LAM. Decesul la pacientii cu LAM poate rezulta de la infectii severe sau hemoragii necontrolate. Acest lucru se intampla chiar dupa utilizarea de produse sanguine adecvate si suport antibioterapic.
AML cu risc favorabil: Factorii de risc favorabil includ t(8;21), inv(16), cariotip normal cu mutație NPM1 (în absența mutației FLT3) și cariotip normal cu mutații alfa ale proteinei de legare a intensificatorului (C/EBP).
Pacienții din grupul cu risc favorabil au o șansă rezonabilă de vindecare cu chimioterapie postremisie intensivă și ar putea fi rezonabil să se amâne transplantul în acel grup până la prima recădere timpurie.
AML cu risc advers: Factorii de risc advers includ deletia lui 5q, 7q, 17p, inversarea lui 3 sau t(3;3), anomalia (17p), trisomia 8, t(6;9), t(9;22). ), majoritatea translocațiilor care implică cromozomul 11q23 și mutații ale genei MLL, un cariotip complex sau monozomal, un istoric de mielodisplazie sau o tulburare hematologică antecedentă, mutație TP53, mutație RUNX1, mutație ASXL1 și cariotip normal cu mutație FLT3.
Grupul cu risc advers este foarte puțin probabil să fie vindecat cu chimioterapie postremisie, iar BMT alogen la prima CR este o opțiune rezonabilă pentru pacienți. Cu toate acestea, chiar și în cazul transplantului de celule stem alogene, rezultatul pentru pacienții cu LMA cu risc ridicat este slab (rata DFS la 5 ani de 8% până la 30% pentru pacienții cu leucemie sau mielodisplazie asociate tratamentului).
Citogenetică normală: Pacienții cu citogenetică normală se află într-un grup cu risc intermediar, iar managementul post-remisie trebuie individualizat pe baza unor markeri moleculari suplimentari, a factorilor comorbizi ai pacientului și a preferințelor pacientului sau, de preferință, gestionat conform unui studiu clinic.
Majoritatea medicilor care tratează pacienții cu leucemie sunt de acord că transplantul ar trebui să fie oferit pacienților cu LAM în prima RC în contextul citogeneticii cu risc advers și nu ar trebui să fie oferit pacienților in prima RC cu citogenetică cu risc favorabil. Cu toate acestea, pacienții în vârstă cu LAM cu risc favorabil, care este puțin probabil să tolereze terapia intensivă de consolidare pe bază de citarabină, pot fi considerați pentru HCT alogenic ca terapie postremisie.
TRATAMENT
Fazele terapiei
Tratamentul pacienților cu leucemie mieloidă acută (AML) se bazează pe faptul dacă boala este nou diagnosticată (netratată anterior), în remisie sau recurentă. De asemenea, intensitatea tratamentului și starea generală de sănătate a pacientului sunt luate în considerare atunci când se alege o abordare de tratament. Tratamentul cu succes al LAM necesită controlul măduvei osoase și al bolilor sistemice și un tratament specific al bolii sistemului nervos central (SNC), dacă este prezentă. Piatra de temelie a acestei strategii include chimioterapia combinată administrată sistemic. Deoarece doar 5% sau mai puțini dintre pacienții cu LAM dezvoltă boală SNC, tratamentul profilactic nu este indicat.
Pacient nou diagnosticat (netratat): AML netratată este definită ca leucemie nou diagnosticată care nu a fost tratată anterior. Tratamentul inițial pentru pacienții cu LAM nou diagnosticat este adesea terapia de inducție care are ca scop inducerea unei remisiuni. La pacienții cu LAM, o remisiune completă (CR) este definită atunci cand exista un număr normal de celule in sângele periferic (număr absolut de neutrofile > 1.000/mm3 și numărul de trombocite > 100.000/mm3) și măduvă normocelulară cu mai puțin de 5% blaști în măduvă și fără semne sau simptome ale bolii. În plus, nu sunt evidente semne sau simptome de leucemie SNC sau alte infiltrații extramedulare.
Au fost propuse modificări ale definiției CR, deoarece unele răspunsuri sunt mai profunde decât un CR, iar altele pot să nu îndeplinească toate criteriile pentru un răspuns complet. În plus, majoritatea pacienților cu LMA care îndeplinesc criteriile pentru CR au leucemie reziduală.
În remisie: Când pacienții sunt în remisie după chimioterapie de inducție, se administrează chimioterapie de consolidare, cu scopul de a aprofunda răspunsul și de a consolida remisiunea. Această fază a tratamentului se mai numește și postremisie (pentru a menține remisiunea). Terapia de întreținere nu este inclusă în majoritatea protocoalelor de tratament și a studiilor clinice actuale. Terapia postremisie pare a fi eficientă atunci când este administrată imediat după obținerea remisiunii.
Boală persistentă/recurentă: în ciuda chimioterapiei intensive, unii pacienți cu LMA nou diagnosticată nu vor intra în remisie și au boală refractară primară. De asemenea, unii pacienți care sunt în remisie după chimioterapia de inducție și consolidare pot avea o revenire a bolii. Ratele bolii refractare primare și ale recidivelor variază în funcție de vârsta pacientului, variantele genomice observate în celulele leucemice și tratamentul inițial administrat.
Categorii de răspuns la tratament pentru leucemia mieloidă acută nou diagnosticată
| Categorie de raspuns | Definitie |
| ANC = absolute neutrophil count; CR = complete remission; MLFS = morphological leukemia-free state; PR = partial remission; RT–qPCR = reverse transcription–quantitative polymerase chain reaction. | |
| CR fără boală reziduală măsurabilă (CRMRD-) | Dacă este studiat pretratament, CR cu negativitate pentru un marker genetic prin RT–qPCR sau CR cu negativitate prin citometrie în flux multicolor. |
| CR(remisiune completa) | Blasti din măduvă osoasă <5%; absența blastilor circulanti și a blastilor cu bastonase Auer; absența bolii extramedulare; ANC ≥1,0 |
| CR cu recuperare hematologică incompletă (CRi) | Toate criteriile CR, cu excepția neutropeniei reziduale (<1,0 × 109/L [1.000/microL]) sau trombocitopeniei (<100 × 109/L [100.000/microL]). |
| MLFS = stare fara leucemie morfologica; | Blaturi de măduvă osoasă <5%; absența blastilor cu corpi Auer, absența bolii extramedulare; nu necesita recuperare hematologica. |
| PR(remisiune partiala) | Toate criteriile hematologice ale CR; scăderea procentului de blasti din măduvă osoasă la 5% până la 25%; și scăderea procentului de blasti din măduvă osoasă pretratament cu cel puțin 50%. |
ÎNGRIJIRE DE SUSȚINERE ÎN TIMPUL TERAPIEI
Deoarece mielosupresia este o consecință anticipată atât a leucemiei, cât și a tratamentului acesteia cu chimioterapie, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul terapiei. Facilități trebuie să fie disponibile pentru suport hematologic cu mai multe fracții de sânge, inclusiv transfuzii de trombocite, și pentru tratamentul complicațiilor infecțioase asociate.
Terapia transfuzională
Îngrijirea de susținere în timpul tratamentului de inducere a remisiunii ar trebui să includă în mod obișnuit transfuzii de globule roșii și trombocite, atunci când este cazul. Ablația rapidă a măduvei cu regenerarea mai devreme a măduvei scade morbiditatea și mortalitatea.
Pragul de transfuzie de celule roșii din sânge variază în funcție de vârsta pacientului, simptomele și prezența comorbidităților medicale. În general, majoritatea centrelor recomandă transfuzia pacienților asimptomatici cu o hemoglobină ≤8 g/dL (5 mmol/litru). Produsele sanguine trebuie să fie epuizate de leucocite pentru a reduce riscul de aloimunizare și transmitere a citomegalovirusului (CMV). Deși boala grefă versus gazdă este foarte neobișnuită la pacienții cu leucemie care primesc chimioterapie convențională, multe centre iradiază în mod obișnuit produse din sânge pentru astfel de pacienți.
Aproximativ 75% dintre pacienții cu LMA vor avea un număr de trombocite sub 100 x 109/L (100.000/microL) la diagnostic și aproximativ 25% vor avea un număr sub 25 x 109/L (25.000/microL). Pot fi observate atât anomalii morfologice, cât și funcționale ale trombocitelor. Pe baza rezultatelor unui număr de studii randomizate, trombocitele sunt de obicei transfuzate profilactic pentru a preveni hemoragia la un număr mai mic de 10.000/microL și la un număr mai mare la pacienții cu sângerare activă sau cu probleme clinice precum hiperleucostaza, febră, infecție severă, compromis pulmonar. sau coagulopatie
Nu există dovezi bune care să susțină transfuziile de granulocite în tratamentul LMA. A fost efectuat un studiu multicentric randomizat pentru a aborda utilitatea transfuziilor de granulocite în stabilirea infecțiilor. Nu a existat nicio diferență între brațele de granulocite și de control pentru punctul final primar compozit de supraviețuire plus răspunsul microbian la 42 de zile după randomizare. Cu toate acestea, puterea de a detecta un adevărat efect benefic a fost scăzută, deoarece înscrierea a fost jumătate față de dimensiunea studiului planificat.
Factori de creștere
Următorii factori de creștere au fost studiați în tratamentul AML:
Factori de stimulare a coloniilor: factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage au fost studiati într-un efort de a scurta perioada de granulocitopenie asociată cu tratamentul leucemiei. Dacă sunt utilizați, acești agenți sunt administrați după administrarea chimioterapiei. Deși utilizarea factorilor de creștere scade timpul până la recuperarea neutrofilelor cu 2 până la 5 zile și scade ratele neutropeniei febrile și durata spitalizării, studiile clinice randomizate nu au arătat un impact al factorilor de creștere asupra supraviețuirii generale, iar eficiența lor din punct de vedere al costurilor a fost raportate în mod inconsecvent. Utilizarea factorilor de creștere nu este recomandată în mod obișnuit în cadrul inducerii remisiunii.
Agenți de stimulare a eritropoiezei: Anemia asociată cu diagnosticul de LMA și chimioterapia de inducție este gestionată în primul rând prin transfuzii de sânge. Spre deosebire de sindroamele mielodisplazice, utilizarea agenților de stimulare a eritropoiezei (de exemplu, epoetină alfa și darbepoetină) nu are niciun rol în timpul tratamentului AML.
