CANCERUL OVARIAN

Leziunile maligne ale ovarelor includ leziuni primare care i-au nastere din structurile normale ale ovarului și leziuni secundare cauzate de cancere care apar în altă parte a corpului. Leziunile primare includ carcinomul ovarian epitelial (70% din toate afecțiunile maligne ale ovarelor), tumori ale celulelor germinative, tumori stromale ale cordoanelor sexuale și alte tipuri mai rare. Metastazele ovariene sunt relativ frecvente, cele mai frecvente fiind diseminari de la un cancer de endometru, sân, colon, stomac și col uterin.

Deși au fost descrise mai multe tipuri histologice de tumori ovariene, mai mult de 90% din malignitățile ovariene sunt tumori epiteliale. Multe dintre acestea provin de fapt din trompele uterine.

Cauza exactă a cancerului ovarian nu este cunoscută. Cu toate acestea, au fost identificați mai mulți factori de risc (incluzand factori de reproducere și genetici).

Cancerul ovarian este cea mai frecventă cauză de moarte prin cancere ginecologice in Statele Unite. În întreaga lume, peste 200.000 de femei sunt estimate să dezvolte cancer ovarian în fiecare an și aproximativ 100.000 mor din cauza bolii. Riscul pe viață al unei femei de a dezvoltă cancer ovarian epitelial este de 1 din 70 de femei.

Boala precoce provoacă simptome minime, nespecifice sau fără simptome. Prin urmare, majoritatea cazurilor sunt diagnosticate într-un stadiu avansat. Prognosticul în cancerul ovarian este strâns legat de stadiul in momentul diagnosticului; astfel, prognosticul global pentru aceste paciente rămâne prost.

Tratamentul  standard implică intervenție chirurgicala agresiva, urmata de chimioterapie. Incorporarea chimioterapiei neoadjuvante a determinat  în unele situații, o îmbunătățire a morbidității și a supraviețuirii.

Din punct de vedere istoric, majoritatea teoriilor patofiziologice ale cancerului ovarian au inclus conceptul că începutul este dediferențierea celulelor care tapeteaza ovarul. În timpul ovulației, aceste celule pot fi încorporate în ovar, unde apoi proliferează. Cu toate acestea, noi dovezi indică faptul că majoritatea acestor tumori provin de fapt din fimbria(ciucurii exteriori) tubei uterine.

Cancerul ovarian deisemineaza în mod obișnuit la suprafețele peritoneale și la omentum. Diseminarea poate să apară prin extensie locală, invazie limfatică, implantare intraperitoneală, diseminare hematogenă sau pasaj transdiafragmatic. Distribuția intraperitoneală este cea mai comună și recunoscută caracteristică a cancerului ovarian. Celulele maligne se pot implanta oriunde in cavitatea peritoneala, dar sunt mai susceptibile de a se implanta in locurile de staza de-a lungul circulatiei lichidului peritoneal.  

Aceste mecanisme de diseminare reprezintă rațiunea de a efectua stadializarea chirurgicală, operația de chirurgie citoreductiva(debulking) și administrarea intraperitoneală a chimioterapiei. Spre deosebire de aceasta, răspândirea hematogenă este neobișnuită din punct de vedere clinic la începutul procesului de boală, deși nu este rara la pacientele cu boală avansată.

Cancerul ovarian reprezinta 4%  din toate cancerele diagnosticate si determina 5% din toate decesele prin cancer. Nu exista nici o ameliorare în supravietuire în ultimii 30 de ani, deoarece 65%-70% din toate cazurile sunt diagnosticate în stadiul III si IV de boala.

La nivel internațional, incidența variază de la 3,1 cazuri la 100 000 de femei în Japonia, până la 21 cazuri la 100 000 de femei din Suedia. În întreaga lume, peste 200.000 de femei sunt estimate să dezvolte cancer ovarian în fiecare an și aproximativ 100.000 mor din cauza bolii.

Cancerul ovarian epitelial apare cel mai frecvent la femeile albe din țările industrializate din nordul și vestul Europei și America de Nord și cel mai puțin frecvent în India și Asia. Femeile asiatice prezintă risc scăzut dacă nu se mută în America de Nord sau în Europa. Femeile scandinave și norvegiene au cel mai mare risc.

Cancerul ovarian este a sasea cauza de cancer la femeile din Europa (5% din toate cazurile de cancer). In Europa se estimeaza ca anual sunt diagnosticate 61.000 de cazuri si 39.000 decedeaza pin cancer ovarian. Riscul tumorilor epiteliale ovariene creste cu varsta, majoritatea aparind la femeile in peri sau postmenopauza. Tumorile de origine germinala sau embrionica sunt mai frecvente la femeile tinere. Mortalitatea generala a crescut timp de mai multi ani, dar apoi s-a oprit la sfarsitul anilor 1980.

Incidenta bruta in UE este de 18/100.000 de femei pe an si mortalitatea de 12/100.000 de femei pe an. Varsta medie la diagnostic este de 63 de ani. Incidenta creste cu varsta si atinge un peak  in decada a 8 a.

Pentru cancerul ovarian supravietuirea este in general scazuta. In Europa supravietuirea relativa a fost de 66%, 45% si 37% la 1,  3 si respectiv 5 ani de la stabilirea diagnosticului.  Supravituirea la 5 ani foarte buna a fost raportata pentru tumorile germinale la fetite (92%) si la adolescente si femeile tinere (95%).

În Statele Unite, incidența cancerului ovarian este de 12,1 la 100 000 de femei pe an, pe baza cazurilor din perioada 2008-2012.  Incidența cancerului ovarian a scăzut lent de la mijlocul anilor 1980; a scăzut cu 1,9% pe an în perioada 2004 – 2013. Cancerul ovarian este mai frecvent la albi decât la afro-americanii (12,8 față de 9,8 cazuri la 100 000 de femei pe an, respectiv).

Cancerul ovarian epithelial poate apăre la femei de la vârsta de 15 ani, dar vârsta medie la diagnosticare este de 63 de ani, iar majoritatea cazurilor sunt diagnosticate la femeile cu vârsta cuprinsă între 55 și 64 de ani. În Statele Unite, riscul estimat pe durata vieții este de 1,3%.

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 22.440 de cazuri noi de cancer ovarian vor fi diagnosticate in 2017 si 14.080 de femei vor muri de boala. Deși cancerul ovarian este a 17-a cauza de cancer la femei, este a cincea cauză de deces prin cancer la femei, reprezentând 5% din decesele cauzate de cancer – mai mult decât orice alt cancer ginecologic. Din 2004 până în 2013, rata mortalității cauzate de cancerul ovarian a scăzut cu 2,2% pe an.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul ovarian in anul 2012 a fost de 10,3/100.000 femei, reprezentand 5,2 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul ovarian pentru anul 2012 a fost de 5/100.000 femei, reprezentand 5,3 % din toate decesele prin cancer.

Cauza exactă a cancerului ovarian nu este cunoscută, dar au fost identificați mai mulți factori de risc.

1. Factori de reproducere

Paritatea este un factor de risc important. Riscul apariției cancerului ovarian epitelial este crescut la femeile care nu au avut copii și la cele cu menarha sau menopauză precoce. Femeile care au rămas însărcinate au un risc scăzut, de 50% pentru dezvoltarea cancerului ovarian în comparație cu femeile nulipare. Sarcinile multiple oferă un efect din ce în ce mai protector. Utilizarea contraceptivelor orale scade semnificativ riscul de apariție a cancerului ovarian.

Acești factori susțin ideea că riscul pentru cancerul ovarian este legat de ovulație. Două teorii cu privire la această relație au fost propuse. Teoria ovulației permanente sugerează că traumatismele epiteliale ovariene repetate cauzate de ruptura foliculară și reparația epitelială ulterioară au ca rezultat modificări genetice în epiteliul de suprafață. Teoria gonadotropinei propune ca stimularea persistentă a ovarelor de către gonadotropine, cuplată cu efectele locale ale hormonilor endogeni, crește proliferarea epitelială și activitatea mitotică ulterioară.

Astfel, probabilitatea cancerului ovarian poate fi legată de numărul de cicluri ovulatorii, iar condițiile care suprimă ciclul ovulator pot juca un rol de protecție. Suprimarea ovulației s-a dovedit ca diminua incidența cancerului. Deși tratamentul cu agenți care induc ovulația la femeile cu infertilitate s-a sugerat ca ar  creste incidența cancerului ovarian epitelial, acest lucru nu este dovedit.

Istoricul familial joacă un rol important în riscul de apariție al cancerului ovarian. Riscul pe viață pentru dezvoltarea cancerului ovarian este de 1,6% în populația generală. Acest risc este de 4-5% atunci când este afectat un membru de familiei de gradul întâi si crește la 7% atunci când sunt afectate 2 rude.

 5-10% din cazurile de cancer ovarian apar la o persoana cu istoric familial de boala. Doar un procent mic din aceste paciente au o anomalie genetică moștenită, iar riscul apariției acesteia crește odată cu puterea antecedentelor familiale. Cancerul ovarian epitelial ereditar apare la o vârstă mai mică (cu aproximativ 10 ani mai tânăra) decât cancerul ovarian epitelial neereditar, dar prognosticul poate fi oarecum mai bun.

Cancerul ovarian seros de grad înalt, s-a aratat prin analize genomice ca, este caracterizat prin mutații TP53 în aproape toate tumorile. Constatarile includ, de asemenea, o  prevalenta scazuta a mutatiilor somatice recurente, in alte 9 gene, incluzand NF1, BRCA1, BRCA2, RB1 si CDK12 .  Analizele au dezvăluit că semnalizarea NOTCH și FOXM1 sunt implicate în fiziopatologia cancerului ovarian seros.

Dovezile genomice au arătat că tumorile ovariene seroase și tumorile sânilor bazal-like au împărtășit o serie de caracteristici moleculare, cum ar fi tipurile și frecvențele mutațiilor genomice, ceea ce sugerează că tumorile maligne de ovar și sân poate avea o etiologie inrudita și raspunsuri potențial similare la unele dintre aceleași terapii.

Cel puțin două sindroame de cancer ovarian ereditar sunt identificate în mod clar, implicând fie (1) tulburări ale genelor asociate cu cancerul de sân, BRCA1 și BRCA2, fie (2) mai rar, genele din complexul sindromului Lynch II.

a). Sindromul cancerului san/ovar este asociat cu debutul precoce al cancerului mamar sau ovarian. Cancerul ovarian la aceste familii este caracterizat prin multiple cazuri de de cancer ovarian si san la generatii succesive, un debut relativ timpuriu(premenopauza) si dovada unei transmisii atat paterne cat si materne. Moștenirea urmează unei transmiteri autosomal dominante. Poate fi moștenit de la oricare dintre părinți.

Cele mai multe cazuri sunt legate de mutația genei BRCA1. BRCA1 este o genă supresoare tumorală care inhibă creșterea celulelor atunci când funcționează corespunzător; moștenirea alelelor mutante ale BRCA1 conduce la o creștere considerabilă a riscului de apariție a cancerului ovarian.

Aproximativ 1 din 4000 de persone poarta o mutație BRCA1. Unele populații au o rată mult mai mare de mutații BRCA1 și BRCA2, în special evreii Ashkenazi.  În familiile cu 2 rude de gradul întâi (mamă, soră sau fiică) cu cancer ovarian epitelial premenopauzal, probabilitatea ca o rudă de sex feminin sa aibe o genă BRCA1 sau BRCA2 afectată este in jur de 40%. Probabilitatea este mult mai scăzută atunci când boala apare la rude în postmenopauză.

Persoanele cu mutație genetică BRCA1 au un risc de 50-85% pe durata vieții de aparitie a cancerului de sân și un risc de aparitie  a cancerului ovarian epitelial de 15-45%. Cei care au o mutație genetică BRCA2 au un risc de 50-85% pe durata vieții de aparitie a cancerului de sân și un risc de aparitie a cancerului ovarian epitelial de 10-20%. Familiile cu mutații BRCA2 sunt expuse riscului de apariție a cancerului de prostată, laringe, pancreas și sân la barbati.

Sindromul ereditar s-ar datora mutatiei cromozomiale 17q 12-21 de pe gena BRCA1(81% din cazuri) si mai putin mutatiei cromozomului 13q de pe gena BRCA2. Modul de transmitere este autosomal dominant cu penetranta variabila, ceea ce implica ca o singura alela mutanta este suficienta pentru a promova cancerul de san sau de ovar si fiecare copil are 50% sanse de a mosteni o alela mutanta. La aceste familii riscul de cancer de san este de 35%-85% si pentru cancerul ovarian de 15%-60%.

Mutațiile germinale în genele BRCA1 și BRCA2 sunt asociate cu risc crescut de cancer mamar și ovarian; totuși, într-o investigație a variații genetice comune la locusul 9p22.2, a fost observat un risc scăzut de cancer ovarian la purtătorii unei mutații BRCA1 sau BRCA2.

b). Familiile cu sindrom Lynch II sau cu cancer colorectal non-polipoid ereditar( HNPCC) se caracterizează printr-un risc crescut de apariție a cancerului colorectal, endometrial, stomac, intestinul subțire, sân, pancreas și ovar.  Acest sindrom este cauzat de mutații în genele de reparare a ADN neadecvat. Mutațiile au fost demonstrate în genele MSH2, MLH1, PMS1 și PMS2.

Femeile cu antecedente de cancer mamar prezintă un risc crescut de apariție a cancerului ovarian epitelial.

Într-un studiu, secvențierea întregului genom identifică o mutație rară în gena BRIP1, care se comportă ca o gena supresoare tumorala clasica în cancerul ovarian.  Această alelă a fost, de asemenea, asociată cu cancerul de sân. Riscul pentru cancer ovarian a fost 12% si pentru cancer colorectal de 80%.

Ooforectomia profilactica. Pacientele cu istoric familial sugestiv de cancer ovarian mostenit trebuie sa li se ofere un consult si testare genetica.

Beneficiul potential al testarii genetice pentru mutatii BRCA includ identificarea femeilor cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian si cancer al sanului, permite maximizarea masurilor de supraveghere pentru detectare incipienta a bolii, posibilitatea de a oferii profilaxie chirurgicala, introducerea interventiilor farmacologice si a stilului de viata. In prezent beneficiul ooforectomiei profilactice nu a fost inca stabilit.  Femeile cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2 trebuiesc consiliate ca acest procedeu chirurgical este o optiune terapeutica posibila.

Numeroase rapoarte au descris aparitia cancerului peritoneal primitiv, similar cancerului ovarian la 1,8%-10,7% din pacientele care au suferit ooforectomie profilactica. Ooforectomia profilactica bilaterala poate furniza beneficiu pentru femeile cu risc crescut pentru cancer ovarian. Totusi acest procedeu nu este complet protector impotriva cancerului peritoneal.  Pacientele cu sindrom HNPCC trebuie consiliate genetic si trebuie sa li se ofere chirurgia profilactica(histerectomie si salpingo ooforectomie profilactica) pentru a reduce riscul malignitatilor ginecologice.

 Terapie anterioară cu hormoni

 Utilizarea de hormoni exogeni pentru simptomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori. Un risc scazut de cancer ovarian urmeaza utilizarii de contraceptive orale timp de 5-10 ani. Lactatia se asociaza cu un risc scazut de cancer ovarian.

Un studiu la nivel național, pe o perioadă de 10 ani, care a inclus toate femeile daneze în vârstă de 50-79 ani, a concluzionat că riscul de cancer ovarian este crescut cu terapia hormonală, indiferent de durata de utilizare, formulare, doza de estrogen, regimul, tipul de progestină și calea de administrare. Au fost urmărite aproape 1 milion de femei fără cancer sensibil la hormoni sau cu ooforectomie bilaterală.  Dupa o urmarire medie de 8 ani, au fost detectate 3.068 tipuri de cancer ovarian,  dintre care 2.681 au fost cancere epiteliale.

Utilizatoarele curente ale hormonilor au avut rate de incidență pentru toate cazurile de cancer ovarian de 1,38,  comparativ cu femeile care nu au luat niciodată terapie hormonală. Riscul a scăzut cu cât anii de la utilizarea ultimului hormon au crescut. Ratele incidenței la utilizatoarele actuale și la ne-utilizatoarele de hormoni au fost de 0,52 și respectiv 0,40 la 1000 de ani. Acest lucru se traduce prin aproximativ un cancer ovarian pentru aproximativ 8.300 de femei care primesc terapie hormonala in fiecare an.

 Factori de mediu

Dieta bogata in carne si saraca in vegetale se asociaza cu un risc crescut de cancer ovarian. Femeile care consuma cantitati mari de lapte sarac in grasimi, calciu sau lactoza au avut un risc scazut de cancer ovarian. Excesul ponderal confera o crestere moderata a riscului pentru cancer ovarian.

Expunerea la talc sau asbest poate initia carcinogeneza ovariana. La fumatoare exista un risc crescut de cancer ovarian in general si in special pentru tumorile mucinoase.

 Varsta

Cancerul ovarian epitelial este o boala a femeilor in varsta. Rata incidentei creste cu fiecare decada de viata si atinge peak-ul la sfarsitul decadei a 7-a . Cu exceptia formelor ereditare de boala, cancerul ovarian epitelial este necunoscut inainte de 4  de ani.

Utilizarea pulberii de talc pe vulva și perineu poate fi asociată cu un risc crescut de apariție a cancerului ovarian epitelial. Consumul ridicat de lactoză a fost asociat cu un risc crescut de cancer ovarian, dar dovezile care leagă lactoza și produsele lactate specifice de cancerul ovarian sunt contradictorii.

Screeningul in cancerul ovarian nu a dovedit ca reduce mortalitatea in populatia generala si nu este in prezent recomandat. Statistic prevalenta scazuta a cancerului ovarian in populatia generala(0,04%) face aproape imposibil screeningul eficient. S-ar recomanda screeningul femeilor cu risc crescut pentru cancer ovarian( sindromul cancerului ovarian ereditar). Atunci cand se face consta in : examen pelvin, ecografie transvaginala si Ca 125  anual.

Date randomizate nu sustin screening-ul de rutina pentru cancerul ovarian in populatia generala, iar screening-ul de rutină nu este în prezent recomandat de nicio societate medicala profesionala. Unii recomanda urmarirea femeilor cu factori de risc crescut (cele cu mutatii BRCA, cele cu istoric familial), folosind CA-125 si ultrasonografie endovaginală ca monitorizare. Totusi, validarea prospectivă a acestor teste rămâne evaziva.

 Tumorile epiteliale reprezintă histologia cea mai frecventa (90%) a tumorilor ovariene.

