Cancerul Renal

Carcinomul cu celule renale (RCC) reprezintă aproximativ 3% din tumorile maligne la adulti si 90-95% din neoplasmele care iau nastere in rinichi.

Se estimează că 65.340 de americani vor fi diagnosticați cu cancer renal și 14.970 vor muri de boală în Statele Unite în 2018. Carcinomul cu celule  renale(RCC) cuprinde aproximativ 3,8% din totalul de cazuri noi de cancer, cu o vârstă medie la diagnostic de 64 de ani. Aproximativ 90% din tumorile renale sunt RCC, iar aproximativ 80% din acestea sunt tumori cu celule clare. Alte tipuri celulare mai puțin frecvente includ papilar, cromofob și tumorile canalelor Bellini (ducturile colectare). Carcinomul renal medular este o varianta a carcinomului ductelor colectare și a fost descris inițial ca apărând la pacienții care sunt pozitivi pentru caracterul de siclemie.

Carcinomul renal se caracterizează printr-o lipsă de semne de avertizare timpurie, diverse manifestări clinice, precum si rezistenta la radiatii si chimioterapie. Nefrectomia radicala este standardul pentru tumorile mai mari și centrale.

In ultimii ani, studiile clinice au stabilit terapia tintita ca tratament de primă linie la pacienții cu boală metastatică. Deși strategia optimă de tratament continuă să evolueze, trei agenți care țintesc angiogeneza (sunitinib, bevacizumab și pazopanib)  precum și agentii mTOR (temsirolimus) au fost aprobați ca agenți front-line. Acești agenți au înlocuit în mare măsură citokinele (imunoterapie) la pacienții netratați anterior.

Cancerul renal reprezintă 3% din malignităţile adultului. In UE in 2006 au fost diagnosticate 39.400 de cazuri noi la barbati, fiind a 7-a cauza de cancer, in timp ce la femei au fost diagnosticate 24.000 de cazuri situindu-se pe locul 9 printre cancerele de la femei.  In general rata cancerului este mai mare in tarile dezvoltate economic. Rata incidentei cea mai crescuta este la grupa de varsta 55-65 ani.

In prezent, cancerul de rinichi și pelvis renal estea a saptea cauza de cancer la barbati in  SUA, reprezentând 5% din cazuri si a 10-a cauza de cancer la femei, reprezentând 3% din cazuri. Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in 2018 vor exista 65.340 cazuri (42.680 la bărbați și 22.660 la femei) de tumori maligne renale diagnosticate, cu 14.970 decese (10.010 la bărbați și 4.960 la femei). Carcinomul cu celule renale este de așteptat să reprezinte 80% din această incidență și mortalitate.

În majoritatea țărilor din Europa, incidența cancerului renal a scazut sau stabilizat în ultimii zece ani, probabil, în parte din cauza fumatului mai redus la bărbați. Mortalitatea prin cancer renal a scazut, de asemenea, în majoritatea țărilor din Europa, în principal în Scandinavia și alte țări din Europa de Vest. La bărbați, rata mortalității la 100.000 populație a scăzut de la 4,8 în 1990-1994 la 4,1 în perioada 2000-2004; la femei, rata a scăzut de la 2.1 la 1.8.

Carcinomul cu celule renale este mai frecvent la persoanele de origine din nordul Europei (scandinavi) și nord-americani decât la cele de origine asiatică sau africană. In Statele Unite, incidența este ușor mai mare la negri decat la albii: 21,3 față de 19,2 la 100.000 de locuitori la bărbați și 10,3, față de 9,9 la 100.000 de locuitori  la femei. În plus, incidența la bărbați este mai mare decât la femei (1,6 / 1).

Vârsta mediană la momentul diagnosticului in perioada  2002-2006 a fost de 64 de ani. În grupuri familiale boala a fost raportata la persoanele mai tinere.

In Romania pentru anul 2012 incidenta(ASR) estimata pentru cancerul renal la ambele sexe a fost de 2,5% din toate cancerele (2,9% la barbati si 1,9% la femei). Mortalitatea(ASR) estimata la ambele sexe prin cancerul renal pentru anul 2012 a reprezentat 1,8 % din toate decesele prin cancer (2% la barbati si 1,3% la femei)[Globocan 2012].

1. Genul si varsta: Este de 2 ori mai frecvent la barbati ca la femei. Majoritatea cazurilor de cancer renal au fost raportate intre decada a 4-a si a 6-a de varsta, dar poate apare la orice varsta. Majoritatea formelor de cancer renal sunt forme sporadice si foarte rar (2%) ca forma familiala.

         Fumatul este un factor bine stabilit pentru cancerul renal. O meta-analiza recenta a gasit un un risc crescut          de cancer renal de 38% la fumatori comparativ cu nefumatori. Riscul a fost mai mare la barbati(crestere de          54%) decat la femei(crestere de 22%). Intreruperea fumatulului reduce riscul, dar numai pentru aceea care           au intrerupt fumatul de mai mult de 10 ani. Exista o corelatie intre riscul de cancer renal si numarul de                 tigari  fumate pe zi.  Riscul de cancer renal atribuit fumatului este intre 21%-23%.

3. Obezitatea este direct legata de riscul de cancer renal. O meta-analiza asupra obezitatii si cancerului a gasit un risc de cancer renal de 1,24 pentru o crestere cu 5kg/m2 in BMI la barbati si de 1,34 la femei. Proportia cancerelor renale atribuite supraponderii si obezitatii este estimata sa fie mai mare de 40% in SUA si mai mult de 30% in Europa.
4. Activivitatea fizicapoate scade riscul de cancer renal printr-un numar de cai inrudite, incluzind scaderea greutatii corporale, scaderea tensiunii arteriale, ameliorarea sensibilitatii la insulina, reducea inflamatiei cronice si a stresului oxidativ. Totusi in prezent nu exista suficiente dovezi pentru a trage o concluzie asupra rolului activitatii fizice si riscul de cancer renal.
5. Arsenicul in apa de bautArsenicul este carcinogen la oameni si determina anomalii cromozomiale. Riscul de cancer este cel mai crescut pentru aporturile cele mai mari de arsenic.
6. Expunerea la tricloroetilense asociaza cu un risc de cancer renal ce variaza de de la 1 la 2. S-a gasit o incidenta mai mare de mutatie somatica von Hippel-Lindau la pacientii  expusi la tricloroetilen si s-a gasit o incidenta mai mare a mutatiei somatice la pacientii cu cancer renal expusi la tricloroetilen.
7. Expunerea la azbest este inprobabil sa constituie un risc pentru cancerul renal. Totusi expunerea marcata la azbest ar putea atrage un risc mic de cancer renal.
8. Expunerea la gazolinaeste un factor de risc controversat. Majoritatea studiilor nu gasesc nicio legatura intre gazolina si cancerul renal, in timp ce alte doua studii au gasit un risc semnificativ de 1,3 si 1,6.
9. Istoricul familial de cancer renal constituie un risc realtiv de cancer renal de 2,21.
10. HTA si tratamentul antihipertensiv sunt factori de risc controversati.

11  Factori genetici:

1. în cancerul renal familial apar translocaţii ce implică cromozomul 3: translocaţia t (3:8), t (3:11) sau t (3:6). În cancerul renal sporadic apar deleţii ale cromozomului 3 p.
2. Cel puțin patru sindroame ereditare asociate cu carcinomul cu celule renale sunt recunoscute, după cum urmează:

– sindrom von Hippel-Lindau (VHL)

– carcinom renal papilar ereditar (HPRC)

– oncocitom renal familial (FRO) asociat cu sindromul Birt-Hogg-Dube (BHDS)

– carcinom renal ereditar (HRC)

Țesutul de origine pentru carcinomul cu celule renale (RCC) este epiteliul tubular renal proximal.  Cancerul renal apare într-o forma sporadică (nonereditar) și o formă ereditară, iar ambele forme sunt asociate cu modificări structurale ale brațului scurt al cromozomului 3 (3p). Studiile genetice ale familiilor cu risc crescut de a dezvolta cancer renal a dus la clonarea de gene ale caror alterari duc la formarea tumorilor. Aceste gene sunt fie supresoare tumorale (VHL, TSC) fie oncogene (MET).

Cancerul renal similar cancerului de san si de colon apare atat sub forma sporadica(nonereditara) cat si ca forma ereditara. S-a estimat ca 3-5% din pacientii cu cancer renal au forme mostenite de boala.

Se cunosc cel putin 4 forme de cancer renal ereditar:  sindromul von Hippel-Lindau, carcinomul renal papilar ereditar, carcinomul renal ereditar asociat cu sindromul Birt-Hogg-Dube si carcinomul renal ereditar asociat cu leiomiom.

 Boala von  Hippel-Lindau  este o boală autozomal dominantă ce se asociază cu carcinoame renale în care apar frecvent deleţii ale cromozomului 3 p.

Boala von Hippel-Lindau este o boala familiala caracterizata prin aparitia de tumori multiple ce includ carcinom renal bilateral, feocromocitom, hemangioblastoame ale SNC, angioame retiniene si chiste pancreatice. Carcinomul renal este un carcinom cu celule clare. Gena VHL a fost localizata pe cromozomul 3, iar modul de transmitere este autosomal dominant cu pierderea heterozigotiei regiunii 3p in cancerul renal si alte tumori cu boala VHL. Analiza molecular genetica a carcinomului renal sporadic au evidentiat  disparitia heterozigotiei cromozomului 3p in aproximativ 90% din tumori si aproape toate cazurile de carcinom renal cu celule clare.  Mutatiile genei VHL au fost observate la 50% din carcinoamele cu celule clare. Inactivarea genei VHL poate apare si prin  afectarea genei prin metilare care apare la 10% din pacientii cu carcinom cu celule clare. Inactivarea bialelica a genei VHL apare la aproape 75% din pacientii cu cancer renal sporadic cu celule clare iar disparitia functiei genei VHL este un eveniment important in patogeneza cancerului renal. Disparitia functiei genei supresoare tumorale va avea ca rezultat activarea genelor inductoare ale hipoxiei, de pilda factorul de crestere vasculoendotelial(VEGF).

Carcinomul cu celule renale se dezvoltă la aproape 40% dintre pacienții cu boală von Hippel-Lindau și este o cauză majoră de deces la acești pacienți. Delețiile cromozomului 3p apar frecvent în carcinomul cu celule renale asociat cu boala von Hippel-Lindau. Cromozomul 3p conține mai multe gene asociate cu cancer renal, inclusiv BAP-1 și PBRM-1, printre altele.
Gena VHL este mutantă într-un procent ridicat de tumori și linii celulare de la pacienți cu carcinom renal cu celule clare (non-hereditare) sporadice. Mai multe familii cu carcinom familial cu celule clare au o translocație echilibrată constituțională între cromozomul 3p și cromozomul 6 sau cromozomul 8.
Mutațiile genei VHL au ca rezultat acumularea de factori ce induc hipoxie (HIFs) care stimulează angiogeneza prin factorul de creștere endotelio-vascular (VEGF) și receptorul său (VEGFR). VEGF și VEGFR reprezintă noi obiective terapeutice.

 Carcinomul papilar renal ereditar  este un sindrom al cancerului ereditar in care indivizii afectati au un risc crescut de a dezvolta carcinoame renale papilare multifocale tip1. Gena implicata este oncogena c-Met(Met este receptorul celular de suprafata pentru factorul de crestere hepatocitar). Mutatiile din aceasta gena sunt mutatii de activare in domeniul tirozin kinazei.