Mimetice de trombopoietină: studiile clinice au evaluat utilizarea mimeticelor de trombopoietină în tratamentul LMA. Eltrombopag ca agent unic a fost testat într-un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo. Nu au fost înregistrate îmbunătățiri semnificative ale numărului de trombocite.
Având în vedere semnalul minim de eficacitate în acest moment, eltrombopag nu este recomandat în mod obișnuit în tratamentul de susținere sau inducerea remisiunii.
Terapie antimicrobiană
Terapia antimicrobiană empirică cu spectru larg este o necesitate absolută pentru pacienții cu febră care sunt profund neutropenici. Instruirea atentă în igiena personală a mâinilor, îngrijirea dentară și recunoașterea semnelor precoce de infecție sunt adecvate la toți pacienții. Facilități de izolare elaborate (inclusiv aer filtrat, alimente sterile și sterilizare a florei intestinale) nu sunt indicate. De asemenea, nu există avantaje în a consuma o dietă neutropeică gătită, așa cum s-a demonstrat în studiile randomizate.
Profilaxia antibiotică cu o fluorochinolonă și profilaxia antifungică cu un triazol oral sau echinocandină parenterală este adecvată pentru pacienții cu neutropenie prelungită și profundă așteptată (<100/mm3 timp de 2 săptămâni pentru neutropenia profundă care durează > 7 zile). Spre deosebire de pacienții care urmează tratament pentru limfom limfoblastic acut, profilaxia Pneumocystis jirovecii nu este utilizată în mod obișnuit.
Profilaxia antivirală pe bază de analogi nucleozidici, cum ar fi aciclovirul, este adecvată pentru pacienții care sunt seropozitivi pentru virusul herpes simplex supus chimioterapiei de inducție.
TRATAMENT DE INDUCTIE A REMISIUNII
Opțiuni de tratament pentru AML nou diagnosticată (netratată; inducere a remisiunii).
Opțiunile de tratament pentru leucemia mieloidă acută (AML) nou diagnosticată (netratată; inducerea remisiunii) includ următoarele:
Chimioterapia
Chimioterapia pentru AML este împărțită în următoarele două categorii generale:
1.Chimioterapia intensivă de inducere a remisiunii.
- Chimioterapia neintensiva.
Una dintre următoarele scheme de chimioterapie combinată poate fi utilizat ca terapie intensivă de inducție a remisiunii:
LAM fără FLT3 mutant
Citarabină plus daunorubicină
Citarabină plus idarubicină
Citarabină plus mitoxantronă
Citarabină plus antraciclină plus midostaurină
Citarabină plus antraciclină plus gemtuzumab ozogamici
Daunorubicină-citarabină lipozomală (CPX-351)
Citarabina intratecală sau metotrexatul pot fi utilizate pentru a trata leucemia sistemului nervos central (SNC), dacă este prezentă
Pentru LAM nou diagnosticată fără FLT3 mutant, se recomandă tratamentul cu o perfuzie continuă de șapte zile de citarabină plus o antraciclină timp de trei zile (așa-numita „terapie 7+3”), pe baza echilibrului favorabil al rezultatelor si toxicitate.
Regimul cel mai des folosit este:
Citarabină – 100 până la 200 mg/m2/zi prin perfuzie intravenoasă continuă (IV) pentru zilele 1 – 7
Daunorubicina – 60 până la 90 mg/m2 IV în zilele 1-3
sau
Idarubicina – 12 mg/m2 IV în zilele 1 – 3
Schema cu două medicamente consta din citarabină administrată sub formă de perfuzie continuă timp de 7 zile și o cură de 3 zile de antraciclină (așa-numita terapie de inducție 7 + 3) are ca rezultat o rată de răspuns complet de aproximativ 65%.
Adăugarea de midostaurină și gemtuzumab ozogamicin la chimioterapia intensivă de inducție este discutată mai jos.
Alegerea antraciclinei și intensitatea dozei de antracicline pot influența supraviețuirea pacienților cu LMA. Idarubicina a părut a fi mai eficientă decât daunorubicina, în special la adulții mai tineri, deși dozele de idarubicină și daunorubicină ar putea să nu fi fost echivalente. Nu a fost raportată nicio diferență semnificativă de supraviețuire între daunorubicină și mitoxantronă.
LAM cu FLT3 mutant
Mutațiile în domeniul tirozin kinazei (TKD) și dublările interne în tandem (ITD) ale genei FLT3 sunt frecvente în LAM și sunt adesea asociate cu un rezultat inferior.
Pentru pacienții cu LAM cu mutație FLT3, se recomandă adăugarea fie a midostaurinei (pentru orice mutație a FLT3) fie a quizartinibului (pentru FLT3 cu repetări interne în tandem [ITD]) la chimioterapia intensivă de inducție.
Midostaurin( inhibitorul FLT3/multikinazei)
Se administrează oral 50 mg de două ori pe zi în zilele 8 – 21. Se administrează citarabină și o antraciclină, așa cum este descris mai sus.
Un studiu multicentric, randomizat, de fază III a inclus pacienți cu LMA cu mutație FLT3. Pacienții au primit fie inhibitorul FLT3/multikinazei, midostaurină, fie placebo în plus față de chimioterapie de inducție cu citarabină și daunorubicină. Adăugarea de midostaurină a condus la o supraviețuire îmbunătățită (mediană, 75 față de 26 de luni).
U.S. Food and Drug Administration (FDA) a aprobat midostaurina în combinație cu terapia de inducție pentru pacienții cu LAM și orice mutație FLT3.
Quizartinib (inhibitorul selectiv de FLT3 specific ITD)
Quizartinib se administreaza 35,4 mg pe cale orală o dată pe zi în zilele 8 până la 21 ale terapiei „7+3”.
Un avertisment în cutie pentru quizartinib notează prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor și stop cardiac. Intervalul QT trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu quizartinib și periodic în timpul tratamentului. Hipokaliemia și hipomagnezemia trebuie corectate. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă intervalul QT este >450 ms. Doza de quizartinib trebuie redusă atunci când este utilizată concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A.
Un studiu multicentric, randomizat, de fază III (NCT02668653) a inclus pacienți cu LAM cu mutație FLT3-ITD. Pacienții au primit fie inhibitorul selectiv de FLT3 specific ITD, quizartinib, fie placebo, în plus față de chimioterapie de inducție cu citarabină și daunorubicină. Adăugarea de quizartinib a condus la o supraviețuire îmbunătățită (SV mediană, 31,9 față de 15,1 luni).
FDA a aprobat quizartinib în combinație cu terapia de inducție pentru pacienții cu AAM și o mutație FLT3-ITD, dar nu și pentru pacienții cu alte mutații FLT3, cum ar fi FLT3-TKD.
Adăugarea unui inhibitor FLT3 la chimioterapia de inducție este standardul de îngrijire pentru pacienții cu LMA cu mutație FLT3 care sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă.
TERAPIE ȚINTITĂ
Terapia țintită este disponibilă pentru următoarele forme de LMA:
AML CD33-pozitiv
AML cu mutație FLT3
Dublare în tandem intern FLT3 – AML pozitiv
AML cu mutație IDH
AML CD33-pozitiv
În 2017, FDA a aprobat Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) pentru tratamentul adulților cu LMA nou diagnosticată ale căror tumori exprimă antigenul CD33 (AML CD33 pozitiv). FDA a aprobat, de asemenea, gemtuzumab ozogamicin pentru tratamentul AML recidivat sau refractar CD33-pozitiv la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
AML cu mutație FLT3
Midostaurin (Rydapt), un inhibitor de kinază multițintită administrat oral, a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) în 2017 pentru adulții cu LMA nou diagnosticată și care este pozitivă pentru mutația FLT3. Mutația FLT3 este observată la aproximativ 30-35% dintre pacienții cu LMA.
Dublare în tandem intern FLT3 – AML pozitiv
În iulie 2023, FDA a aprobat Quizartinib (Vanflyta) pentru terapia de inducție și consolidare (în combinație cu regimul standard de inducție 3+7 și consolidare cu citarabină) și ca monoterapie de întreținere după chimioterapie de consolidare, la adulții cu LMA nou diagnosticată care este FLT3 intern duplicare în tandem (ITD) – pozitiv.
AML cu mutație IDH
Ghidurile NCCN recomandă următoarele terapii direcționate pentru pacienții care nu sunt candidați pentru terapia intensivă de inducție a remisiunii sau care refuză terapia intensivă:
AML cu mutație IDH1 – Ivosidenib
AML cu mutație IDH2 – Enasidenib
REGIMURI DE INDUCȚIE ALTERNATIVE
FLAG-Ida — FLAG-Ida (fludarabină, citarabină, G-CSF [factor de stimulare a coloniilor de granulocite], idarubicină) este utilizat de unii experți pentru pacienții cu LMA cu prognostic intermediar sau advers.
FLAG-Ida constă în:
Fludarabină intravenoasă (IV) 30 mg/m2 în zilele 2 – 6,
Citarabină în doză mare (HiDAC; 1500 până la 2000 mg/m2 IV timp de trei ore, începând cu patru ore după perfuzia de fludarabină în zilele 2 – 6),
Idarubicină 10 mg/m2 IV în zilele 2 până la 4 și G-CSF 5 microg/kg subcutanat în zilele 1 până la 5.
G-CSF suplimentar poate fi administrat începând la șapte zile după terminarea chimioterapiei până când numărul de celule albe din sânge este >500/microL.
Nu a existat nicio diferență în rata remisiunii complete (CR) între pacienții care au primit terapie de inducție cu FLAG-Ida față de daunorubicină/citarabină/etoposidă (84-81%, respectiv), dar FLAG-Ida a fost asociat cu o rată scăzută de recădere (38- 55%).
Gemtuzumab ozogamicin
Gemtuzumab ozogamicin (GO) este un anticorp monoclonal anti-CD33 legat de calicheamicină care a dat rezultate mixte atunci când este adăugat la „terapia 7+3” pentru AML CD33-pozitiv, dar tratamentul este asociat cu o toxicitate crescută.
GO se administrează IV in doza de 3 mg/m2 (limitat la 5 mg) în zilele 1, 4 și 7 de terapie de inducție; o singură doză de GO în ziua 1 de inducție poate fi, de asemenea, eficientă.
