CANCERUL OVARIAN

 

Ultima actualizare: 21 04 2025/Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Plesan Constantin

 

CANCERUL OVARIAN

 

 

 

Generalitati

Neoplasmele ovariene constau din mai multe entități histopatologice, cancerul ovarian epitelial reprezentând majoritatea neoplasmelor ovariane maligne (aproximativ 90%). Cancerul ovarian epitelial este cauza principală de deces prin cancer ginecologic în Statele Unite și este a cincea cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer la femei.  În 2022 este estimat că 19.880 din cazurile noi diagnosticate și 12.810 de decese din aceasta malignitate vor apărea în Statele Unite. Supraviețuirea la cinci ani este de aproximativ 49%, deși supraviețuirea este mai lungă pentru pacienți selectați cu boala in stadiu incipient si anumite subtipuri histologice. Aproximativ jumatate dintre pacientii se prezenta cu boală la distanță; cu toate acestea, anumite subtipuri mai puțin frecvente, cum ar fi ca celule clare și cancer endometrioid, sunt mai probabil să fie diagnosticate in stadii incipiente.

Tratamentul  standard implică intervenție chirurgicala agresiva, urmata de chimioterapie. Incorporarea chimioterapiei neoadjuvante a determinat  în unele situații, o îmbunătățire a morbidității și a supraviețuirii.

Fiziopatologie

Din punct de vedere istoric, majoritatea teoriilor patofiziologice ale cancerului ovarian au inclus conceptul că începutul este dediferențierea celulelor care tapeteaza ovarul. În timpul ovulației, aceste celule pot fi încorporate în ovar, unde apoi proliferează. Cu toate acestea, noi dovezi indică faptul că majoritatea acestor tumori provin de fapt din fimbria(ciucurii exteriori) tubei uterine.

Cancerul ovarian deisemineaza în mod obișnuit la suprafețele peritoneale și la omentum. Diseminarea poate să apară prin extensie locală, invazie limfatică, implantare intraperitoneală, diseminare hematogenă sau pasaj transdiafragmatic. Distribuția intraperitoneală este cea mai comună și recunoscută caracteristică a cancerului ovarian. Celulele maligne se pot implanta oriunde in cavitatea peritoneala, dar sunt mai susceptibile de a se implanta in locurile de staza de-a lungul circulatiei lichidului peritoneal.

Aceste mecanisme de diseminare reprezintă rațiunea de a efectua stadializarea chirurgicală, operația de chirurgie citoreductiva(debulking) și administrarea intraperitoneală a chimioterapiei. Spre deosebire de aceasta, răspândirea hematogenă este neobișnuită din punct de vedere clinic la începutul procesului de boală, deși nu este rara la pacientele cu boală avansată.

 Epidemiologie

La nivel internațional, cancerul ovarian este al optulea cel mai frecvent cancer la femei și al 18-lea cel mai frecvent cancer în general, cu 324.603 cazuri noi și 206.956 decese în 2022. Rata mondială standardizată în funcție de vârstă este de 6,7 cazuri la 100.000. În prezent, ratele cancerului ovarian sunt în scădere în nordul Europei și în America de Nord – regiuni care până la începutul anilor 2000 au avut cea mai mare incidență standardizată în funcție de vârstă – și sunt în creștere în părți din Europa de Est și Asia. În 2022, cea mai mare rată globală de cancer ovarian a fost în Letonia, Samoa pe locul doi.

În Statele Unite, incidența cancerului ovarian este de 12,1 la 100 000 de femei pe an, pe baza cazurilor din perioada 2008-2012.  Incidența cancerului ovarian a scăzut lent de la mijlocul anilor 1980; a scăzut cu 1,9% pe an în perioada 2004 – 2013. Cancerul ovarian este mai frecvent la albi decât la afro-americanii (12,8 față de 9,8 cazuri la 100 000 de femei pe an, respectiv).