 Sindromul Birt-Hogg-Dube este un sindrom familial mostenit autozomal dominant in care indivizii afectati pot avea manifestari cutanate (fibrofoliculoame pe fata, gat si trunchiul anterior), chisturi pulmonare care se pot manifesta prin pnumotorax spontan si au un risc crescut de a dezvolta tumori renale multifocale bilaterale. Gena BHD a fost identificata pe cromozomul 17 si are caracteristici de gena supresoare tumorala.

 Carcinomul renal ereditar asociat cu leiomiom in care indivizii afectati au risc crescut de a dezvolta leiomioame cutanate si uterine si cancere renale. Gena pentru acest sindrom este gena fumarat hidrataza o enzima a ciclului Krebs.

In ultimii ani mai multe gene noi asociate cu cancerul renal au fost raportate (PBRM1, SETD2, BAP1). Rolul lor in patogeneza si ca biomarkeri prognostici este in prezent in investigatii.

1. Adenocarcinoame (cele mai frecvente, se mai numesc şi hipernefroame sau tumora Grawitz)

Adenocarcinoamele se clasifică în 5 tipuri (clasificarea Mainz) pe baza examenului histopatologic şi cytogenetic:

-Carcinom cu celule clare ( 75-85%) are originea  în tubii proximali şi prezintă deleţia braţului scurt al cromozomului 3 si aspectul clasic clar al celulelor datorita glicogenului si lipidelor din citoplasma lor.

-Carcinom papilar (cromofilic), care reprezinta < de 15% din cancerele renale, nu prezintă deleţia 3p, sunt bilaterale şi multifocale

-Carcinom cromofob(< 5%) are originea în tubii colectori corticali şi are prognostic bun.

-Oncocitoame renale (3%) sunt considerate leziuni benign

-Carcinomul ductului collector (2%) ia naştere din tubii colectori medulari şi este foarte agresiv.

2. Carcinom cu celule tranziţionale

3. Nefroblastom (tumora Wilms) la copii

4. Limfoame şi sarcoame

5. Tumori  juxtaglomerulare (reninoame)

6. Hemangiopericitoame

7. Tumori renale metastazice de la cancerul pulmonar, ovarian, colon şi sân.

Carcinomul cu celule clare se caracterizează prin celule neobișnuit de clare, cu o citoplasmă bogată în lipide și glicogen și se asociaza cu deletie de 3p. Tumorile papilare (cromofilice) tind să fie bilaterale și multifocale și pot avea trisomia 7 și/sau trisomia 17. Carcinomul cromofobic se caracterizează prin celule mari, poligonale, cu citoplasmă pal reticulara și nu prezintă deletia 3p.

Oncocitomul renal constă în principal din celule eozinofile, într-un model de cuib, care nu prezintă deletia 3p sau trisomia 7 sau 17. Aceste tumori metastazează rar.

Carcinomul de ducte colectoare este o variantă neobișnuită caracterizată printr-o evolutie clinica foarte agresiva. Aceasta boala tinde sa afecteze pacientii mai tineri si se poate prezenta ca boala locala sau avansata. Aceste celule pot avea trei tipuri diferite de modele de creștere: acinar, sarcomatoid și tubulopapilar. Varianta sarcomatoida, care poate avea orice tip de celulă histologic, este asociata cu un prognostic semnificativ mai prost.

Tabel: Tipurile de carcinoma cu celule clare(adenocarcinom, hipernefom, tumora Grawitz)

Tip celular	Caracteristici	Model de crestere	Celula de origine	Citogenetica
Celule clare	Cel mai frecvent	Acinar sau sarcomatoid	Tubul proximal	Deletia 3p+
Cromofilic(papilar)	Bilateral si multifocal	Papilar sau sarcomatoid	Tubul proximal	Trisomia 7+, sau 17+, -Y
Cromofobic	Evolutie indolenta	Solid, tubular sau sarcomatoid	Tub colector cortical	Hipodiploid, nu are deletia 3p
Oncocitic	Rar metastazeaza	“In cuiburi”	Tub collector cortical	Nedeterminat; nu are deletia 3p si trisomia 7+ sau 17+
Ducte colectare	Foarte agresiv	Papilar sau sarcomatoid	Tub collector cortical	nedeterminat

 

Carcinomul renal poate ramine clinic ocult pe toata perioada evolutiei. Mai mult de 50% din CCR sunt in prezent detectate incidental.

Triada clasica cu hematurie, durere lombară, tumoră în flanc apare in 10% din cazuri, este indiciu de boala avansata si se asociaza cu un prognostic grav.

Douăzeci și cinci pana la treizeci la suta (25%-30%) dintre pacienti sunt asimptomatici, iar carcinoamele lor cu celule renale sunt gasite prin studiu radiologic accidental.

Frecvența componentelor individuale ale triadei clasice este următoarea:

– hematuria – 40%

– durere in flanc – 40%

– masă palpabilă în flanc sau abdomen -25%

Alte semne și simptome includ:

– scădere în greutate (33%)

– febră (20%)

– hipertensiune arterială (20%)

– manifestări de hipercalcemie (5%)

– transpirații nocturne

– indispoziție

– Varicocelul (2% din bărbați) apare de obicei pe partea stânga, din cauza obstrucției venei testiculare.

Aproximativ 30% din pacientii cu cancer renal se prezinta cu boala metastatica, 25% cu boala local avansata si 45% cu boala localizata.

Metastazele pe care le determina cancerul renal se localizeaza la plamin (75%), tesuturi moi (36%), os (20%), ficat (18%), cutanat (8%) si sistem nervos central (8%).

Alte semne precum anemie, febră, scădere ponderală, disfunctie hepatica non-metastatica, hipercalcemie, eritrocitoza sunt prezente la 30% din pacienti in momentul diagnosticului.

Prezența varicocelului și a sindroamelor paraneoplazice ar trebui sa ridice suspiciunea clinica pentru acest diagnostic. In plus, se cauta hipertensiunea, adenopatia supraclaviculara și masa tumorala in flanc sau masă tumorala abdominală.

Anemia hipocroma datorita hematuriei si hemolizei au fost observate la 29%-80% din pacientii cu cancer renal. Febra apare la 20% din cazuri iar casexia, oboseala, scaderea ponderala la 33% din pacienti.

Disfunctia hepatica non-metastatica (sindrom Stauffer) este un sindrom reversibil asociat cu carcinomul renal care se asociaza cu febra, oboseala si scadere in greutate, hepatomegalie, fosfataza alcalina si transaminaze crescute. Se remite cind tumora primara este inlaturata. Disfunctia hepatica nonmetastatica deobicei se asociaza cu un prognostic prost si apare la 7% din pacientii cu carcinom renal.

Policitemia a fost raportata la 1-5% din pacienti.

Nivelul reninei este crescut la pacientii cu cancer renal si aceasta revine la normal dupa inlaturarea rinichiului.

Fibrinogenul plasmatic poate fi crescut si se coreleaza cu stadiul bolii, activitatea bolii si raspunsul la terapie.

Disfibrinogenemia castigata a fost raportata in asociere cu carcinomul renal si poate fi un marker plasmatic senzitiv pentru boala si pentru progresia tumorala.

Hipercalcemia de malignitate este frecvent observata in carcinomul renal. Este datorata unui factor produs de tumora, un factor de resorbtie osoasa activ sistemic. S-a demonstrat ca tumora renala produce un factor cu activitate paratiroid like.

Eliberarea citokinelor de tumora (interleukina (IL)-6, eritropoietină, oxidul nitric) cauzează aceste condiții paraneoplazice. Rezoluția simptomelor sau anomaliile biochimice pot urma tratamentului  cu succes al tumorii primare sau a focarelor metastatice.

1. Policitemie
2. Hipercalcemie apare la 25% din pacientii cu boala metastatica.
3. Febră
4. Hepatomegalie cu fosfatază alcalină şi transaminaze crescute, fără metastaze hepatice (sindrom Stauffer). Se remite după nefrectomie.
5. Hipertensiune arteriala

Următoarele sunt studiile inițiale de laborator în evaluarea unui carcinom cu celule renale suspectat (CCR):

– anamneza si examen clinic

– analiza urinei (UA)

– hemograma completa (CBC)

– electroliți

– uree, creatinina

– testarea funcției hepatice (TFH): aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT)

– calciu seric

Se recomanda si alte teste in functie de simptomatologia pacientului.

Un număr de modalități imagistice sunt folosite pentru a evalua și stadializa  masele renale, incluzand următoarele:

– tomografie computerizata (CT) abdomino-pelvina cu sau fara contrast in functie de insuficienta renala sau

– Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) abdomino-pelvin cu sau fara contrast in functie de insuficienta renala

– Imagistica toracopulmonara (radiografie sau CT)

– RMN cerebral daca este indicat clinic

– daca se suspecteaza carcinom urotelial (masa centrala) se recomanda citologie urinara, ureteroscopie

– biopsie tumorala daca se indica clinic

– urografie

– Ultrasonografie

– arteriografie

– venografie

– tomografie cu emisie de pozitroni (PET)

Determinarea dacă o masă renală este benigna sau maligna poate fi dificila. Studiile imagistice ar trebui să fie adaptate pentru a permite o caracterizare suplimentară a maselor renale, astfel încât tumorile nemaligne sa poata fi diferențiate de cele maligne.

Computer Tomografia(CT) cu contrast a devenit procedura imagistica de alegere pentru diagnostic si stadializarea cancerului cu celule renale si a inlocuit practic urografia excretorie si ecografie renala. Examinarea ultrasonografică poate fi utilă în evaluarea leziunilor renale chistice discutabile, dacă imagistica CT este neconcludenta. Tumorile renale papilare mari sunt frecvent detectate prin ecografie renală. Urografia excretorie nu este utilizata în mod frecvent în evaluarea inițială a maselor renale datorită sensibilității si specificitatii sale scăzute. O tumora de mici dimensiuni medii poate fi omisa prin urografie excretorie.

Imagistica prin PET ramane controversata in cancerul de rinichi. Această tehnică are o sensibilitate mai buna pentru detectarea leziunilor metastatice decât pentru determinarea prezenței cancerului la sediul principal renal. O scintigrafie osoasa este recomandata pentru pacienții cu dureri osoase sau un nivel ridicat al fosfatazei alcaline.

Tomografie computerizata (CT) cu  contrast a devenit procedura imagistica de alegere pentru diagnosticul si stadializarea cancerului cu celule renale si a inlocuit practic urografia excretorie si ecografia renala. In cele mai multe cazuri, imagistica CT poate diferenția mase chistice de mase solide și furnizează informații despre ganglionii limfatici, vena renală, precum și implicarea venei cave inferioare.

Din 2009 Asociatia Urologica Americana pentru gestionarea masei tumorale renale T1 clinic recomanda  CT- RMN, mai întâi fără și apoi cu contrast intravenos, dacă funcția renală este adecvată. Obiectivele sunt după cum urmează:

– eliminarea unui angiomiolipom

– evaluarea caracteristicilor invazive locale

– studiul anatomiei implicate

– determinarea starii rinichiului neimplicat si vascularizatiei sale

Arteriografia renala nu mai este utilizată în evaluarea unei mase renale suspecte asa de frecvent ca în trecut. Atunci când este suspectata implicarea venei cave inferioare, este utilizata fie venacavografia inferioara sau angiografia prin rezonanta magnetica (MRA). MRA este in prezent tehnica imagistica preferata. Cunoașterea  implicarii venei cave inferioare este importantă în planificarea aspectului vascular al procedurii operative.