Alte histologii includ:

-Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale

-Tumorile celulelor germinative

-Carcinom peritoneal primar

-Tumorile metastatice ale ovarului

I . Tumori epiteliale  85-90%(toate pot fi benigne border line, maligne)

1. Chistadenocarcinom seros 75%-80%

2. Chistadenocarcinom mucinos 10%

3. Carcinomul endometrioid 10%

4. Carcinomul cu celule clare (mezonefromul (<1%))

5. Tumori Brenner < 1% (cu celule tranzitionale)

6. Carcinomul nediferentiat < 1%

7. Tumori epiteliale mixte

II. Tumorile celulelor germinale 10%

1. Disgerminom (secreta LDH)

2. Teratoame (nu secreta AFP si beta-HCG)

•    teratoame imature

•    teratoame mature

•    monodermale si înalt specializate

3. Tumorile sinusului endodermal (secreta AFP)

4. Carcinomul embrional (secreta AFP si beta-HCG)

5. Poliembriomul

6. Coriocarcinomul (secreta beta-HCG)

7. Forme mixte

II. Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale 8% sunt un grup heterogen de tumori rare care pot fi benigne sau maligne si histologia variaza de la bine diferentiat pana la nediferentiat.
Clasificare WHO	Patologie
1. Tumorile celulelor granuloase
Adult	Malign
Juvenil	Malign
2. Tecoame
Tecom tipic	Benign
Tecom luteinizat	Potential Malign
Tecom cu mitoze frecvente	Potential malign
3. Fibrom
Fibrom celular	Potential Malign
Fibrom celular cu mitoze crescute	Potential malign
Fibrosarcom	Malign
Tumora stromala cu elemente minore
de cordoane sexuale	Benign
Tumora stromala sclerozanta	Benigna
Tumora stromala in inel cu pecete	Benigna
Neclasificata	Potential Malign
4. Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Bine diferentiate	Potential malign
Diferentiere intermediara	Malign
Prost diferentiata	Malign
Tumora Seroli Leidig cu elemente heterologe	Malign
6. Tumori cu celule Seroli	Potential Malign
7. Tumori cu celule Leidig	Benign
8. Tumori cu celule stromale-Leidig	Benign
9. Tumori ale cordoanelor sexuale cu tubi anulari(SCTAT)	Malign
10.SCTAT microscopic asociat cu sindrom Peutz-Jeghers	Benign
11. Ginandroblastom	Malign/Potential malign
12. Tumori stromale ale cordoanelor sexuale neclasificate	Potential maligne
13.Tumori cu celule steroide	maligne

1. Metastaze de la tumori genitale

•    carcinom tubar

•    carcinom al colului uterin

•    carcinom corp uterin

2. Metastaze de la tumori ale sânului

3. Tumorile Krukenberg iau nastere în stroma ovariana si au caracteristic celule în inel cu pecete, bogate în mucina; sunt bilaterale. Tumora de origine este stomacul si rar colonul, sânul, tractul biliar

4. Metastaze ovariene de la un adenocarcinom colonic

5. Carcinoidul intestinal poate metastaza la ovar

6. Leucemile si limfoamele afecteaza bilateral ovarele

Tumorile epiteliale ovariene pot fi benigne, cu malignitate joasa (borderline) si maligne (invazive).

Tumorile epiteliale cu malignitate joasa (borderline) au un prognostic foarte bun comparativ cu tumorile maligne (invazive), apar predominent la femeile în premenopauza, tind sa ramâna limitate la ovar. Histologic ele nu au invazie stromala.

Tumorile epiteliale maligne se caracterizeaza histologic printr-un patern de crestere infiltrativ, dezorganizat, cu invazie stromala.

Gradul histologic (gradingul) este un factor prognostic independent la tumorile epiteliale.

G1- tumori epiteliale maligne bine diferentiate

G2- tumori epiteliale maligne moderat diferentiate

G3- tumori epiteliale maligne slab diferentiate

Cancerul ovarian epitelial se crede ca provine din epiteliul care acoperă fimbria(ciucuri exteriori) trompelor uterine sau ovarele, ambele derivate din epiteliul coelomic în dezvoltarea fetala. Acest epiteliu coelomic este, de asemenea, implicat în formarea canalelor mulleriene, de unde se dezvoltă trompele uterine, uterul, colul uterin și vaginul superior.

Patru subtipuri histologice principale, care sunt similare carcinomului, apar în mucoasa epitelială a colului uterin, uterului și a tubei uterine, după cum urmează:

-carcinom Seros (din tuba uterina)

-carcinoma Endometrioid (endometru)

-carcinom Mucinos (cervix)

-carcinom cu Celule clare (mezonefros)

Unele variații sunt observate în modelele de diseminare și distribuție a bolii în diferitele subtipuri histologice.

Tumorile epiteliale se găsesc ca leziuni parțial chistice cu componente solide. Suprafața poate fi netedă sau acoperită cu proeminențe papilare, iar chisturile conțin lichid, de la culoare de galben pai până la maro inchis sau hemoragic.

Cancerul ovarian epitelial se răspândește cel mai adesea inițial în cavitatea peritoneală. Boala metastatică se găsește adesea pe suprafețele peritoneale, în special pe suprafața inferioară a diafragmelor, firidele paracolice, vezica urinară și fundul de sac. Alte sedii comune sunt după cum urmează:

-Suprafața ficatului

-Mezenter și seroasa intestinului mare și mic

-Omentum

-Uter

-Ganglionii limfatici para-aortici și pelvieni

În afara cavității peritoneale, cancerul ovarian epitelial  poate disemina la cavitatea pleurală, în plămâni și în ganglionii limfatici. Prezența lichidului pleural nu indică neapărat boală în torace, iar malignitatea poate fi diagnosticată doar din punct de vedere citologic. Tumorile mucinoase au tendința de a forma mase dominante mari, în timp ce tumorile seroase papilare au o distribuție mai difuză și sunt mai frecvent bilaterale. Variantele endometrioide și cu celule clare manifestă mai frecvent invazie locală, boală retroperitoneală și metastaze hepatice.

Dovezi în creștere sugerează că o proporție mare a carcinoamelor seroase de grad înalt provin din epiteliul distal al tubei uterine sau din joncțiunea tuboperitoneală, mai degrabă decât epiteliul de suprafață ovarian. Carcinomul intraepitelial seros sau carcinomul invaziv incipient au fost găsite în până la 10% din trompele uterine ale purtătoarelor de mutație BRCA care au suferit o salpingo-oforectomie bilaterală profilactică. Studiile clinice, moleculare și genetice, precum și modelele in vitro și animale, au susținut și o origine tubală pentru carcinomul ovarian seros de grad înalt.

Aceste constatări au determinat sugestia că prevenirea cancerului ovarian la femeile selectate cu risc crescut ar putea fi mai bine realizată cu salpingectomie.

Tumorile cu potențial malign scazut(LMP- low malignant potential) sau tumorile de granita sunt o varietate distinctă de cancer ovarian epitelial care se comportă într-o manieră mult mai puțin agresivă și au un prognostic foarte favorabil. Aceste tumori cauzează o mare anxietate pacienților, iar conceptul de LMP uneori este dificil de explicat. Acestea cuprind aproximativ 20% din tumorile ovariene maligne. Vârsta medie a diagnosticului este mai mică decât pentru cancerul ovarian epitelial invaziv, la aproximativ 48 de ani și nu se observă un vârf major de incidență.

Aceste tumori sunt stadializate în mod identic cu cancerul ovarian epitelial, utilizând sistemul FIGO (Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrica). Spre deosebire de cancerul ovarian epitelial, cu toate acestea, majoritatea tumorilor LMP sunt diagnosticate in stadiul  I la prezentare, cu o distribuție după cum urmează:

Stadiul IA: 51%

Stadiul IB: 6%

Stadiul IC: 18%

Stadiul II-III: 15%

Stadiul IV: 2%

Tumorile cu potential malign scazut pot provoca o serie de simptome similare cu cancerul ovarian epitelial, incluzând creșterea circumferenței abdominale, masa abdominală, durere abdominală, sângerări uterine anormale, simptome urinare și simptome gastro-intestinale. Acestea pot fi asimptomatice și pot fi găsite la examenul fizic de rutină sau cu ecografie.

Tumorile maligne ale celulelor germinale (GCT), care includ disgerminomul, tumora sinusului endodermal, teratomul malign, carcinomul embrionar și coriocarcinomul, se presupune că provin din celulele germinale primitive din gonada embrionara. GCT ovariene sunt mult mai rare decât GCT testiculare la bărbați, iar o mare parte din dezvoltarea abordării managementului s-a bazat pe experiența cu GCT  la barbati.

Caracteristicile comune ale acestor tumori includ creșterea rapidă, o predilecție pentru diseminarea limfatică, mixtura frecventa de tipuri de tumori și un model predominant unilateral de invazie ovariană (cu excepția disgerminomului). GCT sunt mult mai frecvente la femeile tinere, dar uneori apar la sugari și femei în vârstă.

Multe GCT produc markeri tumorali care pot fi măsurați în sânge și apoi utilizați pentru a monitoriza răspunsul la tratament și pentru îngrijirea ulterioară. Tumorile sinusurilor endodermice secretă alfa-fetoproteina iar coriocarcinomul si disgerminomul secretă ocazional gonadotropină corionică umană beta (bHCG). Disgerminomul poate secreta lactat lactic-dehidrogenază și fosfatază alcalină placentară.

Nu s-au stabilit factori legați de etiologie, cu excepția unei incidențe crescute asociate cu gonadele disgenetice.

Deși aceste tumori pot fi asimptomatice și prezente ca o masă palpabilă, multe paciente prezintă dureri abdominale. Masa tumorala poate duce la durere acută datorată torsiunii, ruperii sau hemoragiei sau, pacientele pot prezenta distensie abdominală, sângerări vaginale sau febră.

Majoritatea sunt stadiul I și se limitează la ovar la momentul diagnosticării.

Acesta este cea mai frecventă GCT malignă și reprezintă 3-5% din toate malignitățile ovariene. Nouăzeci la sută(90%) apar la persoanele mai tinere de 30 de ani, iar 75% apar în a doua și a treia decadă, cu o vârstă medie de 22 de ani.

Disgerinoamele sunt bilaterale în 10-35% din cazuri. Cinci la sută(5%) apar la femeile fenotipice cu gonade anormale. Ele pot avea un cariotip 46XY cu disgeneză gonadică pură sau sindrom de insensibilitate la androgeni sau pot avea un cariotip 45X, 46XY cu disgeneză gonadală mixtă. Disgerminoamele pot fi mari și, de obicei, sunt solide, cu o suprafață exterioară netedă și o culoare  interioara roza. Majoritatea sunt limitate la ovar la diagnostic, dar aproximativ 25% din diserminoame în stadiul I au metastaze la nivelul ganglionilor limfatici.

Teratoamele sunt tumori ale celulelor  germinale, care sunt compuse din mai multe tipuri de celule derivate din unul sau mai multe dintre cele trei straturi germinale. Cuvântul teratom derivă din grecescul teras, adică monstru, pe care Virchow l-a inventat în prima ediție a cărții sale despre tumori, publicată în 1863. Teratoamele variază de la leziuni benigne, bine diferențiate (mature) chistice la cele care sunt solide și maligne (imature). În plus, teratomele pot fi monodermale și foarte specializate.  Rareori, în unele teratoame mature, anumite elemente (cel mai frecvent componenta scuamoasa) suferă transformare maligna.

În 1831, Leblanc a inventat termenul chist dermoid în literatura veterinară atunci când a îndepărtat o leziune care seamănă cu pielea, de la baza craniului unui cal, pe care el a numit-o  ” chist dermoid “. Atât termenul dermoid cât și teratom, rămân în uz general și adesea sunt utilizati interschimbabil cu diverse preferințe printre subspecialități. Primele implicații au fost că tumorile dermoide au elemente asemănătoare cu pielea și anexele acesteia, în timp ce teratoamele nu aveau astfel de limite. Tumorile dermoidele sunt acum recunoscute ca fiind adesea trigerminale și conținând practic orice tip de țesut.

Pentru cei care continuă să facă o distincție, dermoidele sunt tumori care mențin aranjamente destul de ordonate, cu țesuturi ectodermice și mezodermice bine diferențiate care înconjoară componente endodermice. Teratoamele, în special teratoamele solide, sunt lipsite de organizare; astfel, prezența unui anumit grad de organizare, un grad ridicat de diferențiere celulară și structura chistică diferențiază tumorile dermoide de teratoame.

Acesta este al doilea ca frecventa dintre GCT. Apare mai ales la femeile cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani, dar poate să apară si după menopauză. Tumora se răspândește cel mai frecvent la suprafețele peritoneale.

Tumora sinusului endodermic apare la vârsta medie de 18 ani, iar o treime apare înainte de pubertate. Carcinomul embrionar și choriocarcinomul sunt extrem de rare.

Acestea includ tumorile care apar din cordonul sexual, celule granuloase, celule Sertoli si stroma specializată a crestei genitale, celulele tecale și Leydig. Ele cuprind mai puțin de 5% din toate tumorile ovariene.

Deși tumorile celulor granuloase sunt maligne și tumorile celulare Sertoli-Leydig mai puțin, ele se comportă într-o manieră mult mai puțin malignă decât cancerele ovariene epiteliale. Tumorile benigne din grupul respectiv includ tecomul și fibromul. Tumorile celulelor granuloasei și tumorile celulare Sertoli pure secretă estrogen, în timp ce tumorile celulare Leydig și tumorile combinate Sertoli-Leydig deseori secreta androgeni.

Aceasta este cea mai frecventă tumoare maligna a cordoanelor stromale sexuale.  Nouazeci la suta din tumorile celulelor granuloase sunt in stadiul I la momentul diagnosticului. Această tumoare reprezintă aproximativ 2% din toate tumorile ovariene și poate fi împărțită în tipul adult (95%) și juvenil (5%) pe baza rezultatelor histologice. Tumora celulelor granuloase juvenilă este o variantă a tumorii cu celule granuloase, care este rareori malignă. De cele mai multe ori se prezintă la fete tinere cu pubertate precoce. Tumora este de obicei unilaterală, se limitează la ovar și poate fi tratata doar cu intervenția chirurgicală.

Tumora cu celule granuloase poate apare la orice vârstă, cu o vârstă medie in jur 50. Datorită secreției de estrogen, caracteristicile de prezentare depind de vârsta pacientei. Fetele prepubertar prezintă în mod obișnuit o dezvoltare sexuală precoce, femeile de vârstă reproductivă au menstruatii abundente sau neregulate, iar femeile aflate în postmenopauză pot avea sângerări postmenopauzale. La toate vârstele, tumora poate prezenta dureri abdominale acute datorită rupturii sau hemoragiei.

Aceste tumori sunt rare. Acestea au malignitate scăzută care produc, în mod tipic, androgeni și rareori estrogeni.

Carcinomul cu celule mici este un tip rar de carcinom care apare la femeile în vârstă de 2-46 ani. Acesta este adesea asociat cu hipercalcemia.

Cea mai obișnuită formă de sarcom în ovar este sarcomul mezodermic mixt sau carcinosarcomul.

Tumorile metastatice ale ovarului apar prin extensia directă și diseminarea prin sânge sau sistemul limfatic sau în cavitatea peritoneală. Locurile de origine includ endometrul, col uterin si sedii nonginecologice cum ar fi san, colon și stomac. Tumora clasică Krukenberg se referă la mărirea bilaterală a ovarelor prin metastaze de la un carcinom cu celule in inel cu pecete al stomacului.

CA125 este un antigen glicoproteic detectat prin utilizarea anticorpului monoclonal de șoarece OC125 crescut de la o linie celulară de cancer ovarian. CA125 nu este specific pentru cancerul ovarian epitelial și este crescut în afecțiuni benigne și maligne, incluzând menstruația, endometrioza, inflamația pelvină, boli de ficat, boli renale și pulmonare. CA 125 creste si in cancerul endometrului, sânului, colonului, pancreasului, plămânului, stomacului și ficatului. De asemenea, este crescut la 6% dintre femeile care nu au cancer ovarian epitelial.

Deși CA125 este crescut la 83% dintre femeile cu cancer ovarian epitelial, aceasta este crescut numai la 50% dintre cele cu boală în stadiul I.

CA –125 are  valorile normale < 35U/ml. Este secretat de tumorile epiteliale fiind markerul tumoral standard în evaluarea unei mase tumorale pelvine. La femeile în postmenopauza cu tumori pelvine si valori crescute ale CA-125 se recomanda laparotomie. La femeile în premenopauza valorile CA –125 trebuie sa depaseasca 65-200U/ml pentru a diferentia un chist benign de un chist malign. În chistele ovariene functionale nivelul CA-125 este stabil sau scade în timp ce în chistele maligne valorile CA-125 cresc pe perioada urmaririi. Nivelul CA–125 este crescut la 80% din femeile cu cancer ovarian avansat. Este util atunci când a fost crescut preoperator iar evaluarea postoperatorie confirma sau nu eficienta terapiei.

CA125 este exprimat in multe tumori epiteliale ovariene. Niveluri crescute de CA125 au fost observate mai frecvent la femeile cu carcinom ovarian (82%) decat la femeile din populatia generala (1%), femeile cu boli benigne (6%) sau femeile cu cancere nonginecologice (28,5%). Nivelurile CA125 sunt crescute la 23%-50% din cazuri cu stadiul I si in 90% din pacientele cu stadiul II. Un nivel crescut al CA125 poate confirma o suspiciune de cancer ovarian la o femeie in postmenopauza in special in prezenta unei mase pelvine. Un nivel normal al CA125 nu poate fi luat ca o garantie impotriva malignitatii, deorece pina la 25% din cancerele ovariene au markeri tumorali negativi. In plus la femeile in premenopauza multe afectiuni ginecologice sunt cunoscute ca se asociaza cu niveluri crescute ale CA125. Exemple includ leiomioamele uterine, endometrioza si sarcina si toate pot fi aditional asociate cu masa pelvina anormala. Boala hepatica si pulmonara si alte malignitati pot deasemenea determina cresteri ale CA125 limitind in plus utilizarea lui ca un mijloc diagnostic primar.

Recent determinarea sanguina a acidului lisofosfatidic (LPA), care poseda activitati similare factorului mitogenic si de crestere a fost studiat la pacientele cu cancer ovarian.

AFP este secretata de tumora sinusului endodermal si carcinomul embrional

Beta-HCG este secretata de carcinomul embrional si coriocarcinom. Ele sunt utile în recunoasterea preoperatorie a tumorilor celulelor germinale care le secreta. Urmarirea nivelului AFP si beta-HCG este eficienta în aprecierea eficacitatii tratamentului chiar si atunci când nu au fost crescute preoperator.

LDH si fosfataza alcalina placentara se secreta in disgerminoame si pot fi utile pentru monitorizarea bolii.

Cancerul ovarian nu produce multe simptome in stadiile incipiente. Acesta este motivul pentru care 75-80% din cazuri se depisteaza in stadii avansate. Majoritatea pacientelor prezinta simptome cu 6-12 luni inaintea depistarii cancerului ovarian. Simptomele care apar in stadiile tardive se datoresc presiunii intraabdominale produsa de tumora care creste.   Nu se cunoaste ce procent din cancerele ovariene in stadii incipiente produce simptome.  Aproape jumatate din cazuri prezinta simptome cu cel putin 3 luni inainte de a fi depistate iar 11% prezinta simptome cu mai mult de 1 an. Simptomele cele mai frecvente sunt nespecifice si pot fi determinate de o serie de alte boli necanceroase.

Numai 20% din pacientele cu cancer ovarian sunt diagnosticate intr-un stadiu incipient cind boala este curabila.

89% din femeile cu cancer ovarian incipient si 97% din pacientele cu cancer ovarian avansat au simptome cu 6-12 luni inaintea stabilirii diagnosticului

Totusi daca o femeie prezinta brusc unul din urmatoarele simptome si daca acestea persista mai mult de 2-3 saptamini, atunci se impune un examen clinic ginecologic si explorari paraclinice in scopul depistarii unui eventual cancer ovarian.

Cele mai frecvente simtome sunt:

–    Balonare abdominala, hainele devin stramte

–    Durere abdominala sau pelvina, presiune abdominala, senzatia de „ghiftuit”.

–   Simtome gastrointestinale (eructatii-ragaieli, indigestie, greturi, modificari ale tranzitului intestinal, constipatie sau diaree).

–    Scurgere sau singerare vaginala

–    Tulburari urinare: mictiune iminenta, arsuri la urinat

–    Oboseala si sau febra

–    Durere sau singerare in timpul actului sexual

–    Durere lombara

–    Dispnee (dificultate in respiratie)

Pentru aceste cazuri se recomanda examen clinic pelvin si rectal, ultrasonografie transvaginala si markerul tumoral CA -125. Testul CA 125 poate omite jumatate din pacientele cu cancer ovarian, iar jumatate din teste sunt fals pozitive.