Într-o meta-analiză a mai mult de 3.000 de pacienți, adăugarea imunotoxinei direcționate de CD33 gemtuzumab ozogamicin la citarabină plus antraciclină sau clofarabină plus antraciclină a condus la o creștere mică a ratei OS la 5 ani (30,7% față de 34,6%).
Îmbunătățirea ratei OS la 5 ani a fost observată la toate vârstele, dar acest efect a fost cel mai mare la pacienții cu citogenetică cu risc favorabil (55,2% față de 76,3%) și într-o măsură mai mică cu citogenetică cu risc intermediar (34,1% vs. 39,4%) Nu a fost observată la pacienții cu un cariotip cu risc advers.
În contrast, gemtuzumab ozogamicin nu a îmbunătățit rata de supraviețuire la 1 an a pacienților mai în vârstă care au primit citarabină în doză mică, deși rata CR a crescut de la 17% la 30%.
Eticheta FDA pentru gemtuzumab ozogamicin include un avertisment despre riscul de hepatotoxicitate, inclusiv sindromul de obstrucție hepatică severă sau fatală.
Daunorubicină-citarabină lipozomală (CPX-351)
CPX-351 este o formulare lipozomală care încapsulează citarabină/daunorubicină într-un raport molar fix de 5:1.
CPX-351 se administrează 100 de unități/m2 sub formă de perfuzie IV de 90 de minute în zilele 1, 3 și 5. Pentru pacienții cu blasti persistenti sau fără măduvă osoasă hipoplazică în ziua 14, reinducția (a doua inducție) cu aceeași doză de CPX -351 este administrata în zilele 1 și 3.
Un studiu multicentric a investigat CPX-351 la pacienți cu vârsta cuprinsă între 60 și 75 de ani cu LAM datorata terapiei, LAM cu antecedente de sindrom mielodisplazic (SMD) sau LAM cu modificări legate de mielodisplazie.
Comparativ cu chimioterapia de inducție 7 + 3, CPX-351 a dus la o rată generală de remisie mai bună (47,7% față de 33,3%) și o îmbunătățire a OS mediană (9,56 față de 5,95 luni).
Ratele de mortalitate timpurie și toxicitățile au fost similare între cele două brațe. Cu toate acestea, timpul median până la recuperarea neutrofilelor și a trombocitelor a fost mai mare pentru CPX-351 (35,0 și, respectiv, 36,5 zile) în comparație cu chimioterapia de inducție 7 + 3 (29 și, respectiv, 29 de zile).
STARE DE REMISIUNE
Răspunsul la terapia de inducție este determinat de evaluarea măduvei osoase, a sângelui și/sau a locurilor extramedulare (dacă sunt implicate) după recuperarea hematopoiezei.
Evaluarea răspunsului
Maduva osoasa – Aspiratul si biopsia maduvei osoase se efectueaza atunci cand numarul absolut de neutrofile (ANC) este ≥1 x 109/L (≥1000/microL) si numarul de trombocite este ≥100 x 109/L (≥100.000/microL). Aceasta este, în general, la patru sau mai multe săptămâni după începerea terapiei de inducție, deși timpul variază în funcție de faptul dacă pacientul a primit unul sau două cicluri de terapie de inducție.
Implicarea extramedulară – Pentru pacienții cu afectare a sistemului nervos central (SNC) la diagnostic, SNC trebuie de asemenea reevaluat prin imagistică și/sau puncție lombară, așa cum se discută separat.
În mod similar, pacienții cu mase tumorale extramedulare (adică, sarcom mieloid) ar trebui să aibă imagini post-terapie și, dacă este necesar, biopsie, pentru a confirma remisiunea.
Criterii de remisiune — Următoarele sunt criteriile de remisiune:
Remisie completă (CR) – Blasti din măduvă osoasă <5% și niciunul cu bastonase Auer; fără blasti circulanti sau blasti cu bastonasei cu corpi Auer; absența bolii extramedulare; ANC ≥1 x 109/L (≥1000/microL); număr de trombocite ≥100 x 109/L (100.000/microL)
CR cu recuperare hematologică parțială (CRh) – ANC ≥0,5 x 109/L și număr de trombocite ≥50 x 109/L; toate celelalte criterii CR sunt îndeplinite.
CR cu recuperare hematologică incompletă (CRi) – CRi poate fi utilizat pentru a descrie pacienții care îndeplinesc toate criteriile CR, cu excepția neutropeniei reziduale (<1 x 109/L) sau trombocitopeniei (trombocite <100 x 109/L).
AML refractară – Nu întrunește criteriile pentru CR, CRh sau CRi după două cicluri de terapie intensivă de inducție.
ADULȚI ÎN VÂRSTĂ SAU ADULȚI CU AFECȚIUNI COMORBIDE SEMNIFICATIVE
Unii pacienți pot să decline sau să fie prea fragili pentru chimioterapie de inducție intensivă. Doze mici de citarabină, decitabină, azacitidină sau cea mai bună îngrijire de susținere pot fi considerate abordări de tratament la fel de eficiente pentru pacienții vârstnici cu LMA care refuză chimioterapia tradițională de inducție 7 + 3. Spre deosebire de un curs succint de inducție 7 + 3, aceste terapii mai puțin intensive sunt continuate la nesfârșit, atâta timp cât pacientul obține beneficii (adică până când apare progresia bolii sau toxicitatea semnificativă).
Unul dintre următoarele scheme de chimioterapie poate fi utilizat ca terapie mai puțin intensivă:
1.-Agenți de hipometilare (azacitidină și decitabină).
2.-Citarabină în doză mică.
3.-Venetoclax plus agenți de hipometilare sau citarabină în doză mică.
4.-Glasdegib plus citarabină în doză mică.
5.-Ivosidenib cu sau fără azacitidină.
6.-Enasidenib.
-Citarabina intratecală sau metotrexatul pot fi utilizate pentru a trata leucemia SNC, dacă este prezentă.
1.Agenți de hipometilare:
Pentru pacienții care nu sunt apți din punct de vedere medical, se recomanda un tratament care include un HMA (de exemplu, azacitidină, decitabină.
Azacitidina (75 mg/m2 subcutanat) poate fi administrată în ambulatoriu timp de 7 zile consecutive în cicluri de 28 de zile. Alte regimuri de azacitidină (de exemplu, 100 mg/m2 pe zi timp de 5 zile consecutive în cicluri de 28 de zile) sunt mai convenabile și sunt, de asemenea, acceptabile pentru tratamentul LAM. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu boală hepatică sau renală.
Azacitidina este asociată cu un răspuns hematologic la jumătate dintre pacienții cu LMA. În comparație cu îngrijirea de susținere numai, azacitidina a obținut o supraviețuire mai lungă, așa cum s-a discutat mai sus.
Agenții de hipometilare azacitidina și decitabina sunt utilizați în mod obișnuit la această populație de pacienți în vârstă, în special în Statele Unite. Deși aprobarea medicamentelor de către FDA are ca indicație SMD, studiile de înregistrare care au condus la aprobare au inclus pacienți cu 20% până la 30% mieloblasti sau ceea ce ar fi considerat acum LMA oligoblastică.
Decitabină
Decitabină 20 mg/m2 IV zilnic timp de o oră poate fi administrată în ambulatoriu timp de 5 sau 10 zile consecutive, în cicluri de 28 de zile. Decitabina poate fi administrată și în regim de spitalizare (de exemplu, 15 mg/m2 IV timp de patru ore la fiecare opt ore timp de trei zile consecutive, la fiecare șase săptămâni).
Ajustarea dozei poate fi necesară pentru boli hepatice sau renale severe.
Decitabina este aprobată pentru tratamentul LAM de EMA, dar nu de FDA.
Un studiu de fază III a repartizat aleatoriu pacienții cu LMA care aveau mai mult de 65 de ani să primească fie decitabină, fie alegerea lor preferată, fie asistență de susținere, fie citarabină în doză mică.
Deși ratele CR + CRp (CR cu recuperare incompletă a trombocitelor) au fost mai mult decât duble în brațul cu decitabină (17,8%), comparativ cu brațul la alegerea tratamentului (7,8%), OS mediana nu a fost îmbunătățit semnificativ pentru pacienții cărora li se administrează decitabină (7,7 luni) comparativ cu tratamentul de elecție (5,0 luni).
În comparație cu tratamentul timp de 5 zile consecutiv, tratamentul timp de 10 zile consecutiv poate duce la rate de răspuns mai mari, în special la cei cu mutații TP53 și/sau caracteristici citogenetice nefavorabile.
2.Citarabină în doză mică:
Citarabina in doza mica are o eficacitate terapeutică limitată în AML, dar se consideră că este acceptabil pentru pacienții care nu sunt candidați pentru tratamentul bazat pe HMA și nu au o mutație acționabilă (de exemplu, mutația IDH). Cu toate acestea, Citarabina poate fi ineficienta pentru pacienții cu LAM cu risc mai mare (adică, caracteristici citogenetice și/sau moleculare adverse).
Citarabina monoagent se administrează, în general, subcutanat 20 mg de două ori pe zi timp de 10 până la 14 zile la fiecare 28 de zile. Doza poate necesita ajustare pentru insuficiență hepatică severă. Citopeniile moderate și greața și vărsăturile ușoare sunt efectele adverse predominante.
Se prefera tratamentul cu citarabina in doza mica combinat fie cu venetoclax, fie cu glasdegib, pe baza rezultatelor superioare comparativ cu monoterapia cu Citarabina in doza mica.
Adulții în vârstă care refuză terapia intensivă de inducere a remisiunii sau sunt considerați ineligibili pentru terapia intensivă de inducere a remisiunii pot beneficia de doze mici de citarabină, administrată de două ori pe zi timp de 10 zile în cicluri repetate la fiecare 4 până la 6 săptămâni.
Rata CR folosind acest regim a fost de 18% comparativ cu 1% pentru pacienții tratați cu hidroxiuree.
Supraviețuirea cu citarabină în doză mică a fost mai bună decât supraviețuirea cu hidroxiuree.
3.Venetoclax plus agenți de hipometilare sau citarabină în doză mică:
Azacitidină 75 mg/m2 zilnic IV sau subcutanat în primele 7 zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile.
sau
Decitabină 20 mg/m2 IV în zilele 1 până la 5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.
Venetoclax Numai în ciclul 1, venetoclax trebuie administrat conform programului de creștere a dozei, pentru a reduce riscul de SLT. Venetoclax trebuie administrat oral cu alimente. Doza de venetoclax trebuie redusă dacă este administrată cu un inhibitor moderat sau puternic al CYP3A.