Biopsia percutană aspirativă cu ac fin poate determina însămânţarea tumorală pe traiectul acului, hemoragii. Este indicată la pacienţii cu chisturi renale complexe care nu suportă tratamentul chirurgical sau pentru pacienţii cu boală metastatică. Puncția chistica percutanata si analiza lichidului este utilizată în evaluarea leziunilor renale chistice potential maligne detectate prin ecografie sau prin tomografie computerizată.

În conformitate cu ghidul de management al AUA 2009, o biopsie tumorala renală printr-o abordare percutanata, cu sau fără aspirație cu ac fin, este indicata la pacienții pentru care rezultatele ar putea afecta abordarea tratamentului.  Biopsia este adecvata la pacienții cu dovezi clinice sau radiografice de limfom, abces sau metastaze.

abces

chist renal

angiomiolipom (neoplasm benign)

oncocitom (neoplasm benign)

adenomul renal (neoplasm benign)

sarcom

metastaze dintr-o leziune primară la distanță

melanom metastatic

infarct renal

pielonefrita acută

cancerul vezicii urinare

pielonefrita cronică

hodgkin, limfom nonhodgkin

tumora Wilms

Pentru  diagnostic şi stadializare  NCCN recomandă:

– istoric, examen clinic,

– hemoleucogramă, teste hepatice şi renale, calcemie, examenul urinii

– radiografie pulmonară sau CT pulmonar

– ultrasonografie abdominala,

– C.T. abdomino-pelvin cu contrast

– MRI abdominal pentru a evalua vena cava inferioara sau tumora renala si stadializarea ei (in locul C.T).

– scintigrafia osoasa in caz de F.A. crescuta sau dureri osoase

– CT sau RMN cerebral numai in caz de simptome sugestive de metastaze cerebrale

– Punctie-biopsie prin ac in caz de leziuni mici pentru stabilirea diagnosticului si a ghida supravegherea activa, criochirurgia si ablatia prin radiofrecventa; sau in caz de leziuni centrale sau o infiltratie omogena a parenchimului renal pentru a elimina un carcinom urotelial sau un limfom.

-citologie urinara, ureteroscopie si biopsie in caz ca se suspecteaza un carcinom urotelial

-valoarea PET CT nu este determinata inca in CCR

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0  – nu există nici o dovadă de tumoră primară

T1 – tumora < 7 cm, limitată la rinichi

T1a – tumora ≤ 4 cm, limitată la rinichi

T1b – tumora >4 – < 7cm, limitată la rinichi

T2 – tumora > 7 cm, limitată la rinichi

T2a- tumora >7- ≤ 10 cm, limitata la rinchi

T2b-tumora >10 cm, limitata la rinichi

T3- tumora se extinde la venele mari sau tesutul perinefric dar nu in glanda suprarenala ipsilaterala si nu depaseste fascia Gerota

T3a – tumora invadează macroscopic vena renala si ramurile ei segmentare sau ţesutul perinefritic dar nu depăşeste fascia Gerota

T3b – tumora se extinde în vena cavă inferioară subdiafragmatic

T3c – tumora se extinde în vena cavă inferioară deasupra diafragmului sau invadeaza peretele venei cave

T4 – tumora depăşeşte fascia Gerota (incluzand extensia contigua la suprarenala ipsilaterala)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici

N1 – metastază ganglionară in ganglionii limfatici regionali

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – prezente metastaze la distanţă

I                         T1                    N0                    M0

II                       T2                    N0                    M0

III                      T1-2                 N1                   M0

                           T3                    N0-1                M0

IV                      T4                    N0-1                M0

                Orice T           Orice N                      M1

            Supravieţuirea la 3 ani la pacienţii netrataţi este de 4%  iar la 5 ani de 1-2%.

1. Invazia ganglionară este un factor prognostic prost şi se asociază cu o supravieţuire la 5 ani de 20%.
2. Invazia tumorală în grăsimea perirenalăreprezintă un factor prognostic nefavorabil ce scade supravieţuirea la 5 ani la ≈45%.
3. Extensia tumorii la organele contigueeste un factor prognostic nefavorabil şi se asociază cu o scădere a supravieţuirii la 5 ani.
4. Markerii histologici nefavorabili:

-tumorile cu componentă sarcomatoidă

-grad histologic mare

-aneuploidia

5. La pacienţii cu boală metastatică supravieţuirea la 5 ani este de 5-10%.

Factori prognostici favorabili sunt:

-apariţia metastazelor la mai mult de 2 ani după nefrectomie

-status de performanţă bun

-prezenţa metastazelor pulmonare

Boală localizată  Două sisteme pot fi utilizate pentru a evalua riscul de progresie in tumorile renale localizate:scorul SSIGN( stadiul, gradingul si necroza) si UISS (Sistem Integrat de stadializare Universitatea Los Angelos,California). UISS furnizeaza informatii atat in boala localizata cat si in boala metastatica.

1. SSIGN

Caracteristici		Scor
Categoria T patologic	pT1	0
	pT1b	2
	pT2	3
	pT3a-4	4
Ganglioni	pNx sau pN0	0
	pN1 sau pN2	2
Marimea tumorala(cm)	<10	0
	≥ 10	1
Grad nuclear	1 sau 2	0
	3	1
	4	3
Necroza tumorala	Nu	0
	DA	1
Scor	Grup de risc	SV fara semne de boala la 5 ani(%)
0-2	Risc scazut	97,1
3-5	Risc intermediar	73,8
≥ 6	Risc crescut	31,2

Scorul MSKCC(Memorial Sloane Kettering Cancer Centre) sau scorul Motzer  este folosit in aprecierea prognosticului in stadiul avansat de boala. Pacientii sunt clasificati in functie de prezenta sau nu a sase factori de risc:

–Statusul de performantă Karnofsky (PS) < 80%

–Trombocitele mai mari decât limita superioară a valorilor normale

In functie de numărul factorilor de risc prezenti, riscul este stratificat după cum urmează:

Numarul factorilor de risc	Grupa de risc	SV generala in luni	SV generala la 2 ani(%)
0	Favorabil	43 luni	75 %
1-2	Intermediar	27 luni	53 %
3-6	Prost	8,8 luni	7 %

Rata  supravieţuirii la 5 ani în funcţie de stadiul boli:

> 90%                                                      I

75-96%                                                   II

59-70%                                                  III

16%                                                         IV

1. Histologie cu celule clare si risc crescut (stadiu III sau metastaze ganglionare regionale sau ambele).

-trial clinic (preferat) sau

-supraveghere sau

-sunitinib ajuvant(categoria 2b)

1. Toate celelalte categorii

-trial clinic

-supraveghere

    2. Tumora primara potential rezecabila cu sedii metastatice multiple. Se recomanda nefrectomie citoreductiva la pacienti selectati anterior efectuarii tratamentului systemic.

      3.  Std IV si chirurgical inoperabil sau recidiva. Se recomanda biopsie tumorala si ulterior terapia sistemica de linia Ia .

-trial clinic

-Pazopanib (categoria 1, preferat)

-Sunitinib (categoria1, preferat)

-Bevacizumab + Interferon alfa 2B (categoria 1)

-Temsirolimus (categoria 1 pentru grupa de risc nefavorabil si categoria 2B pentru pacientii din celelalte grupe)

-Ipilimumab +Nivolumab (categoria 1, preferat, pentru grupe de risc intermediar si crescut si categoria 2 B pentru grupa de risc favorabila)

 -Axitinib

-Cabozantinib(categoria 2A pentru grupa cu risc intermediar si nefavorabil)

-IL-2 in doze mari la pacienti selectati(categoria 2A)

-Supraveghere activa pentru pacientii asimptomatici

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

-Trial clinic(preferat)

-Sunitinib(preferat)

-Axitinib

-Bevacizumab

-Bevacizumab + Erlotinib pentru pacienti selectati RCC avansat papilar

-Bevacizumab + Everolimus pentru pacienti selectati RCC avansat papilar

-Cabozantinib

-Erlotinib

-Everolimus

-Lenvatinib + everolimus

-Nivolumab

-Pazopanib

-Sorafenib

-Temsirolimus(categoria 1 pentru grupul cu prognostic prost si categoria 2 A pentru celelalte grupuri).

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

In CCR cu celule clare si nonclare predominat cu caracteristici sarcomatoide au aratat beneficu asocierea Gemcitabina + Doxorubicina (categoria 2B) si Gemcitabine + Sunitinib (categoria 2B).

In CCR subtipul medular sau cu ducte colectoare au fost observate raspunsuri partiale cu aocierile Carboplatin + Gemcitabina, Carboplatin + Paclitaxel sau Cisplatin + Gemcitabina.

-trial clinic

-Cabozantinib (categoria 1, preferat)

-Nivolumab (categoria 1, preferat)

-Axitinib(categoria 1)

-Lenvatinib + Everolimus (categoria 1)

-Everolimus (categoria 2A)

-Ipilimumab + Nivolumab (categoria 2A)

-Pazopanib (categoria 2A)

-Sorafenib (categoria 2A)

-Sunitinib (categoria 2A)

-Bevacizumab (categoria 2B)

-Temsirolimus (categoria 2B)

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

1)     T₁ – T₃ N₀M₀  Se recomandă nefrectomia partiala sau radicala

-Nefrectomia parţială  este indicată în caz de tumori T1,  tumori renale bilaterale sau rinichi unic.

2)     T₄ – N₀M₀     Se recomandă tratament chirurgical ori de câte ori este posibil în ciuda rezultatelor

proaste dupa nefrectomie citoreductiva.

Dupa tratamentul chirurgical pentru tumorile T1-T3 nu se recomanda tratament adjuvant.

-Histologie cu celule clare si risc crescut (stadiu III sau metastaze ganglionare regionale sau ambele).

-trial clinic (preferat) sau

-supraveghere sau

-sunitinib ajuvant(categoria 2b)

Supravegherea activă este definită ca monitorizarea inițială a tumorilor folosind tehnici imagistice abdominale cu interventie intarziata atunci când este indicata. Pacienții vârstnici și cei cu mase renale mici și alte comorbidități au adesea o mortalitate specifica scăzuta. Supravegherea activa si tehnicile ablative, cum ar fi criochirurgia sau ablatia prin radiofrecventa sunt strategii alternative pentru pacienți selectați, în special, a celor în vârstă și a celor cu riscuri concurente pentru sănătate.

Alte opțiuni la pacienții selectați cu CCR stadiul I (pT1a) include supravegherea activa si ablatie termica. Supravegherea activă este o optiune pentru gestionarea maselor renale localizate și ar trebui să fie o optiune primara la pacienții cu speranța de viață scăzuta sau comorbiditati extinse care i-ar plasa la un risc excesiv pentru o interventie mai invaziva. Rezultatele oncologice pe termen mediu si scurt indica ca o strategie adecvată este de a monitoriza inițial masele renale mici si dacă este necesar, de a le trata in caz de  progresie. Cu toate ca ratele de supravietuire libere de recurenta la distanta a tehnicilor ablative si chirurgiei conventionale sunt comparabile, tehnicile ablative au fost asociate cu un risc crescut de recurenta.