Cancerul ovarian nu produce simptome specifice. In stadiul incipient pacienta acuza urinare frecventa sau constipatie si ocazional distensie abdominala inferioara, presiune si durere. Cancerul ovarian se poate prezenta ca o urgenta chirurgicala secundar torsiunii sau rupturii tumorii ovariene. In boala avansata pacientele se prezinta cu simtome legate de ascita, invazia intestinului si a epiplonului incluzind distensie abdominala, tensiune abdominala, constipatie, greturi sau satietate timpurie. Cel mai important semn este prezenta masei pelvine la examenul rectovaginal.

O masa pelvina fixata, neregulata, solida, este inalt sugestiva de malignitate ovariana. Diagnosticul de masa pelvina necesita in cele din urma o lapararatomie exploratorie.

Cand se suspecteaza cancer ovarian se recomanda o examinare pelvina. Daca masa anexiala palpabila este detectata la femeile in postmenopauza se recomanda laparotomie exploratorie. La femeile in premenopauza se recomanda o perioada de observatie numai daca masa anexiala nu este clinic suspecta (mobila, in majoritate chistica, leziunea este unilaterala si mai mica de 8 cm.

In general observatia nu trebuie sa dureze mai mult de 2 luni, in care perioada se utilizeaza supresie hormonala. Daca masa tumorala nu regreseaza sau daca creste in dimensiuni trebuie efectuata laparotomia exploratorie.

In lume riscul pe viata al femeilor pentru cancerul ovarian este de 1 din 70 de femei. In SUA acest risc este de 1 din 55 de femei.

Studiile de imagistică utilizate în cancerul ovarian includ ultrasonografia, radiografia toracica, tomografia computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (RMN).  Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu are un rol stabilit în diagnosticul tumorilor maligne ovariene primare.

Ultrasonografia este cea mai utilă investigare inițială la o pacienta care are o masă pelviană. Aceasta poate defini morfologia tumorii pelvine. În plus, poate determina dacă masele mari sunt prezente si în alte părți ale abdomenului, inclusiv în ficat.

Radiografia sau CT toracic se efectuează în mod obișnuit, deoarece sunt utile pentru a ajuta la excluderea efuziunilor pleurale sau a diseminarii pulmonare a bolii maligne de ovar.

Principalul avantaj al utilizării RMN în evaluarea masei ovariene este capacitatea de a folosi această modalitate în caracterizarea țesutului. Prezența grăsimilor, a hemoragiei, a mucinei, a lichidului și a țesutului solid în cadrul unei mase tumorale ovariene poate fi determinată cu ajutorul RMN. Abilitatea de a caracteriza țesutul în acest fel este cea mai utila in a determina dacă o masă este cu siguranță benignă.

În multe cazuri, CT este complementar stadializarii chirurgicale. CT poate identifica posibile locații de boală neașteptată, cum ar fi peritoneul pelvin, ganglionii paraortici, diafragm și torace.

La pacienții cu carcinomatoza difuza și simptome GI, poate fi indicata o evaluare a tractului gastrointestinal, incluzand  una din următoarele:

-Endoscopie superioară și/sau colonoscopie

-Radiografie cu Bariu a colonului(irigografie)

-Radiografie cu bariu a stomacului

Aspirația cu acul fin (FNA) sau biopsia percutanată a unei mase anexiale nu este recomandată în mod obișnuit. În cele mai multe cazuri, această abordare poate servi doar la întârzierea diagnosticării și tratamentului cancerului ovarian. În schimb, dacă este prezentă o sugestie clinică de cancer ovarian, pacienta trebuie supusa unei evaluări chirurgicale pentru diagnostic și stadializare.

FNA, biopsia percutanată sau paracenteza diagnostică trebuie efectuate la pacientele cu carcinomatoză difuză sau ascită fără o masă ovariană evidentă și la pacientele care vor fi tratate cu chimioterapie neoadjuvantă

Tratamentul preoperator ar trebui să includă și mamografie pentru femeile cu vârsta peste 40 de ani care nu au avut o mamografie recentă. Acest lucru este deosebit de important pentru femeile cu tumori producătoare de estrogeni, deoarece acestea pot crește riscul malignităților la sân.

În plus, cancerele de sân pot metastaza la ovare, adesea bilateral. Mamografia poate ajuta la excluderea posibilității unui neoplasm primar nonginecologic la nivelul sânului.

Toate subtipurile histologice ale cancerului ovarian endotelial au variante seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare și Brenner cu potențial malign scăzut (PML); caracteristica esențiala a lor este faptul că nu exista nicio invazie. Tipurile mucinos și seros sunt cele mai frecvente. Invazia este dificil de interpretat în tumorile mucinoase, iar caracteristica microscopică necesară este stratificarea epitelială care depășește 3 straturi celulare, cu atipie nucleară asociată. Tumorile ovariene necesită o examinare patologică foarte atentă, cu un număr suficient de secțiuni luate pentru a asigura evaluarea adecvată. Trebuie acordată o atenție deosebită interpretării secțiunilor înghețate a tumorilor mucinoase mari la momentul intervenției chirurgicale.

Tumorile seroase  de granita sunt, de obicei, uniloculare;  mai frecvent bilaterale decât tumorile de granita mucinoase și sunt pline cu lichid seros clar. Suprafața exterioară este, în mod normal, netedă, dar se pot observa excrescențe pe suprafața exterioară și proeminențe papilare în interior. Tumorile  LMP mucinoase sunt multichistice cu o suprafață exterioară netedă. Ambele tipuri pot fi mari.

Tumorile cu potential malign scazut(LMP) pot metastaze în întreaga cavitatea abdominală și în altă zone. Metastazele pot fi diferențiate microscopic in cele fără invazie și cele cu invazie.

Cancerul ovarian este clasificat in stadii de la I la IV folosind stadializarea FIGO(Federatia Internatională de Ginecologie si Obstetrică) si AJCC .  Cele mai multe paciente se prezinta cu stadiu III de boala.

Gradarea patologica este an important factor de prognostic si este utilizata în selectarea terapiei, in principal  pentru stadiul incipient al bolii. Gradingul este etichetat ca 1, 2 sau 3. Unii patologi recomanda ca gradarea cancerului ovarian să fie clasificata in cancere ovariene cu grad scăzut(majoritatea tumorilor seroase cu grading 1)  si grad înalt (majoritatea tumorilor seroase cu grading 2 si 3).

Evaluarea preoperatorie trebuie sa includa examen hematologic si biochimic, radiografie pulmonara, ecografie transvaginala si CA 125. Pacientele cu ascita si fara masa pelvina trebuie sa efectueze un CT sau RMN pelvi-abdominal pentru a exclude o tumora hepatica sau pancreatica. Colonoscopia si radiografia gastrica sunt indicate daca pacienta prezinta anemie severa si scadere ponderala sau daca exista semne clinice de obstructie intestinala.

Pentru stadializare se recomanda:

– istoric, examen clinic complet, examen genital,

– evaluarea riscului genetic(nu trebuie sa intarzie tratamentul primar)

– hemoleucograma, teste biochimice,

– radiografie pulmonara, ecografie abdominala,

– evaluare gastrointestinala daca este clinic indicat

– C.T. /RMN abdominal,

– CA 125 sau alti markeri tumorali daca sunt indicati

– laparotomie cu explorarea cavitatii abdominale

– examenul histopatologic al pieselor recoltate

– revizuirea examenului histopatologic

– stadializarea se bazeaza pe datele gasite la explorarea chirurgicala,

În absența bolii metastatice extra-abdominale, stadializarea definitivă a cancerului ovarian necesită o laparotomie. Rolul intervenției chirurgicale în stadiul IV al bolii rămâne să fie stabilit.

Procedura de stadializre

Stadializarea chirurgicala necesită o evaluare chirurgicală extensivă efectuată de un oncolog ginecologic cu experiență, care utilizează o laparotomie printr-o incizie verticală pentru a explora întregul abdomen superior. FIGO a definit ca stadializare optimă pentru cancerul ovarian trebuie sa includa inspecția și palparea  tuturor suprafețelor peritoneale, spălare peritoneală, histerectomie totală, salpingo-oforerectomie bilaterală, omentectomie, biopsii peritoneale ale oricărei leziuni suspecte pentru metastaze sau biopsii peritoneale oarbe (diafragmul drept, firida para-colica dreapta și stânga, pereții laterali pelvieni ai fosei ovariene, peritoneul vezicii urinare și al fundului de sac) în absența bolii macroscopice.  În prezența metastazelor peritoneale mai mici de 2 cm in diametrul cel mai mare se recomanda biopsia ganglionilor limfatici iliaci și para-aortici.  Corectitudinea stadializarii și a tratamentului postoperator în consecință depinde de competențele chirurgului operator. O stadializare chirurgicală optimă se realizează în 97% din cazuri, dacă intervenția chirurgicală este efectuată de un oncolog ginecologic cu experiență, comparativ cu un ginecolog (53%) sau un chirurg general (35%). Supraviețuirea pe o perioadă de cinci ani și supraviețuirea fără boală pentru pacientele din stadiul I-II, stadializate chirurgical de către un oncolog ginecologic, au fost semnificativ îmbunătățite în comparație cu pacientele operate de un chirurg non-oncolog.

Categoria TNM	Std.FIGO
Tx		Tumora primara nu poate fi evaluata
T0		Nu exista semne de tumora primara
T1		Tumora este limitata la ovare
Ta1	IA	Tumora este limitata la un ovar, capsula intacta. Nu exista  tumora pe suprafata ovarului. Nu exista celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal
T1b	IB	Tumora este limitata la ambele ovare,  capsulele intacte, fara tumora pe  suprafata ovariana. Nu exista celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.
T1c	IC	Tumora este limitata la unul sau ambele ovare cu una din urmatoarele: capsula rupta, tumora pe suprafata ovariana, celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.
T2	II	Tumora afecteaza unul sau ambele ovare cu extensie pelvina si/sau implante
T2a	IIA	Extensie si/sau implante pe uter si/sau  trompe. Fara celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal
T2b	II B	Extensie la alte tesuturi pelvine, fara celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal
T2c	II C	Extensie pelvina (2a sau 2b) cu celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal
T3 si/sau N1	III	Tumora invadeaza unul sau ambele ovare cu metastaze peritoneale confirmate microscopic în afara pelvisului si/sau metastaze ganglionare limfatice regionale.Metastazele hepatice superficiale sunt clasificate ca stadiul III. Tumora este limitata la pelvis dar exista extensie maligna verificata histologic la intestinul subtire sau oment.
T3a	III A	Metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului
T3b	III B	Metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului < 2 cm în diametrul cel mai mare
T3c	III C	Metastaze peritoneale în afara pelvisului  > 2 cm în diametrul cel mai mare si/sau
N1	III C	Metastaze în ganglioni limfatici regionali
M1	IV	Metastaze la distanta (se exclud metastazele peritoneale). Daca efuziunea pleurala este prezenta trebuie sa existe citologie pozitiva pentru a fi clasificata ca stadiul IV. Metastazele hepatice parenchimatoase sunt clasificate ca stadiul IV.

Extensia bolii se face pe cale:

-intraperitoneala: Cancerul ovarian deobicei disemineaza prin insamintare locala in cavitatea peritoneala urmata de implantarea pe peritoneu si prin invazie locala a intestinului si a vezicii urinare.

– pe cale limfatica retroperitoneal. Incidenta ganglionilor pozitivi in timpul laparotomiei primare a fost raportata la 24% din pacientele cu stadiul I, 50% din pacientele cu stadiul II, 74% din pacientele cu stadiul III si 73% din pacientele cu stadiul IV. In acest studiu ganglionii pelvini au fost implicati la fel de des ca si ganglionii paraaortici. Celulele tumorale pot deasemenea bloca limfaticele diafragmatice.  Impiedicarea drenajului limfatic al peritoneului se crede ca joaca un rol in aparitia ascitei din cancerul ovarian. Deasemenea diseminarea transdiafragmatica la pleura este comuna.

– pe cale hematogena: metastaze hepatice, pulmonare, osoase

1. Abdomen acut prin ruptura tumorii ovariene
2. Ascita neoplazica
3. Pleurezie neoplazica
4. Carcinomatoza peritoneala
5. Ocluzie intestinala
6. Metastaze hepatice, pleurale, pulmonare

– Anexita cronica

– Sarcina extrauterina la o femeie de varsta fertila

– Chisturi ovariene

– Hidrosalpinx/pyosalpinx

– torsiune ovariană

– Masă retroperitoneală

– ascita

– Anomalii uterine

– Tumori benigne uterine: fibrom uterin

– Leziuni benigne ale corpului uterin

– Aderente intestinale/epiploon

– Tumorile apendiculare

– Cancer de colon

– Adenocarcinomul gastric

– Carcinom gastro-intestinal metastatic

– Abcesul pelvin

– Rinichi pelvini

– Chistul peritoneal

– Chistul de uraca

– Distensia vezicii urinare/retenția urinară

Masa palpabila/suspecta pelvina  și/sau ascita, distensie abdominala și/sau simptome fără sursă de malignitate (adică, balonare, durere abdominală/pelvina, dificultăți de a mânca sau enzatie de satietate rapida, simptome urinare, polakiurie, senzatie iminenta de a urina.

-istoric familial

-examen clinic pelvi abdominal

-rgr. toracica sau CT toracic daca se indica clinic

-Hemograma completa,  profil biochimic cu teste functionale hepatice

-evaluare GI pentru histologie mucinoasa

-egografie abdomino-pelvina sau CT/RMN pelvi-abdominal daca se indica clinic

– PET/CT sau RMN pot fi indicate pentru leziuni nedeterminate dacă rezultatele vor modifica  managementul.

– CA 125 sau alti markeri tumorali daca se indica clinic. Alti markeri tumorali pot include inhibina, gonadotrofina corionica umana beta(Β-hCG), alfa-fetoproteină, lactat dehidrogenază (LDH) și antigenul carcinoembrionar (CEA).

1. Tratamentul primar in functie de stadiul clinic la prezentare

-Daca pacienta este tanara,  doreste sa ramana fertila si are stadiul IA sau IC, dar nu stadiul IB si/sau tumorile cu risc scazut (stadiu incipient, gradul 1, tumori de granita) se recomanda salpingo-ooforectomie unilaterala (prezervand uterul si ovarul contralateral) si stadializare chirurgicala.

-Daca pacienta este tanara, doreste sa ramana fertila si are stadiul IB se recomanda histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală si stadializare chirurgicala.

-daca pacienta are stadiu clinic IA-IV si nu doreste sa ramana fertila, se recomanda histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală plus stadializare chirurgicala si chirurgie citoreductiva daca este necesar.

-daca pacienta are stadiu clinic III-IV bulky sau nu, sunt candidate bune pentru chirurgie, se recomnda confirmare histologica (prin core biopsy de preferat). Se recomanda CHT neoadjuvanta (categoria1) plus/minus chirurgie citoreductiva de interval (IDS) cu  histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală(TAH/BSO).

Toate pacientele cu cancer ovarian, cancer tubar sau cancer peritoneal primar trebuie trimise pentru evaluarea riscului genetic. Tratamentul primar nu trebuie întârziat pentru recomandările privind consilierea genetică.

-istoric familial

-trimitere pentru evaluarea riscului genetic

-rgr. toracica sau CT toracic daca se indica clinic

-Hemograma completa, profil biochimic cu teste functionale hepatice

-revizuirea examenului patologic

-egografie abdomino-pelvina sau CT/RMN pelvi-abdominal daca se indica clinic

– CA 125 sau alti markeri tumorali daca se indica clinic. Alti markeri tumorali pot include inhibina, gonadotrofina corionica umana beta(Β-hCG), alfa-fetoproteină, lactat dehidrogenază (LDH) și antigenul carcinoembrionar (CEA).

-diagnostic tisular din sediile metastatice

1.Pentru pacientele cu stadiul IA si IB,  G1, se recomanda stadializare chirurgicala, daca stadiul este confirmat nu mai necesita niciun tratament adjuvant

2. Pentru pacientele cu std IA, IB (G2), la care se suspecteaza boala minima reziduala, se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare.

Pentru pacientele cu std IA, IB (G2), la care nu se  suspecteaza boala minima reziduala, se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare sau 6 cicluri de Chimioterapie.

Cancerul ovarian seros este gradat de anatomopatologi fie de grad scăzut (cele mai multe tumori seroase de grad 1), fie de grad înalt (cele mai multe tumori seroase de gradul 2 si 3).

3.Pentru pacientele cu std IA, IB (G3) sau stadiul IC sau histologie cu celule clare, la care nu se suspecteaza boala inima reziduala se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare sau 6 cicluri de Chimioterapie.

Pentru pacientele cu std IA, IB (G3) sau stadiul IC sau  histologie cu celule clare, la care se suspecteaza boala inima reziduala se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare.

4.Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala, care au boala considerata nerezecabila, se recomanda chimioterapie 6-8 cicluri. Dupa 3-6 cicluri de chimioterapie se efectueaza chirurgie de completare.

Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala, care au boala considerata potential rezecabila, se recomanda chirurgie tumorala de citoreductie.

 I Boala limitată cuprinde stadiu I de carcinom ovarian. În funcţie de caracteristicile tumorii primare pacientele cu boală limitată au fost separate în două grupuri.

     – gradul histologic G1

     – capsula intactă

     – fără tumoră pe suprafaţa externă a ovarelor

     – citologie peritoneală negativă

     – fără ascită

     – invazia limitată la ovare

2. Pacientele cu risc crescut de recidivă: std.I A, I B, G2, G3, I C (G1,2,3), histologie cu celule clare

     -gradul histologic 2 si 3

     -ruptura capsulei ovariene

     -tumoră pe suprafaţa externă

     -citologie peritoneală pozitivă

     -ascită

     -invazie tumorală în afara ovarelor

Nu se recomandă tratament adjuvant postoperator.

Se recomanda observatie sau 3-6 cicluri de Chimioterapie

Se recomandă chimioterapie adjuvantă postoperatorie 3- 6 cicluri.

2.Carboplatin/ Paclitaxel, intravenos, la 3 saptamani(categoria 1)

3 Carboplatin/ Paclitaxel, intravenos, saptamanal(categoria 1) la paciente in varsta, comorbiditati

4.Carboplatin/Docetaxel, intravenos

 Postoperator la pacientele cu stadiul II si III cu citoreductie optimala, tumori macroscopice < 1 cm, se recomanda chimioterapie combinata IV/IP cu Carboplatin /Taxani sau chimioterapie IV cu Carboplatin/Taxani 6-8 cicluri. Chirurgia de completare se indica in functie de raspunsul tumoral si de potentialul de rezecabilitate.

–Pentru pacientele cu cancer ovarian stadiul III voluminos sau stadiul IV, care sunt candidati neadecvatii pentru tratamentul chirurgical datorita comorbiditatilor sau extensiei bolii, se recomanda chimioterapie neoadjuvanta intravenos, 3-6 cicluri(taxani/carboplatin) urmata de citoreductie primara de interval. Diagnosticul in aceste cazuri se stabileste prin aspiratie tumorala cu ac fin(FNA), biopsie sau paracenteza.

Chirurgia  citoreductivă sau debulking reprezintă o chirurgie agresivă menită să înlăture tumora macroscopică în totalitate. Operaţia include histerectomie abdominală totală şi salpingo-ooforectomie bilaterală, omentectomie completă, biopsia/excizia ganglionilor pelvini şi lomboaortici, rezecţia leziunilor metastatice de pe suprafaţa peritoneală şi de pe intestine.