-Ciclul 1, ziua 1: 100 mg
-Ciclul 1, ziua 2: 200 mg
-Ciclul 1, zilele 3 până la 28: 400 mg
Ciclurile ulterioare pot începe cu 400 mg venetoclax pe zi.
În cazul unei toxicități hematologice substanțiale, administrarea de venetoclax poate fi scurtată la primele 21 de zile sau la 14 zile ale ciclurilor de tratament ulterioare de 28 de zile, deși eficacitatea unor astfel de scheme nu este încă bine definită.
Venetoclaxul a fost aprobat de FDA, un inhibitor al proteinei anti-apoptotice BCL2, în combinație cu citarabină în doză mică sau un agent de hipometilare pentru tratamentul LAM la pacienții cu vârsta de 75 de ani sau mai mult și cei care nu pot fi supuși chimioterapiei de inducție 7 + 3 din cauza comorbidităților. Aprobarea a fost acordată pe baza rezultatelor a două studii.
Primul studiu a fost un studiu clinic nerandomizat, deschis, de fază Ib cu venetoclax în combinație cu azacitidină sau decitabină.
În acest studiu, 35 din 57 de pacienți au avut CR sau CR cu recuperare hematologică incompletă (CRi). Durata mediană a răspunsului pentru toți pacienții cu răspuns (CR + CRi + remisiune parțială [PR]) a fost de 8,4 luni.
Al doilea studiu a fost un studiu de fază I/IIb al venetoclaxului în combinație cu citarabină în doză mică la 82 de pacienți cu LMA nou diagnosticată, inclusiv pacienți cu expunere anterioară la un agent de hipometilare pentru o afecțiune hematologică antecedentă, cum ar fi SMD.
La cei 82 de pacienți înscriși în studiu, rata CR/CRi a fost de 54%, cu o durată mediană a remisiunii de 8,1 luni. OS mediană pentru toți pacienții, indiferent de răspuns, a fost de 10,1 luni.
Venetoclax se administrează cu Citarabina in doza mica 20 mg/m2 o dată pe zi timp de 10 zile în cicluri de 28 de zile), trebuie utilizat următorul program de creștere a dozei:
-Ziua 1: Venetoclax 100 mg
-Ziua 2: Venetoclax 200 mg
-Ziua 3: Venetoclax 400 mg
-Ziua 4 și ulterior: Venetoclax 600 mg
În comparație cu monoterapia cu LoDAC, venetoclax plus LoDAC este asociat cu rate îmbunătățite de remisiune și OS și un profil de siguranță acceptabil:
Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu combinațiile de venetoclax sunt simptomele gastrointestinale și mielosupresia, care pot necesita întârzieri între cicluri, susținerea factorului de creștere sau scăderea duratei de administrare a venetoclaxului pe ciclu. În plus, sunt luate de obicei măsuri profilactice adecvate pentru a preveni sindromul de liză tumorală.
4.Glasdegib plus citarabină în doză mică: Glasdegib, un inhibitor oral al căii “hedgehog”, combinat cu citarabină în doză mică, a fost comparat cu citarabină în doză mică în monoterapie într-un studiu deschis, randomizat, de fază II, care a inclus 116 pacienți cu LMA care erau în vârstă de 75 de ani sau mai mult sau care au avut afecțiuni comorbide severe (boală cardiacă, insuficiență renală sau starea de performanță 2 ECOG)
Glasdegib combinat cu citarabina in doza mica este eficient pentru tratamentul LAM nou diagnosticata. Glasdegib nu are un rol demonstrat ca agent unic pentru AML de novo. Glasdegib poate prelungi intervalul QT și poate fi asociat cu fibrilație ventriculară și/sau tahicardie, inhibitorii și inductorii CYP3A4 trebuie evitați și este potențial teratogen.
Glasdegib se administrează pe cale orală 100 mg pe zi împreună cu Citarabina in doze mici. Trebuie efectuată o electrocardiogramă (EKG) înainte de tratamentul cu glasdegib, la o săptămână după inițierea tratamentului și apoi o dată pe lună în următoarele două luni pentru a evalua prelungirea QTc.
Glasdegib (100 mg pe zi) plus Citarabina in doze mici 20 mg subcutanat de două ori pe zi în zilele 1 până la 10 ale unui ciclu de 28 de zile.
Din cei 78 de pacienți cu LMA care au primit glasdegib plus citarabină în doză mică, 24% dintre pacienți au avut un CR sau CRi, comparativ cu 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat doar citarabină în doză mică. SG mediană a fost de 8,3 luni pentru pacienții cărora li s-a administrat glasdegib/citarabină în doză mică și de 4,3 luni pentru pacienții cu LMA cărora li s-a administrat doar citarabină în doză mică.
Similar cu venetoclaxul, FDA a aprobat glasdegib în combinație cu citarabină în doză mică pentru tratamentul LMA la pacienții cu vârsta de 75 de ani sau mai mult sau care nu pot primi chimioterapie intensivă de inducție.
- Ivosidenib:
Tratamentul cu un HMA (de exemplu, azacitidină, decitabină) plus un inhibitor IDH1 (de exemplu, ivosidenib, olutasidenib) la pacienții cu LMA cu mutație IDH1 este eficient și bine tolerat.
Pentru pacienții mai în vârstă sau fragili cu LAM care poartă o mutație IDH1, inhibitorul IDH1 ivosidenib este o opțiune. FDA a aprobat ivosidenib în monoterapie sau în combinație cu azacitidina pentru tratamentul LAM care are o mutație IDH1 susceptibilă (detectată printr-un test de diagnostic aprobat de FDA) la adulții cu vârsta de 75 de ani sau peste cu LAM nou diagnosticată sau care au comorbidități care împiedică utilizarea de chimioterapie intensivă de inducție. În contextul unui studiu de fază I, 34 de pacienți cu LMA cu mutație IDH1 nou diagnosticată, care nu erau candidați pentru chimioterapie intensivă de inducție, au fost tratați cu un singur agent ivosidenib.
Pentru toți cei 34 de pacienți din studiu, OS mediană a fost de 12,6 luni.
Ivosidenib 500 mg o dată pe zi pe cale orală se administrează în cicluri de 28 de zile împreună cu azacitidină sau decitabină, așa cum este descris mai sus.
Combinația de azacitidină și ivosidenib a fost evaluată într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază III, la pacienții cu LAM nou diagnosticată, care nu erau eligibili pentru chimioterapie intensivă de inducție.
OS mediană a fost de 24 de luni pentru pacienții care au primit azacitidină și ivosidenib și de 7,9 luni pentru pacienții care au primit azacitidină și placebo.
Ivosidenib plus azacitidină a atins SG mediană de 24 de luni, 38% CR și a fost bine tolerat la pacienții cu LMA cu mutație IDH1.
Sindromul de diferențiere a apărut la 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat azacitidină și ivosidenib și la 8% dintre pacienții cărora li s-a administrat azacitidină și placebo. Incidența evenimentelor de sângerare a fost de 41% cu azacitidină și ivosidenib și de 29% cu azacitidină și placebo. Infecția de orice grad a fost observată la 28% dintre pacienții cărora li s-a administrat azacitidină și ivosidenib și la 49% dintre pacienții cărora li s-a administrat azacitidină și placebo.
Mutația IDH2 – Enasidenib este un inhibitor al IDH2 și este în general bine tolerat, dar eficacitatea sa pentru AML nou diagnosticată nu este bine definită și nu este disponibil în toate mediile medicale.
Enasidenib se administrează 100 mg o dată pe zi pe cale orală timp de cel puțin șase luni (pentru a permite timp pentru răspunsul clinic) și trebuie continuat până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă. Doza trebuie redusă pentru bilirubină crescută. Reactiile adverse de grad ≥3 care sunt observate la ≥5% dintre pacienți includ diareea, greața și SD (care pot fi fatale dacă nu sunt tratate prompt).
6.Enasidenib: Pentru pacienții cu LAM care găzduiesc o mutație în IDH2, inhibitorul IDH2 enasidenib este o opțiune pentru pacienții mai în vârstă sau fragili. Deși nu are aprobare în acest context, monoterapia cu enasidenib a fost evaluată într-un studiu de fază I/II la pacienții cu LAM nou diagnosticați, care nu erau eligibili pentru chimioterapie standard.
Din cei 39 de pacienți înrolați, șapte (18%) au avut RC, unul (3%) a avut RCi și doi (5%) au avut un PR.
Mediana OS pentru toți pacienții a fost de 11,3 luni și nu a fost atinsă pentru pacienții care au avut un răspuns.
- Gemtuzumab ozogamicin – Gemtuzumab ozogamicin (GO) este un imunoconjugat care include un anticorp monoclonal anti-CD33 legat de calicheamicina.
Când este utilizat ca agent unic pentru inducerea remisiunii AML, se recomanda GO 6 mg/m2 în ziua 1 și 3 mg/m2 în ziua 8 și se continuă tratamentul cu o doză mai mică de 2 mg/m2 in ziua 1 numai pentru până la opt cicluri lunare. Se limiteaza utilizarea GO la pacienții cu blasti leucemici care exprimă CD33 (deși nivelul pragului de expresie nu a fost definit). Eticheta GO include un avertisment în casetă despre riscul de hepatotoxicitate, inclusiv sindromul de obstrucție hepatică sinusoidală severă sau fatală (boală veno-ocluzivă hepatică). GO este aprobat de FDA din SUA ca agent unic pentru AML nou diagnosticat.
Criterii de răspuns Pentru pacienții inapți din punct de vedere medical, se evalueaza răspunsul la tratament pe baza hemogramelor, nevoilor de transfuzie și ameliorării simptomelor, după cum urmează:
Remisie completă hematologică (RC) – Normalizarea hemoleucogramei complete (CBC), inclusiv numărul absolut de neutrofile (ANC) ≥1000/microL și trombocite ≥100.000/microL, independența transfuziei și ameliorarea simptomelor legate de LMA.
RC cu recuperare hematologică incompletă (CRi) – Independent de transfuzie și îndeplinește criteriile de mai sus pentru CR, dar fără recuperarea completă a trombocitelor (de obicei) sau recuperarea ANC.