Cancerul ovarian epithelial poate apăre la femei de la vârsta de 15 ani, dar vârsta medie la diagnosticare este de 63 de ani, iar majoritatea cazurilor sunt diagnosticate la femeile cu vârsta cuprinsă între 55 și 64 de ani. În Statele Unite, riscul estimat pe durata vieții este de 1,3%.

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 22.440 de cazuri noi de cancer ovarian vor fi diagnosticate in 2017 si 14.080 de femei vor muri de boala. Deși cancerul ovarian este a 17-a cauza de cancer la femei, este a cincea cauză de deces prin cancer la femei, reprezentând 5% din decesele cauzate de cancer – mai mult decât orice alt cancer ginecologic. Din 2004 până în 2013, rata mortalității cauzate de cancerul ovarian a scăzut cu 2,2% pe an.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul ovarian in anul 2022 a fost de 9,6/100.000 femei, reprezentand 5,2 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul ovarian pentru anul 2022 a fost de 5,14/100.000 femei, reprezentand 5,3 % din toate decesele prin cancer.

Etiologia

Cauza exactă a cancerului ovarian nu este cunoscută, dar au fost identificați mai mulți factori de risc.

Factori de risc

1. Factori de reproducere

Paritatea este un factor de risc important. Riscul apariției cancerului ovarian epitelial este crescut la femeile care nu au avut copii și la cele cu menarha sau menopauză precoce. Femeile care au rămas însărcinate au un risc scăzut, de 50% pentru dezvoltarea cancerului ovarian în comparație cu femeile nulipare. Sarcinile multiple oferă un efect din ce în ce mai protector. Utilizarea contraceptivelor orale scade semnificativ riscul de apariție a cancerului ovarian.

Acești factori susțin ideea că riscul pentru cancerul ovarian este legat de ovulație. Două teorii cu privire la această relație au fost propuse. Teoria ovulației permanente sugerează că traumatismele epiteliale ovariene repetate cauzate de ruptura foliculară și reparația epitelială ulterioară au ca rezultat modificări genetice în epiteliul de suprafață. Teoria gonadotropinei propune ca stimularea persistentă a ovarelor de către gonadotropine, cuplată cu efectele locale ale hormonilor endogeni, crește proliferarea epitelială și activitatea mitotică ulterioară.

Astfel, probabilitatea cancerului ovarian poate fi legată de numărul de cicluri ovulatorii, iar condițiile care suprimă ciclul ovulator pot juca un rol de protecție. Suprimarea ovulației s-a dovedit ca diminua incidența cancerului. Deși tratamentul cu agenți care induc ovulația la femeile cu infertilitate s-a sugerat ca ar  creste incidența cancerului ovarian epitelial, acest lucru nu este dovedit.

2 Factori genetici

Istoricul familial joacă un rol important în riscul de apariție al cancerului ovarian. Riscul pe viață pentru dezvoltarea cancerului ovarian este de 1,6% în populația generală. Acest risc este de 4-5% atunci când este afectat un membru de familiei de gradul întâi si crește la 7% atunci când sunt afectate 2 rude.

5-10% din cazurile de cancer ovarian apar la o persoana cu istoric familial de boala. Doar un procent mic din aceste paciente au o anomalie genetică moștenită, iar riscul apariției acesteia crește odată cu puterea antecedentelor familiale. Cancerul ovarian epitelial ereditar apare la o vârstă mai mică (cu aproximativ 10 ani mai tânăra) decât cancerul ovarian epitelial neereditar, dar prognosticul poate fi oarecum mai bun.

Cancerul ovarian seros de grad înalt, s-a aratat prin analize genomice ca, este caracterizat prin mutații TP53 în aproape toate tumorile. Constatarile includ, de asemenea, o  prevalenta scazuta a mutatiilor somatice recurente, in alte 9 gene, incluzand NF1, BRCA1, BRCA2, RB1 si CDK12 .  Analizele au dezvăluit că semnalizarea NOTCH și FOXM1 sunt implicate în fiziopatologia cancerului ovarian seros.