Scopul chirurgiei citoreductive optimale este înlăturarea completă a tuturor tumorilor palpabile sau vizibile, iar boala reziduală să fie mai mică de 1 cm în diametrul cel mai mare.

Chirurgia citoreductivă suboptimală este atunci când boală reziduală este mai mare de 1 cm în diametrul cel mai mare. Supravieţuirea pacientelor cu boală reziduală optimală a fost de 25-40 luni, comparativ cu 10-18 luni la cei cu boală suboptimală. Beneficiul chirurgiei citoreductive este înlăturarea maselor tumorale mari cu aprovizionarea vasculară proastă, care au o fază de creştere mai lentă, lăsând pe loc tumori mai mici care sunt mai sensibile la chimioterapie.

Pentru stadiul IV chirurgia citoreductivă optimală nu este recomandată la pacienţii cu:

    – boală hepatică parenchimatoasă

    – ganglioni inghinali măriţi

    – ganglioni supraclaviculari

    – metastaze parenchimatoase pulmonare

    – boală tumorală ce implică hilul hepatic sau splenic vizualizate la C.T.

    – metastazele mediastinale

Rolul chirurgiei citoreductive in stadiul IV ramaine controversat. S-a ajuns la un consens in sensul ca pacientele cu stadiul IV numai cu efuziune pleurala, sau cu un singur ganglion supraclavicular sau cu o singura metastaza cutanata pot fi tratate ca si stadiul III de boala. Totusi chirurgia citoreductiva extensiva la pacientele cu metastaze hepatice sau pulmonare nu aduce niciun beneficiu.

Pentru pacientele cu stadiul IV cu sau fără chirurgie citoreductivă se recomandă 6-8 cicluri de polichimioterapie.

Tratamentul chirurgical trebuie urmat de chimioterapie postoperatorie in functie de rezultatul postoperator. Tratamentul chirurgical de citoreductie trebuie recomandat la toate pacientele cu stadiul II-IV cu boala reziduala potential rezecabila.

Remisiunea clinică completă este definită de inexistenta oricarei dovezi obiective a bolii (examenul fizic negativ, nivel normal al  CA-125, CT negativ cu ganglioni limfatici < 1cm).

Stadiul I – remisiune completa: se recomanda  observatie

Stadiul II, III, IV .

–  observatie sau

– trial clinic sau

– Pazopanib sau(categoria 2B) sau

– Paclitaxel (categoria 2B)

Daca este remisiune partiala, sau progresie, se recomanda:

– terapia recurentei,

– terapie de sustinere sau

-includere intr-un trial clinic.

Daca s-a obtinut remisiune completa si apare recidiva < 6 luni de la terminarea chimioterapiei se recomanda:

-trial clinic si/sau

-terapia recurentei si/sau

-best suportive care.

Daca s-a obtinut remisiune completa si apare recidiva > 6 luni de la terminarea chimioterapiei se recomanda:

-trial clinic

-terapie pe baza de platina x 6 cicluri, preferata pentru prima recurenta sau   

-terapia recurentei si/sau

-cea mai buna terapie de sustinere

Tratamentul primar pentru cancerul ovarian constă din stadializare chirurgicala si citoreductie, urmată la cei mai multi pacienti de chimioterapie sistemica.

Tratamentul chirurgical initial consta din laparotomie de stadializare, incluzand o histerectomie  abdominală totală(HAT) si BSO(salpingo-oofrectomie bilaterala).

Pentru o pacienta tânăra care doreste să mentină fertilitatea, salpingo-ovarectomie unilaterala (OSU) (conservarea uterului si ovarului contralateral) poate fi adecvată pentru paciente selectate cu  tumori stadiul  I (stadiul IA si 1C, dar nu si IB) si/sau tumori ovariene cu risc scăzut (adică, în stadiu incipient, grad scazut de invazivitate, tumori ovariene cu potential malign scazut).

Stadializarea chirurgicală trebuie să fie totusi efectuata pentru a exclude un stadiu mai mare de boala oculta, pentru că datele arată ca aproximativ 30% dintre pacientele care au suferit o interventie chirurgicală completă sunt suprastadializate.

Pentru a rezuma raportul operativ, chirurgul descrie următoarele: 1)extensia initiala a bolii; 2) cantitatea de boală reziduală; 3) dacă rezectia este completă sau incompletă.

– la intrarea în abdomen, aspirarea ascitei sau lavajul peritoneal trebuie efectuate pentru examen citologic peritoneal.

– toate suprafetele peritoneale trebuie sa fie vizualizate si orice suprafata sau adeziune peritoneala suspecta de metastaze, trebuie să fie selectiv excizată sau biopsiata. În lipsa oricărei zone suspecte, biopsii peritoneale aleatorii trebuie fi luate din pelvis, firidele paracolice si suprafetele diafragmatice(razuirea diafragmului pentru coloratie Papanicolaou este o alternativă acceptabilă).

– histerectomie si BSO trebuie sa fie efectuate cu încercarea de a păstra intactă o masă încapsulata în timpul îndepărtării.

– pentru paciente selectate care doresc sa pastreze fertilitatea, salpingo-ooforectomia unilaterala(SOU)

– omentectomia trebuie efectuata.

– disectia ganglionilor limfatici paraaortici poate fi realizată prin razuirea tesutului limfatic din jurul aortei si venei cave bilateral cel putin pana la nivelul arterei mezenterice inferioare si de preferintă, la nivelul vaselor renale.

– metoda preferată de disectia a ganglionilor limfatici pelvini este indepartarea  ganglionilor limfatici din jurul vaselor iliace comune, vaselor iliace externe, vaselor hipogastrice, fosa obturatorie, minim anterior de nervului obturator.

În general, trebuie facut orice efort de a realiza citoreductie maximala. Boală reziduală <1 cm  defineste citoreductia optimala; totusi, eforturi maxime trebuie să fie făcute pentru a elimina toata boala macroscopica, deoarece aceasta ofera rezultate superioare de supravietuire.

– Aspirarea ascitei (dacă este prezenta) trebuie efectuata pentru examenarile citologice peritoneale. Tot omentul implicat trebuie să fie eliminat.

– ganglionii suspecti si/sau măriti trebuie sa fie rezecati, dacă este posibil.

– La pacientele cu noduli tumorali în afara pelvisului ≤ 2 cm (stadiu III B) trebuie sa se efectueze disectia ganglionilor limfatici pelvini si para-aortici bilateral.

– Procedurile care pot fi considerate pentru citoreductia chirurgicala optimala (în toate stadiile II, III, IV) includ rezectia intestinului si/sau apendicectomie, jupuirea diafragmei sau a suprafetelor peritoneale, splenectomie, cistectomia partiala si/sau ureteroneocistostomie, hepatectomie partiala, gastrectomie partiala, colecistectomie  si/sau pancreatectomie distală.

 În general managementul chirurgical al pacientelor cu cancer ovarian, tuba uterina Falopius sau cancer peritoneal primar are ca scop stadializarea completa si obtinerea citoreductiei maximale la o boală reziduală < de 1 cm sau rezectia tuturor leziunilor vizibile. Citoreductia chirurgicala este optimala în cazul în care nodulii tumorali reziduali sunt mai mici de 1 cm în diametru maxim. Rezectia extensivă a metastazelor de la nivelul  abdomenului superior este recomandata pentru pacientele care pot tolera acest lucru.

Operaţia second-look nu se recomandă după terminarea tratamentului citostatic. Nu exista nicio dovada ca ar exista un beneficiu pe supravietuire pentru chirurgia second look dupa terminarea chimioterapiei la pacientele a caror boala pare sa fie in remisiune completa.

Chirurgia citoreductiva de interval este o operatie efectuata la paciente dupa o cura scurta de chimioterapie de inductie, de obicei 3-6 cicluri de chimioterapie, pentru a inlatura cit mai mult din tumora primara si metastatica cu scopul de a facilita raspunsul la chimioterapia ulterioara si de a ameliora supravietuirea.

Chirurgia citoreductiva de interval dupa chimioterapie neoadjuvanta. Se administreaza 3-4 cicluri de chimioterapie neoadjuvanta si apoi se efectueaza chirurgia citoreductiva de interval. Argumentele pentru acest moment ales al chirurgiei de interval este ca fibroza indusa de chimioterapie este mai putin extinsa dupa 3 cicluri decit dupa 6 cicluri, mai multe paciente pot fi chimiorezistente dupa 6 cicluri decit dupa 3 cicluri de chimioterapie.

Beneficiul terapeutic al chimioterapiei neoadjuvante urmate de citoreductia de interval ramaine controversata. Ea trebuie considerata pentru pacientele care nu sunt candidate la tratamentul chirurgical.

Pentru pacientele cu stadiul II-IV de boală care au boala reziduala considerată inoperabila, se ia in considerare o interventie chirurgicală de completare după 3 cicluri de chimioterapie. Chirurgia de completare dupa 3 cicluri de chimioterapie este de preferat; totusi, o interventie chirurgicală poate fi efectuată după 4 până la 6 cicluri bazata pe judecata clinică a medicului oncolog-ginecolog.

                                                                                                                              

Terapia adjuvantă: medicamente, radiatii sau alte  forme de tratament ale cancerului dupa o interventie chirurgicala pentru a scadea riscul recurentei bolii sau pentru a trata boala reziduala, fie macroscopica fie microscopica, ca urmare a citoreductiei chirurgicale.

Terapia neoadjuvanta: medicamente, radiatii sau alte forme de tratament administrate înainte de interventia chirurgicală a cancerului cu scopul de a reduce încărcătura tumorală ca pregătire pentru o interventie chirurgicală.

Terapia recurentei: Medicamente, radiatii sau alte forme de tratament utilizate pentru tratarea cancerului recurent, controlul simptomelor sau cresterea duratei si/sau calitatii vietii in momentul prezentei dovezilor clinice, biochimice sau radiografice de cancer recurent ce urmeaza tratamentului initial.

Beneficiul terapeutic al chimioterapiei neoadjuvante urmată de citoreductia de interval rămâne controversată. Ea poate fi considerată (categoria 1), pentru pacientele cu stadiu III boala voluminoasa si stadiul  IV care nu sunt candidati chirurgicali; Totusi, un ginecolog-oncolog trebuie sa faca această evaluare înainte de administrarea chimioterpiei neoadjuvante. Regimurile intravenoase standard pot fi utilizate pentru chimioterapie neoadjuvanta. Înainte de initierea chimioterapiei, diagnosticul patologic trebuie să fie confirmat (prin FNA biopsie sau paracenteza) la acest grup de paciente. În cazul în care există îngrijorări cu privire la histologie, o biopsy core  poate fi obtinuta; tehnici minim invazive pot fi utilizate pentru obtinerea biopsiei.

Terapia neoadjuvantă se referă la un tratament (de exemplu, medicamente, radiatii, alte tratamente), care este administrat cu scopul de a reduce incarcatura tumorala inainte de interventia chirurgicală. Un studiu randomizat, de faza III, a evaluat chimioterapia neoadjuvanta cu interventie chirurgicala citoreductiva de interval comparativ cu o interventie chirurgicală citoreductiva primara la paciente cu baola extensiva stadiu IIIC/IV de cancer ovarian, cancer peritoneal primar si carcinomul tubei uterine Falopius.

Supravietuirea mediană generală a fost echivalentă la aceste paciente (29 luni fata de 30 de luni), dar pacientele care au primit chimioterapie neoadjuvantă cu citoreductie de interval au avut mai putine complicatii. O critică majoră a acestui studiu international este faptul că supravietuirea fara progresia bolii (SFP) si supravietuirea globală raportate au fost inferioare la cele raportate in mai multe studii randomizate din Statele Unite ale Americii, la pacientele care au suferit o interventie chirurgicală citoreductiva primară urmată de chimioterapie intravenoasă postoperatorie pentru cancerul ovarian avansat (supravietuirea globală medie de aproximativ 50 de luni). In opinia subcomitetului NCCN pentru cancerul ovarian, vor fi necesare mai multe date inainte de a recomanda chimioterapie  neoadjuvanta la pacientele cu cancerul ovarian potential rezecabil si chirurgia citoreductiva primara ramane tratamentul de ales in SUA.

• Oricare dintre regimurile IV de mai sus poate fi folosit ca tratament neoadjuvant înainte de chirurgia citoreductiva de interval(IDS).
• Schemele care conțin bevacizumab trebuie utilizate cu precauție înainte de chirurgia citoreductiva de interval(IDS) din cauza unei interferențe potențiale cu vindecarea postoperatorie.
• După terapia neoadjuvantă și chirurgia citoreductiva de interval (IDS), oricare dintre regimurile de mai sus (IV sau IP / IV) pot fi considerate drept opțiuni de tratament adjuvant.
• Există date limitate pentru utilizarea schemelor de chimioterapie IP după terapia neoadjuvantă și chirurgia citoreductiva de interval (IDS).

Următoarea este o opțiune IP suplimentară după chirurgia citoreductiva de interval (IDS):

paclitaxel 135 mg/m2 IV timp de 3 ore în ziua 1,

carboplatină IP, AUC 6 ziua 1,

paclitaxel 60 mg/m2 IP, ziua 8.

• Se recomandă minim 6 cicluri de tratament, incluzând cel puțin trei cicluri de terapie adjuvantă după IDS.

Cele mai multe paciente cu cancer ovarian epitelial primesc chimioterapie sistemică postoperatorie, care este, de asemenea, mentionată ca tratament adjuvant.

Observarea se recomandă pentru pacientele cu stadiul IA sau IB, gradul 1, pentru că supravietuirea este mai mare de 90% pentru grupul tratat numai chirurgical.

În cazul în care observatia (fără chimioterapie) este considerată pentru stadiul IA sau IB grading 2, se recomanda  stadializarea chirurgicala pentru toate pacientele.

Recomandările privind chimioterapia primară initială include administrarea intravenoasă cu sau fără administrare  intraperitoneala (IP).

– Carboplatin/ Paclitaxel-la 3 saptamani(categoria 1)

– Carboplatin/ Paclitaxel, saptamanal(categoria 1)

– Carboplatin/Docetaxel

 Paclitaxel 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore, ziua 1, urmat de

 Carboplatin AUC 5-6  ziua 1, in perfuzie de 1 h, ziua 1

         Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri(categoria1)

Docetaxel 60-75 mg/m2 in perfuzie de 1 h ziua 1,

Carboplatin AUC 5-6 IV in 1 h, ziua l

         Se repeta la 3 saptamini X 6 cicluri(categoria 1)

Paclitaxel 60 mg/m2 în perfuzie de 1 ora, saptamanal

Carboplatin AUC 2 in perfuzie de 30 min, saptamanal

          Se repeta săptămânal, timp de 18 saptamani(categoria 1 pentru pacientii cu PS prost sau comorbiditati).

Toate regimurile (inclusiv chimioterapia combinata IV/ IP ) pot fi utilizate pentru cancerul epitelial ovarian, cancerul peritoneal primar si cancerul trompelor uterine.

Chimioterapia intravenoasa(IV)/intraperitoneala(IP) este recomandata pentru pacientele cu cancer ovarian stadiul III cu chirurgie citoreductiva optimala (<1 cm boala reziduala)  pe baza studiilor randomizate controlate. Femeile cu boală stadiul II pot primi, de asemenea, chimioterapia intravenoasa(IV)/intraperitoneala(IP), cu toate că nu există dovezi randomizate publicate pentru stadiul II de cancer ovarian.

La femeile cu cancer stadiul III, supravietuirea a crescut cu 16 luni după terapia IP folosind cisplatină/paclitaxel comparativ cu terapia intravenoasa standard(65,6 vs 49.7 luni)  în studiul GOG 172.

Pentru pacientele care nu sunt candidate pentru terapia IP (de exemplu, cele cu status de performantă prost[PS]), pot fi recomandate alte regimuri.

Regimul docetaxel plus carboplatin intravenos(categoria 1) sau paclitaxel plus cisplatină (categoria 1) sunt optiuni pentru regimuri terapeutice alternative.

Regimul Docetaxel/Carboplatina poate fi luat în considerare pentru pacientele care prezintă un risc ridicat pentru neuropatie (de exemplu, pacientele cu diabet zaharat).

Recomandările pentru numărul de cicluri de tratament variază în functie de stadiul bolii. Pentru pacientele cu boală în stadiu avansat (stadiile II-IV), se recomanda 6 cicluri de chimioterapie, in timp ce pentru boala in stadiu incipient(stadiul IA, IB, G2,G3, IC, G3, histologie cu celule clare) se recomanda 3-6 cicluri de chimioterapie.

Datele sugerea ca exista un avantaj potential de supravietuire pentru 6 cicluri de chimioterapie la pacientele cu citologie seroasa.

Regimul săptămânal carboplatin/paclitaxel se ia în considerare pentru pacientele vârstnice sau la cele cu status de performanta(PS) prost.

Regimurile intravenoase recomandate includ(categoria 1) :

Paclitaxel 175mg/m2 in 3 ore, in perfuzie IV, in ziua 1, urmata de

Carboplatin AUC 5-6 IV in timp de 1 h in ziua 1

Repeta la 3 saptamani timp de 6 cicluri

sau

Paclitaxel 80 mg/m2 in 1 h, zilele 1, 8, 15 plus

Carboplatin AUC 5-6 in 1 h, in ziua 1

Repeta la 3 saptamani timp de 6 cicluri

Sau

Paclitaxel 60 mg/m2 in 1 h urmat de

Carboplatin AUC 2 IV,

Repeta saptamanal timp de 18 saptamani

Sau

Docetaxel 60-75 mg/m2, in 1 h urmata de

Carboplatin AUC 5-6 IV in 1 h

Repeta la 3 saptamani timp de 6 cicluri

Aceste regimuri intravenoase pot fi de asemenea utilizate pentru chimioterapie neoadjuvantă. Pentru carboplatin se recomanda AUC 5-6.

Regimul recomandat de chimioterapie combinata IV/IP este Paclitaxel/Cisplatina:

paclitaxel, 135 mg / m2 in perfuzie intravenoasă continuă timp de 3 sau 24 de ore în ziua 1;

cisplatină, 75 până la 100 mg / m2  IP în ziua 2 după paclitaxel intravenos;

paclitaxel, 60 mg / m2  IP în ziua 8; se repetă la fiecare 3 săptămâni pentru 6 cicluri (categoria 1)

Studiu randomizat publicat pentru acest regim IV/IP a folosit perfuzie intravenoasă continuă de paclitaxel timp de 24 de ore. Infuzia de paclitaxel timp de 3 ore nu s- a dovedit echivalentă cu perfuzia de 24 de ore, desi perfuzia de 3 ore a fost raportată a fi mai convenabila, mai usor de tolerat si mai putin toxica.

Aceste regimuri IP includ si regimuri intravenoase, astfel încât boala sistemică poate fi de asemenea tratata. Toate aceste regimuri au profiluri de toxicitate diferite.

Regimul docetaxel/carboplatină este asociat cu un risc crescut de neutropenie; regimul paclitaxel /carboplatin este asociat cu neuropatie periferică senzitiva si regimul paclitaxel dose-dense este asociat cu cresterea anemiei si scaderea calitatii vietii. In prezent nu există agenti pentru prevenirea neuropatiei periferice indusa de chimioterapie.

Folosind o doză mai mică cisplatină IP de 75 mg / m2 sau divizarea dozei poate ajuta la scăderea toxicitătii. Această abordare este în prezent în curs de investigare într-un studiu clinic in curs de desfasurare GOG.

Pacientele considerate pentru regim cu cisplatină IP si paclitaxel intravenous IV/IP ar trebui să aibă functia renală normală înainte de a începe, sa nu existe nicio dovada de probleme medicale anterior tratamentului care ar putea sa se agraveze in mod semnificativ in timpul chimioterapiei (de exemplu, neuropatie preexistenta). Motive pentru întreruperea regimului de chimioterapie IP includ complicatii legate de cateter, greată/vărsături/deshidratare si dureri abdominale.