Îmbunătățirea hematologică – Îmbunătățiri ale CBC, dar nu la niveluri care definesc CR/CRi, cu nevoi de transfuzie în curs și/sau ameliorarea inadecvată a simptomelor. Îmbunătățirea hematologică este un obiectiv rezonabil pentru pacienții fragili, la care obiectivele sunt reducerea nevoilor de transfuzie și/sau ameliorarea simptomatică.
Boala refractară – Nicio îmbunătățire semnificativă a CBC, reducerea nevoilor de transfuzie în curs și/sau ameliorarea inadecvată a simptomelor.
TRATAMENTUL LAM ÎN REMISIE (faza de postremisie)
Deși s-a raportat că pacienții individuali cu leucemie mieloidă acută (AML) au supraviețuire lungă fără boală (DFS) sau vindecare cu un singur ciclu de chimioterapie, terapia postremisie este întotdeauna indicată în terapia care este planificată cu intenție curativă.
Terapia de consolidare – Pentru pacienții care sunt apți din punct de vedere medical după ce au obținut o remisiune completă (CR; adică ≤5 blasti in măduvă și sânge), terapia intensivă de consolidare este o opțiune acceptabilă.
Pentru pacienții care rămân inapți din punct de vedere medical sau fragili după obținerea CR, se recomandă să nu se trateze cu terapie de consolidare, deoarece efectele adverse (AE) depășesc, în general, beneficiile potențiale. pacienții inapți din punct de vedere medical pot fi candidați pentru terapia de întreținere, așa cum este descris mai jos.
1.Chimioterapia pe termen scurt (3-4 cicluri) [chimioterapie postremisie], chimioterapie relativ intensivă cu regimuri pe bază de citarabină similar cu studiile clinice standard de inducție (chimioterapie postremisie) și chimioterapie postremisie cu tratament pe bază de citarabină cu o doză mai intensă.
Terapia post-remisie are ca scop distrugerea celulelor leucemice care au supraviețuit chimioterapiei de inducție, dar care sunt nedetectabile de studiile convenționale. Există trei opțiuni de bază pentru terapia post-remisie (în ordinea intensității crescânde): chimioterapie de consolidare, transplant autolog de celule hematopoietice (HCT) sau HCT alogen.
Citarabina cu doze mari (HiDAC) a fost chimioterapia de consolidare de elecție la pacienții cu boală cu risc favorabil de mai bine de două decenii.
De obicei, se recomanda trei cure de citarabină 3 g/m2 administrate timp de trei ore de două ori pe zi în zilele 1, 3 și 5 pentru un total de șase doze per curs .
Pacienții cu vârsta peste 60 de ani primesc de obicei 2 g/m2, iar cei peste 70 de ani 1,5 g/m2. Cursul inițial este început după confirmarea unei remisiuni complete și a rezoluției tuturor toxicităților din terapia de inducție. Curele secvenţiale sunt administrate nu mai devreme de 28 de zile sau la 1 săptămână după recuperarea măduvei, documentata de un număr absolut de neutrofile ≥1000 şi trombocite ≥100.000 fără transfuzie.
- Terapie de întreținere – Pentru pacienții inapți din punct de vedere medical, dar nu fragili, care răspund și tolerează tratamentul, în general se continuăm tratamentul pe termen nelimitat ca terapie de întreținere, pentru a prelungi răspunsul și/sau a prelungi supraviețuirea. În timp ce unele studii au oprit în mod arbitrar terapia de întreținere după unul sau doi ani, durata optimă a terapiei de întreținere este nedefinită și ar trebui individualizată. Unii pacienți pot prefera observarea mai degrabă decât terapia de întreținere, deoarece pun un accent mai mare pe reducerea sarcinilor sau a toxicității continuării tratamentului.
Terapia de întreținere (terapie pe termen mai lung la doze mai mici) nu s-a dovedit a fi benefică pacienților cu LAM într-un număr de studii, dar două strategii au arătat un beneficiu:
Midostaurin la pacienții cu LAM cu mutație FLT3.
Azacitidină orală in doza de 300 mg oral o dată pe zi în zilele 1 până la 14 ale ciclurilor de 28 de zile).
Azacitidina orală este aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul continuat al LMA în prima CR sau CR cu recuperare hematologică incompletă (CRi) după chimioterapie intensivă de inducție la pacienții care nu pot finaliza terapia curativă intensivă.
Inhibitori IDH – Tratamentul cu un inhibitor IDH poate continua cel puțin doi ani, dacă pacientul are un răspuns continuu și tolerează agentul
Gemtuzumab ozogamicin – Pentru pacienții cărora li s-a administrat gemtuzumab ozogamicin (GO), terapia de întreținere cu agent unic GO este o opțiune acceptabilă. Pentru terapia de întreținere, GO unic se administrează la 2 mg/m2 în ziua 1 la fiecare 4 săptămâni timp de până la 8 cicluri
3.Transplant de celule hematopoietice (măduvă osoasă sau celule stem).
Chimioterapia cu doze mari cu salvare cu celule stem autologe din sângele periferic.
Terapie cu doze mari de ablație a măduvei sau de intensitate redusă, urmată de transplant de celule hematopoietice alogene (HCT).
Chimioterapia
Terapia postremisie fără transplant care utilizează regimuri care conțin citarabină are rate de deces legate de tratament, care sunt de obicei mai mici de 10% până la 20% și a raportat rate DFS pe termen lung de la 20% la 50%.[3-6] Dozele optime, programele, și durata chimioterapiei postremisie nu au fost determinate.
Terapia standard postremisie pentru pacienții cu LMA în remisie este citarabină în doză mare; cu toate acestea, există o oarecare controversă cu privire la avantajul tuturor pacienților mai tineri cu LMA în primul răspuns complet față de subgrupuri selectate, cum ar fi cei cu anomalii ale factorului de legare la core.[7-11] Durata terapiei postremisie a variat de la un ciclu [4, 6] la patru sau mai multe cicluri.[3,5]
1.Chimioterapia pe termen scurt (3-4 cicluri) [chimioterapie postremisie],
Terapia postremisie fără transplant care utilizează regimuri care conțin citarabină are rate de deces legate de tratament, care sunt de obicei mai mici de 10% până la 20% și a raportat rate DFS pe termen lung de la 20% la 50%. Dozele optime, programele, și durata chimioterapiei postremisie nu au fost determinate.
Terapia standard postremisie pentru pacienții cu LAM în remisie este citarabină în doză mare; Durata terapiei postremisie a variat de la un ciclu la patru sau mai multe cicluri.
Chimioterapia pe bază de citarabină cu doze intense poate fi complicată de efecte neurologice severe și/sau toxice pulmonare și ar trebui administrată de către medici cu experiență în aceste regimuri, în centre care sunt echipate pentru a trata potențialele complicații. Într-o analiză retrospectivă a 256 de pacienți cărora li s-a administrat o doză mare de citarabină în bolus la o singură instituție, cel mai puternic predictor al neurotoxicității citarabinei a fost insuficiența renală. Incidența neurotoxicității a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu doze de două ori pe zi de 3 g/m2/doză în comparație cu 2 g/m2/doză.
Citarabină 3 g/m2 administrate timp de trei ore de două ori pe zi în zilele 1, 3 și 5 pentru un total de șase doze per curs X 3 cure.
Pacienții cu vârsta peste 60 de ani primesc de obicei 2 g/m2, iar cei peste 70 de ani 1,5 g/m2.
2.Terapia de întreținere
Nu au existat dovezi convingătoare că terapia de întreținere oferă DFS sau OS prelungit. Cu toate acestea, terapia de întreținere cu midostaurină sau azacitidină orală poate îmbunătăți rezultatele.
Midostaurin
Mutațiile în domeniul tirozin kinazei și dublările interne în tandem ale genei FLT3 sunt frecvente în AML și sunt adesea asociate cu un rezultat inferior.
În studiul multicentric, randomizat, de fază III RATIFY, chimioterapia de inducție cu inhibitor de FLT3/multikinază midostaurină plus citarabină și daunorubicină a fost comparată cu placebo la pacienții cu LMA cu mutație FLT3.
Adăugarea midostaurinei inhibitorului FLT3/multikinazei la chimioterapia de inducție cu citarabină și daunorubicină a condus la o supraviețuire mediana îmbunătățită ( 75 luni față de 26 de luni).
Midostaurin doză de 50 mg oral de două ori pe zi, timp de douăsprezece cicluri de 28 de zile.
Pacienții care au rămas în remisie după terminarea terapiei de consolidare au intrat într-o fază de întreținere în care au primit midostaurină sau placebo, administrate în doză de 50 mg oral de două ori pe zi, timp de douăsprezece cicluri de 28 de zile. Un regim de întreținere a fost administrat pentru cele 12 cicluri complete la 120 de pacienți (69 în grupul midostaurină și 51 în grupul placebo).
O analiză ad-hoc de reper de la sfârșitul întreținerii nu a evidențiat nicio diferență în DFS între cele două brațe. Mai mult decât atât, de la începutul terapiei de întreținere nu a existat nicio diferență de OS între cele două brațe.
Azacitidină orală
Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de fază III QUAZAR AML-001 a oferit baza pentru aprobarea de reglementare a azacitidinei orale ca terapie de întreținere pentru AML. Studiul a inclus 472 de pacienți cu LAM care aveau vârsta de 55 de ani sau mai mult, au fost în decurs de 4 luni de la prima CR sau CR cu recuperare hematologică incompletă după chimioterapie de inducție cu sau fără tratament de consolidare și nu erau candidați pentru HCT alogenic.
Azacitidina orală sau placebo au fost administrate la 300 mg pe zi timp de 14 zile la fiecare 28 de zile. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
Pentru pacienții care au primit azacitidină, OS mediană de la randomizare a fost de 24,7 luni comparativ cu 14,8 luni pentru pacienții care au primit placebo.
3.Transplant de celule hematopoietice (măduvă osoasă sau celule stem).
HCT alogenic
HCT alogen, chiar și cu chimioterapie de condiționare minimă, are ca rezultat cea mai scăzută incidență a recidivei leucemice, chiar și în comparație cu HCT de la un geamăn identic (HCT singeneic). Această descoperire a condus la conceptul unui efect imunologic de grefă versus leucemie, similar (și legat de) boala grefă contra gazdă. Îmbunătățirea lipsei de recidivă folosind HCT alogenic ca terapie postremisie primară este compensată, cel puțin parțial, de creșterea morbidității și mortalității cauzate de boala grefă versus gazdă, boala veno-ocluzivă a ficatului și infecție. Ratele DFS folosind transplant alogen în prima remisiune completă au variat între 45% și 60%.