-Nefrectomia radicală presupune excizia fasciei GEROTA şi a conţinutul ei, incluzând rinichiul, suprarenala şi extensia tumorii în vena renală şi vena cavă.

Dupa tratamentul chirurgical 20-30% din pacientii cu tumori localizate vor prezenta recidiva locala a bolii. Plaminul este sediul de metastaza la distanta cel mai frecvent aparind la 50-60%. Timpul mediu de apartitie al recidivei dupa tratamentul chirurgical este de 1-2 ani, majoritatea recidivelor aparind in primii 3 ani.

In prezent tratamentul adjuvant nu are niciun rol pentru majoritatea pacientilor cu carcinom renal dupa nefrectomie daca s-a efectuat o rezectie completa a tumorii lor. Nu s-a demonstrat nicio  ameloiorare in timpul pina la recidiva sau a supravietuirii generale prin terapie adjuvanta cu Interferon alfa sau Interleukina 2 in doze mari fata de pacientii tinuti sub observatie. Standardul de ingrijire dupa nefrectomie ramine observatia.

O exceptie o constituie pacientii cu stadiul III, histologie cu celule clare si metastaze ganglionare regionale(risc crescut = stadiul III sau metastaze ganglionare sau ambele). Acesti pacienti pot fi tratati cu Sunitinib adjuvant (categoria 2B) timp de 1 an, 50 mg/zi timp de 4 saptamani cu 2 spatamni pauza.

Radioterapia adjuvanta dupa nefrectomie nu a aratat niciun beneficiu chiar la pacientii cu invazie ganglionara sau rezectie tumorala incompleta.

Dupa excizia chirurgicala 20%-30% din pacientii cu boala localizata prezinta recidiva.  Sediul cel mai frecvent al recidivelor la distanta este plamanul, metastazele pulmonare aparand la 50-60% din pacienti. Timpul mediu pana la aparitia recidivei este de 1-2 ani, majoritatea recidivelor aparand in primii 3 ani.

Pacientii sunt urmariti in primii 2 ani la 3-6 luni apoi anual, timp de 5 ani de la stabilirea diagnosticului.

La fiecare vizita se recomanda istoric, examen clinic, hemograma completa, teste bichimice, LDH, uree, creatinina, teste hepatice. Se recomanda CT sau RMN abdominal plus pelvis la 6 luni in primii 2 ani si apoi anual timp de 3 ani. Ecografie abdominala si radiografie toracica se recomanda pentru evaluarea pacientilor cu tumori mici si risc scazut de recidiva.

Radiografia pulmonara sau CT torace se recomanda annual. Se recomanda CT sau RMN cranian sau coloana vertebrala in caz de simptome neurologice. Scintigrafie osoasa se recomanda in caz de FA crescuta, dureri osoase, anomalii radiologice.

1. Boală avansată ).

N+M_{0 sau,}   M₁ (boală metastatică, boala nerezecabila medical sau chirurgical)

Pacientii cu stadiul IV pot beneficia de tratament chirurgical ce consta in nefrectomie si metastazectomie sau limfadenectomie. Candidatii pentru acest tratament sunt:

1. CCR primar cu un singur sediu metastatic.
2. pacientul dezvolta o recidiva solitara dupa nefrectomie. Sediile metastatice care se preteaza la acest tratament sunt plaminul, osul si S.N.C.

Pacienții cu boală în stadiul IV, de asemenea, pot beneficia de o intervenție chirurgicală. De exemplu, ganglionii limfatici suspecti de boala metastatică pe CT pot fi hiperplazici și nu sunt invadati de tumora; astfel, prezența unei adenopatii regionale minime nu exclude o intervenție chirurgicală. În plus, un subgrup de pacienți cu CCR primar potential rezecabil chirurgical și un situs metastatic solitar rezecabil sunt candidati pentru nefrectomie și metastazectomie chirurgicala. Candidații  includ pacienți care: 1)se prezinta inițial cu CCR primar și un situs solitar de metastaza; sau 2) dezvolta o recurență solitara după un interval prelungit fără boală de la nefrectomie. Sediile  metastazelor solitare, care pot fi supuse acestei abordari includ pulmonul, osul si creierul. Tumoarea primară și metastaza pot fi rezecate în timpul aceleiași operații sau la momente diferite. Cei mai mulți pacienți care au suferit rezectia unei metastaze solitare prezinta recurență, dar SFP pe termen lung a fost raportata la acești pacienți.

-Trial clinic sau

– Sunitinib (categoria 1, preferat) sau

-Pazopanib (categoria1, preferat) sau

-Bevacizumab plus interferon alfa 2 b (categoria 1) sau

-Temsirolimus(categoria 1 pentru pacientii cu prognostic prost si categoria 2B pentru alte grupe

de risc) sau

-Ipilimumab + Nivolumab  (categoria 1, preferat pentru pacientii cu prognostic prost si intermediar si categoria 2B pentru alte grupe de risc) sau

-Axitinib (categoria 2A)

-Cabozantinib (categoria 2A) pentru pacientii cu prognostic prost si intermediar)

-Interleukina (IL-2) la pacientii cu stare generala buna si fara disfunctii organice(categoria 2A)

-Supraveghere activa pentru pacienti selectati asimptomatici si

– best suportive care.

-trial clinic (preferat) sau

-Sunitinib (preferat)  sau

-Temsirolimus categoria 1 pentru pacientii cu prognostic prost si categoria 2A pentru alte grupe de risc) sau

-Cabozantinib

-Everolimus

-Lenvatinib + Everolimus

-Nivolumab

-Sorafenib sau

-Pazopanib sau

-Erlotinib sau

-Axitinib sau

-Bevacizumab + erlotinib pentru pacienti selectati cu CCR avansat papilar

-Bevacizumab + Everolimus pentru pacienti selectati cu CCR avansat papilar

-Best supportive care

Best supportive poate include Radioterapie paliativa, metastazectomie, bisfosfonati sau inhibitori de liganzi RANK.

-Chimioterapie numai in CCR cu celule clare sau nonclare formele sarcomatoide(categoria3): Gemcitabina plus Doxorubicina(categoria 2B) si Gemcitabina plus Sunitinib(categoria 2 B)

-trial clinic

-Cabozantinib (categoria 1, preferat)

-Nivolumab (categoria 1 preferat)

-Axitinib (categoria 1)

-Levantinib + Everolimus (categoria 1)

-Everolimus (categoria 2A)

-Ipilimumab + Nivolumab (categoria 2A)

-Pazopanib (categoria 2A)

-Sorafenib (categoria 2A)

-Sunitinib (categoria 2A)

-Bevacizumab (categoria 2B)

-Temsirolimus (categoria 2B)

-IL-2 In doze mari la pacienti selectati(categoria 2B)

-Best Suportive care

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK metastaze osoase

Histologie	Grupa de risc	Standard
C.R. cu celule clare, linia I	Risc bun si intermediar	Sunitinib 50 mg/zi po, odata, cu sau fara alimente, 4 saptamani cu 2 saptamani pauza sau Bevacizumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani + alfa –Interferon alfa 2a  9 millioane unitati SC de 3 X /saptamana timp de  1 an sau Pazopanib 800 mg po /zi cu alimente
	Risc nefavorabil	Temsirolimus 25 mg IV in 30-60 min odata/saptamana pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila(categoria 1) Nivolumab 3mg/kg IV in 30 minute + Ipilimumab, urmat de Ipilimumab 1 mg/kg IV in 30 miniute in aceeasi zi; repeta la 3 saptamani pentru 4 doze; apoi Nivolumab ca agent singur, 240mg IV in 30 minute la 2 saptamani sau 480 mg IV la 4 saptamani in 30 minute;
C.R. cu celule clare, linia a II a	Post citokine	Axitinibe 5mg la 12 ore, po (categoria 1) Sorafenib 400mg x2/zi fara alimente Pazopanib 800mg /zi fara alimente Temsirolimus 25 mg IV in 30-60 min odata/saptamana pana la progresia bolii sua toxicitate inacceptabila Sunitinib 50 mg/zi cu sau fara alimente timp de 4 saptamani cu 2 saptamani pauza Bevacizumab 10mg /kg/zi IV la 2 saptamani
	Post TKIs(sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib)	Cabozantinib 60 mg/zi, PO(categoria 1, preferat) Axitinibe(categoria 1) 5mg x 2 /zi Lenvatinibe 18 mg/zi PO  odata + Everolimus 5mg/zi PO (categoria 1) Sunitinib 50 mg/zi cu sau fara alimente timp de 4 saptamani cu 2 saptamani pauza Everolimus 10 mg/zi PO cu sau fara alimente(categoria 2A)   Pazopanib 800mg/zi fara mancare(categoria 2A) Bevacizumab(categoria 2B) 10mg /kg/zi IV la 2 saptamani Temsirolimus(categoria 2 B) 25 mg IV in 30-60 minodata/saptamana pana la progresia bolii sua toxicitate inacceptabila
	Post terapie antiangiogenica	Nivolumab 240 mgIV la 2 saptamani (categoria 1, preferat) Cabozantinib 60 mg/zi, PO (categoria 1, preferat) Lenvatinibe 18 mg/zi PO  odata + Everolimus 5mg/zi PO (categoria 1)
C.R. cu celule clare, linia a III a	Post  2 TKIs Post TKIs si mTOR	Everolimus(categoria 2 A) 10 mg/zi PO cu sau fara alimente Sorafenib(categoria 2 A) 400mg x2/zi fara alimente
C.R. cu celule  non clare		Temsirolimus(categoria 1 pentru pacientii cu prognostic prost si 2B pentru alte grupe de risc) 25 mg IV in 30-60 min odata/saptamana pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila Sunitinib(categoria 2A, preferat) 50 mg/zi cu sau fara alimente timp de 4 saptamani cu 2 saptamani pauza Bevacizumab10mg /kg/zi IV la 2 saptamani(categoria 2A) Bevacizumab10mg /kg/zi IV la 2 saptamani + Everolimus 10 mg/zi , zilele 1-14, pauza 14 zile(categoria 2A) Nivolumab  240mg IV in 30 minute la 2 saptamani sau 480 mg IV la 4 saptamani in 30 minute(categoria 2A) Cabozantinib 60 mg/zi odata , PO, fara alimente pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila(categoria 2A) Erlotinib 150 mg/ zi PO, fara mancare(categoria 2A) Everolimus 10 mg/zi cu sau fara alimente(categoria 2A) Sorafenib 400mg x2/zi fara alimente (categoria 2A) Pazopanib 800 mg po /zi cu alimente(categoria 2A) Lenvatinibe 18 mg/zi PO  odata + Everolimus 5mg/zi PO cu sau fara mancare(categoria 2A)

 

1). Tratament chirurgical:

-Nefrectomia partiala(chirurgia de menajare a nefronilor) se recomanda la:

-tumori mici-T1a si unele T1b

-rinichi unic, insuficienta renala, tumori renale bilaterale, cancer renal familial.

Laparoscopia sau tehnici chirurgicale robotice pot fi utilizate pentru a efectua nefrectomie partiala sau radicala.

-Observatia sau tehnici ablative(criochirurgia sau ablatia prin radiofrecventa):

-pot fi considerate la pacientii cu tumori T1 clinic care nu sunt candidati chirurgicali

-biopsia leziunilor mici poate fi considerata pentru a confirma diagnosticul de malignitate si a ghida supravegherea, criochirurgia si ablatia prin radiofrecventa.