Femeile în imposibilitate de a finaliza terapia IP ar trebui să primească terapia intravenoasă. Administrarea hidratarii intravenoase inainte si după chimioterapie IP este o strategie utilă pentru a preveni toxicitatea renala.

Dupa chimioterapie, pacientele necesita adesea fluide intravenos (5-7 zile) in ambulatoriu pentru a preveni sau ajuta la tratarea deshidratarii.

Utilizarea chimioterapiei IP sau chimioterapiei pe cale intravenoasă ramane controversata.

Pacientele cu SP prost, comorbidităti, stadiul IV de boala sau vârstă avansata (> 65 de ani) nu pot tolera regimul IP sau alte regimuri terapeutice intravenoase combinate. Derivatii de platină in monoterapie, cum ar fi cisplatina sau carboplatina, pot fi mai potrivite pentru aceste paciente.Un studiu recent, randomizat, de faza III  a evaluat carboplatina/paclitaxel, săptămânăl, comparativ cu terapia standard, administrata o dată la 3 săptămâni (carboplatin / paclitaxel IV), la femeile cu cancer ovarian epitelial avansat.  SFP mediană a fost similară între cele 2 regimuri. Regimul săptămânal carboplatin/paclitaxel a fost asociat cu mai putine efecte secundare si a obtinut o mai bună calitate a vietii. De exemplu, mai putine paciente care au primit regimul săptămânal au avut neutropenie gradul 3-4. Se sugerează luarea în considerare a acestui regim carboplatina/paclitaxel saptamanal la pacientele vârstnice sau la cele cu PS prost.

Regimul IP publicat de Armstrong si colab a demonstrat cea mai lunga supravietuire mediana (65,6 luni), care a fost descrisa până în prezent la femeile cu stadiul III cu citoreductie optimala.  Un studiu recent a raportat o supravietuire globală de 110 luni la pacientele cu cancer ovarian stadiul III si fara boala reziduala care au primit chimioterapie IP.

Un studiu recent a raportat ca femeile cu expresie aberanta a BRCA1 au o supravietuire crescuta atunci când sunt tratate cu cisplatină/paclitaxel intraperitoneal(IP).

Un studiu randomizat de fază III (GOG 0218) a evaluat bevacizumab combinat cu carboplatin/paclitaxel în situatie adjuvanta în comparatie cu carboplatina/paclitaxel.Valoarea mediană a PFS a fost semnificativ crescuta (14,1 fată de 10,3 luni) la pacientele care au primit bevacizumab prelungit (terapie adjuvanta si ca terapie de  întretinere).

Calitatea vietii nu a fost îmbunătătită în studiul GOG 0218.

Cu privire la numărul de cicluri de chimioterapie, care ar trebui sa fie recomandat pentru pacientele cu boala stadiu avansat, nu există dovezi care să confirme faptul că mai mult de 6 cicluri de chimioterapie combinata sunt necesare. Pacientele cu stadiul initial II – IV pot primi 3 până la 6 cicluri de chimioterapie urmată de o interventie chirurgicală de completare si chimioterapie postoperatorie 3-5 cicluri.

Rolul terapiei de  întretinere (sau post-remisie) la pacientele cau cancer ovarian stadiul II-IV care au obtinut o remisie clinică completă după 6 cicluri de chimioterapie, este o optiune pe baza rezultatelor de la studiul GOG 178. Acest studiu a repartizat aleatoriu pacientele la 3 cicluri cu Paclitaxel comparativ cu 12 luni de paclitaxel (135-175 mg/m2 la fiecare 4 săptămâni, timp de 12 cicluri) după chimioterapia initiala.

Rezultatele acestui studiu sugerează că pacientele care au primit 12 luni de tratament au obtinut un avantaj pe PFS(28 luni versus 21 luni). Cu toate acestea, paclitaxel in postremisie la pacientele cu stadiul II-IV cu remisiune completa dupa terapia primara este o recomandare de categoria 2B deoarece se asociaza cu o neurotoxicitate crescuta si creste doar PFS si nu OS. Un alt studiu sugerează că  paclitaxel in postremisie nu este benefic.

Se recomandă adăugarea pazopanib (categoria 2B) ca terapie de întretinere pentru pacientele cu stadiile II-IV de cancer ovarian epitelial, cancer de tuba uterina Falopius sau cancer peritoneal primar, care au obtinut remisiune clinică completă după terapia de prima linie. La o urmarire mediana de 24 de luni, pacientele tratate cu 800 mg pazopanib o dată pe zi, au avut o supravietuire fara progresia bolii, prelungita, comparativ cu cei care au primit placebo. Cu toate acestea, grupul cu pazopanib a avut o incidentă mai mare a evenimentelor adverse si a evenimentelor adverse grave, dintre care cele mai frecvente au fost hipertensiune, diaree, greată, dureri de cap, oboseală si neutropenie. Au existat patru cazuri fatale, trei în grupul pazopanib si unul in grupul placebo.

Această recomandare se bazează pe un studiu de faza III, randomizat, recent care arătâ o crestere a PFS(17,9 vs 12,3 luni) la pacientele  tratate cu pazopanib, comparativ cu placebo. Cu toate acestea, pazopanib este o recomandare de categoria 2B pentru terapia de întretinere, deoarece FDA nu a aprobat această indicatie, nu a existat nici o crestere a supravietuirii generale si pacientele au avut toxicitate crescuta cu pazopanib, de pilda hipertensiune gradul 3 sau 4.

Bevacizumab poate fi continuat dupa terapia sistemica primara daca in adjuvanta a fost folosit un regim de chimioterapie ce a continut bevacizumab.

1 Cisplatin/paclitaxel(categoria 1)

2.Carboplatin/ Paclitaxel-la 3 saptamani(categoria 1)

3 Carboplatin/ Paclitaxel, saptamanal(categoria 1)

4.Carboplatin/Docetaxel

1. Cisplatin 75mg – 100 mg/m2, IP in ziua 2, după Paclitaxel

                Paclitaxel 135 mg/m2 în perfuzie de 3 h sau 24 h , ziua 1

                Paclitaxel 60 mg/m2, intraperitoneal, ziua 8

                Se repetă la 3 săptămâni X 6 cicluri (categoria 1)

2. Paclitaxel 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore, ziua 1, urmat de

               Carboplatin AUC 5-6  ziua 1, in perfuzie de 1 h, ziua 1

               Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri (categoria 1)

3. Docetaxel 60-75 mg/m2 in perfuzie de 1 h ziua 1,

               Carboplatin AUC 5- 6 IV in 1 h, ziua l

               Se repeta la 3 saptamini X 6 cicluri (categoria 1)

4.    Paclitaxel 60 mg/m2 în perfuzie de 1 ora, saptamanal

               Carboplatin AUC 2 in perfuzie de 30 min, saptamanal

               Se repeta săptămânal, timp de 18 saptamani. La persoanele in varsta sau cu comorbiditati (categoria 1)

5.     Dose dense Paclitaxel

               Paclitaxel 80 mg/m2 în perfuzie de 1 ora, zilele 1, 8, 15

               Carboplatin AUC 5 in perfuzie de 1 h, ziua 1

               Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri(categoria 1)

Cisplatin 50-75 mg/m2 poate înlocui carboplatinul. Cresterea intensitătii dozei de cisplatin nu a imbunatatit supravietuirea fara progresia bolii sau supravietuirea globala in comparatie cu chimioterapia standard.

Regimuri ce contin Bevacizumab(categoria 2B)

6. Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab (categoria 2B)

           Paclitaxel 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore, ziua 1, urmat de

           Carboplatin AUC 5- 6  ziua 1, in perfuzie de 1 h, ziua 1

           Bevacizumab 7,5 mg/kg IV in 30-90 minute in ziua 1 inainte de Paclitaxel/Carboplatin.

           Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri. Continua cu Bevacizumab 12 cicluri aditionale.

sau

      Paclitaxel 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore, ziua 1, urmat de

      Carboplatin AUC 6  ziua 1, in perfuzie de 1 h, ziua 1

      Bevacizumab 15 mg/kg IV in 30-90 minute in ziua 1 incepand cu ciclul 2, inainte de Paclitaxel/Carboplatin.

      Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri. Continua cu Bevacizumab 16 cicluri aditionale(in total 22 de cicluri cu Bevacizumab).

Pentru combinaţiile cu Paclitaxel rata de răspuns clinic a fost de 73%, remisiune completă la 51%, răspuns complet patologic la 26%. Supravieţuirea fără semne de boală a fost de 18 luni, supravieţuirea generală de 38 luni.

Optiunile de terapie pentru stadiile II-IV dupa terapia primara si pacienta a obtinut remisiune completa sunt:

-Pazopanib 800 mg/zi se recomanda la pacientii cu boala stadiul II-IV in remisiune completa dupa tratamentul initial(chirurgie plus chimioterapie). Este o recomandare de categoria 2B.

Adăugarea pazopanib, un inhibitor de kinaza, la regimul standard de chimioterapie postoperatorie a prelungit supravietuirea fara progresia bolii in cancerul ovarian avansat.

Cele mai multe dintre femeile dintr-un studiu au avut stadiul III/IV de boala (91%) initial si nicio boala reziduala dupa interventia chirurgicala (58%).

La o urmarire mediana de 24 de luni, pacientele tratate cu 800 mg pazopanib o dată pe zi, au avut o supravietuire fara progresia bolii prelungita, comparativ cu cele care au primit placebo. Cu toate acestea, grupul cu pazopanib a avut o incidentă mai mare a evenimentelor adverse si a evenimentelor adverse grave, dintre care cele mai frecvente au fost hipertensiune, diaree, greată, dureri de cap, oboseală si neutropenie. Au existat patru cazuri fatale, trei în grupul pazopanib si una in grupul placebo.

–Paclitaxel 135-175mg/m2 la 4 saptamani timp de 12 luni.

-Bevacizumab 7,5-15 mg/m2 IV in perfuzie timp de 12-16 cicluri. Bevacizumab creste modest PFS cand se utilizeaza dupa terapia intiala ce a continut Bevacizumab.

După tratamentul initial (de exemplu, interventie chirurgicala si 6 cicluri de chimioterapie), pacientele trebuie sa faca o reevaluare clinica.

Observarea cu urmarire este recomandata pentru pacientele care nu au nici o dovada de progresie a cancerului (remisiune clinica completă) după tratamentul initial.

Remisiunea clinică completă este definită ca inexistenta oricarei dovezi obiective a bolii (examenul fizic negativ, nivel normal al CA-125, CT negativ cu ganglioni limfatici < 1 cm).

Pacientele cu remisiune partială sau progresie în timpul tratamentului initial trebuie să fie tratate cu terapie de linia a doua.

Se recomanda controlul simptomelor si cel mai bun tratament de sustinere pentru toate pacientele; pacientele trebuie să fie trimise pentru evaluarea îngrijirilor paliative în cazul în care este necesar. Se recomandă ca toate pacientele cu cancer ovarian, cancerul tubei uterine sau cancer primar peritoneal sa fie trimise pentru evaluarea riscului genetic.

Boala recurenta poate fi identificata clinic (durere pelvină, pierdere in greutate), biochimic (cresterea CA-125) si/sau imagistica dupa tratamentul initial. După terminarea interventiei chirurgicale primare si chimioterapiei la pacientele in toate stadiile de cancer ovarian (sau cancer de tuba uterina sau cancer primar peritoneal) care au un raspuns complet, recomandarea standard este observatia cu urmarire in vederea depistarii bolii recurente. Recomandările pentru monitorizare sunt reprezentate de CT toracic/abdominal/pelvin, RMN, PET/CT si imagistica toracica in cazul in care sunt clinic indicate. Pacientele trebuie să fie educate despre semnele si simptomele sugestive de recidivă (dureri pelvine, balonare, satietate precoce, obstructie intestinala, scădere în greutate, oboseală). Pacientele care au avut o interventie chirurgicală de menajare a fertilitatii ar trebui sa fie monitorizate prin ultrasonografie abdominala.  O interventie chirurgicală de completare ar trebui să fie luata în considerare (categoria 2B), dupa ce se termina perioada fertila.

Dacă nivelul CA-125 a fost ridicat initial, se recomanda măsurarea CA-125 sau a altor markeri tumorali.

Un studiu european a evaluat utilizarea CA-125 pentru monitorizarea recidivei cancerului ovarian dupa terapia primara. Datele sugerează că tratarea recidivelor precoce (pe baza CA-125 crescut la paciente care sunt asimptomatice) nu este asociată cu o crestere a supravietuirii si este asociată cu o scădere a calitătii vietii.

Recomandări din partea  Societatii de Obstetrica si Ginecologie(SGO) sustin ca utilizarea CA-125 pentru supraveghere este optionala. Se consideră că pacientele ar trebui să discute avantajele si dezavantajele monitorizarii prin CA-125. In plus pacientele nu doresc sa renunte la monitorizare prin CA 125.

Managementul pacientelor în remisie completă clinică este oarecum controversat; acesta include paciente care au fost identificate cu un nivel crescut al CA-125 dar nu prezinta semne sau simptome ale bolii recurente (dureri pelviene, balonare, obstructie intestinala), în urma unei evaluări, incluzand un examen pelvin negativ si  CT torace/abdominal/pelvin negativ.

Pacientele care care nu au primit chimioterapie, niciodata, trebuie să fie gestionate folosind recomandările pentru pacientele nou diagnosticate; ar trebui supuse unor studii imagistice adecvate clinic si chirurgiei citoreductive si ar trebui să fie tratate asa cum s-a descris anterior.

Terapia recurentă se referă la medicamente, radiatii sau alte tratamente, care este administrata cu scopul de a reduce incarcatura tumorala, controlul simptomelor sau cresterea lungimii si/sau calitatii vietii pentru pacientele cu boala recurenta. După documentarea unui nivel crescut al CA-125 (recidiva biochimica), timpul mediu pana la aparitia recidivei clinice este de 2 până la 6 luni. Cu toate acestea, datele sugereaza ca tratamentul imediat pentru recidiva biochimica nu este benefic; Prin urmare, tratamentul imediat pentru cresterea nivelului CA 125 este o recomandare de categoria 2B.

Dupa ce apare recidiva biochimica, optiunile recomandate includ inscrierea intr-un studiu clinic sau amânarea tratamentului (observare) până când apar simptome clinice.

Pentru că tamoxifenul si alti agenti activi hormonal au o rata de raspuns  definita pentru pacientele cu boala recurenta, care au progresat după chimioterapie pe bază de platină,   acesti agenti sunt frecvent administrati la pacientele care au doar un nivel crescut al CA-125 ca dovadă de progresie a tumorii. Tamoxifenul, alti agenti hormonali, sau alta terapie a recurentei sunt recomandări acceptabile pentru aceasta situatie clinică (categoria 2B pentru toate).

Prognosticul este prost pentru pacientele cu boala rezistenta la chimioterapia pe baza de platina:

1) pacientele care au progresat după 2 regimuri de chimioterapie consecutive, fără un beneficiu clinic(refractar) sau

2) pentru cele a caror boala apare la mai putin 6 luni (boala rezistenta la platină). Deoarece aceste paciente au fost rezistente la regimul de inductie primar, retratarea cu un compus de platină sau paclitaxel nu este recomandată în general.

Optiunile pentru pacientele cu boală rezistentă la platină sau pentru cele cu stadiile II- IV, care au un raspuns partial includ studiu clinic, terapia recurentei si/sau cel mai bun tratament de sustinere(BSC).

Cu toate că îngrijirile paliative sunt adecvate în mai multe stadii în cursul bolii, o evaluare pentru îngrijiri paliative este în mod special adecvata pentru femeile cu boala rezistenta la platina, care pot primi tratament sistemic continu.

Pacientele care recidiveaza la 6 sau mai multe luni  după chimioterapia initial se considera ca au boala sensibila la platina. Polichimioterapia pe bază de platină este preferată pentru prima recurentă (categoria 1), la pacientele cu boală sensibilă la platină. Alte terapii ale recurentei sunt, de asemenea, o optiune.

Pacientele cu cancer ovarian vor fi de multe ori retratate cu mai multe cure de tratament ale terapiei recurentei. Trebuie precautie la pacientele care primesc mai multe cicluri secventiale de chimioterapie, deoarece acestea pot prezenta toxicitate excesivă si nu pot fi capabile de a tolera dozele utilizate pentru terapia recurentei de prima linie; prin urmare, judecata clinică ar trebui să fie utilizata în selectarea dozelor.

Chirurgia citoreductiva secundara poate fi luată în considerare pentru pacientele care prezinta recidiva(radiografic si/sau recidivă clinică), după o lungă perioada fără semne de boală (6 luni sau mai mult).

 O meta-analiză sugerează că supravietuirea creste la pacientele cu boala recurenta, care au chirurgie citoreductiva completa. Durata intervalului fără boală nu a fost stabilită, cu toate că se considera că ar trebui să fie cel putin 6 luni înainte de considerarea interventiei chirurgicale.

1) pentru recurenta sensibila la platină (perioada > 6 luni fara semne de boala) se recomanda chimioterapie pe baza de platina (categorie 1). Chimioterapia pe baza de platina se recomanda pentru 6 cicluri.

Combinatiile preferate pentru recurenta sensibila la platină includ:

Paclitaxel 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore, ziua 1, urmat de

Carboplatin AUC 5-6  ziua 1, in perfuzie de 1 h, ziua 1

Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri

Doxorubicină lipozomică 30 mg/m2 IV in perfuzie de 30 min;

la fiecare 28 de zile pentru 6 cicluri

Paclitaxel 60 mg/m2 în perfuzie de 1 ora, saptamanal

Carboplatin AUC 2 in perfuzie de 30 min, saptamanal

Se repeta săptămânal, timp de 18 saptamani. La persoanele in varsta sau cu comorbiditati (categoria 1)

Carboplatin/Docetaxel,

Docetaxel 60-75 mg/m2 in perfuzie de 1 h ziua 1,

Carboplatin AUC 5- 6 IV in 1 h, ziua l

Se repeta la 3 saptamini X 6 cicluri (categoria 1)

Carboplatin/Gemcitabine(categoria 1) (care a demonstrat ca imbunatateste PFS)

Carboplatin IV AUC 4 în ziua 1, dupa gemcitabina plus

Gemcitabină 800 mg/m2 IV în zilele 1 și 8, la fiecare 21 de zile pentru 6  cicluri sau

Carboplatin / doxorubicină lipozomala este echivalenta cu carboplatină / paclitaxel

dar ambele au profiluri diferite de toxicitate. Carboplatin /doxorubicină lipozomala este mai usor de tolerat; femeile tind să întrerupă tratamentul cu carboplatina/paclitaxel mai des decât o fac cu carboplatin/doxorubicină lipozomala.

2).Pentru boala rezistenta la platina (perioada libera de boala < 6 luni sau progresia bolii in timpul terapiei primare), agentul unic preferat este un agent non-platină:

-Docetaxel 60-75 mg/m2 la 3 saptamani,

-Eoposid oral 50 mg/zi PO, continuu

-Gemcitabină 1000 mg/m2 zilele 1,8,15, la 4 saptamani,

-Doxorubicină lipozomală 40-50 mg/m2 la 3 saptamani,

-Doxorubicină lipozomală 25mg/m2 la 2 saptamani

-Paclitaxel săptămânal 60-80 mg/m2 saptamanal,

-Topotecan 4mg/m2 zilele 1,8,15 repeta la 4 saptamani sau

-Topotecan 1-1,3 mg/m2 zilele 1-5 repeta la 3 saptamani

Terapia secventială utilizând un singur agent, este utilizata în mod obisnuit. Rata de rãspuns al agentilor de mai jos pare a fi similara: topotecan 20%,  gemcitabina 19%, doxorubicina lipozomala 26% si etoposid oral 27%.

