Leucemia mieloblastica acuta(LAM)

Ultima revizuire: 15 ianuarie 2016

                                                                  

Leucemia acuta mileoblastica(LAM) este o boala maligna a maduvei hematogene in care precursorii hematopoietici sunt arestati(blocati) intr-un stadiu timpuriu de boala. In LAM transformarea maligna si proliferarea necontrolata a unor celule progenitoare mieloide, anormal diferentiate si cu durata de viata lunga, determina prezenta unui numar mare de celule imature in circulatie si inlocuirea maduvei hematogene normale de aceste celule maligne. Majoritatea subtipurilor de LAM sunt diferentiate de alte boli inrudite de sange prin prezenta a mai mult de 20% blasti in maduva hematogena.

 ASCO apreciaza ca in SUA in 2014 vor apare 18.860 de cazuri noi de LAM(11.530 la barbati si 7330 la femei) justificand 32% din cazurile de leucemie la adultii  ≥ 20 de ani. LAM este mai frecvent diagnosticata in tarile dezvoltate si mai frecventa la albi decat la alte populatii. Prevalenta LAM creste cu varsta. Varsta medie la debut este 70 de ani. Totusi LAM afecteaza totae grupele de pacienti. LAM este mai frecventa la barbati ca la femei. Diferenta este mai evidenta la barbatii in varsta. Aceasta s-ar datora faptului ca sindromul mielodisplazic(SMD)  este mai frecvent la barbati si SMD avansat frecvent se transforma in LAM. Alti autori sustin ca prevalenta crescuta a LAM al barbati s-ar datora expunerii prfesionale.

Baza patofizilogiei in LAM consta in arestul de maturatie al celulelor maduvei hematogene in stadii incipiente dezoltare. Mecanismul acestui arest este in studiu, dar in multe cazuri el implica activarea genelor anormale prin translocari cromozomiale si alte anomalii genetice. Acest arest in dezvoltare determina 2 procese de boala. Primul, productia de celule normale sanguine scade marcat, ceea ce determina grade variate de anemie, trombocitopenie si neutropenie. Al doilea, proliferarea rapida a acestor celule impreuna cu o reducere in abilitatea lor  de a suferi o moarte celulara programata(apoptoza), determina acumularea lor in maduva hematogena, sange si frecvent splina si ficat.

Au fost implicati in determinarea LAM cativa factori de risc:

            1. Boli hematologice in antecedente

                        -Sindromul mielodisplazic

                        -anemia aplstica

            2. Boli congenitale

                        – Sindromul Bloom

                        – Sindrom Down

                        – neutropenie congenitala

                        – anemia Fanconi

                        – neurofibromatoza

                        -polimorfismul enzimelor care metabolizeaza carcinogenii deasemenea predispune la LAM. De exp. Polimorfismul NADPH: quinone oxidoreductaza, o enzima care metabolizeaza derivatii benzenici se asociaza cu un risc crescut de de LAM. Exista un risc crescut de LAM dupa chimioterapie pentru o alta boala sau pentru LAM de novo cu anomalii cromozomiale ale cromozomilor 5, 7 sau ambele. Polimorfismul in glutation S-transferaza se asociaza cu LAM secundara dupa chimioterapie pentru alte malignitati.

3. Sindroame familiale

                        -mutatii in linia germinala a genelor AML1(RUNX1, CBFA2) apar intr-o boala familiala plachetara(trombocitara) cu predispozitie la LAM.

                        – mutatii GATA2 se asociaza cu LAM-SMD familial.

            4. Expuneri la factori de mediu

                        -expunere la iradiere. La inceputurile radiologiei, la primii radiologi datorita lipsei de protectie, s-a constatat un risc crescut de aparitie a LAM. Pacientii care primeau iradiere terapeutica pentru spondilita ankilopoietica aveau un risc crescut de LAM. In cateva studii riscul de aparitie al LAM a fost mai mare la pacientii fumatori fata de pacientii nefumatori. Expunerea la benzene se asociaza cu anemie aplastica si pancitopenie. Acesti pacienti dezvolta adesea LAM, multi dintri acesti pacienti au avut morfologie LAM 6.

            5. Expunerea anterioara la agenti chimioterapici

Incidenta cumulativa a leucemiei acute la pacientele cu cancer de san care au fost tratate cu doxorubicina si ciclofosfamida  ca terapie adjuvanta a fost de 0,2-1% la 5 ani.