-tehnicile ablative sunt asociate cu o rata mai crescuta a recidivelor locale decat chirurgia conventionala.

– Nefrectomia radicală presupune excizia fasciei GEROTA şi a conţinutului ei, incluzând rinichiul, suprarenala şi extensia tumorii în vena renală şi vena cavă.

Disectia ganglionilor limfatici regionali este optionala dar este recomandata pentru pacientii cu adenopatii sau imagini de adenopatie preoperatorie sau adenopatie palpabila in momentul interventiei chirurgicale.

Rezectia glandei suprarenale poate fi omisa daca nu este invadata si daca tumora nu are risc crescut pe baza marimii si locatiei.

Rezectia unui trombus din vena cava sau atrial necesita adesea asistenta unui medic cardiochirurg si poate implica tehnici de by-pas veno-venos sau cardiopulmonar, iar mortalitatea legata de tratament poate atinge 10%.

Dupa tratamentul chirurgical 20-30% din pacientii cu tumori localizate vor prezenta recidiva locala a bolii. Plaminul este sediul de metastaza la distanta cel mai frecvent aparind la 50-60%. Timpul mediu de apartitie al recidivei dupa tratamentul chirurgical este de 1-2 ani, majoritatea recidivelor aparind in primii 3 ani. In prezent tratamentul adjuvant nu are niciun rol la pacientii cu carcinom renal dupa nefrectomie daca s-a efectuat o rezectie completa a tumorii lor. Nu s-a demonstrat nicio ameliorare in timpul pina la recidiva sau a supravietuirii generale prin terapie adjuvanta cu Interferon alfa sau Interleukina 2 in doze mari fata de pacientii tinuti sub observatie.

Standardul de ingrijire dupa nefrectomie pentru stadiile I-II ramine observatia.. In stadiul III se recomanda ca optiune de categoria 2B, Sunitinib sau trial clinic sau observatia

-Nefrectomia citoreductiva. In general pacientii care sunt candidati pentru nefrectomie citoreductiva anterior terapiei sistemice trebuie sa aibe;

-Status de performanta foarte bun (ECOG PS <2)

-Fara metastaze cerebrale

–Nefrectomia paliativă este indicată la pacienţii cu metastaze pentru a ameliora unele simptome de pildă durerea, hemoragia severă sau sindromul endocrin paraneoplazic, la pacienţi selectaţi, la care se aşteaptă ca durata de viaţă să fie mai mare de 6 luni şi care întrunesc următoarele criterii:

1. a)     Status de perfomanţă > de 70% (Karnofski)
2. b)     Singurele simptome sunt în aria tumorii primare iar sediile metastatice de boală sunt asimptomatice.
3. c)      Tumora trebuie să aibă o şansă rezonabilă de a fi rezecată.

Selecția pacienților este importanta pentru a identifica pe cei care ar putea beneficia de pe urma terapiei citoreductive. Pacienții care cel mai probabil ar beneficia de nefrectomia citoreductiva înainte de terapia sistemică sunt cei cu metastaze pulmonare, caracteristici bune de prognostic și starea de performanță bună.

Şansa remisiunii spontane a metastazelor după nefrectomie este bine cunoscută, dar rară, mai mică de 1%.  Nu constituie niciodată o indicaţie pentru tratament chirurgical.

Rezecţia metastazelor se ia în considerare în următoarele situaţii:

• Intervalul de timp de la nefrectomie până la detectarea metastazei este de cel puţin  2 ani.
• Metastaza este izolată.

2) Tratamentul medicamentos.

Interleukina–2 administrată singură în doze mari produce o rată de răspuns de 15 – 20% cu o durată mai mare de 10 ani. Este recomandata ca optiune de linia I (categoria 2A).

Interleukina-2 este o citokină produsă şi secretată de limfocitele T activate. Este implicată în toate răspunsurile imune în care celulele T joacă un rol şi are proprietăţi imunostimulatorii. Nu are efect antitumoral direct dar conduce la distrucţia tumorală mediată imunologic. Dozele recomandate de Interleukina–2 sunt între 600.000 – 720.000 U.I./kg corp x 3/zi pentru 14 doze administrate în 5 zile, pauză 6 – 10 zile şi se repetă ciclul. Dacă există răspuns se repetă tratamentul.

Utilizarea în doze mari de Interleukină–2 s-a asociat cu efecte secundare semnificative: hipotensiune, edem pulmonar, insuficienţă renală.

Denumiri comerciale: Proleukin, Aldesleukin.

Inferferon  alfa  produce o rată a răspunsului de 15 – 20%  dar fără un efect pe supravieţuire.

S-a raportat regresia carcinomului metastatic, la administrarea în doze de 3.000.000 U.I./zi  – 5 zile/săptămână. Remisiuni complete apar la 26% din pacienţi, iar remisiuni parţiale la 16% din pacienţi.

Durata medie a răspunsului a fost de 3-4 luni. La majoritatea pacienţilor o cură de Interferon alfa este suficientă pentru a judeca dacă există răspuns sau nu. Se utilizează Roferon sau Intron.

Terapia tintita Terapia tintita ce utilizeaza inhibitori de tirozin kinaza(TKI) si anticorpi anti VEGF este utilizata larg in tratamentul de linia I-a sau a II-a. Pina in prezent FDA in S.U.A. a aprobat mai multi agenti pentru tratament: sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, temsirolimus, everolimus si bevacizumab in combinatie cu interferon, cabozantinib si lenvatinib(plus everolimus).

Histologia tumorala si stratificarea riscului pacientilor este importanta in selectia terapiei tintite. In concordanta cu WHO exista trei mari tipuri histologice de cancere renale: CCR cu celule clare, CCR papilar si CCR cromofob.

Sutent(sunitinib) este un inhibitor multikinazic ce tinteste mai multi receptori triozin kinazici ce includ factorul de crestere derivat din plachete(PDGFR), factorul de crestere vasculoendotelial(VEGFR), receptorul factorului celulelor stem(c-KIT), factorul de stimulare al coloniilor(CSF 1), receptorul factorului neurotrofic(RET). Sunitinib are activitate ce rezulta din inhibitia angiogenezei si a proliferarii celulare. Intr-un trial de faza IIII multinational, 750 pacienti cu CCR cu celule clare, metastatic au fost randomizati sa primeasca fie sunitinib fie interferon alfa. Supravietuirea fara semne de progresie(PFS) a fost de 11 luni pentru bratul cu sunitinib si  5 luni pentru bratul cu interferon alfa. Rata raspunsului obiectiv a fost de 31% pentru sunitinib si 6% pentru interferon alfa. Avantajul general pe supravietuire a fost de 4,5 luni pentru sunitinib fata de interferon (26,4 luni versus 21,8 luni). Efectele adverse severe au fost (gradul 3-4) neutropenia, trombocitopenia, hiperamilazemia, diareea, sindrom mana picior, hipertensiune.

Sunitinib se recomanda la pacientii cu cancer renal cu celule clare stadiul IV, recidivat sau nerezecabil medical, ca optiune preferata de prima linie(categoria 1).

Un studiu retrospectiv a studiat eficacitatea primei linii de tratament cu sunitinib comparativ cu pazopanib,
Nu a fost observată nicio diferență în SG între cele două tratamente (22.3 luni vs 22.6 luni). În plus, nicio diferența nu a fost observată în PFS și ratele de răspuns între cele două opțiuni de tratament.

Schema folosita este Sunitinib 50 mg/zi cu sau fara alimente timp de 4 saptamani cu 2 saptamani pauza

Bevacizumab(avastin) asociat cu interferon alfa. Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinat care neutralizeaza factorul de crestere vasculo-endotelial tip A (VEGF A). Intr-un trial multicentric de faza III(AVOREN), 641 de pacienti cu CCR cu celule clare au fost tratati fie cu Bevacizumab plus interfeon alfa, fie cu placebo si interferon alfa. In bratul cu bevacizumab supravietuirea fara semne de progresie a bolii(PFS) a fost de 10,2 luni fata de 5,4 luni in bratul cu placebo, iar rata raspunsului obiectiv a fost de 30,6%  in bratul cu bevacizumab versus 12,4% in bratul cu placebo. Exista si o diferenta in supravietuirea generala, dar nu este semnificativa statistic (23,3 luni la bevacizumab si 21,3 luni la interferon alfa). Bevacizumab in asociere cu interferon alfa se recomanda ca optiune de linia I-a(categoria 1) la pacientii cu CCR, cu celule clare, recidivat sau medical nerezecabil.

Schema utilizata este Bevacizumab(categoria 2B) 10mg /kg/zi IV la 2 saptamani asociat cu Interferon alfa 2a  9 miloane unitati x 3 /saptamana. Interferonul se opreste dupa un an de tratament.

Pazopanib este un inhibitor oral al angiogenezei care tinteste PDGFR alfa si beta, VEGFR 1,2,3 si cKIT. Intr-un studiu international de faza III, 435 de pacienti au fost repartizati aleator 2:1 sa primeasca pazopanib sau placebo. PFS a fost de 9,2, luni la pazopaniob si 4,2 luni la placebo. Rata raspunsului obiectiv a fost de 30% la pazopanib si 3% la placebo. Analiza finală a SG și a rezultatelor actualizate nu prezintă un efect statistic semnificativ asupra SG.

Rezultatele unui studiu mare de non-inferioritate al sunitinib versus pazopanib a arătat că aceste două droguri
au un profil de eficacitate similar si un profil de siguranță diferențiat

S-a notat o hepatotoxicitate de gradul 3, indicata prin cresterea transaminazelor si toxicitate cardiaca manifestata prin tulburari de ritm cardiac. Reacțiile adverse frecvente la pazopanib (orice grad) includ diareea, hipertensiune, modificări ale culorii părului, greață, anorexie, vărsături, oboseală, slăbiciune, dureri abdominale și dureri de cap, hepatotoxicitate, indicată de niveluri ridicate de ALAT(30%) si
ASAT (21%). Prin urmare, este esențial monitorizare înainte și în timpul tratamentului cu Pazopanib.

Se recomanda ca optiune preferata de linia I-a(categoria 1) la pacientii cu CCR, cu celule clare, recidivat sau medical nerezecabili.  Schema folosita este Pazopanib 800 mg po/zi cu alimente.

Torisel(temsirolimus) este un inhibitor al proteinei m TOR. Proteina mTOR regleaza microelementele, cresterea celulara, apoptoza si angiogeneza prin efectele in aval pe o varietate de proteine. Intr-un trial (ARCC) multicentric de faza III, la pacienti cu CCR cu celule clare, avansat netratati, cu 3 sau mai multi factori prognostici nefavorabili, 626 de pacienti au fost repartizati aleator sa primeasca Temsirolimus sau interferon alfa sau ambele. Supravietuirea generala medie la pacientii care au primit temsirolimus a fost de 10,9 luni, fata de 7,3 luni pentru cei tratati cu interferon alfa. PFS a fost de 3,1 luni la cei tratati cu interferon si de 5,5 luni la cei tratati numai cu temsirolimus.