La pacientele cu boală rezistentă la platină, rata de răspuns pentru docetaxel este 22% si pentru paclitaxel saptamanal este de 21%.

Pentru boala sensibila la platină la pacientele care nu pot tolera polichimioterapia, agentul unic preferat este carboplatin sau cisplatin.

Rapoarte recente sugerează că topotecanul săptămânal este mai putin toxic decât regimul zilnic.

Nab-paclitaxel are o rata de raspuns global de 64%. Vinorelbina are o rată de răspuns de 20%. La femeile cu boala rezistenta la platina, rata de răspuns pentru pemetrexed este de 21%. Bevacizumab este, de asemenea, activ (21%), la pacientele cu boala sensibila la platina desi poate provoca hipertensiune, tromboză arterială sau perforatie intestinală.

Pe baza rezultatelor studiului AURELIA, se recomanda următoarele combinatii pentru pacientele cu cancer ovarian recurent rezistent la platină:

–paclitaxel saptamanal/bevacizumab,

Acestea regimuri cu bevacizumab sunt contraindicate la pacientele cu risc crescut de perforatii gastro-intestinale sau cele care au primit anterior bevacizumab.

Anterior, numai terapia cu un singur agent a fost recomandata pentru boala rezistenta la platina.

Un studiu randomizat de fază III (OCEANS) a evaluat carboplatina/gemcitabina, cu sau fără bevacizumab la pacientele cu cancer ovarian recurent sensibil la platina, care nu au primit anterior bevacizumab. In studiul OCEANS, PFS a fost crescută la pacientele care au primit chimioterapie/bevacizumab, comparativ cu chimioterapie în monoterapie (12,4 vs 8,4 luni).

Terapia asociată cu bevacizumab este o recomandare de categoria 2B pentru boala sensibila la platină. În plus, regimul carboplatina/gemcitabina/bevacizumab se recomandă numai la  pacientele care nu au primit anterior bevacizumab.

Bazati pe studii clinice de faza II, se crede că bevacizumab este util la pacientele care au boala recurenta (in special cele cu ascită), care se reflectă în recomandarea de categoria 2A pentru bevacizumab singur pentru femeile cu boala fie sensibila fie rezistenta la platină

Paclitaxel în monoterapie, Nab-paclitaxel si oxaliplatină sunt enumerate ca alti agenti potential activi care pot fi utilizati la paciente adecvate. Capecitabina are activitate la pacientele rezistente la platină si taxani.

Date recente sugerează că olaparib (AZD2281), care este un inhibitor PARP (poli ADP-riboza polimeraza) este activ la paciente selectate (cele cu mutatii BRCA1 si BRCA2 au rate de răspuns mai mari decât cele care sunt BRCA negative) cu cancer ovarian refractar la chimioterapie, în special a celor cu boala sensibila la platină.

Pacientele care sunt rezistente sau refractare la platină au o rată scăzută de răspuns la olaparib. Un studiu recent a evaluat olaparib la femeile cu cancer ovarian avansat recurent; rata de răspuns global a fost de 34% (CR, 2% si PR, 32%).

FDA a aprobat recent olaparib pentru pacientele cu cancer ovarian avansat, care au primit tratament cu 3 sau mai multe linii de chimioterapie si care au o mutatie BRCA in linia germinala. Se recomandă olaparib ca terapie a recurentei pentru pacientele cu cancer ovarian avansat care au primit 3 sau mai multe linii de chimioterapie si care au o mutatie BRCA in linia germinala (detectate cu ajutorul unui test aprobat de FDA

Nu  se recomanda olaparib ca terapie de întretinere pentru pacientele cu boala sensibila la platină, deoarece se considera ca datele actuale nu sunt suficiente pentru a recomanda olaparib în aceasta situatie.

Daca boala este rezistenta sau refractara la platina, atunci o rata de raspuns mai scazuta la olaparib a fost observata.

Pacientele care nu raspund la doua terapii consecutive fara dovezi evidente de beneficiu clinic au o probabilitate diminuata de a beneficia de terapie aditionala.

Indiferent de regimul selectat initial, reevaluarea ar trebui să se faca după 2 până la 4 cicluri de chimioterapie (in functie de agent) pentru a determina dacă pacientele au beneficiat de chimioterapie. Pacientele care progreseaza dupa 2 regimuri de chimioterapie consecutive fara dovezi de beneficiu clinic nu pot beneficia de terapie suplimentara.

Olaparib (400 mg PO ori 2/zi) poate fi utilizat în mod continuu ca monoterapie pentru cancerul ovarian avansat cu mutații BRCA de tip germinativ nocive sau suspect nocive (detectate printr-un test aprobat de FDA, BRAC Analysis CDxTM) la paciente care au fost tratate cu trei sau mai multe linii de chimioterapie.

În Uniunea Europeană, olaparib 400 mg PO, de 2 ori/zi este aprobat ca monoterapie pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer epithelial seros recidivat, sensibil la platina, cu grad inalt, cu mutatii BRCA localizat ovarian, al  trompelor uterine sau cancer peritoneal primar care prezintă răspuns (complet sau parțial) la chimioterapia pe bază de platină.

Rucaparib 600 mg PO de 2 ori pe zi continuu este indicat pentru monoterapia femeilor cu mutații BRCA (germline și / sau somatice) dăunătoare asociate cu cancer ovarian avansat care au fost tratate cu două sau mai multe linii anterioare de chimioterapie.

Niraparib (Zejula) 300 mg zilnic este aprobat pentru tratamentul de întreținere pentru cancerul epitelial ovarian, trompa uterină sau cancerul peritoneal primar la femeile care au răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină. Spre deosebire de alți inhibitori ai PARP (de exemplu, olaparib, rucaparib), acesta este activ  la pacientele cu sau fără mutații BRCA.

Terapia hormonala cu tamoxifen sau alte medicamente, incluzand inhibitorii de aromataza (cum ar fi exemestan, anastrozol, letrozol), leuprolide acetat sau acetat de megestrol continuă să fie o optiune terapeutica viabila pentru pacientele care nu pot tolera sau nu au răspuns la regimuri citotoxice sau au numai recidiva biochimica (Ca 125 crescut fara imagistica pozitiva).

Tamoxifen 20 mg PO de două ori pe zi zilnic sau

Letrozol 2,5 mg PO zilnic

Toate pacientele trebuie luate în considerare pentru a intra în studiile clinice.

            Scheme de chimioterapie in  tratamentul bolii recidivante sau persistente

La pacientele cu boală recidivantă sau persistentă se recomandă chirurgie citoreductivă secundară. Scopul citoreducţiei secundare este de a înlătura boala reziduală macroscopică. Se indică la pacientele cu stare generală bună, fără semne de ascită, să fi avut răspuns la chimioterapia anterioară, să aibă un interval liber de boală lung, cel puţin  9-12 luni de la momentul diagnosticului tumorii primare.

La pacientele cu interval liber mai mare de 6 luni(boala sensibila la platina) după tratamentul chirurgical se administrează aceleaşi scheme de chimioterapie existând probabilitatea să răspundă. Pentru cei care nu tolereaza combinatiile de chimioterapice se recomanda Cisplatin sau Carboplatin ca monoterapie.

            La pacientele rezistente sau care nu mai răspund se administrează agenţi citostatici de linia a II-a.

1)          Topotecan (Hycamtin) 1,5 mg/m2/zi x 5 zile i.v..

             Se repetă la 3 săptămâni

            —————————————————————

sau       Topotecan (Hycamtin) 4 mg/m2/zi i.v., zilele 1, 8, 15 la 4 saptamani.

             Se repetă la 4 săptămâni

…………………………………………………………………

2)          Doxorubicină lipozomală (Doxil) 40-50 mg/m2 i.v. ziua 1

             Se repetă la 3 săptămâni

————————————————————————-

3)          Gemzar 1g/m2/zi săptămânal IV, zilele 1,8,15

             Se repetă la 3 săptămâni

————————————————————————-

4)          Vinorelbine 15-25 mg/m2 i.v. săptămânal, 4-6 săptămâni

             Se repetă la 2-3 săptămâni

————————————————————————-

5)          Etoposid  50 mg/m2 /zi p.o. – 21 zile.

             Se repetă la 4 săptămâni

Rata de răspuns la aceşti agenţi este de 10-30%, durata medie a răspunsului de 4-8 luni, supravieţuirea medie 10-12 luni.

……………………………………………………………………..

6. Docetaxel 40mg/m2, saptaminal, rata de raspuns 22%

………………………………………………………………………

7. Taxol 60 mg/m2 IV, saptaminal(rata de raspuns 21%) cu/fara Pazopanib sau Topotecan

………………………………………………………………………

8. Topotecan saptamanal 4 mg/m2 IV, zlele 1,8,15 la 4 saptamani, este mai putin toxic

……………………………………………………………………;..

8. Bevacizumab 7,5 -15 mg/Kg  IV in 100 mL NS in  30-90  minute

      Repeta la 3 saptamini, 6 cicluri sau  pana la progresie sau toxicitate inacceptabila.

……………………………………………………………………………..

Panelul NCCN recomandă acum următoarele scheme de combinații cu Bevacizumab pentru pacienți cu cancer ovarian recurent rezistent la platină:

Bevacizumab se administreaza in doza de 10 mg/m2 la saptamani sau 15 mg/m2 la 3 saptamani.

Tratamentul continua pana la progresia bolii, toxicitate inacceptabila sau solicitarea intreruperii tratamentului.

Aceste combinații cu bevacizumab sunt contraindicate la pacienții cu risc crescut de perforație gastrointestinală sau cei care au primit anterior Bevacizumab. Anterior doar terapia cu un singur agent a fost recomandată pentru boala rezistentă la platină.

Bazati pe studiile de fază II, membrii grupului NCCN considera că bevacizumab singur este util la pacientele cu boală recurentă (în special cele cu ascită), care se reflectă în recomandarea de categoria 2A pentru Bevacizumab ca agent unic la femeile cu boala sensibilă la platină sau rezistenta la  platină.

9. Olaparib 400 mg PO X 2/zi continuu ca monoterapie pentru cancerul ovarian avansat  la pacientii care au fost tratati cu trei sau mai multe linii anterioare de chimioterapie, cu mutatii in linia germinala nociva sau suspect nociva a genei BRCA. Rata de raspuns a fost de 34% cu 2% raspunsuri complete si 32% raspunsuri partiale.

Pacientele vârstnice nu pot tolera chimioterapia, ca si pacientele mai tinere.

Condițiile comorbide afectează toleranța la chimioterapie și necesită o monitorizare strictă și reduceri de doză; astfel de afecțiuni pot include disfuncție hepatică sau renală.

Carboplatina AUC 4-5  poate fi administrat la o doză inițială redusă de AUC 4-5 plus Paclitaxel 135 mg/m2; la fiecare 21 de zile sau

Carboplatina AUC 2 IV poate fi administrat săptămânal, in perfuzie de o oră plus Paclitaxel 80 mg / m2 IV in perfuzie de 2 ore în zilele 1, 8 și 15; la fiecare 28 de zile sau

Carboplatina cu un singur agent poate fi administrată la AUC ≥ 4 – 5 IV push; la fiecare 21-28 zile sau

Carboplatin AUC 2 săptămânal

Radioterapia intregului abdomen este rar utilizata pentru cancerul epitelial ovarian, cancerul peritoneal primar si cancerul tubei uterine Falopius. Aceasta nu este inclusa ca o recomandare de tratament în cadrul ghidurilor NCCN pentru tratamentul cancerului ovarian.

Radioterapia paliativă localizata este o optiune pentru controlul simptomelor la pacientele cu boala recurenta.

Pacientele care primesc radioterapie sunt predispuse la stenoza vaginala, ceea ce poate afecta functia sexuala. Femeile pot utiliza dilatatoare vaginale pentru a preveni sau a trata stenoza vaginala. Utilizarea dilatatoarelor poate incepe la 2-4 săptămâni după ce RT este finalizată si se poate face pe termen nelimitat

Radioterapia pelvină paliativă poate ameliora durerea, hemoragia. Se administrează o doză totală de 20 Gy. Se mai poate folosi în tratamentul bolii metastatice, cerebrale, pulmonare, intestinale.

Protocoalele de tratament pentru cancerul ovarian includ următoarele:

Chirurgia este modalitatea inițială de tratament pentru stadiul I-IVA de cancer ovarian epitelial. Cu toate acestea, doar un mic procent din femeile cu cancer ovarian epitelial poate fi tratat numai cu intervenție chirurgicală. Acest procent mic include pacientele cu tumori seroase, mucinoase, endometrioide și Brenner în stadiul IA sau IB (gradul 1).

Tratamentul tumorilor de gradul 2 rămâne controversat.

Caracteristicile cu grad ridicat de risc, cum ar fi stadiul IC, gradul inalt(G2 si G3) sau histologia celulară clară, trebuie luate în considerare pentru chimioterapie adjuvanta. Carcinoamele cu celule clare sunt asociate cu un prognostic semnificativ mai grav în stadiul I; toate pacientele cu acest subtip histologic trebuie luate în considerare pentru chimioterapie.

Femeile cu orice stadiu de cancer ovarian epitelial trebuie luate în considerare pentru studii clinice, dacă sunt disponibile.

Se ia in considerare chimioterapia pentru stadiile 1A și 1B gradele  2 și 3 și stadiul 1C. Chimioterapia este de obicei administrată după operație. Regimurile sunt după cum urmează:

Paclitaxel 175 mg/m2 IV timp de 3 ore plus Carboplatin (AUC) 6,  IV  timp de 30 minute în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 3-6 cicluri  sau

Docetaxel 75 mg/m2 IV peste 1 h plus Carboplatină AUC  5,   IV  timp de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 3-6  cicluri  sau

Carboplatin AUC 5 IV  timp de 1 h în ziua 1; la fiecare 21-28 zile pentru 6 cicluri  sau

Carboplatin 350 mg/m2 IV timp de 1 h în ziua 1; la fiecare 21-28 de zile pentru 4-6 cicluri

Toate pacientele cu cancer stadiul II sau mai mare trebuie luate în considerare pentru chimioterapia de primă linie și trebuie să ia în considerare cu fermitate participarea la studiile clinice, dacă opțiunea este disponibilă.

Paclitaxel 175 mg/m2 IV in perfuzie de 3 ore plus Carboplatin AUC 7.5, IV in  30 minute în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 3-6 cicluri sau

Docetaxel 75 mg/m2 IV peste 1 h plus Carboplatină AUC  5,   IV  in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 3-6  cicluri  sau

Carboplatin AUC 5 IV  timp de 1 h în ziua 1; la fiecare 21-28 zile pentru 6 cicluri  sau

Carboplatin 350 mg/m2 IV timp de 1 h în ziua 1; la fiecare 21-28 de zile pentru 4-6 cicluri

Chimioterapia intraperitoneală (IP) rămâne tratamentul preferat pentru tratamentul cancerului ovarian în stadiul III, cu reductie tumorala optimala (<1 cm), după intervenția chirurgicală de primă linie. Un studiu al Grupului de Ginecologie Oncologica (GOG 172), care a comparat cisplatin IP și paclitaxel IV cu cisplatină IP și paclitaxel IV/IP, a determinat că terapia IP a îmbunătățit supraviețuirea și a condus la o reducere cu 25% a riscului de deces. Cu toate acestea, studiul a arătat, de asemenea, o toxicitate crescută cu chimioterapie IP versus chimioterapie IV.

În acest moment nu există un regim standardizat pentru terapia IP; totuși, pot fi utilizate următoarele scheme de dozare:

-Paclitaxel 135 mg/m2 IV, timp de 24 ore în ziua 1 plus Cisplatină 100 mg/m2 IP în ziua 2 (se poate reduce doza la 75 mg / m2) plus Paclitaxel 60 mg/m2 IP,  în ziua 8, pentru 6 cicluri, cu condiția ca boala să fie responsiva.

–Doza de Cisplatin poate fi redusă la 75 mg/m2 IP în ziua 2; Unii medici au administrat paclitaxel 135 mg/m2 IV timp de 3 ore urmat de Cisplatină IP 75 mg/m2, ambele în ​​ziua 1 și în ambulatoriu.

–Doza de Carboplatină in functie de AUC pentru tratamentul carcinomului ovarian este de la 5-7,5.  Pacienții care au primit anterior chimioterapie sau radiații ar trebui să înceapă cu  AUC < 5.

Dacă pacientul nu poate tolera administrarea IP, se revine la unul din următoarele două regimuri intravenos de polichimioterapie:

Paclitaxel 175 mg/m2 IV timp de 3 ore plus Carboplatin AUC 7.5 timp de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri  sau

Docetaxel 75 mg/m2 IV in perfuzie de 1 h plus Carboplatin AUC 5 in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru șase cicluri.

Pacienții trebuie luați în considerare pentru chimioterapia de primă linie și trebuie să ia în considerare cu fermitate participarea la studiile clinice, dacă opțiunea este disponibilă. Regimurile posibile sunt următoarele:

Paclitaxel 175 mg/m2 IV timp de 3 ore plus Carboplatin AUC 7.5 IV in perfuzie de  1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri  sau

Docetaxel 75 mg/m2 IV timp de o oră plus Carbplatina AUC 5 IV in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri.

În timp ce chimioterapia neoadjuvantă a fost demonstrată ca noninferioară la intervenția chirurgicală citoreductivă primară și ar putea fi luată în considerare la toți pacienții cu boală avansată, aceasta fiind benefică in special la anumite subgrupe de paciente.

Femeile la care este puțin probabil să se obțină citoreductie chirurgicala optimala  up front, datorită bolii extinsive (metastaze pulmonare sau hepatice, boală în hilul hepatic, boală semnificativă în mezenterul intestinului subțire sau ascită masivă) sau  candidatele cu status prost pentru a rezista unei intervenții chirurgicale agresive ar trebui să fie luate în considerare pentru chimioterapia neoadjuvantă.

Regimurile includ următoarele:

Paclitaxel 175 mg/m2 IV timp de 3 ore plus Carboplatină AUC 5 sau 6 IV in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile sau

Docetaxel 60-75 mg/m2 IV timp de o oră plus Carboplatin AUC 5 IV in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile

Având în vedere penetrarea redusă a tumorilor de chimioterapia IP, femeile cu citoreductie suboptimala trebuie tratate cu chimioterapie IV, după cum urmează:

Paclitaxel 175 mg/m2 IV timp de 3 ore plus  Carboplatin AUC 7.5 IV in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile timp de 6 cicluri, cu condiția ca boala să fie responsiva  sau

Docetaxel 75 mg/m2 IV in perfuzie de 1 h plus Carboplatin AUC 5 IV in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu condiția ca boala să fie responsiva.

Adăugarea de bevacizumab la terapia de primă linie este încă controversată.

Chimioterapie dose-dense este o alternativă la femeile care au suferit citoreductie chirurgicala  optimala, dar pare a fi de un beneficiu deosebit la cele cu o boală reziduală mai mare, deși poate exista o rată mai mare de toxicitate care duce la întârzierea sau întreruperea tratamentului. Regimurile posibile includ următoarele:

Carboplatină AUC 6 IV în ziua 1 plus Paclitaxel 80 mg/m2 IV în ziua 1, 8 și 15 a ciclului de 21 de zile pentru 6 cicluri sau

Carboplatină AUC 2 IV și Paclitaxel 60 mg/ m2 IV în ziua 1,  8 și 15 a unui ciclu de 21 de zile pentru 6 cicluri, pentru cele cu status de performanță scăzut sau alte comorbidități care limitează capacitatea de a tolera regimul cu doza standard densă.