Pacientii cu expunere la agenti chimioterapici pot fi divizati in 2 grupe: 1. cei cu expunere anterioara la agenti alkilanti si 2. cei cu expunere la inhibitori de topoizomeraza. Pacientii cu o expunere anterioara la agenti alkilanti cu sau fara iradiere au adesea o faza de SMD inainte de a dezvolta LAM. Testele citogenetice frecvent evidentiaza modificari cromozomiale, -5 si/sau-7(5q- sau monosomia 7). Pacientii cu o expunere anterioara la inhibitori de topoizomeraza nu au o faza de SMD. Testele citogenetice evidentiaza o translocatie care implica banda 11q 23. Mai rar unii pacientii  au dezvoltat leucemie cu alte translocatii echilibrate, de pilda inversia 16 sau translocatia t(15;17).

 Perioada de latenta intre expunerea la drog si leucemia acuta este de aproximativ 3-5 ani pentru agentii alkilanti/iradiere si de numai 9-12 luni pentru inhibitorii de topoizomeraza.

.

Pacientii cu leucemie mieloblastica acuta pot prezenta simptome datorate insuficientei medulare, simptome datorate infiltratiei de organ cu celule leucemice sau ambele.

            1. Simptome datorate insuficientei medulare sunt reprezentate de anemie, neutropenie si trombocitopenie. Simtomele datorate anemiei sunt reprezentate de oboseala, enegie scazuta, dispnee la efort, ameteli, angina pectorala, infarct miocardic.

Pacientii cu LAM au un numar scazut de neutrofile in ciuda unui numar crescut de leucocite. Pacientii pot prezenta febra care poate apare cu sau fara prezenta unei infectii documentate. Pacientii cu un numar absolut de neutrofile scazut(ANC) <500 /μl au cel mai mare risc de infectie.  Pacientii au adesea un istoric cu infectii respiratorii frecvente care nu cedeaza la antibioterapia empirica utilizata.

Gingivoragii si echimoze tegumentare pot apare la pacientii cu LAM si se datoreaza trombocitopeniei, coagulopatiei de consum(CID) sau ambelor. Pot apare hemoragii severe ce pot pune viata pacientului in pericol : hemoptizii, hematemeza, melena, hemoragii la nivelul SNC.

            2. Simptome datorate infiltratiei organelor cu celule leucemice

Sediile cele mai frecvente de infiltratie cu celule leucemice includ splina, ficatul, gingiile si tegumentul. Infiltratia apare mai frecvent la pacientii cu LAM  subtipul monocitar. Gingivitele datorita neutropeniei pot determina tumefactia gingiilor iar trombocitopenia poate determina sanerare gingivala. Pacientii cu numar crescut de leucocite > 100.000/μl pot prezenta semne de leucostaza(detresa respiratorie si stare mentala alterata). Leucostaza este o urgenta medicala ce necesita o interventie imediata. Pot prezenta dureiri osoase datorate incarcaturii tumorale marcate prin presiunea crescuta din maduva hematogena.

            Datorita infiltratiei organelor cu celule leucemice pot apre splenomegalie, hepatomegalie si mai rar adenopatii. Rar pacientii pot prezenta rash tegumentar datorita infiltratiei tegumentului cu celule leucemice.  Cloroamele sunt depozite extramedulare de celule leucemice. Rareori un clorom osos sau de tesuturi moi pot preceda aparitia infiltratiei medulare prin LAM(sarcom granulocitar)

Hemograma evidentiaza anemie normocroma normocitara si trombocitopenie de grade variate. Reticulocitele sunt scazute. Numarul leucocitelor poate fi normal, crescut sau scazut. Intre 25-40% din pacienti au un numar de leucocite <5000/μl si 20% au un numar de leucocite >100.000/μl.

Pe frotiul de sange apar blasti. Morfologia celulelor leucemice variaza in functie de subtipul celular. In LAM citoplasma contine adesea granulatii primare nespecifice, nucleul are cromatina final axa cu unul sau mai multi nucleoli. Corpi Auer care sunt granulatii sub forma de bastonase nu sunt uniform prezente dar atunci cand exista este clara apartenta la linia celulara mieloida. Neutrofilele au functiile alterate cu afectarea fagocitozei si migrarii celulare, ar morfologic prezinta lobulatie anormala si deficit de granulatii.