Se recomanda ca optiune de linia I-a(categoria 1) la pacientii cu CCR, cu celule clare, recidivat sau medical nerezecabili cu status de performanta prost. Temsirolimus este singurul agent care a aratat eficienta si la pacientii cu CCR cu celule nonclare. Se recomanda ca terapie de linia I-a la pacientii cu CCR avansat cu celule nonclare, recomandare de categoria I-a. Schema utilizata este Temsirolimus(categoria 1 pentru pacientii cu prognostic prost si 2B pentru alte grupe de risc) 25 mg IV in 30-60 min odata/saptamana pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Sorafenib(nexavar) este o molecula care inhiba multiple izoforme ale serin/treonin kinazei intracelulare, RAF si alti receptori tirozin kinazici, incluzind VEGFR 1,2 si 3, PDGFR beta, FLT3, cKIT si RET. Un trial de faza III a investigat eficacitatea sorafenibului fata de interferon alfa la pacientii anterior netratati cu CCR cu celule clare. Au fost inclusi 189 de pacienti care au primit 400mg de sorafenib de 2 x /zi. PFS a fost de 5,7 luni pentru sorafenib fata de 5,6 luni pentru interferon alfa. Mai multi pacienti tratati cu sorafenib au avut regresie tumorala 68,2% fata de 39% tratati cu interferon.

NCCN nu mai recomanda Sorafenib ca optiune in linia I la pacientii la pacientii cu CCR, cu celule clare, recidivat sau medical nerezecabili.

Sorafenib este totusi utilizat pe plan international datorită accesibilității sale relative, eficacitatii clinice și siguranței pentru anumite populații(Asia). De aceea, sorafenib ramane o optiune pentru tratamentul de primă linie în aceste țări. Schema utilizata este Sorafenib 400 mg PO de 2 X /zi fara alimente

Axitinib(inlyta) este un inhibitor selectiv de generatia a II-a al VEGFR 1,2 si 3. Este recomandat ca terapie second line la pacientii cu CCR avansat cu recidiva dupa tratatament anterior cu terapie sistemica (sutinib, sorafenib, interferon, interleukina, temsirolimus)-categoria 1.

Este recomandat de asemenea si ca optiune de categoria 2A in linia I la pacientii la pacientii cu CCR, cu celule clare, recidivat sau medical nerezecabili. Schema folosita este Axitinib 5 mg PO de 2 X /zi.

Anticorpii punctului de control imun altereaza interactiunea dintre celulele immune si celula prezentatoare de antigen, incluzand si celula tumorala. Acesti agenti pot creste raspunsul imun antitumoral si este incercat intr-o serie de afectiuni tumorale. Studii recente au aratat eficacitatea monoterapiei cu Nivolumab in linia a II a la pacientii cu cancer renal avansat si a combinatiei Nivolumab plus Ipilimumab in linia  I la pacientii cu cancer renal avansat.

Nivolumab este un anticorp care blocheaza selectiv interreactia dintre receptorul mortii programate-1 (PD-1 exprimat pe celulele T activate) si liganzii lui (exprimati pe celulele immune si celulelele tumorale). Ipilimumab este un anticorp care blocheaza selectiv interreactia dintre reglatorul negativ al antigenului 4 limfocitar T citotoxic (CTLA-4; exprimat timpuriu pe celulele T activate) si liganzii lui CD80/CD86(exprimati pe celulele imune). Schema folosita este Nivolumab 240 mg IV la 2 saptamani.

Pe baza studiilor CheckMate 214 si 016  panelul NCCN a listat combinatia Nivolumab plus Ipilimumab ca o optiune terapeutica de categoria I pentru tratamentul carcinomului renal stadiul IV, cu celule clare, medical nerezecabil netratat anterior sau recidivat la pacientii cu risc prognostic nefavorabil sau intermediar. Datorita datelor contradictorii la pacientii cu risc prognostic favorabil indicatia este de categoria 2 B

Schema folosita este Nivolumab 3mg/kg IV in 30 minute + Ipilimumab, urmat de Ipilimumab 1 mg/kg IV in 30 miniute in aceeasi zi; repeta la 3 saptamani pentru 4 doze; apoi Nivolumab ca agent singur, 240mg IV in 30 minute la 2 saptamani sau 480 mg IV la 4 saptamani in 30 minute;

Cabozantinib  este un inhibitor cu molecula mica, al tirozin kinazelor de pilda receptori VEGF, MET și AXL
Un trial de faza II(CABOSUN) a randomizat 157 de pacienți cu CCR avansat cu risc intermediar sau nefavorabil la terapia de linia I a cu cabozantinib (60 mg o dată pe zi) sau sunitinib (50 odata pe zi, 4 săptămâni cu pauza  2 săptămâni).

Pacientii tratati cu cabozantinib au avut o PFS crescuta semnificativ comparativ cu pacientii tratati cu sunitinib (8,2 l fata de 5,6 l). Cabozantinibul a prezentat, de asemenea, o valoare semnificativ crescuta a RR generale comparativ cu sunitinib (46 vs 18%). Efectele adverse de gradul 3 sau 4 au fost 67% pentru cabozantinib și 68% pentru sunitinib. Cele mai frecvente efecte adverse au fost diaree, oboseala, hipertensiune arterială, eritrodisestezie palmo-plantara si anomalii hematologice.

Pe baza acestor rezultate, NCCN a inclus Cabozantinib  ca o opțiune de tratament in linia I,  de categoria 2A pentru pacientii cu CCR metastatic sau recidivat cu risc intermediar si nefavorabil. Schema folosita este Cabozantinib  60 mmg odata pe zi, fara mancare pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

1. Terapia ulterioara la pacientii cu CR predominant cu celule clare

Cabozantinib este un inhibitor cu molecula mica de tirozin kinaze, cum ar fi receptorii-VEGF, MET și AXL. Este aprobat de FDA S.U.A pentru pacientii cu cancer tiroidian medular progresiv. Un studiu de fază III (METEOR) a repartizat aleator 658 pacienți cu progresie a bolii dupa terapie anterioara cu TKI, pentru a primi 60 mg/zi de cabozantinib oral (n = 331) sau 10 mg/zi de everolimus oral (n = 321). Valoarea mediană estimata a PFS pentru pacientii repartizati aleator la cabozantinib a fost de 7,4 luni, comparativ cu 3,8

luni pentru everolimus. Rata de răspuns obiectiv a fost de 21% pentru cabozantinib și 5% pentru

everolimus. Supravietuirea generala estimata a fost semnificativ mai mare cu cabozantinib comparativ cu everolimus într-o analiză intermediară planificată. Cele mai frecvente efecte secundare raportate dupa tratamentul cu cabozantinib au fost hipertensiune, diaree si oboseala si dupa everolimus au fost anemia, oboseala si hiperglicemia. NCCN a inclus cabozantinib ca o optiune terapeutica ulterioara de categoria 1 la pacientii care au fost tratati anterior cu TKI. Schema folosita este Cabozantinib 60 mmg odata pe zi, fara mancare pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Nivolumab este un anticorp care blochează selectiv interacțiunea dintre PD-1 (exprimata pe celulele T activate) și liganzii săi (exprimati pe celule sistemului imunitar si celulele tumorale). Într-un studiu clinic de fază III (Check Mate 025) pacienți (N = 821) cu carcinom renal avansat cu celule clare, tratați anterior cu una sau mai multe linii de tratament (excluzând mTOR), au fost repartizati aleatoriu (într-un raport de 1: 1) sa primeasca nivolumab (3 mg/kg greutate corporală) intravenos la fiecare 2 săptămâni sau everolimus 10 mg/zi oral. Valoarea mediană a supravietuirii generale a fost cu 5,4 luni mai mare cu nivolumab comparativ cu everolimus (25,0 luni vs.19.6luni). Rata supravietuirii generale a fost, de asemenea, de 5 ori mai mare cu nivolumab (25% fata de 5%;). Evenimentele adverse de gradul 3-4 mai frecvente au fost oboseala (2%), cu nivolumab și anemie (8%), cu everolimus. Toxicitățile au condus la intreruperi ale tratamentului la 8% și respectiv 13% dintre pacienți.

Datorită avantajului pe supravietuirea generala si SFP prezentat de nivolumab fata everolimus în terapia de linia a II a,  nivolumab este alegerea preferată fata de everolimus în terapia de linia a II a in CCR avansat după un agent antiangiogenic(bevacizumab, pazopanib).  Schema folosita este Nivolumab 240 mg/kg IV la 2 saptamani, pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila

Lenvatinib este un inhibitor de tirozin kinaza(TKI) multi-orientat inițial dezvoltat pentru utilizare în carcinomul tiroidian diferențiat, care este refractar la terapia standard.
Într-un studiu de fază II, 153 pacienți cu CCR cu celule clare cu metastaze sau local avansat nerezecabil, care au primit anterior terapie antiangiogenica au fost repartizati aleatoriu la lenvatinib plus everolimus sau monoterapie cu lenvatinib sau everolimus. PFS a fost semnificativ prelungita cu lenvatinib plus everolimus versus everolimus (14,6 luni vs,5,5 luni). OS mediana a fost de asemenea crescută pentru lenvatinib plus
everolimus comparativ cu monoterapia cu everolimus (25,5 luni vs.15,4 luni). OS  mediana numai pentru lenvatinib a fost de 18,4 luni.
Lenvatinib plus everolimus este listat ca recomandare de categoria 1 pentru terapia ulterioară de grupul NCCN pentru cancerul renal metastatic refractar la terapia de linia I a. Schema utilizate este Lenvantinib 18 mg plus  Everolimus 5 mg PO odata pe zi pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila

Axitinib este un inhibitor selectiv de generația a doua de VEGFR-1, 2 și 3. Un studiu multicentric, randomizat, de faza III, studiu (AXA), a comparat axitinib cu sorafenib ca terapie de linia a II a după o terapie prealabilă sistemică (in mare parte cu citokine sau sunitinib). Pacienții (n = 723) au fost stratificati pentru statusul de performanta si tipul terapiei anterioare, și repartizati aleator 1: 1 la axitinib (5 mg de două ori pe zi) sau sorafenib (400 mg de două ori zilnic). SFP mediana generala a fost de 6,7 luni pentru axitinib versus 4,7 luni pentru sorafenib, iar rata de răspuns a fost de 19% pentru axitinib față de 9% pentru pacienții tratați cu sorafenib. PFS a favorizat axitinib în ambele grupuri tratate cu citokine (12,1 vs 6,5 luni) și sunitinib (4.8 vs 3.4 luni).  Evenimentele adverse de toate gradele mai frecvente cu axitinib au fost  hipertensiune, oboseala, disfonie si hipothiroidismul.

Evenimentele adverse mai frecvente cu sorafenib au fost hand-foot sindrome, rash, alopecia si anemia.

Cu toate că supravietuirea generala nu a diferit semnificativ între cele două grupuri, SFP a fost mai lunga cu axitinib (SFP a fost de 8,3 luni cu axitinib, comparativ cu 5,7 luni cu sorafenib.

Everolimus(afinitor) este un inhibitor oral al mTOR. In trialul RECORD, trial de faza III, everolimus a fost comparat cu placebo in tratamentul pacientilor cu CCR metastatic, a caror boala a progresat sub tratament cu sorafenib sau sutinib. PFS a fost de 4,6 luni pentru everolimus fata de 1,9 luni pentru placebo. Este recomandat pacientilor cu CCR cu celule clare avansat dupa ineficienta tratamentului cu sorafenib sau sutinib, ca tratament de linia a II-a (categoria 1). Schema utilizata este Everolimus10 mg PO odata pe zi, cu sau fara mancare.