Utilizarea HCT alogenă la adulți necesită fie un donator frate potrivit cu antigenul leucocitar uman (HLA), un donator neînrudit potrivit cu HLA, un donator haploidentic („jumătate HLA-potrivit”) sau două unități de sânge din cordonul ombilical bine potrivite. Incluzând pacienții cărora li s-au efectuat HCT din 2007 până în 2017, probabilitățile de supraviețuire la 3 ani după transplantul intre frați potriviți cu HLA au fost de 59% (±1%) pentru pacienții cu boală precoce, 53% (±1%) pentru pacienții cu boală intermediară, și 29% (± 1%) pentru pacienții cu boală avansată, conform registrului Centrului pentru Cercetarea Internațională a Transplantului de Sânge și Măduvă. Probabilitățile de supraviețuire după un transplant de donator neînrudit au fost de 53% (±1%) pentru pacienții cu boală precoce, 50% (±1%) pentru boală intermediară și 27% (±1%) pentru pacienții cu boală avansată.
Deoarece HCT poate vindeca mai mult de 30% dintre pacienții care suferă de recidivă după chimioterapie, unii investigatori au sugerat că transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) poate fi rezervat pentru prima recidivă precoce sau pentru a doua CR, fără a compromite numărul de pacienți care sunt vindecați în cele din urmă.
AML cu risc favorabil: Factorii de risc favorabil includ t(8;21), inv(16), cariotip normal cu mutație NPM1 (în absența mutației FLT3) și cariotip normal cu mutații alfa ale proteinei de legare a intensificatorului (C/EBP).
Pacienții din grupul cu risc favorabil au o șansă rezonabilă de vindecare cu chimioterapie postremisie intensivă și ar putea fi rezonabil să se amâne transplantul în acel grup până la prima recădere timpurie.
AML cu risc advers: Factorii de risc advers includ deletia lui 5q, 7q, 17p, inversarea lui 3 sau t(3;3), anomalia (17p), trisomia 8, t(6;9), t(9;22). ), majoritatea translocațiilor care implică cromozomul 11q23 și mutații ale genei MLL, un cariotip complex sau monozomal, un istoric de mielodisplazie sau o tulburare hematologică antecedentă, mutație TP53, mutație RUNX1, mutație ASXL1 și cariotip normal cu mutație FLT3.
Grupul cu risc advers este foarte puțin probabil să fie vindecat cu chimioterapie postremisie, iar BMT alogen la prima CR este o opțiune rezonabilă pentru pacienți. Cu toate acestea, chiar și în cazul transplantului de celule stem alogene, rezultatul pentru pacienții cu LMA cu risc ridicat este slab (rata DFS la 5 ani de 8% până la 30% pentru pacienții cu leucemie sau mielodisplazie asociate tratamentului).
Citogenetică normală: Pacienții cu citogenetică normală se află într-un grup cu risc intermediar, iar managementul post-remisie trebuie individualizat pe baza unor markeri moleculari suplimentari, a factorilor comorbizi ai pacientului și a preferințelor pacientului sau, de preferință, gestionat conform unui studiu clinic.
Majoritatea medicilor care tratează pacienții cu leucemie sunt de acord că transplantul ar trebui să fie oferit pacienților cu LAM în prima RC în contextul citogeneticii cu risc advers și nu ar trebui să fie oferit pacienților in prima RC cu citogenetică cu risc favorabil. Cu toate acestea, pacienții în vârstă cu LAM cu risc favorabil, care este puțin probabil să tolereze terapia intensivă de consolidare pe bază de citarabină, pot fi considerați pentru HCT alogenic ca terapie postremisie.
TRATAMENTUL AML REFRACTAR SAU RECURENT
Nu există un regim de tratament standard pentru pacienții cu leucemie mieloidă acută (LAM) refractară sau recurentă.
O abordare este de a administra cel mai activ și cel mai puțin toxic regim pentru a obține controlul bolii și pentru a permite transplantul prompt de celule hematopoietice alogene (HCT). Nu există un consens cu privire la regimul optim pentru obținerea remisiunii la pacienții cu LMA recidivata sau refractară. Alegerea va varia în funcție de prezența unei mutații care poate fi vizată (de exemplu, IDH1, IDH2, FLT3), starea medicală, tratamentele anterioare și preferința pacientului. Urgența realizării controlului bolii poate influența și alegerea terapiei, deoarece agenții vizați pot obține remisiune mai lent decât chimioterapia intensivă.
Opțiunile de tratament pentru AML refractară sau recurentă includ următoarele:
-Chimioterapia
-Chimioterapia intensivă de salvare.
-Terapie cu intensitate redusă, inclusiv terapia țintită.
-Transplant alogenic de celule hematopoietice (HCT)
CHIMIOTERAPIA
Chimioterapia intensivă de salvare
Un număr de regimuri intensive de chimioterapie de salvare au demonstrat eficacitatea în LAM recurentă, inclusiv următoarele:
1.Fludarabină, citarabină și filgrastim (FLAG)
FLAG a demonstrat activitate antileucemică la pacienții cu LAM recidivata și refractară
La pacientii cu leucemie recidivata a caror prima remisiune a durat 6 luni sau mai mult, rata CR a fost de 81% .
La pacienții cu LMA a căror primă remisie a durat mai puțin de 6 luni sau la pacienții cu boală refractară primară, rata CR a fost de 30%.
Mielosupresia și mucozita au fost toxicități frecvente legate de terapie.
FLAG-Ida — FLAG-Ida (fludarabină, citarabină, G-CSF [factor de stimulare a coloniilor de granulocite], idarubicină) este utilizat de unii experți pentru pacienții cu LMA cu prognostic intermediar sau advers.
FLAG-Ida constă în:
Fludarabină intravenoasă (IV) 30 mg/m2 în zilele 2 – 6,
Citarabină în doză mare (HiDAC; 1500 până la 2000 mg/m2 IV timp de trei ore, începând cu patru ore după perfuzia de fludarabină în zilele 2 – 6),
Idarubicină 10 mg/m2 IV în zilele 2 până la 4 și G-CSF 5 microg/kg subcutanat în zilele 1 până la 5.
G-CSF suplimentar poate fi administrat începând la șapte zile după terminarea chimioterapiei până când numărul de celule albe din sânge este >500/microL.
Doza mare de citarabină 2 până la 3 g/m2 la fiecare 12 ore pentru 8 până la 12 doze poate fi eficientă la 35% până la 40% dintre pacienții rezistenți la regimurile convenționale de citarabină cu doze
Mitoxantrona 10 până la 12 mg/m2 pe zi și etoposida 100 mg/m2 pe zi administrate împreună timp de cinci zile este un regim utilizat în mod obișnuit pentru a trata LAM refractară sau recidivata și a demonstrat rate de RC de aproximativ 40 la sută.
Alte regimuri:
Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine (MEC)
Standard or high-dose cytarabine and mitoxantrone
High-dose etoposide and cyclophosphamide
Idarubicin and cytarabine
Clofarabină cu sau fără citarabină
Clofarabina, un analog nucleozidic purinic, a fost studiată ca agent unic la 62 de pacienți cu LMA recidivă sau refractară.
Opt din 19 pacienți care au primit tratament pentru prima recidivă au prezentat un răspuns complet.
Clofarabina a fost administrată în asociere cu citarabină în doză intermediară la pacienții cu LMA recidivă sau refractară.
Terapie cu intensitate redusă, inclusiv terapia țintită
Agenți țintiți – Următoarele terapii țintite oferă o alternativă acceptabilă la chimioterapia intensivă pentru pacienții cu LMA care găzduiește următoarele mutații:
Mutația IDH1 – Inhibitorii IDH1 mutant (adică ivosidenib, olutasidenib) sunt eficienți pentru LMA recidivata sau refractară care găzduiește IDH1 mutant. Atât ivosidenib, cât și olutasidenib au fost asociate cu răspunsuri complete la mai mult de o treime dintre pacienții cu LMA recidivata sau refractară cu IDH1 mutant; tratamentul poate provoca citopenii, sindrom de diferențiere (SD) sau alte efecte adverse (AE). Niciun studiu nu a comparat direct acești doi agenți.
Un studiu multicentric care a inclus 179 de pacienți cu LMA recidivă/refractară care au fost tratați cu ivosidenib 500 mg pe zi a raportat o rată globală de răspuns (ORR) de 42%, inclusiv 30% remisiune completă (RC) plus CR cu răspuns hematologic parțial (C).
Ivosidenib este aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru adulții ≥75 de ani cu LMA care prezintă o mutație IDH1 susceptibilă, detectată printr-un test de diagnostic aprobat de FDA și a fost aprobat de EMA pentru tratamentul adulților cu LAM nou diagnosticat cu o mutație IDH1 R132 care nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie de inducție standard.
Olutasidenib este aprobat de FDA pentru pacienții adulți cu LMA recidivă/refractară cu o mutație IDH1 susceptibilă, așa cum a fost detectat de un test aprobat de FDA.
Pacienții care nu pot sau nu doresc să se supună terapiei intensive pot fi tratați cu terapii de intensitate redusă, inclusiv următoarele:
Mutația IDH2
Enasidenibul este eficient pentru LMA recidivata sau refractară cu mutație IDH2; tratamentul este asociat cu sindromul de diferențiere IDH. Un studiu multicentric al enasidenib (100 mg pe zi pe cale orală) la 214 adulți a raportat 40 la sută OR (supraviețuire mediană de nouă luni și durata medie de răspuns de șase luni), inclusiv CR la 19 la sută (supraviețuire mediană de 20 de luni).
Enasidenib este aprobat de FDA pentru tratamentul AML recidivat sau refractar cu o mutație IDH2.
Mutația FLT3
Gilteritinib este un inhibitor oral de FLT3 cu activitate atât în
Doza administrata este de gilteritinib 120 mg pe zi pe cale orală
Gilteritinib este eficient pentru pacienții cu mutație FLT3; toxicitățile importante includ citopeniile și sindromul de diferențiere. Într-un studiu de fază 3, în comparație cu chimioterapia de salvare, gilteritinib a obținut o supraviețuire mai lungă și rate mai mari de remisie pentru pacienții cu LMA cu mutație FLT3.