Trombocitele <100.000/ μl la diagnostic se constata la 75% din pacienti si <25.000/μl la 25% din pacienti. Trombocitele au granulatii anormale, forme bizare, deficit de agregare si de aderare normala una la cealalta.

Examenul maduvei hematogene prin puntie medulara si biopsie medulara confirma diagnosticul. In maduva hematogena celulele leucemice sunt > 20% dupa clasificarea WHO(2001) sau 30% dupa clasificarea mai veche FAB(1985). Clasificarea WHO este primul sistem de clasificare a leucemiilor care utilizeaza caracteristici genetice alaturi de cele morfologice.

 In caz de CID pot apare schizocite. In caz de CID testele de coagulare sunt modificate: timp de protrobina crescut, fibrinogen scazut, PDF prezente. Pacientii cu leucemie acuta promielocitara(M3) se asociaza cel mai frecvent cu CID, dar CID mai poate apare si in caz de LAM subtipul monocitar. LDH este crescut ca si nivelul acidului uric. La pacientii cu febra sau semne de infectie se recomanda  culturi.

Imunofenotiparea prin flow citometrie a probelor din sangele periferic sau maduva hematogena ajuta la diferentierea LAM de LAL  si la clsificarea subtipurilor de LAM. Demonstrarea antigenelor CD13 sau CD33 pe suprafata celulelor arata apartenenta la linia celulara mieloida. Leucemia acuta megakarioblastica exprima antigenele CD 41 si/sau CD61. Glicoforina A este exprimata pe celulele din lina eritroida.  CD11b si CD14 se exprima pe celulele monocitare.

Studiu citogenetic efectuat pe maduva hematogena furnizeaza informatii prognostice importante. Studiu citogenetic este util pentru confirmarea diagnosticului de leucemie acuta promielocitara(LAP). in care se constata translocatia t(15;17). O alta anomalie citogenetica asociata LAM cu eozinofile anormale in maduva henmatogena este inversiunea 16. Anomaliile cromozomiale t(8;21) si inversia 16 se asociaza cu un prognostic bun. Anomaliile citogenetice -7, -5 se asociaza cu un prognostic prost. Anomaliile citogenetice +8 si 11q23 se asociaza cu un prognostic intermediar-prost.

FISH(Fluorescence in situ hybridization) poate fi utilizat pentru a obtine o evaluare citogenetica mai rapida decat cu studiile citogenetice traditionale. FISH nu inlocuieste studiile citogenetice. Unele anomalii citogenetice care cu sunt detectate cu teste citogentice de rutina au importanta prognostica la pacientii cu LAM.

 Mutatia FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3) este una dintre cele mai frecvente la pacientii cu LAM si este activata la 1/3 din pacientii cu LAM. Pacientii cu LAM cu mutatia FTL3 ITD (Internal tandem duplications) au un prognostic prost. Mutatiile la nivelul NPM1 se asociaza cu raspuns crescut la chimioterapie la pacientii cu kariotip normal.

 Mutatiile in CEBPA se detecteaza la 15% din pacientii cu date citogenetice normale si se asociaza cu o remisiune de lunga durata si o supravietuire mai lunga. Supraexpresia ERG este un factor prognostic prost.

a.       LAM cu t(8;21)(q22;q22),(LAM1/ETO)

b.      LAM cu eozinofilie anormala si inversia(16)(p13qq22) sau t(16;16)(p13)(q22)(CBFP/MYH11)

c.       LAP cu t(15;17)(q22;q12),(PML/RARa) si variante

d.      LAM cu anomalia 11q23(MLL)

            a. Dupa sindrom mielodisplazic sau boala mieloproliferativa cronica

            b.fara antecedente de de SMD sau boala mieloproliferativa cronica dar cu displazie a cel putin 50% din celule in 2 sau mai multe linii celulare.