Consolidarea este tratamentul administrat după finalizarea terapiei de primă linie cu un răspuns clinic sau patologic complet.

Bevacizumab pare să îmbunătățească supraviețuirea fără progresia bolii atunci când este utilizat ca un agent unic de consolidare dacă a fost utilizat într-un regim de polichimioterapie ca tratament inițial. Cu toate acestea, îmbunătățirea supraviețuirii globale pare să se limiteze la subgrupe cu risc crescut și nu este consecventă în timpul studiilor. Astfel, utilizarea bevacizumab ca terapie de consolidare rămâne controversată.

Stadiile III și IV prezintă o rată ridicată de recurență. Aceste paciente trebuie luate în considerare pentru studiile clinice. Tratamentul este, de obicei, cu chimioterapie; Alegerea regimului depinde de timpul scurs de la răspunsul complet anterior la chimioterapia care conține platină.

Dacă apare o recurență la mai mult de 6 luni de la răspunsul clinic complet inițial sau ulterior la chimioterapia ce a conținut platină, pacientul trebuie tratat cu unul din cele patru regimuri de combinație IV, care conțin o platină . Alegerea depinde de factori cum ar fi comorbiditatea preexistentă, toxicitatea anterioară și preferința medicului și a pacientului.

Regimurile sunt după cum urmează:

Carboplatină AUC 5 IV  plus  Doxorubicină lipozomică 30 mg/m2 IV in perfuzie de 30 min; la fiecare 28 de zile pentru 6 cicluri  sau

Paclitaxel 175 mg / m2 IV in perfuzie de 3 ore plus Carboplatină AUC 5 IV timp de 1 oră; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri  sau

Paclitaxel 80 mg/m2 IV in perfuzie de 1 h, săptămânal, plus Carboplatină AUC 6 IV timp de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri sau

Docetaxel 75 mg/m2 IV in timp de o oră plus Carboplatină AUC 5 IV timp de 1 oră; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri  sau

Gemcitabină 1000 mg/m2 IV timp de 30 de minute în zilele 1 și 8 plus Carboplatină AUC 4 IV in perfuzie de 1 h în ziua 1; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri.

Se poate lua în considerare Bevacizumab, în combinație cu carboplatin și paclitaxel  sau cu carboplatină și gemcitabină, urmată numai de bevacizumab, după cum urmează:

Bevacizumab (15 mg/kg IV în ziua 1) plus Carboplatin IV (AUC 5 în ziua 1) plus Paclitaxel (175 mg/m2 IV în ziua 1) la fiecare 21 de zile, timp de 6 cicluri,  urmat de Bevacizumab 15 mg / kg la fiecare 21 de zile ca agent unic până la progresia bolii  sau

Bevacizumab (15 mg / kg IV în ziua 1) plus Carboplatin IV (AUC 4 în ziua 1) plus Gemcitabină (1000 mg/m2 IV în zilele 1 și 8) la fiecare 21 de zile pentru 6  cicluri, urmat de utilizarea continuă a bevacizumab 15 mg/kg la fiecare 21 de zile ca un singur agent până la progresia bolii. Regimul carboplatina/gemcitabina/bevacizumab se recomandă numai la  pacientele care nu au primit anterior bevacizumab.

O minoritate de paciente pot fi candidate potrivite pentru intervenție chirurgicale secundara, incluzând pe cele cu boală limitată și un interval lung de timp până la recurența dupa tratamentul inițial. Toate pacientele trebuie luate în considerare pentru a intra în studiile clinice.

Dacă recurenta survine la mai puțin de 6 luni de la răspunsul clinic complet  inițial dupa chimioterapia care conține platina, pacientul trebuie tratat cu unul din regimurile de mai jos. Nu există un standard pentru numărul de cicluri de tratament date în această situație. Adesea, tratamentul se schimbă din cauza bolii progresive sau a toxicității.

Deși doxorubicina lipozomală este o primă alegere bună, există mulți agenți disponibili cu eficacitate similară; Alegerea finală depinde de circumstanțele individuale și de preferința pacientului și a medicului. Unele dintre opțiuni includ următoarele:

Doxorubicină lipozomala in doză 40-50 mg/m2 IV în decurs de 30 de minute; la fiecare 21 de zile  sau

Gemcitabină 1000 mg/m2 IV in perfuzie de 30 minute în zilele 1 și 8; la fiecare 21 de zile sau

Topotecan 1-1,5 mg/m2 IV in perfuzie de 30 min în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile sau

Topotecan 4 mg/m2 , in zilele 1.8,15 la 4 saptamani

Paclitaxel 80 mg/m2 IV in perfuzie de o oră, săptămânal sau

Docetaxel 75-100 mg/m2 IV in perfuzie de 1 h la fiecare 21 de zile sau

Etoposid 50 mg / m2/zi PO timp de 21 de zile la fiecare 28 de zile  sau

Paclitaxel nanoparticule legat de albumină 100 mg/m2 IV in perfuzie de 30 de minute administrat săptămânal (zilele 1, 8 și 15) la fiecare 28 de zile

Alternativ, se poate lua în considerare bevacizumab ca agent unic sau în combinație, după cum urmează:

Bevacizumab 10 mg / kg IV la fiecare 14 zile în asociere cu unul din următoarele regimuri chimioterapice IV: paclitaxel, doxorubicină lipozomală pegilată sau topotecan (topotecan se administrează săptămânal).

urmat de utilizarea continuă a bevacizumab 15 mg/kg la fiecare 21 de zile ca un singur agent până la progresia bolii.

Olaparib (400 mg PO ori 2/zi) poate fi utilizat în mod continuu ca monoterapie pentru cancerul ovarian avansat cu mutații BRCA de tip germinativ nocive sau suspect nocive (detectate printr-un test aprobat de FDA, BRAC Analysis CDxTM) la paciente care au fost tratate cu trei sau mai multe linii de chimioterapie.

În Uniunea Europeană, olaparib 400 mg PO, de 2 ori/zi este aprobat ca monoterapie pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer epithelial seros recidivat, sensibil la platina, cu grad inalt, cu mutatii BRCA localizat ovarian, al  trompelor uterine sau cancer peritoneal primar care prezintă răspuns (complet sau parțial) la chimioterapia pe bază de platină.

Rucaparib 600 mg PO de 2 ori pe zi continuu este indicat pentru monoterapia femeilor cu mutații BRCA (germline și/sau somatice) nocive asociate cu cancer ovarian avansat care au fost tratate cu două sau mai multe linii anterioare de chimioterapie.

Niraparib (Zejula) 300 mg zilnic este aprobat pentru tratamentul de întreținere pentru cancerul epitelial ovarian, trompa uterină sau cancerul peritoneal primar la femeile care au răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină. Spre deosebire de alți inhibitori ai PARP (de exemplu, olaparib, rucaparib), acesta este activ  la pacientele cu sau fără mutații BRCA.

Terapia hormonală poate fi luată în considerare la pacientele care au recidivă asimptomatică sau care necesită o pauză de la chimioterapia regulată dacă nu tolerează bine tratamentul:

Tamoxifen 20 mg PO de două ori pe zi zilnic sau

Letrozol 2,5 mg PO zilnic

Toate pacientele trebuie luate în considerare pentru a intra în studiile clinice.

Pacientele vârstnice nu pot tolera chimioterapia, ca si pacientele mai tinere.

Condițiile comorbide afectează toleranța la chimioterapie și necesită o monitorizare strictă și reduceri de doză; astfel de afecțiuni pot include disfuncție hepatică sau renală.

Carboplatina AUC 4-5  poate fi administrat la o doză inițială redusă de AUC 4-5 plus Paclitaxel 135 mg/m2; la fiecare 21 de zile sau

Carboplatina AUC 2 IV poate fi administrat săptămânal, in perfuzie de o oră plus Paclitaxel 80 mg / m2 IV in perfuzie de 2 ore în zilele 1, 8 și 15; la fiecare 28 de zile sau

Carboplatina cu un singur agent poate fi administrată la AUC ≥ 4 – 5 IV push; la fiecare 21-28 zile sau

Carboplatin AUC 2 săptămânal

Deși rata de supraviețuire la 5 ani a cancerului ovarian s-a îmbunătățit semnificativ în ultimii 30 de ani, prognosticul pentru cancerul ovarian rămâne în general scăzut, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 46%. Prognosticul cancerului ovarian este strâns legat de stadiul bolii in momentul diagnosticului determinat în conformitate cu sistemul de stadializare elaborat de Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO). Aproximativ 20%, 5%, 58% și 17% din femeile se prezintă in stadiul I, II, III și, respectiv, IV.

Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru carcinomul ovarian epitelial prin stadializare FIGO sunt următoarele:

Stadiul IA – 87%

Stadiul IB – 71%

Stadiul IC – 79%

Stadiul IIA – 67%

Stadiul IIB – 55%

Stadiul IIC – 57%

Stadiul IIIA – 41%

Stadiul IIIB – 25%

Stadiul IIIC – 23%

Stadiul IV – 11%

Rata generală de supraviețuire este de 46%

S-a descoperit o supraviețuire mai slabă la pacientele cu cancer ovarian și diabet. Deși motivul care sta la baza acestei asocieri este necunoscut, sunt necesare studii suplimentare.

Printre femeile cu cancer ovarian seros de grad înalt, mutația BRCA2( dar nu și BRCA1) a fost asociată cu supraviețuire îmbunătățită,  răspuns chimioterapic îmbunătățit și instabilitatea genomului în comparație cu tipul sălbatic BRCA2.

Un studiu a demonstrat o îmbunătățire a supraviețuirii globale la 5 ani în rândul purtătoarelor de BRCA1 sau BRCA2, cu BRCA1 având cel mai bun prognostic.

Cei mai importanti factori favorabili sunt:

– varsta tinara

– status bun de performanta

– tip celular altul decit mucinos si cu celule clare

– stadiu mai incipient

– tumori bine diferentiate

– volum tumoral mai mic inaintea chirurgiei citoreductive

– absenta ascitei

– tumori reziduale mai mici dupa chirurgia citoreductiva primara

Pentru pacientele cu stadiul I de boala, cel mai important factor prognostic este gradingul urmat de aderentele dense si ascita in cantitate mare.

1. Stadiul bolii este factorul prognostic cel mai important. Cu cât sdadiul este mai avansat cu atât supravietuirea este mai mica: stadiul I – 80%, stadiul II – 60%, stadiul IIIA – 41%%, stadiul III B – 25%, stadiul III C – 23% si stadiul IV – 11%.
2. Gradul histologic: tumorile slab diferentiate (G3) au un prognostic nefavorabil.
3. Tipul histologic: carcinomul cu celule clare se asociaza cu un prognostic mai nefavorabil decât alte tipuri histologice.
4. Marimea bolii reziduale: pacientele cu stadiul III cu sau fara boala reziduala minima dupa tratamentul chirurgical initial au o supravietuire la 5 ani mai buna (30-50%) fata de cele cu boala voluminoasa dupa tratamentul chirurgical (supravietuire la 5 ani – 10%).
5. Markeri biologici – factorii prognostici nefavorabili sunt:

• aneuploidia
• supraexpresia oncogenei HER-2/neu.
• numarul mare de celule în faza S.

Urmarirea  pacientelor se face prin: examen clinic, examen genital, tuseu rectal,  la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în urmatorii 3 ani si anual dupa 5 ani. Antigenul CA–125 se recomanda la fiecare control daca initial a fost crescut, hemoleucograma si biochimia daca sunt indicate. C.T./MRI/PET abdomino-pelvin se recomanda numai daca exista semne clinice (sau CA 125 este crescut) de progresie a bolii.

 -vizite la 3 luni timp de 2 ani, apoi la 6 luni timp de 3 ani si apoi anual

-examen fizic si examen pelvin

-CA 125 sau alti marker tumorali daca au fost initial crescuti

-evaluarea riscului genetic daca nu a fost facuta anterior

-hemograma completa si profil biochmic daca este indicat

-CT, RMN, PET/CT sau PET torace, abdomen, pelvis daca se indica clinic

-Radiografie toracica daca este indicat

-ingrijirea starii de bine pe termen lung

Tipuri histologice mai putin frecvente de cancer ovarian includ: neoplaziile maligne ale celulelor embrionare, carcinosarcomul (TMMM), tumorile stromale maligne ale cordoanelor sexuale si tumorile ovariene cu potential malign scazut(PML).   Aceste tumori justifica aproximativ 10% din toate cazurile de cancer ovarian si diferă de cancerul ovarian epitelial in biologia lor si abordarile recomandate pentru tratament. Spre deosebire de cancerul ovarian epitelial, multe paciente cu aceste tumori se prezinta intr-un stadiu incipient si tumorile pot fi limitate la un ovar; astfel, unele dintre aceste paciente sunt candidate pentru o interventie chirurgicală de menajare a fertilitatii, care se poate face laparoscopic.

Tumorile maligne non-epiteliale ovariene justifica ~10% din toate cazurile de cancer ovarian.  Tumorile celulelor germinale (GCT) sunt diagnosticate în principal în primele două decenii de viată, în timp ce tumorile stromale ale cordoanelor sexuale (SCSTs) sunt mai frecvente la femeile adulte (tipul adult de tumora granuloasă are vârstă medie la diagnostic de 50 de ani, 90% din tipul juvenil apare la fetite prepubertar iar tumorile Sertoli-Leydig apare mai ales la femeile sub 40 de ani).

Diagnosticul tumorilor ovariene cu histologie rara este de multe ori făcută după interventia chirurgicală.

1. Tumorile celulelor germinale

1. Disgerminom (secreta LDH)

2. Teratoame (nu secreta AFP si beta-HCG)

•    teratoame imature

•    teratoame mature

•    monodermale si înalt specializate

3. Tumorile sinusului endodermal (secreta AFP)

4. Carcinomul embrional (secreta AFP si beta-HCG)

5. Poliembriomul

6. Coriocarcinomul (secreta beta-HCG)

7. Forme mixte

1. Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale sunt un grup heteroge de tumori rare care pot fi benigne sau maligne si histologia variaza de la bine diferentiat pana la nediferentiat.

Clasificare WHO	Patologie
1. Tumorile celulelor granuloase
Adult	Malign
Juvenil	Malign
2. Tecoame
Tecom tipic	Benign
Tecom luteinizat	Potential Malign
Tecom cu mitoze frecvente	Potential malign
3. Fibrom
Fibrom cellular	Potential Malign
Fibrom celular cu mitoze crescute	Potential malign
Fibrosarcom	Malign
Tumora stromala cu elemente minore de cordoane sexuale	Benign
Tumora stromala sclerozanta	Benigna
Tumora stromala in inel cu pecete	Benigna
Neclasificata	Potential Malign
4. Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Bine differentiate	Potential malign
Diferentiere intermediara	Malign
Prost differentiate	Malign
Tumora Sertoli Leidig cu elemente heterologe	Malign
6. Tumori cu celule Sertoli	Potential Malign
7. Tumori cu celule Leidig	Benign
8. Tumori cu celule stromale-Leidig	Benign
9. Tumori ale cordoanelor sexuale cu         tubuli anulari(SCTAT)	Malign
10.SCTAT microscopic asociat        cu sindrom Peutz-Jeghers	Benign
11. Ginandroblastom	Malign/Potential malign
12. Tumori stromale ale cordoanelor sexuale         neclasificate	Potential Malign
13.Tumori cu celule steroide	Malign

Evaluarea preterapeutica(Workup) trebuie să includă ecografie pelvină, CT abdomino-pelvin si radiografia toracica. La pacientele tinere trebuie efectuate gonadotrofina corionică umană serica(hCG), α-fetoproteina (AFP) si lactat dehidrogenaza (LDH), hemoleucograma, testele functionale hepatice si renale. Inhibina este secretata de tumorile cu celule granuloase si ar putea fi un marker util pentru aceasta boala. În caz de suspiciune de gonadoblastom, un cariotip preoperator trebuie obtinut la toate fetele in pre-menarha din cauza înclinatiei acestor tumori să apară în gonade disgenetice.

Tumorile celulelor germinale primitive si teratoamele imature sunt chimiosensibile si susceptibile la o interventie chirurgicală care menajeaza fertilitatea. Din cauza chemosensibilitatii lor si adoptarea tot mai mare a chirurgiei care menajeaza fertilitatea, diagnosticul patologic corect este esential. Din cauza raritătii acestor tumori ovariene, o a doua opinie a unui anatomopatolog expert ar trebui să fie întotdeauna considerata.

Diagnosticul se poate face pe material histologic conventional; având în vedere multitudinea caracteristicilor morfologice, markerii imunohistochimici si hibridizare in situ in fluorescenta pentru comozomul 12p, pot fi utilizate pentru a confirma diagnosticul in cazurile dificile. Salla 4 si OCT 3/4 sunt utilizate pe scară largă si mai recent, expresia SOX2 în carcinomul embrionar si teratomul neuroectodermal primitiv a fost recunoscută.

Tipul tumorii	Salla 4	OCT3/4	SOX2
Disgerminoame	+	+	–
Tumora sacului Yolk	+	–	–
Carcinomul embrional	+	+	+

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian non-epitelial este adoptat de de la cea a cancerului ovarian epitelial asa cum este definită de Federatia Internatională de Obstetrica-Ginecologie.

Abordarea chirurgicală poate fi realizată prin laparotomie sau, în anumite cazuri, prin laparoscopie si robotica. O examinare atentă a cavitătii abdominale este necesara. Procedura de stadializare include omentectomia infracolica, biopsia peritoneului diafragmatic, firidelor paracolice, peritoneului pelvin si lavajul peritoneal. Nu există un consens cu privire la rolul sistematic al limfadenectomiei.

Salpingo-ovarectomia unilaterala cu conservarea ovarului controlateral si a uterului este considerat acum un tratament chirurgical adecvat pentru pacientele cu tumorile celulelor germinale(TGC). Aceasta abordare trebuie luată în considerare, chiar si în cazul stadiilor avansate ale bolii, din cauza sensibilitătii tumorii la chimioterapie. Nici o biopsie ovariană sistematică nu trebuie să fie efectuata în cazul în care ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare a fi abordarea adecvată la pacientele tinere si de asemenea, pentru tumorile stromale ale cordoanelor sexulae stadiul I. La femeile aflate în postmenopauză si la pacientele cu boala in stadiu avansat sau cu implicarea ovariana bilaterala, histerectomia abdominala si salpingo-ovarectomia bilaterala ar trebui să fie efectuată cu stadializare chirurgicală atentă

Aceste tumori includ digerminoame, teratoame imature, tumori embrionale si tumorile sinusului endodermal (sacul yolk); ele apar în principal la femeile tinere, care sunt de multe ori diagnosticate cu boala in stadiul I.

Cele 3 tipuri majore de tumori ovariene sunt epiteliale, ale cordoanelor sexuale și celulelelor germinale. Tumorile celulelor epiteliale reprezintă majoritatea tuturor neoplasmelor ovariene (82%). În schimb, tumorile celulelor germinative (GCT) sunt rare, cuprinzând aproximativ 20% din toate tumorile ovariene, atât benigne, cât și maligne. Aproximativ 3-5% din GCT ovariene sunt maligne. Cel mai frecvent tip de GCT este disgerminomul, care reprezintă aproximativ 2% din totalul cancerelor ovariene.

Deși rare, disgerminoamele sunt importante indiferent de incidență, deoarece acestea afectează cel mai frecvent femeile de vârstă reproductivă (adică < 30 ani). De fapt, disgerminoamele reprezintă două treimi din toate neoplasmele ovariene maligne la femeile cu vârsta sub 20 de ani. Mai mult decât atât, o dată diagnosticate, disgerminoamele răspund bine la terapie, menajand pacientele de infertilitate și de mortalitatea precoce.