Studiul de fază I (CheckMate 016) a inclus pacienți care au primit un tratament anterior. Acest studiu a demonstrat siguranța și răspunsul durabil după tratamentul cu nivolumab și ipilimumab la pacienții cu RCC cu celule clare avansat sau metastazat, indiferent de grupa de risc. Rezultatele eficiente pentru pacienți, indiferent de grupa de risc au fost stratificate în funcție de schema de tratament: 22 de pacienți tratați cu nivolumab (3 mg / kg greutate corporală) și ipilimumab (1 mg / kg) și 26 de pacienți tratati cu nivolumab (1 mg / kg) și ipilimumab (3 mg / kg). Rata generală de răspuns confirmată la pacienții anterior tratati au fost de 45,5% si respectiv 38,5%
Pe baza datelor de mai sus panelul NCCN considera nivolumab și ipilimumab o opțiune de tratament ulterior de categoria 2 A pentru pacienți cu carcinom cu celule clare.

Schema utilizata este Nivolumab 3mg/kg IV in 30 minute, urmat de Ipilimumab 1 mg/kg IV in 30 miniute in aceeasi zi; repeta la 3 saptamani pentru 4 doze; apoi Nivolumab ca agent singur, 240mg IV in 30 minute la 2 saptamani sau 480 mg IV la 4 saptamani in 30 minute.

Eficacitatea sorafenib a fost studiată la pacienții care au progresat pe o terapie sistemica prealabilă (mai ales citokine) într-un studiu randomizat, de fază III, controlat cu placebo. Nouă sute trei pacienți au fost înscriși în acest studiu. Pacienții selectați au avut boală măsurabilă, tipul histologic cu celule clare, un tratament anterior sistemic în ultimele 8 luni, status de performanță ECOG de la 0 la 1 și prognostic bun sau intermediar. Aproape toți pacienții au suferit nefrectomie. Obiectivul primar al studiului a fost de a evalua supravietuirea generala și obiectivul secundar a fost de a evalua SFP. Acest studiu a demonstrat eficacitatea sorafenib în primul rând, la pacienții care au progresat pe terapia anterioară cu citokine. Sorafenib a fost, de asemenea, studiat ca terapie de linia a II a la pacienții tratați cu sunitinib sau bevacizumab și s-a dovedit a fi sigur, fezabil si eficient.  Sorafenibul este considerat o optiune de  categoria 1 atunci când este utilizat după terapia de citokine și de categoria 2A atunci când este utilizat după o terapie prealabilă cu TKI(sunitinib). Schema folosita este Sorafenib(Nexavar) 400 mg PO de 2 X /zi fara alimente.

Sunitinib, de asemenea, a demonstrat o activitate anti-tumorala substanțiala în a doua linie de tratament a CCR metastatic, dupa progresia pe citokine.

Studiile care investighează utilizarea secvențială a sunitinib și sorafenib in cea mai mare parte sunt retroactive. Sunt disponibile date prospective, limitate, care sugerează o lipsă de rezistență totală încrucișată între TKI, fie sorafenib urmand eșecului la sunitinib sau vice versa.

NCCN  considera pazopanib o opțiune de categoria 2A ca terapie ulterioara după eșecul tirozin kinazei. Schema folosita este Pazopanib 800 mg/zi PO cu 1 ora inainte de masa sau la 2 ore dupa masa.

Studii clinice de faza II, au aratat un beneficiu prin monoterapia cu bevacizumab după tratament anterior cu o ctokina. Bevacizumab este o optiune de categoria 2B ca terapie ulterioara după un TKI. Schema utilizata este Bevacizumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila. 

La pacienții cu un răspuns scurt la prima linie de inhibare a TKI, inhibitia mTOR poate fi considerată ca fiind a doua linie de terapie. Schema folosita este Temsirolimus 25 mg IV saptamanal; continua pana la progresia bolii.

NCCN consideră temsirolimus o optiune de categoria 2B ca terapie ulterioara după un TKI.

Valoarea mediană a supravietuirii generale pentru terapia in prima linie cu everolimus urmata la esec de sunitinib a fost 22.4 luni, comparativ cu 32,03 luni pentru sunitinib in prima linie urmat la esec de everolimus. Aceste rezultate susțin tratamentul recomandat de prima linie cu sunitinib urmat la progresie  de everolimus.

inhibitorii m TOR: – Temsirolimus

Temsirolimus este o recomandare de categoria 1 pentru pacientii cu carcinom cu celule non-clare cu prognostic prost (comform cu criteriile MSKCC) și este o recomandare de categoria 2A pentru pacientii cu celule non-clare aparținând altor grupe de risc prognostic. Schema folosita este Temsirolimus 25 mg IV saptamanal; continua pana la progresia bolii.

Datele privind beneficiul everolimus la pacienții cu CCR cu celule non-clare sunt limitate. NCCN a inclus everolimus ca o optiune de categoria 2A pentru pacientii cu CCR cu celule non-clare. Schema utilizata este Everolimus10 mg PO odata pe zi, cu sau fara mancare.

Datele din studiile de faza II si analizele retrospective sustin activitatea clinică a sunitinib și sorafenib la

pacientii cu CCR celule non-clare. Cu toate acestea, datele indică faptul că în comparație cu CCR cu celule clare, activitatea clinică a acestor medicamente pare să fie redusă la pacienții cu CCR celule non-clare.

NCCN a inclus aceste terapii ca o recomandare de categoria 2A in terapia de primă linie pentru pacienții cu CCR cu celule non-clare, stadiul IV cu recidivă sau medical inoperabil. Se foloseste Sunitinib 50 mg/zi PO timp de 28 zile cu pauza de 2 saptamani; repeta la fiecare 6 saptamani.  Se utilizeaza Sorafenib 400 mg PO de 2 X /zi fara alimente

Beneficiul clinic al pazopanib sau axitinib nu a fost încă stabilit la pacienții cu carcinom renal cu celule non-clare. Exista studii clinice in curs de desfasurare care evaluaeaza eficacitatea pazopanib și axitinib la pacienții cu carcinom cu celule non-clare, în prima linie și a doua linie de tratament. NCCN a inclus aceste terapii ca o recomandare de categoria 2A in terapia de primă linie pentru pacienții cu CCR cu celule non-clare, stadiul IV cu recidivă sau medical inoperabil. Pazopanib se administreaza 800 mg PO odata /zi. Axitinib se foloseste in doza de 5 mg PO de 2 X /zi 

Eficacitatea erlotinib, un TKI al receptorului factorului de creștere epidermic, administrat oral, a fost studiata la pacienții cu CCR papilar avansat. NCCN a inclus erlotinib ca o recomandare de categoria 2A in prima linie de tratament a paciențiilor cu CCR cu celule non-clare, cu recidivă sau medical inoperabile. Se foloseste Erlotinib 150 mg odata pe zi(1 tb) cu mancare ( nu este aprobat in SUA pentru carcinomul renal) 

Bevacizumab plus Erlotinib sau Bevacizumab plus Everolimus.  NCCN a inclus Bevacizumab plus Erlotinib sau Bevacizumab plus Everolimus ca optiune de categoria 2A in tratamentul pacientilor cu CCR papilar metastatic.

Schemele utilizate sunt urmatoarele:

–          Bevacizumab 10 mg/kg IV ziua 1 plus Erlotinib 150 mg/zi PO timp de 14 zile, zilele 1-14. Repeta Bevacizumab la 14 zile de pauza

–          Bevacizumab 10 mg/kg IV in ziua 1 plus Everolimus 10 mg/zi PO . Repeta bevacizumab la 14 zile.

Chimioterapia are un efect redus in boala metastatică şi nici o ameliorare pe supravieţuire. Se recomanda Gemcitabina plus Doxorubicina ca terapie de prima linie(categoria 3) la pacientii cu CCR metastatic cu celule nonclare.

Schema utilizata este Doxorubicin 50 mg/m ² IV push in ziua 1 plus  Gemcitabine 1500 or 2000 mg/m ² IV in ziua 1 la fiecare 2-3 saptamani cu suport G-CSF.

Tratamentul CCR cu caracteristici sarcomatoide și histologie non-clara rămâne o provocare. Varianta sarcomatoida este o formă agresiva de CCR, care poate apărea în orice subtip  histologic.

CCR sarcomatoid este asociat cu o prognostic prost. Chimioterapia joacă un rol în gestionarea unor varietăți de sarcoame; Prin urmare, a fost explorata utilizarea sa la pacienții CCR sarcomatoid. Gemcitabina în asociere cu doxorubicină sau în asociere cu capecitabină are activitate la pacientii cu tumori renale cu celule non-clare sau cu celule clare cu caracteristici sarcomatoide.

Rolul potențial al sunitinib în asociere cu gemcitabina a fost investigat într-un studiu de faza II al CCR cu caracteristici sarcomatoide. Rezultatele arată că această combinație a fost bine tolerata și este activă în special la pacienții cu boala rapid progresează.

Există studii în curs de desfășurare care studiază sunitinib în asociere cu gemcitabină comparativ cu sunitinib în monoterapie la pacienții cu CCR cu caracteristici sarcomatoide. Printre histologiile cu celule  non-clare, carcinomul medular renal este extrem de rar si cuprinde aproximativ 2% din toate tumorile renale primare la pacientii tineri. Boala metastatica este observată la prezentare la 95% din pacienti.

Chimioterapia ramane punctul central al tratamentului pentru acest subtip, desi prognosticul ramane sumbru.

Carcinomul ductelor colectoare este, de asemenea, un tip foarte rar de CCR cu celule non-clare,

care se prezintă adesea într-un stadiu avansat al bolii. Până la 40% din pacienții au boala metastatica la prezentarea initiala si cei mai multi pacienții mor în 1-3 ani de la momentul diagnosticului primar.

Carcinomul ductelor colectoare are caracteristici similare cu carcinomul urotelial. Într-un studiu multicentric prospectiv, 23 pacienți cu nici o terapie prealabilă au fost tratați cu o combinație de gemcitabină plus cisplatină sau carboplatin. Rezultatele au aratat o rata de raspuns de 26% si o SG de de 10.5 luni.  NCCN a notat ca chimioterapia este o optiune pentru tratamentul CCR cu celule clare sau non clare cu caracteristici predominant sarcomatoide.

Regimurile de chimioterapie  care au prezentat unele beneficii pentru pacientii cu caractersitici sarcomatoide include gemcitabină în combinatie cu doxorubicină sau sunitinib(ambele categoria 2B). In plus s-a remarcat faptul că exista răspunsuri parțiale la chimioterapia citotoxica (gemcitabina in combinatie cu paclitaxel sau carboplatina), la pacienții cu alte subtipuri cu celule non-clare cum ar fi carcinomul  ductelor colectoare si subtipul medular.

-Trial clinic sau

–Sunitinib 50 mg/zi PO timp de 28 zile cu pauza de 2 saptamani; repeta la fiecare 6 saptamani  sau

–Interferon alfa 2a  9 millioane unitati SC de 3 X/saptamana timp de  1 an plus   Bevacizumab 10 mg/kg la fiecare 2 saptamani  sau

 -Pazopanib 800 mg/zi PO cu 1 ora inainte de masa sau la 2 ore dupa masa sau

Toate trei terapiile sunt optiuni de categoria 1A de linia I a in tratamentul CCR metastatic cu celule clare cu risc favorabil sau intermediar.