            3. LAM si SMD datorate terapiei cu:

                        a.agenti alkilanti sau radioterapie

                        b. inhibitori de topoizomeraza tip II

                         a. LAM minimal diferentiata

                                                 b. LAM fara maturatie

                         c.  LA Mielomonocitara

                         d.  Leucemie acuta monoblastica sau monocitara

                          e. Leucemie acuta eritroida

                                                  f.  Leucemie acuta megakarioblastica

                                                  g.  Leucemie acuta bazofilica

                                                  h. Panmieloza acuta si mielofibroza

                                                   i.  Sarcom mieloid

            1. leucemia limfoblastica acuta

2. Metaplazia mieloida cu mieloscleroza

3. Anemia aplastica

4. Leucemia mieloida cronica

5. Sindrom mielodisplazic

6.Anemie mieloftizica

7. Limfom limfoblastic

8. Limfom nonhodgkin cu celule B

            1. Varsta inaintata este un factor prognstic prost, deorece pacientii in varsta au in antecedente o boala hematologica si comorbiditati medicale care compromit administrarea unor doze complete de chimioterapie. Sindromul mielodisplazic(SMD) anterior constituie un factor prognostic prost. Leucopenia nu reprezinta un factor prognostic prost.

            2. Anomaliile citogenetice Pacientii cu translocatiile t(8;21), t(15;17) sau inversia 16 au un prognostic bun, cu rate de supravietuire pe termen lung de 65%. Pacientii cu caracteristici citogenetice normale au un prognostic intermediar si o rata de supravietuire  pe termen lung de aproximativ 25%. Pacientii cu date citogenetice cu risc crescut(inspecial -7, -5) au un prognostic prost, cu o rata de supravietuire pe termen lung de 10%. Anomaliile citogenetice +8, 11q 23 au un risc intermediar sau risc prost.

Prezenta mutatiei FLT3 se asociaza cu un prognostic prost.

Mutatiile la nivelul CEBPA se asociaza cu o  remisiune de durata lunga si o supravietuire lunga. Mutatiile la nivelul NPM se asociaza cu un raspuns crescut la chimioterapie.

Cu regimurile de chimioterapie standard actuale, proximativ 30-35% din adultii <60 de ani au o supravietuire mai lunga de 5 ani si sunt considerati vindecati. Pentru pacientii cu varsta > 60 de ani supravietuirea la 5 ani este  < de 10%.  Paicientii cu LAM seciundara chimioterapiei au un risc prognostic prost.

 Fumatul a scazut supravietuirea la pacientii cu LAM. Decesul la pacientii cu LAM poate rezulta de la infectii severe sau hemoragii necontrolate. Acest lucru se intampla chiar dupa utilizarea de produse sanguine adecvate si suport antibioterapic

Optiunile terapeutice in leucemia acuta mieloida cuprinde regimuri de chimioterapie si transplant cu celule stem. Regimurile de chimioterapie standard actuale vindeca numai o minoritate de pacientii cu LAM. Prin urmare toti pacientii sunt evaluati pentru intrarea intr-un trial clinic.

Orice pacient cu febra neutropenica sau infectie trebuie imediat tratat cu cu antibiotice cu spectru larg. Este necesar suport transfuzional cu masa eritrocitara, masa trombocitara si factori de coagulare(plasma proaspata, crioprecipitat) in functie de hemograma, testele de coagulare, si istoricul hemoragic al pacientului. Produsele sanguine trebuiesc iradiate pentru a preveni boala Grefa contra gazda datorata transfuziei sanguine.

Terapia de inductie are ca scop inducerea remisiunii .

Cel mai frecvent regim de chimioterapie utilizat este regimul ‘3 cu 7’ in care se asociaza o antraciclina (idarubicina sau daunorubicina) sau antracenedione(mitoxantrone) timp de 3 zile cu cytarabina timp de 7 zile in perfuzie de 24h.

Idarubicina 12 mg/m2/zi X 3 zile, in infuzie de 15-30 min sau

Daunorubicina 45-60 mg/m2/zi X 3 zile, in infuzie de 15-30 min sau

Mitoxantrone 12 mg/m2/zi X 3 zile, in infuzie de 15-30 min

Cytarabina 100 mg/m2 in perfuzie de 24 h, zilele 1-7

Aceste regimuri necesita functie cardiaca, hepatica si renala adecvata. Cu aceste regimuri aproximativ 50% din pacienti obtin remisiune dupa o singura cura de tratament. Alti 10-15% din pacienti obtin remisiunee clinica dupa a doua cura de tratament.