În mod obișnuit, celulele germinale sunt încapsulate la naștere în cadrul foliculului primordial. Dacă scapă într-un fel de încapsulare, moartea celulară apare de obicei. Dacă celulele germinale supraviețuiesc, se produce o creștere rapidă, datorită lipsei de inhibiție normală a contactului, prin urmare are loc formarea de tumori cu celule germinative (GCT). Toate disgeriminoamele sunt considerate maligne, dar numai o treime din disgerminoame se comportă agresiv. Etiologia exactă a disgerminoamelor nu a fost determinată, deși studiile moleculare recente au implicat o pierdere a funcției genei tumorale supresoare TRC8/RNF139.  În plus, 5% din toate disgerminoamele apar în gonade disgenetice și pot fi asociate cu gonadoblastoamele.

Incidența disgerinoamelor a rămas neschimbată în ultimii 30 de ani. Frecvențele neoplasmelor ovariene maligne la femeile de vârstă reproductivă sunt următoarele: tumori epiteliale (42%), disgerminomul și alte tumori ale celulelor germinale (GCT) (30%), tumori Krukenberg metastatice (14%) si tumorile stromale ale cordoanelor sexuale (de exemplu, celula Sertoli-Leydig [13%]). Desi majoritatea cancerelor ovariene apar in timpul perioadei de menopauza si perimenopauza (de ex., 50-59 ani), disgerminoamele au tendinta sa apara frecvent la populatia pediatrica. Disgerminoamele sunt observate cel mai frecvent la femeile tinere. Șaptezeci și cinci la sută din disgerminoame apar la pacientele din decadele a treia și a patra a vieții, vârsta medie fiind de 22 de ani.

Rata de supraviețuire de 5 ani este de 96% dacă tumoarea este limitată la ovar și 63% dacă extensia survine dincolo de ovare. Sarcina nu modifică prognosticul majorității malignităților ovariene, dar complicațiile cum ar fi torsiunea și ruptura pot crește incidența avortului spontan sau a nasterii premature.

Workup-ul recomandat pentru tumorile maligne ovariene cu histopatologie mai rara include: examen clinic pelvi-abdominal, biochimie cu teste functionale hepatice, hemograma, radiografie toracica, Ca 125, inhibina, beta HCC, alfa fetoproteina, LDH, ultrasonografie sau CT abdomino-toracic, evaluare G-I.

Workup-ul recomandat pentru tumorile maligne cu celule germinale pot include studii pulmonare functionale în cazul în care bleomicina este considerata. La femeile tinere (<35 ani), cu o masă pelviană, nivelul crescut al AFP poate indica prezenta unei tumori cu celule germinale maligne. Tumorile cu celule germinale maligne au un  prognostic excelent. După un tratament adecvat, supravietuirea la 5 ani este mai mare de 85%.

O interventie chirurgicală cu stadializare completa este recomandata ca interventie chirurgicala initiala pentru pacientele care nu doresc pastrarea fertilitatii.

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si carcinomul peritoneal primar este, de asemenea, utilizat pentru tumorile cu celule germinale maligne. Dupa stadializarea chirurgicala completa, observatia este recomandata pentru pacientele cu disgerminom sau teratom imatur stadiul I.

O interventie chirurgicala pentru fetite sau adolescente poate fi diferită de cea pentru femeile adulte. La fetite sau adolescente cu tumori cu celule germinale, stadiu incipient, stadializarea chirurgicala completa poate fi omisa. Dacă aceste paciente au avut stadializăre chirurgicala incompleta, optiunile recomandate depind de tipul tumorii, rezultatele testelor imagistice si markerii tumorali(AFP, beta-HCG), vârsta pacientei si dacă pacienta doreste conservarea fertilitătii. O interventie chirurgicală de conservare a fertilitatii ar trebui sa fie luata in considerare pentru cele care doresc conservarea fertilitatii, indiferent de stadiul bolii.  

Pacientele care au ales chirurgia de menajare a fertilitatii trebuie monitorizate prin ecografie dacă este necesar. Interventia chirurgicală de completare (categoria 2B) ar trebui să fie luata în considerare după terminarea perioadei fertile.

După interventia chirurgicală, supravegherea este optiunea recomandată pentru pacientele cu stadiul I de disgerminom sau teratom imatur stadiul I, gradul  I.

Observarea sau chimioterapia pot să fie luate în considerare pentru fetite sau adolescente cu tumori selectate stadiul IA sau IB.

Pentru pacientele cu tumori cu celule germinale stadiul II-IV este recomandata chimioterapia postoperatorie.

Chimioterapie postoperatorie, 3 – 4 cicluri cu bleomicin/etoposid/cisplatină (BEP) (categoria 2B pentru 3 cicluri vs 4 cicluri) se recomanda pentru:

1) tumori embrionale sau tumori ale sinusului endodermal in orice stadiu;

2) stadiile  II-V de disgerminom; sau

3) teratom imatur stadiul I, gradul 2,  3, sau stadiile  II-IV.

 În cazul în care se are in vedere utilizarea bleomicinei sunt recomandate teste functionale pulmonare. Regimul BEP, 4 cicluri este recomandat ca regim standard(categoria 2A).

Cu toate că majoritatea clinicienilor evita un regim BEP(3 cicluri) la 3 săptămâni, unii cred că un regim tip BEP la 3 saptamani(3 cicluri) poate fi util la pacientele cu risc scăzut sau boala stadiul I, cu toate că aceasta este o recomandare de categoria 2B;

La paciente selectate cu stadiul IB- III de disgerminom pentru care minimizarea toxicitatii  este critică, 3 cure de etoposid/carboplatină pot fi utilizate (carboplatin 400 mg/m2 [AUC = ~ 5-6] în ziua 1 plus etoposid 120mg/m2  în zilele 1-3 la fiecare 4 săptămâni, timp de 3 cure).

Reduceri ale dozei sau întârzieri nu sunt recomandate, chiar si în situatia unei neutropenii.

Pacientele care au obtinut un răspuns clinic complet după chimioterapie trebuie observate clinic la fiecare 2 – 4 luni  cu AFP si beta-HCG (daca initial sunt crescute) timp de 2 ani.

Pentru cele cu markeri anormali si boala recurenta definitiva, optiunile (categoria 2B) includ: 1) doze mari de chimioterapie; sau 2) chimioterapie aditionala

Pentru pacientele care au dovezi radiografice de tumoră reziduală (după chirurgie si chimioterapie), dar cu AFP si beta-HCG normale, se ia in considerare rezectia chirurgicala a tumorii; observatia este, de asemenea, o optiune. Optiunile suplimentare depind de ce date sunt prezente: tumora maligna reziduala, teratom benign sau tesut necrotic.

 Pentru pacientele cu boală reziduală definita si cu AFP si/sau beta-HCG persistent crescute dupa chimioterapie de prima linie, recomandările includ chimioterapie TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatină) sau chimioterapie in doze mari.

Pacientele cu recurenta sau boala maligna reziduala după multiple regimuri chimioterapeutice, pentru care nu sunt optiuni curative pot fi tratate cu polichimioterapie a recurentei care include:

  – TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatină),

  – VAC (vincristină, dactinomicină, ciclofosfamida),

  – VeIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatină),

  – VIP (Etoposid, ifosfamida, cisplatină),

  – cisplatină/etoposid,

  – docetaxel/carboplatină,

  – paclitaxel / carboplatina,

  – paclitaxel/gemcitabină,

  – paclitaxel / ifosfamida,

  – docetaxel/ paclitaxel,

  – chimioterapie cu doze mari,

  – RT sau numai terapie de sustinere.

Majoritatea acestor regimuri de polichimioterapie sunt recomandate pentru pacientele cu recurenta sau boală reziduală care nu au optiuni curative. Aceste regimuri de recurentă nu sunt generalizabile pentru toate tipurile histologice mai putin frecvente;

1. BEP

Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-5

Cisplatin 20 mg/m2/zi i.v zilele 1-5

Bleomicin 30 u.i.  i.v ziua 2, 9,16

Se repeta la 3 saptamâni.

2.VAC:

Vincristina 1,5 mg/m2/zi i.v la 2 saptamâni x 12

Actinomicina D 350 μg/m2/zi IV x 5 zile la 4 saptamâni x 6

Ciclofosfamida 150 mg/m2/zi IV x 5 zile la 4 saptamâni x 6

3.TIP

Paclitaxel 250 mg/m2 IV in ziua  1

Ifosfamide 1500 mg/m2 IV in zilele 2–5

Mesna 500 mg/m2 IV inainte de ifosfamide si apoi la 4 si 8 ore dupa doza de ifosfamida in zilele 2–5

Cisplatin 25 mg/m2 IV in zilele 2–5

Repeta la 21 de zile.

4. 4. VIP

Cisplatin 20 mg/m2/zi x 5 zile i.v. în 15-30 minute

Ifosfamidă 1,2 g/m2/zi x 5 zile în 30-60 minute

Etoposid 75 mg/m2/zi x 5 zile i.v.

Mesna 400 mg/m2/zi i.v. în bolus înainte de administrarea Ifosfamidei şi apoi 1200 mg/m2/zi  în perfuzie continuă, zilele 1-5

Repeta la 21 de zile

5. VeIP

Vinblastine 0.11 mg/kg IV Push in zilele 1–2

Mesna 400 mg/m2 IV la  8 ore in zilele 1–5

Ifosfamide 1200 mg/m2 IV in zilele 1–5

Cisplatin 20 mg/m2 IV in zilele 1–5

Repeta la 21 zile

Tumorile maligne stromale ale cordoanelor sexuale sunt rare si includ:

–         tumori cu celule granuloase(cele mai frecvente),

–         tumorile cu celule Sertoli-Leydig;

Acestea sunt de obicei asociate cu un prognostic bun.

Cele mai multe paciente cu tumori de granuloasă se prezinta cu boala in stadiu incipient.

Este important de a determina daca tumora stromala a cordoanelor sexuale este benigna sau maligna. Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si cancerul peritoneal primar este, de asemenea, utilizat si pentru tumorile stromale ale cordoanelor sexuale.

Pacientele cu tumori stromale ale cordoanelor sexuale stadiul IA sau IC care doresc sa pastreze fertilitatea trebuie să fie tratate cu interventii chirurgicale care mentin fertilitatea. Cu toate că stadializarea chirurgicala completa este recomandată pentru toate celelalte paciente, limfadenectomia poate fi omisă pentru tumorile stadiul IA sau IC. Pacientele care au ales chirurgia de mentinere a fertilitatii trebuie sa fie monitorizate prin ecografie dacă este necesar; o intervenite chirurgicală de completare(categoria 2B) ar trebui să fie luata în considerare după terminarea perioadei fertile.

Pentru pacientele cu tumori satdiul I cu risc ridicat (ruptura tumorii, stadiul 1C, tumora slab diferentiata, dimensiunea tumorii > 10-15 cm, recomandările postoperatorii (toate sunt categoria 2B) includ observarea sau chimioterapie pe baza de platina.

Tumorile stromale stadiul I, risc scăzut (fără caracteristici de risc ridicat) ar trebui să fie observate.

Pentru pacientele cu tumori cu celule granuloase, care sunt observate, inhibina poate fi urmarita în cazul în care aceasta a fost crescuta initial (categoria 2B).

Pentru pacientele cu tumori stadiul II-IV, optiunile recomandate (toate sunt categoria 2B) includ radioterapia pentru boala limitată sau chimioterapia pe bază de platină (regimurile BEP sau paclitaxel/carboplatin sunt preferate).

Supravegherea prelungită este recomandata pentru tumorile cu celule granuloase, deoarece acestea pot recidiva mai târziu ( 30 ani). Pentru pacientele cu tumori stromale stadiul II-IV care ulterior au o recidivă clinică, optiunile includ un studiu clinic sau terapia recurentei.

Chimioterapia recurentei include: docetaxel, paclitaxel, paclitaxel/ifosfamida, paclitaxel/carboplatin si VAC.

Terapia hormonala a recurentei include inhibitorii de aromataza, leuprolide si tamoxifen.

De notat că bevacizumab sau leuprolide pot fi luate în considerare pentru pacientele cu tumori ale celulelor granuloase recurente. Chirurgia citoreductiva secundara poate fi deasemenea luata in considerare. Radioterapia localizata paliativa poate fi utila.

TMMM sunt tumori rare cu un prognostic prost. Cei mai multi patologi considera TMMM o variantă cu risc crescut de  cancer ovarian epitelial (carcinom metaplastic) slab diferentiat.

Pacientele cu TMMM nu sunt candidate pentru chirurgie care mentine fertilitatea, indiferent de vârstă. Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si carcinomul primar peritoneal este de asemenea utilizat pentru TMMM.

Citoreductia optimala chirurgicala este recomandata pentru pacientele cu TMMM.

După stadializare chirurgicală completă, pacientele cu TMMM stadiul I-IV la momentul interventiei chirurgicale trebuie sa primeasca chimioterapie post-operatorie care este similara cu cea recomandata in cancerul ovarian epitelial.

Pacientele cu stadiul I-IV de TMMM sau recurentă sunt tratate folosind aceleasi scheme de chimioterapie care sunt recomandate pentru cancerul ovarian epitelial.

De exemplu, regimul de chimioterapie IP descris pentru cancerul ovarian poate fi folosit pentru paciente selectate cu TMMM. Se mai folosesc inca 2 regimuri cu recomandare de categoria 2A, cisplatin/ifosfamida si carboplatin/ifosfamida. Urmarirea pacientelor cu TMMM este similara cu cea a cancerului ovarian epitelial.

IV. Tumorile Ovariene cu potential malign scăzut –LMP(Tumori ovariene Borderline)

Tumorile ovariene cu potential malign scazut(LMP), de asemenea cunoscute ca tumori ovariene epiteliale borderline, sau tumora proliferativă atipică, sunt în mod tipic seroase sau mucinoase.

Tumora borderline(de granita) este o leziune epiteliala ovariana primara cu caracteristici citologice care sugereaza malignitatea, dar fără invazie franca si cu o evolutie clinica indolenta si un prognostic bun. Supravietuirea la 5 ani este mai mare de 80%. Spre deosebire de pacientele cu carcinom ovarian invaziv franc, femeile cu tumori ovariene de granita tind sa fie mai tinere, sunt de multe ori diagnosticate cu boala stadiul I si sunt candidate pentru chirurgia care menajeaza fertilitatea.

Tumorile epiteliale de granita (borderline) sunt tratate diferit de carcinoamele high grade.

Marca caracteristica distinctiva patologica a cancerului ovarian epitelial este identificarea implantelor peritoneale, care microscopic si/sau macroscopic invadeaza peritoneul. Tumorile ovariene de granita au aspectul vizual al carcinomatozei peritoneale. Cu toate acestea, evaluarea microscopica nu reuseste să evidentieze invazia franca prin noduli tumorali, desi rareori implanturi invazive (care continuă să fie în concordantă cu diagnosticul de leziunil epiteliale borderline) pot fi identificate microscopic de anatomopatolog.

Chirurgia este tratamentul primar pentru tumorile ovariene epiteliale de granita, care include chirurgia de citoreductie standard sau chirurgia de menajare a fertilitatii.

Tratamentul pentru tumorile ovariene de granita depinde de caracteristicele histologice si clinice, vârsta pacientei, stadiul bolii la momentul diagnosticului si daca implanturile invazive sunt prezente. Pacientele trebuie evaluate de către un medic oncolog ginecolog.

Pacientele pot fi evaluate initial cu o masa pelvina nediagnosticată sau cu un diagnostic stabilit de tumora  ovariana de granita.

Dupa tratamentul chirurgical Observatia este una dintre abordarile posibile.

Pacientele cu o leziune epiteliala de granite(LMP) care doresc să mentina fertilitatea pot suferi o interventie chirurgicală limitată, salpingo ovariectomie unilaterala(conservarea uterului, ovarul contralateral si tuba uterina Falopius contralaterala) cu rezectia bolii reziduale.

În cazul în care pacienta nu doreste chirurgie de menajare a fertilitatii, se recomanda citoreductia chirurgicala standard si rezectia bolii reziduale. Datele nu arată o supravietuire crescuta cu limfadenectomie si omentectomie pentru tumorile epiteliale borderline, desi se produce o suprastadializare.

Pentru pacientele cu tumora epiteliala borderline cunoscută care au avut anterior interventii chirurgicale incomplete si/sau au fost stadializate incomplet la momentul laparotomiei initiale, recomandările depind de prezenta implanturile invazive si dacă se doreste conservarea fertilitătii.

Pacientele care doresc să conserve fertilitatea trebuie să aibă o interventie chirurgicala de menajare a fertilitatii si rezectia bolii reziduale. Unii investigatori cred ca aparitia implanturilor invazive pe suprafetele peritoneale la pacientele cu tumori ovariene de granite(LMP) au un prognostic mai putin favorabil; de aceea, chimioterapia postoperatorie cu aceleasi scheme terapeutice(categoria 2A) utilizate pentru cancerul ovarian epitelial gradul 1 (low grade) pot fi luate în considerare pentru aceste paciente cu implanturi pe suprafetele peritoneale. Se recomanda carboplatin cu docetaxel sau paclitaxel.

Cu toate acestea, beneficiul de la chimioterapie, fie IP sau IV, este controversată în tumorile ovariene de granita. Semnificatia implanturilor invazive rămâne sub investigatie. Beneficiul chimioterapiei postoperatorii nu a fost demonstrat pentru pacientele care nu au implanturi invazive demonstrate microscopic;  De aceea, se recomandă observarea pentru aceste paciente (categoria 2B). Desi observarea este o optiune pentru toate pacientele, aceasta este o recomandare de categorie 2B pentru pacientele fara implanturi invasive si de categoria 3 pentru pacientele cu implanturi invazive.

Abordarea terapeutica initiala pentru pacientele care au implanturi invazive pot fi tratate cu aceeleasi regimuri chimioterapice utilizate pentru cancerul ovarian epitelial gradul 1 sau observatie (categoria 3). Pacientele fără implanturi invazive trebuie să fie observate(categoria 2B) si monitorizate. Pacientele care au ales chirurgia de menajare a fertilitatii trebuie monitorizate prin ecografie, dacă este necesar. Dupa ce perioada fertila s-a terminat, o interventie chirurgicală de completare ar trebui să fie luata în considerare (categoria 2B).

La momentul recidivei clinice, o evaluare chirurgicală si citoreductia sunt recomandate, dacă este cazul. Pacientele care au carcinom invaziv, cu grad scăzut sau implanturi invazive de la o tumora epiteliala borderline pot fi tratate cu regimuri folosite in cancerul ovarian epitelial gradul 1; cele cu implanturi invazive grad inalt pot fi tratate ca si cancerul ovarian epitelial.

Observarea este recomandata pentru cele cu boala non invaziva.

Rata generală de supraviețuire la 5 ani conform FIGO este prezentată mai jos. Alții autori au raportat rate mai bune de supraviețuire, cu supraviețuirea la 5 ani, 10 ani, 15 ani și 20 de ani pentru pacientele cu tumori de granita(cu potential malign scazut)  de  97%, 95%, 92% și respectiv 89%.

Rata de supraviețuire la cinci ani pentru tumorile cu potential malign scazut conform cu  stadializarea FIGO sunt după cum urmează:

Stadiul IA    – 93%

Stadiul IB    – 90%

Stadiul IC    – 91%

Stadiul IIA  – 88%

Stadiul IIB   – 86%

Stadiul IIC – 100%

Stadiul IIIA – 29%

Stadiul IIIB – 75%

Stadiul IIIC  – 62%

Stadiul IV    – 30%

Rata generală de supraviețuire este de 86%