Dovezile genomice au arătat că tumorile ovariene seroase și tumorile sânilor bazal-like au împărtășit o serie de caracteristici moleculare, cum ar fi tipurile și frecvențele mutațiilor genomice, ceea ce sugerează că tumorile maligne de ovar și sân poate avea o etiologie inrudita și raspunsuri potențial similare la unele dintre aceleași terapii.

Cel puțin două sindroame de cancer ovarian ereditar sunt identificate în mod clar, implicând fie (1) tulburări ale genelor asociate cu cancerul de sân, BRCA1 și BRCA2, fie (2) mai rar, genele din complexul sindromului Lynch II.

a). Sindromul cancerului san/ovar este asociat cu debutul precoce al cancerului mamar sau ovarian. Cancerul ovarian la aceste familii este caracterizat prin multiple cazuri de de cancer ovarian si san la generatii succesive, un debut relativ timpuriu(premenopauza) si dovada unei transmisii atat paterne cat si materne. Moștenirea urmează unei transmiteri autosomal dominante. Poate fi moștenit de la oricare dintre părinți.

Cele mai multe cazuri sunt legate de mutația genei BRCA1. BRCA1 este o genă supresoare tumorală care inhibă creșterea celulelor atunci când funcționează corespunzător; moștenirea alelelor mutante ale BRCA1 conduce la o creștere considerabilă a riscului de apariție a cancerului ovarian.

Aproximativ 1 din 4000 de persone poarta o mutație BRCA1. Unele populații au o rată mult mai mare de mutații BRCA1 și BRCA2, în special evreii Ashkenazi.  În familiile cu 2 rude de gradul întâi (mamă, soră sau fiică) cu cancer ovarian epitelial premenopauzal, probabilitatea ca o rudă de sex feminin sa aibe o genă BRCA1 sau BRCA2 afectată este in jur de 40%. Probabilitatea este mult mai scăzută atunci când boala apare la rude în postmenopauză.

Persoanele cu mutație genetică BRCA1 au un risc de 50-85% pe durata vieții de aparitie a cancerului de sân și un risc de aparitie  a cancerului ovarian epitelial de 15-45%. Cei care au o mutație genetică BRCA2 au un risc de 50-85% pe durata vieții de aparitie a cancerului de sân și un risc de aparitie a cancerului ovarian epitelial de 10-20%. Familiile cu mutații BRCA2 sunt expuse riscului de apariție a cancerului de prostată, laringe, pancreas și sân la barbati.

Sindromul ereditar s-ar datora mutatiei cromozomiale 17q 12-21 de pe gena BRCA1(81% din cazuri) si mai putin mutatiei cromozomului 13q de pe gena BRCA2. Modul de transmitere este autosomal dominant cu penetranta variabila, ceea ce implica ca o singura alela mutanta este suficienta pentru a promova cancerul de san sau de ovar si fiecare copil are 50% sanse de a mosteni o alela mutanta. La aceste familii riscul de cancer de san este de 35%-85% si pentru cancerul ovarian de 15%-60%.

Mutațiile germinale în genele BRCA1 și BRCA2 sunt asociate cu risc crescut de cancer mamar și ovarian; totuși, într-o investigație a variații genetice comune la locusul 9p22.2, a fost observat un risc scăzut de cancer ovarian la purtătorii unei mutații BRCA1 sau BRCA2.

b). Familiile cu sindrom Lynch II sau cu cancer colorectal non-polipoid ereditar( HNPCC) se caracterizează printr-un risc crescut de apariție a cancerului colorectal, endometrial, stomac, intestinul subțire, sân, pancreas și ovar.  Acest sindrom este cauzat de mutații în genele de reparare a ADN neadecvat. Mutațiile au fost demonstrate în genele MSH2, MLH1, PMS1 și PMS2.