La pacientii mai tineri de 60 de ani se folosesc doze usor crescute cu o rata a remisiunii mai crescuta fata de dozele standard(64% vs 54%)

2.   3+7

Daunorubicina 90mg/mn2 X 3 zile

Cytarabina 200 mg/m2 in perfuzie de 24 h, zilele 1-7

In Leucemia acuta promielocitara(LAP) coagularea intravasculara diseminata(CID) poate fi prezenta chiar de la diagnostic si se poate agrava pe masura ce celulele leucemice elibereaza procoagulant. In LAP cu translocatia t(15;17), acidul all-trans retinoic(tretinoin) corecteaza DIC in 2-5 zile. In asociere cu Daunorubicina sau idarubicina acest regim poate induce remisiunea la 80-90% din pacientii cu LAP si determina o supravietuire pe termen lung la 65-70%. Arsenic trioxide  este de asemenea foarte activ in LAP.

ATRA [acidul all-trans retinoic(tretinoin)] 45 mg/m²/zi PO in 2 doze divizate incepind cu ziua 1 plus 

daunorubicin 50 mg/m² IVP zilele 3-6 plus 

cytarabine 200 mg/m²/zi IV infuzie continua in 24 ore, zilele  3-9;

2. European APL regimen:

Daunorubicina 60 mg/m²/zi IV in 15-30min infuzie timp de 3 zile plus

Cytarabina 200 mg/m²/iv IV in 24h infuzie continua zilele 1-7 plus 

ATRA 45 mg/m²/zi (25 mg/m²/zi pentru pacientii < 20 ani) in 2 doze divizate (ATRA se incepe in ziua  1)

Arsenic trioxide si  ATRA pot fi considerate la pacientii cu LAP in varsta >70 ani sau cu comorbiditati.

Aceasta combinatie poate fi utilizata la pacientii care nu tolereaza terapia pe baza de antracicline

Arsenic trioxide 0.15 mg/kg/zi IV pina ce apare remisiunea maduvei hematogene(inductia maxima 60 de doze) plus 

ATRA 45 mg/m²/zi  in 2 doua doze divizate

Dupa remisiune multe regimuri implica o faza de intensificare cu aceleasi droguri utilizate pentru inductie sau cu alte droguri. Citarabina in doze mari poate alungi durata remisiunii, in special cand se administreaza pentru consolidare la pacientii< 60 de ani.

Se recomanda 4 cure cu Cytarabina ca terapie de consolidare cu una din urmatorele scheme:

1.      Cytarabina 100m/m2/zi in perfuzie continua, zilele 1-5

2.      Cytarabina 400m/m2/zi in perfuzie continua, zilele 1-5

3.      Cytarabina 3 gm/m2/zi in perfuzie de 3 ore la 12 ore in zilele 1,3 si 5

La pacientii ≤ 60 ani probabilitate de a ramine in remisiune completa dupa 4 ani a fost de 24 % in grupul cu 100mg, de 29% in grupul cu 400 mg si 44% in grupul cu 3gm

La pacientii > 60 ani rezultatele nu difera .

S-au efectuat studii pentru a defini cea mai buna terapie postremisiune comparindu-se transplantul medular allogen cu transpalntul medular autolog si chimioterapie. Supravietuirea fara semne de boala la 4 ani a fost de 55% pentru pacentii care au primit transplant medular allogen, 48% pentru pacientii care au primit transplant medular autolog si 30% pantru pacientii care au primit chimioterapie intensiva.

Tinind cont de datele conflictuale existente se recomanda ca terapie de consolidare  urmatoarele optiuni:

1.      La pacientii cu risc bun [ t(8;21) si inversiunea 16] au prognostic bun si se recomanda cytarabina in doze de 3g/m2 zilele 1,3 si 5.

Ca alternativa se poate efectua transplant medular autolog dupa 1-2 cicluri de   consolidare. Transplantul cu celule stem allogen se recomanda pentru pacientii care recidiveaza.

2.      Pacientii cu date citogenetice de risc crescut nu se vindeca cu chimioterapie. La acesti pacienti se recomanda transplant medular allogen.

3.      Pentru pacientii cu risc intermediar datele sunt controversate. Unii autori recomanda chimioterapie cu doze mari de cytarabina, 4 cure si transplant medular in caz de recidiva. Alti autori  recomanda transplantul medular.