Agenți de hipometilare
Într-o analiză retrospectivă, 655 de pacienți cu LaM recidivATA sau refractară la tratament primar au primit fie azacitidină (57%), fie decitabină (43%).
În general, 16% dintre pacienți au obținut o CR sau o CR cu recuperare hematologică incompletă și au experimentat o OS mediana de 21 de luni.
Azacitidina (75 mg/m2 subcutanat) poate fi administrată în ambulatoriu timp de 7 zile consecutive în cicluri de 28 de zile. Alte regimuri de azacitidină (de exemplu, 100 mg/m2 pe zi timp de 5 zile consecutive în cicluri de 28 de zile) sunt mai convenabile și sunt, de asemenea, acceptabile pentru tratamentul LAM. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu boală hepatică sau renală.
Decitabină
Decitabină 20 mg/m2 IV zilnic timp de o oră poate fi administrată în ambulatoriu timp de 5 sau 10 zile consecutive, în cicluri de 28 de zile. Decitabina poate fi administrată și în regim de spitalizare (de exemplu, 15 mg/m2 IV timp de patru ore la fiecare opt ore timp de trei zile consecutive, la fiecare șase săptămâni).
Gemtuzumab ozogamicin(GO)
Gemtuzumab ozogamicin (GO) este un anticorp umanizat anti-CD33 legat de agentul citotoxic, calicheamicina, care poate fi administrat ca un singur agent pentru AML CD33-pozitiv.
Agentul de chimioterapie țintită pe anticorpi gemtuzumab ozogamicin a fost evaluat la pacienții care aveau LMA recidivă și exprimau CD33.
Terapia de inducție cu GO este de 3 mg/m2 în zilele 1, 4 și 7; pentru pacienții fără progresie a bolii, aceasta poate fi urmată de GO 2 mg/m2 în ziua 1 la fiecare 4 săptămâni timp de maxim 8 cicluri. Pacienții trebuie premedicați cu un glucocorticoid, acetaminofen și difenhidramină pentru a atenua reacțiile la perfuzie.
Eticheta FDA recomandă limitarea dozei totale la un flacon (4,5 mg) atunci când se administrează GO pentru AML nou diagnosticată, dar nu specifică acel plafon de doză pentru tratarea LMA recidivă sau refractară.
Rata generală de răspuns a fost de 26%. Treizeci și cinci de pacienți (13%) au obținut o CR și 36 de pacienți (13%) au obținut o CR fără recuperarea trombocitelor. Nu este clar dacă recuperarea inadecvată a trombocitelor a fost rezultatul efectelor toxice megacariocitare ale gemtuzumabului sau ale leucemiei reziduale subclinice.
Rezultatele pe termen lung ale pacienților care primesc gemtuzumab și obțin CR fără recuperarea trombocitelor sunt neclare. Gemtuzumab induce aplazie profundă a măduvei osoase similare chimioterapiei de inducere a leucemiei și are, de asemenea, efecte toxice hepatice substanțiale, inclusiv boala veno-ocluzivă hepatică.
Transplant alogenic de celule hematopoietice
Atunci când pacienții cu boală recidivă sunt tratați agresiv, aceștia pot avea supraviețuire fără boală extinsă (DFS); totuși, pacienții cu boală recidivată pot fi vindecați numai cu HCT. HCT alogene pentru pacienții aflați în a doua CR oferă rate DFS mai bune decât transplantul pentru pacienții aflați în recidivă.
HCT alogenic poate fi o terapie de salvare eficientă la unii pacienți a căror boală nu reușește să intre în remisie cu chimioterapie intensivă (leucemie primară refractară). O serie de studii retrospective au demonstrat capacitatea HCT alogen de a induce remisiunea în boala refractară primară.
TRATAMENTUL LEUCEMIEI PROMIELOCITARE ACUTE (APL)
O atenție specială trebuie acordată terapiei de inducție pentru LAP. Tratamentul este centrat pe utilizarea agenților de diferențiere pentru a curăța celulele leucemice. Mortalitatea precoce este legată de sângerare, sindrom de diferențiere sau infecție. Ratele ridicate de remisiune completă (RC) sunt foarte frecvente în toate regimurile de tratament, iar boala persistentă sau recidiva sunt rare.
Regimul de inducție preferat este este selectat in functie de de stratificarea riscului pe baza numărului de globule albe (WBC) la prezentare:
APL cu risc scăzut sau intermediar – număr inițial de leucocite ≤10.000/microL (≤10 x 109/L)
APL cu risc ridicat – Număr inițial de leucocite >10.000/microL (>10 x 109/L)
Selectarea terapiei de inducție este, de asemenea, informată de capacitatea pacientului de a tolera terapia pe bază de antracicline și de disponibilitatea ATO:
Tratamentul LAP nou diagnosticat
Opțiunile de tratament pentru APL nou diagnosticat includ următoarele:
1.Acid all-trans retinoic (ATRA) plus trioxid de arsen (ATO) pentru boli cu risc scăzut sau mediu.
2.ATRA plus chimioterapie, urmată de terapia de consolidare pe bază de ATO pentru boli cu risc ridicat.
ATRA induce diferențierea terminală a celulelor leucemice, urmată de restabilirea hematopoiezei nonclonale. Administrarea de ATRA duce la rezoluția rapidă a coagulopatiei la majoritatea pacienților, iar administrarea de heparină nu este necesară la pacienții cărora li se administrează ATRA. Cu toate acestea, studiile randomizate nu au arătat o reducere a morbidității și mortalității în timpul inducerii ATRA în comparație cu chimioterapia. Administrarea ATRA poate duce la următoarele afecțiuni:
Sindromul de diferențiere: Administrarea ATRA poate duce la un sindrom de detresă respiratorie, cunoscut sub numele de sindrom de diferențiere. Recunoașterea promptă a sindromului și administrarea agresivă de steroizi pot preveni detresa respiratorie severă.
Hiperleucocitoză: managementul optim al hiperleucocitozei induse de ATRA nu a fost stabilit. Hiperleucocitoza în LAP este de obicei tratată cu adaos de chimioterapie citotoxică. Leucofereza nu este recomandată din cauza unui risc crescut de complicații, cum ar fi evenimente hemoragice și coagulare intravasculară diseminată.
Studiile efectuate în anii 1990 au demonstrat că ratele de supraviețuire globală (SG) s-au îmbunătățit la pacienții care au primit ATRA în plus față de chimioterapie. ATO, un agent cu proprietăți atât de inducere a diferențierii, cât și de inducere a apoptozei împotriva celulelor LAP, este, de asemenea, utilizat în tratamentul LAP. Terapia de inducție remisie pentru LAP este determinată de riscul de boală. LAP cu risc scăzut sau mediu (număr de globule albe [WBC] ≤10 × 109/L) este tratată fără chimioterapie (ATRA și ATO), iarLAP cu risc ridicat este tratat cu o combinație de ATRA și ATO plus chimioterapie.
TERAPIA DE INDUCTIE
ATRA plus ATO pentru boli cu risc scăzut sau mediu
ATO, singur sau în combinație cu ATRA, este capabil să producă remisiuni moleculare complete (așa cum este definită de absența transcriptului de fuziune PML-RARA folosind reacția în lanț a polimerazei de transcripție inversă [RT-PCR]) în APL netratat anterior.
Acolo unde ATO este disponibil pentru utilizare în prima linie, se recomandă ATRA plus ATO pentru APL nou diagnosticat cu risc scăzut sau intermediar (adică, cei cu număr inițial de leucocite ≤10.000/microL). Este, de asemenea, terapia preferată pentru pacienții, cum ar fi adulții în vârstă, care nu sunt capabili să tolereze terapia pe bază de antracicline. ATO plus ATRA se administrează până la remisiunea măduvei, dar nu trebuie să depășească 60 de zile.
Utilizarea ATO plus ATRA la pacienții cu LAP cu risc ridicat (număr inițial de leucocite > 10.000/microL) fără comorbidități este controversată, deoarece dovezile care susțin utilizarea sa la această populație sunt mai puțin solide. În boala cu risc ridicat, terapia de inducție cu ATRA plus chimioterapie, urmată de terapia post-remisie cu ATO este standard; această abordare nu a fost comparată direct cu ATO plus ATRA pentru boli cu risc ridicat.
ATRA plus antracickine
Acolo unde ATO nu este disponibil pentru utilizarea inițială, un regim standard de ATRA plus antraciclină este alternativa recomandată pentru inducerea remisiunii. Pacienții care primesc inducție cu ATRA plus chimioterapie beneficiază atunci când ATO este utilizat pentru terapia post-remisie.
ATRA zilnic (45 mg/m2/zi divizat oral în două prize), începând cu ziua 0, urmată de șapte zile de citarabină prin perfuzie continuă (200 mg/m2 pe zi) și patru zile de daunorubicină (50 mg/m2 pe zi). ), ambele începând cu ziua 3, deși se pot folosi și alte combinații. Copiii și adolescenții trebuie să primească o doză redusă de ATRA (25 mg/m2 pe zi) în asociere cu chimioterapie. ATRA se continuă pe toată perioada pancitopeniei până la obținerea unui CR.
Administrarea concomitentă de ATRA plus chimioterapie citotoxică produce o CR la 80%-95% dintre pacienții de toate vârstele cu APL. Timpul mediu până la CR variază de la 38 la 44 de zile, dar poate fi de până la 90 de zile. Aproape toate eșecurile tratamentului se datorează mortalității precoce (aproximativ 10%). Dacă se utilizează un regim de inducție, consolidare și întreținere bazat pe ATRA, ratele OS la doi ani variază de la 69% la 88%. Ratele OS la 10 ani variază de la 58 la 85%.
ATRA la o doză de 45 mg/m2 pe zi, fie timp de cinci zile înainte de începerea chimioterapiei (curs scurt), fie începând cu prima zi de chimioterapie și continuând zilnic până la atingerea CR, până la maximum 60 de zile (ATRA extins).
Pentru acei pacienți cu un număr de leucocite <10.000/microL, ATRA extins a dus la rate CR îmbunătățite (94 față de 76 la sută. Nu a existat niciun beneficiu al ATRA extins pentru cei cu un număr de leucocite > 10.000/microL.
Într-un studiu de fază III, controlat, randomizat, multicentric, la pacienții cu APL clasificați ca risc scăzut până la intermediar (număr de leucocite, ≤10 × 109/L) ATRA plus chimioterapie a fost comparat cu ATRA plus ATO.