-High-dose interleukin-2(IL2)[categoria 2A] la pacienti selectati(status de performanta  excelent  si functie organica normala): IL-2 recombinanta 600.000-720.000 IU/kg IV in 15 min la 8 h timp de 14 doze consecutiv, in zilele 1-5 si 15-19; retratament la pacientii responsivi si la cei cu boala stabila, la fiecare 12 saptamani  timp de 3 cicluri sau

-Supraveghere activa  pentru pacienti asimptomatici si

-Terapie de sustinere: radioterapie paliativa, metastazectomie si bisphosphonati pentru metastaze osoase

–Temsirolimus 25 mg IV saptamanal; continua pana la progresia bolii(categoria 1 pentru risc nefavorabil si intermediar si categoria 2A pentru risc favorabil) sau

-Nivolumab 3mg/kg IV in 30 minute, urmat de Ipilimumab 1 mg/kg IV in 30 miniute in aceeasi zi; repeta la 3 saptamani pentru 4 doze; apoi Nivolumab ca agent singur, 240mg IV in 30 minute la 2 saptamani sau 480 mg IV la 4 saptamani in 30 minute; prelungeste semnificativ SG la 18 luni comparativ cu sutent (75% vs 60%)[categoria 1 pentru risc intermediar si nefavorabil si categoria 2B prupa de risc favorabil) sau

 -Cabozantinib(categoria 2A pentru grupa de risc nefavorabil  si intermediar) 60 mg o dată pe zi fara mancare, pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

  -Supraveghere activa  pentru pacienti asimptomatici si

  -Terapie de sustinere: radioterapie paliativa, metastazectomie si bisphosphonati pentru metastaze osoase

-Pacientii cu CCR cu caracteristici sarcomatoide pot raspunde la polichimioterapie.

In CCR cu celule clare si nonclare predominat cu caracteristici sarcomatoide au aratat beneficu asocierea Gemcitabina+Doxorubicina (categoria 2B) si Gemcitabine+Sunitinib (categoria 2B).

In CCR subtipul medular sau cu ducte colectoare au fost observate raspunsuri partiale cu Carboplatin + Gemcitabina, Carboplatin + Paclitaxel sau Cisplatin + Gemcitabina.

-Cabozantinib(categoria 1 preferat)- 60 mg o dată pe zi fara mancare, pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

-Nivolumab(categoria 1 preferat)- 240 mg/kg IV la 2 saptamani, pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila

-Axitinib(categoria 1 ), 5 mg PO de 2 X /zi

-Lenvatinib + everolimus(categoria 1)- Lenvantinib 18 mg plus  Everolimus 5 mg PO odata pe zi pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila

-Everolimus(categoria 2A)- 10 mg PO odata pe zi, cu sau fara mancare

-Pazopanib(categoria 2A) –800 mg PO odata / zi , fara alimente 

-Sorafenib(categoria 2A) –400 mg PO de 2 X /zi fara alimente

-Sunitinib(categoria 2A) –50 mg PO odata/zi; ciclu la 6 saptamani(4 saptamani tratament urmat de 2 saptamani pauza, apoi repeta)

-Temsirolimus(categoria 2B)- 25 mg IV odata, in 30 minute saptamanal  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabil si

Sorafenib 400 mg PO de 2 X /zi este superior fata de placebo la pacientii care au esec la terapia cu interferoni sau

Everolimus 10 mg PO odata pe zi, amelioreaza supravietuirea comparativ cu placebo la pacientii la care terapia cu sunitinib sau sorafenib are esec sau

Axitinib 5 mg PO de 2 X /zi; comparat cu sorafenib: PFS mai lunga (8.3l vs 5-7l) si OS similara (20.2l vs 19.2 l) sau

Sunitinib 50 mg PO odata/zi; ciclu la 6 saptamani (4 saptamani tratament urmat de 2 saptamani pauza, apoi repeta) sau

Pazopanib 800 mg PO odata/zi  sau

Temsirolimus 25 mg IV odata saptamanal sau

Bevacizumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila sau

-Axitinib 5 mg PO de 2 X /zi sau

-Sorafenib 400 mg PO de 2 X /zi sau

-Sunitinib 50 mg PO odata/zi; ciclu la 6 saptamani (4 saptamani tratament urmat de 2 saptamani pauza, apoi repeta) sau

-Pazopanib 800 mg PO odata /zi  sau

-Temsirolimus 25 mg IV odata saptamanal sau

-Bevacizumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila sau

-terapie citokina ulterioara cu IL-2

-Nivolumab 3 mg/kg IV la 2 saptamani, pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila sau

–Cabozantinib (Cabometyx) 60 mg PO odata /zi

-Lenvatinib 18 mg plus everolimus 5 mg PO odata pe zi pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inacceptabila

Terapia sistemica pentru boala stadiul IV, recurenta sau recidivata la pacientii cu histologie predominent cu celule non-clare:

-Temsirolimus 25 mg IV saptamanal; continua pana la progresia bolii [categoria 1 pentru grupa de risc nefavorabil si categoria 2A pentru celelalte grupe] sau

-Sunitinib 50 mg PO zilnic(1 tb); ciclu la 6 saptamani (4 saptamani de tratament cu 2 saptamani pauza, apoi repeta)[categoria 2A preferat] sau

-Axitinib 5 mg PO la 12 ore sau

-Bevacizumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani sau

-Bevacizumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani plus Erlotinib 150 mg/zi zilele 1-14, pentru pacientii cu carcinom renal papilar, repeta la 14 zile sau

-Bevacizumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani plus Everolimus 10 mg/zi zilele 1-14, pentru pacientii cu carcinom renal papilar, repeta la 14 zile sau

-Cabozantinib 60 mg odata pe zi, fara mancare pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila sau

-Erlotinib 150 mg odata pe zi(1 tb) cu mancare ( nu este aprobat in SUA pentru carcinomul renal) 

-Pazopanib 800 mg PO odata pe zi cu 1 ora inainte de masa sau la 2 ore dupa masa sau

-Everolimus 10 mg PO odata pe zi sau

-Nivolumab 240mg/zi IV la 2 saptamani, pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila sau

-Pazopanib 800 mg PO odata /zi cu alimente sau

-Sorafenib 400 mg PO (doua tablete de 200 mg) de 2 X/zi cu 1 ora inainte de masa sau la 2 ore dupa masa sau

-Gemcitabina si Doxorubicina pentru boala cu caracteristici sarcomatoide: Doxorubicin 50 mg/m ² IV push in ziua 1 plus  gemcitabine 1500 or 2000 mg/m ² IV in ziua 1 la fiecare 2-3 saptamani cu suport G-CSF sau

-terapie de sustinere: radioterapie paliativa, metastazectomie  si bisfosfonati pentru metastazele osoase.

3) Radioterapia. În general tumorile renale sunt relativ radiorezistente. Are un rol important în paliaţia carcinomului renal metastatic. Este utilizată în controlul sângerării şi durerii datorate tumorii primare şi în paliaţia simptomelor datorate metastazelor osoase şi metastazelor cerebrale.

Metastazele scheletale de obicei răspund cu ameliorarea marcată a durerii şi adesea necroza completă a tumorii. S-a notat dispariţia metastazelor pulmonare şi ale peretelui abdominal după radioterapie în doze mici.

–Radioterapia pe loja renală la pacienţii la care tumora a fost incomplet rezecată este ineficientă.

Radioterapia are un rol limitat în managementul primar al cancer renal. Cu toate acestea, este utilizata în multe situatii clinice diferite în special pentru recurente locale inoperabile si boala metastatică.

–Nu există nici un rol pentru radioterapie in situatie neoadjuvanta sau adjuvanta

–Radioterapia poate fi utilizata pentru a trata boala locala sau recurenta inoperabila cu scopul de a îmbunătăți controlul local. Pentru pacienții la care o intervenție chirurgicală nu este posibilă din cauza unui status de performanta prost sau starea clinică necorespunzătoare a pacientului, radioterapia poate fi utilizată ca alternativă în cazul în care alte tratamente locale, de exemplu ablație prin radiofrecvență, nu sunt adecvate.

-Radioterapia este un tratament eficient pentru paliatia locala și boala metastatica simptomatică sau pentru a preveni progresia bolii metastatice în sedii critice: oase, creier. Pentru metastazele osoase simptomatice, radioterapia locală poate oferi ameliorarea simptomelor în până la două treimi din cazuri cu raspunsuri simptomatice complete în 20%-25%.

-Pentru gestionarea compresiei maduvei spinarii, un status de performanta bun si boala metastatica limitata sunt factori de prognostic favorabil. La acei pacienți care pot să se supună intervenții chirurgicale, utilizarea de chirurgie si radioterapie a fost raportată sa îmbunătățeasca supraviețuirea și mentinerea mersului, comparativ cu iradiere singură.

-În abordarea terapeutică a pacienților cu metastaze cerebrale, utilizarea de corticosteroizi poate oferi o ameliorare temporara eficace a simptomelor cerebrale. Radioterapia craniana completa cu 20-30 Gy în 4-10 fracțiuni este eficienta în controlul local și poate fi îmbunătățită cu radioterapia craniană stereotactica în special pentru subgrupul de pacienți cu o singura leziune inoperabila.

Terapia cu acid zoledronic (bisfosfonat) a fost demonstrat ca reduce evenimentele scheletale la pacienții cu metastaze osoase din cauza CCR. Alti agenti noi, altii decât bifosfonați (de exemplu, alpharadin și denosumab), sunt în prezent disponibili, dar utilizarea lor specifica in cancerul de rinichi este inca cercetata.

Pentru pacienții cu stadiul I după nefrectomie radicală se recomanda istoric si examen fizic la fiecare  6 luni timp de 2 ani, apoi în fiecare an, timp de 5 ani.

Testele biochimice sunt recomandate la fiecare 6 luni in primii 2 ani si apoi anual timp de 5 ani.

Se recomandă imagistica toracică (cu CT) anual.

Scanare abdominala (CT, RMN sau US) în termen de 6 luni după intervenția chirurgicală si apoi la fiecare 12 luni, timp de cel puțin trei ani și anual ulterior, timp de 5 ani după nefrectomie radicală.

Pentru pacienții cu stadiul II-III după nefrectomie radical; tumorile mai mari au un risc substanțial mai mare atat de recurenta locala cat si de metastazare.

De aceea, se recomandă o frecvență crescută a examinărilor comparativ cu pacienții cu stadiile pT1a sau pT1b. Se recomanda istoric si examen fizic la fiecare 3 – 6 luni pentru 3 ani, apoi în fiecare an, timp de 5 ani după nefrectomie radicală.

Teste biochimice sunt recomandate la fiecare 6 luni in primii 2 ani si apoi anual timp de 5 ani.

Se recomandă imagistica toracică (cu CT) și scanare abdominala (CT sau RMN) în termen de 3 până la 6 luni după intervenția chirurgicală si apoi la fiecare șase luni, timp de cel puțin trei ani; ulterior anual, timp de până la 5 ani după nefrectomie radicală.

Pentru pacienții cu stadiul IV si boala nerezecabila chirurgical se recomandă o frecvență crescută a examinărilor comparativ cu pacienții cu stadi III.

Se recomanda istoric si examen fizic la fiecare 6-16 saptamani pentru pacientii care necesita terapie sistemica sau in functie de starea clinica.

Teste biochimice sunt recomandate in functie de necesitatile impuse de terapia folosita.

Se recomandă imagistica toracică (cu CT) și scanare abdominala (CT sau RMN) initial inainte de terapie si apoi la 6-16 saptamani si in functie de starea pacientului.