Inaintea efectuarii transplantului medular allogen trebuie identificat un donator adecvat. Ideal acesta trebuie sa fie o ruda complet compatibila in sistemul HLA. Totusi majoritatea pacientilor nu au un asemenea donator. La acesti pacienti alternativele includ transplant medular utilizind un donator compatibil neinrudit sau sange din cordonul ombilical. Se examineaza posibilitatea transplantului medular cu donatori haploidentici inruditi cu regimuri de coditionare intensive si infuzie de doze mari de celule CD34⁺

 Profilaxia SNC deobicei nu este administrata la pacientii adulti cu un control bun al bolii sistemice deoarece leucemia SNC este o complicatie mai putin frecventa..

 In LAM la pacientii care au terminat terapia de consolidare, terapia de mentinere nu are nicun rol.

Pacientii care nu au raspuns la tratament si pacientii tineri care sunt in remisiune dar care sunt in grupa de risc crescut trebuie sa fie tratati cu chimioterapie in doze mari si transplant cu celule stem. Sediile extramedulare sunt rareori implicate in recidive izolate.. Cand apare recidiva chimioterapia aditionala este putin eficienta si sdesea prost tolerata de pacientii care nu sunt capabili de a suporta transplantul cu celule stem. O alta cura de chimioterapie este mai eficienta la pacienti tineri si la pacientii a caror remisiune initiala a durat mai mult de 1 an.

Toate produsele sanguine trebuiesc iradiate pentru a preveni boala grefa contra gazda care este invariabil fatala. Masa eritrocitara se administreaza cin nivelul Hb<7-8 g/dl, sau la un nivel mai mare al Hb daca pacientul are afectare cardiaca sau respiratorie.

Masa trombocitara trebuie sa fie transfuzata daca numarul trombocitelor este mai mic de 10.000-20.000/μl. Pacientii cu hemoragii pulmonare sau gastro-intestinale trebuie sa primeasca transfuzii trombocitare pentru a le mentine la un nivel mai mare de 50.000/μl.

Pacientii cu hemoragii SNC trebuie sa fie transfuzati pina ce obtin un numar de trombocite de 100.000/μl. Pacientii cu LAP trebuie sa aibe un numar de trombocite peste 50.000/μl cel putin pina cand nu mai exista semne de CID. Plasma proaspata inghetata trebuie administrata pacientilor cu un timp de protrombina alungit semnificativ iar crioprecipitatul trebuie administrat daca nivelul fibrinogenului este mai mic de 100 mg/dl

Toti pacientii febrili trebuie sa primeasca antibioterapie cu spectru larg, cefalosporine de generatia a 3 a cu sau fara vancomicina. Pacientii cu febra  timp de 3-5 zile pe trapie antibiotica trebuie sa primeasca terapie antifungica. (amfotericina, amfotericina lipozomala, azoli(voriconazole, posaconazole)  si echinocandine(caspofungin, micafungin).

Antibioterapie profilactica Un regim frecvent utilizat foloseste ciprofloxacin, fluconazol sau posaconazol si acyclovir sau valacyclovir. Daca pacientul devine febril pe terapia profilactica atunci se comuta pe antibioterapie IV descrisa mai sus.

Allopurinol in doza de 300 mg de 1-3 X/zi se administreaza pe perioada terapiei de inductie pina la eliminarea blastilor si rezolutia hiperuricemiei. In cazul in care pacientul nu tolereaza  tratamentul po se adminstreaza Rasburicase. Rasburicase se indica in special la pacientii cu risc de sindrom de liza tumorala(nivel foarte mare al LDH,  insuficienta renala)

Toate studiile arata ca G-CSF si GM-CSF obtinut din Escherichia colli accelereaza recuperarea neutrofilelor si scad riscul de infectie la pacientii care primesc terapie de inductie. Pacientii din grupul G-CSF au avut o recuperare a neutrofilelor ma rapida(20 de zile) fata de cei care nu au primit acest medicament(28 de zile), un numar mai mic de zile cu febra(3 ziel vs 7 zile). Nu s-au observat diferente in rata de raspuns sau in durata supravietuirii.

Pacientii cu LAM trebuie sa primeasca o dieta neutropenica. Nu se recomanda fructe proaspete, sau vegetale proaspete. Toate alimentele trebuie sa fie prelucrate termic, Carnea trebuie sa fie prelucrata termic foarte bine.