Ratele CR au fost la fel de ridicate pentru ambele grupuri. CR a apărut la toți cei 77 de pacienți (100%) care au putut fi evaluați în grupul ATRA plus ATO și la 75 din 79 de pacienți (95%) în grupul ATRA plus chimioterapie
Cu o urmărire mediană de 34,4 luni, rata OS pe 2 ani a fost de 99% în grupul ATRA plus ATO și 91% în grupul ATRA plus chimioterapie.
Incidența cumulativă a recăderii pe 2 ani a fost la fel de scăzută în ambele grupuri, 1% în grupul ATRA plus ATO și 6% în grupul Grupul ATRA plus chimioterapie.
CONSOLIDARE
După inducția cu ATRA plus ATO — Pentru pacienții cu APL care obțin o CR cu trioxid de arsen (ATO) plus acid retinoic all-trans (ATRA), se recomanda consolidarea pe bază de ATO.
Se administreaza ATO (0,15 mg/kg/zi intravenos zilnic timp de cinci zile pe săptămână în săptămânile 1 până la 4 din fiecare ciclu de opt săptămâni) timp de patru cicluri, în combinație cu ATRA. Au fost descrise alte doze și scheme. Detaliile de consolidare ar trebui să fie ghidate de protocolul pe care s-a bazat terapia de inducție.
După inducția pe bază de chimioterapie — Consolidarea standard după inducția pe bază de chimioterapie constă din două cicluri de antraciclină (daunorubicină sau idarubicină) plus ATRA. Mai recent, datele sugerează un rol important pentru ATO. Pentru pacienții care obțin o CR cu inducerea ATRA plus chimioterapie, se recomandă două cicluri de terapie de consolidare cu ATO, urmate de două cicluri de daunorubicin plus ATRA. Pacienții care au urmat terapie de inducție cu ATO plus ATRA pot continua cu consolidarea bazată pe ATO, dar dovezile care susțin această abordare sunt încă foarte limitate
Evaluarea răspunsului după consolidare
După finalizarea consolidării, răspunsul la tratament este din nou evaluat cu un aspirat de măduvă osoasă și o biopsie. Această probă trebuie testată pentru transcriptul de fuziune PML-RARA utilizând reacția în lanț a polimerazei de transcripție inversă (RT-PCR). Scopul tratamentului APL este realizarea unui CR molecular (CRm), definit prin absența transcriptului de fuziune PML-RARA folosind metode RT-PCR cu un prag de sensibilitate de cel puțin 10-3 sau 10-4.
Terapie de mentinere
Până când sunt disponibile date suplimentare, se sugereaza observarea mai degrabă decât terapia de întreținere pentru acei pacienți cu APL cu risc scăzut sau mediu care realizează un CRm cu un regim care include atât ATRA, cât și ATO (cu sau fără chimioterapie).
După chimioterapie ATRA plus — Se recomanda utilizarea terapiei de întreținere, mai degrabă decât observarea singură, după inducția cu chimioterapie pe bază de ATRA plus antracicline fără ATO. Această preferință se bazează în mare măsură pe toxicitatea scăzută aparentă a terapiei de întreținere în combinație cu beneficiul potențial, dar nedovedit, DFS.
Tratamentul LAP recurent
Opțiunile de tratament pentru APL recurentă includ următoarele:
ATO cu sau fără chimioterapie.
Transplant de celule hematopoietice (HCT).
ATO cu sau fără chimioterapie
ATO are rate ridicate de a doua remisie la pacienții cu APL recidivat. Ca agent unic, ATO poate duce la rate de răspuns complet de 80% până la 90% la pacienții cu recădere hematologică și 70% până la 80% la pacienții cu remisie moleculară. Alegerea terapiei de salvare se bazează pe terapia anterioară și intervalul de timp dintre prima remisiune și recidivă.
La pacienții cu recidivă precoce la mai puțin de 6 luni după ATRA și ATO, trebuie luate în considerare regimurile pe bază de antracicline și ATRA așa cum sunt administrate pentru inducerea inițială a remisiunii pentru boala cu risc ridicat.
La pacienții care recidivează la mai puțin de 6 luni după regimurile pe bază de ATRA și antracicline (fără expunere anterioară la ATO), trebuie luate în considerare regimurile pe bază de ATO.
La toți pacienții cu recidivă tardivă (>6 luni), trebuie luate în considerare regimurile bazate pe ATO cu sau fără antraciclină sau gemtuzumab ozogamicin.
Transplant de celule stem hematopoietice
Unii pacienți aflați în a doua remisie cu ATO au prezentat DFS pe termen lung după transplantul de celule stem autologe și poate fi luat în considerare la pacienții care sunt în remisie moleculară (reacție cantitativă negativă a polimerazei în lanț [PCR] pe o probă de măduvă) . Pacienții care nu intră în remisie sau care au dovezi de boală reziduală măsurabilă prin PCR cantitativă pe o probă de măduvă după terapia de salvare sunt luați în considerare pentru un HCT alogen. S-a raportat o rată de OS pe 3 ani după transplant în al doua CR de 80%, comparativ cu 59% la pacienții fără transplant.
PROGNOSTIC
Progresele în tratamentul LAM au avut ca rezultat îmbunătățirea substanțială a ratelor de remisiune completă (RC). Tratamentul ar trebui să fie suficient de agresiv pentru a obține CR, deoarece remisiunea parțială nu oferă un beneficiu substanțial de supraviețuire. Se poate aștepta ca aproximativ 60% până la 70% dintre adulții cu LAM să atingă statutul CR după terapia de inducție adecvată. Se poate aștepta ca peste 25% dintre adulții cu LAM (aproximativ 45% dintre cei care ating CR) să supraviețuiască 3 sau mai mulți ani și să se vindece.
Aproximativ jumătate dintre pacienții cu LAM vor prezenta anomalii cromozomiale; prin urmare, analiza citogenetică convențională rămâne obligatorie în evaluarea suspectului de LAM. Odată cu utilizarea de rutină a diagnosticului molecular, identificarea mutațiilor somatice recurente în NPM1, FLT3, CEPBA și RUNX1, printre alte gene, a devenit un parte de rutină în stabilirea prognosticului. Analizele citogenetice și moleculare oferă cele mai puternice informații de prognostic disponibile, prezicând rezultatul atât al terapiei de inducere a remisiunii, cât și al terapiei postremisie. Informațiile citogenice și moleculare au fost combinate pentru a forma grupuri de prognostic distincte.
Factorii de prognostic advers suplimentari pentru LAM includ următorii:
-Vârsta la diagnosticare. Ratele de remisie la LAM la adulți sunt invers legate de vârstă, cu o rată de remisie estimată de peste 65% pentru cei mai tineri de 60 de ani. Datele sugerează că, odată atinsă, durata remisiunii poate fi mai scurtă la pacienții în vârstă. Creșterea morbidității și mortalității în timpul inducției par să fie direct legată de vârstă.
-Implicarea SNC cu leucemie.
-Infecție sistemică la diagnostic.
-Număr crescut de globule albe (>100.000/mm3) la diagnostic.
-Neoplasme mieloide legate de terapie, rezultate din agenți alchilanți și radioterapie.
-Antecedente de sindrom mielodisplazic sau altă tulburare hematologică antecedentă.
EFECTELE PE TERMEN LUNG ALE TRATAMENTULUI LAM
Riscul de a dezvolta orice efecte pe termen lung depinde de tipul și doza de tratament care a fost utilizat și de vârsta la care pacientul a fost supus tratamentului.
Un studiu pe 30 de pacienți care au avut LAM care a fost în remisie timp de cel puțin 10 ani a demonstrat o incidență de 13% a tumorilor maligne secundare. Dintre 31 de femei supraviețuitoare pe termen lung de LAM sau leucemie limfoblastică acută (LAL) diagnosticate înainte de vârsta de 40 de ani, 26 au reluat menstruația normală după terminarea terapiei. Printre 36 de urmași vii ai supraviețuitorilor, au apărut două probleme congenitale.
Majoritatea pacienților cu LAM care urmează terapie intensivă sunt tratați cu o antraciclină. Antraciclinele au fost asociate cu risc crescut de insuficiență cardiacă congestivă (CHF). Cardiotoxicitatea antraciclinei este dependentă de doză. Într-un studiu, ICC asociată cu doxorubicină a fost de 5% la o doză cumulată pe viață de 400 mg/m2, crescând la 26% la o doză cumulată de 550 mg/m2. În multe cazuri, insuficiența cardiacă se poate manifesta ca un efect tardiv. Într-o analiză a copiilor care au urmat tratament pentru leucemie acută, incidența cumulată a ICC la 10 ani a fost de 1,7% în LLA și 7,5% în LAM.
Pacienții care suferă un transplant alogen de celule stem hematopoietice pot prezenta un număr mare de efecte secundare pe termen lung sau tardive ale tratamentului ca urmare a chimioterapiei în doze mari și/sau radiațiilor și ca efect al bolii cronice grefă contra gazdă și al imunosupresiei. . Aceste reacții adverse pot include oboseală cronică, disfuncție tiroidiană și gonadală, infertilitate, infecție cronică, boală coronariană accelerată, osteopenie, cataractă, supraîncărcare cu fier, rezultate psihologice adverse și cancer secundar.
În studiul supraviețuitorului transplantului de măduvă osoasă, supraviețuitorii transplantului de celule hematopoietice au îmbătrânit accelerat și au fost de 8,4 ori mai fragili decât frații lor. Într-o analiză multivariabilă, fragilitatea a fost asociată cu o creștere de 2,76 ori a riscului de deces, în comparație cu o stare non-fragilă.
Bibliografie
- Richard A Larson, MDGeoffrey Uy, MD, Acute myeloid leukemia: Induction therapy in medically fit adults, Dec 13, 2023, https://www.uptodate.com/
- Karen Seiter, MD; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD, Karen Seiter, MD; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD, Jul 26 2023, Karen Seiter, MD; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD
- Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®)–Health Professional Version, https://www.cancer.gov/2024
- Partow Kebriaei, Farhad Ravandi, Marcos de Lima, and Richard Champlin, Management of Acute Leukemias, in DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, pp 1436-1445,12th Edition 2023
- Jane L. Liesveld and Marshall A. Lichtman, Acute Myelogenous Leukemia, in Williams Hematology, 10th Edition, pp1466-1509, 2021
Actualizat 25 06 2024/Dr Plesan Constantin