Femeile cu antecedente de cancer mamar prezintă un risc crescut de apariție a cancerului ovarian epitelial.

Într-un studiu, secvențierea întregului genom identifică o mutație rară în gena BRIP1, care se comportă ca o gena supresoare tumorala clasica în cancerul ovarian.  Această alelă a fost, de asemenea, asociată cu cancerul de sân. Riscul pentru cancer ovarian a fost 12% si pentru cancer colorectal de 80%.

Ooforectomia profilactica. Pacientele cu istoric familial sugestiv de cancer ovarian mostenit trebuie sa li se ofere un consult si testare genetica.

Beneficiul potential al testarii genetice pentru mutatii BRCA includ identificarea femeilor cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian si cancer al sanului, permite maximizarea masurilor de supraveghere pentru detectare incipienta a bolii, posibilitatea de a oferii profilaxie chirurgicala, introducerea interventiilor farmacologice si a stilului de viata. In prezent beneficiul ooforectomiei profilactice nu a fost inca stabilit.  Femeile cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2 trebuiesc consiliate ca acest procedeu chirurgical este o optiune terapeutica posibila.

Numeroase rapoarte au descris aparitia cancerului peritoneal primitiv, similar cancerului ovarian la 1,8%-10,7% din pacientele care au suferit ooforectomie profilactica. Ooforectomia profilactica bilaterala poate furniza beneficiu pentru femeile cu risc crescut pentru cancer ovarian. Totusi acest procedeu nu este complet protector impotriva cancerului peritoneal.  Pacientele cu sindrom HNPCC trebuie consiliate genetic si trebuie sa li se ofere chirurgia profilactica(histerectomie si salpingo ooforectomie profilactica) pentru a reduce riscul malignitatilor ginecologice.

Terapie anterioară cu hormoni

Utilizarea de hormoni exogeni pentru simptomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori. Un risc scazut de cancer ovarian urmeaza utilizarii de contraceptive orale timp de 5-10 ani. Lactatia se asociaza cu un risc scazut de cancer ovarian.

Un studiu la nivel național, pe o perioadă de 10 ani, care a inclus toate femeile daneze în vârstă de 50-79 ani, a concluzionat că riscul de cancer ovarian este crescut cu terapia hormonală, indiferent de durata de utilizare, formulare, doza de estrogen, regimul, tipul de progestină și calea de administrare. Au fost urmărite aproape 1 milion de femei fără cancer sensibil la hormoni sau cu ooforectomie bilaterală.  Dupa o urmarire medie de 8 ani, au fost detectate 3.068 tipuri de cancer ovarian,  dintre care 2.681 au fost cancere epiteliale.

Utilizatoarele curente ale hormonilor au avut rate de incidență pentru toate cazurile de cancer ovarian de 1,38,  comparativ cu femeile care nu au luat niciodată terapie hormonală. Riscul a scăzut cu cât anii de la utilizarea ultimului hormon au crescut. Ratele incidenței la utilizatoarele actuale și la ne-utilizatoarele de hormoni au fost de 0,52 și respectiv 0,40 la 1000 de ani. Acest lucru se traduce prin aproximativ un cancer ovarian pentru aproximativ 8.300 de femei care primesc terapie hormonala in fiecare an.

Factori de mediu

Dieta bogata in carne si saraca in vegetale se asociaza cu un risc crescut de cancer ovarian. Femeile care consuma cantitati mari de lapte sarac in grasimi, calciu sau lactoza au avut un risc scazut de cancer ovarian. Excesul ponderal confera o crestere moderata a riscului pentru cancer ovarian.

Expunerea la talc sau asbest poate initia carcinogeneza ovariana. La fumatoare exista un risc crescut de cancer ovarian in general si in special pentru tumorile mucinoase.

Varsta

Cancerul ovarian epitelial este o boala a femeilor in varsta. Rata incidentei creste cu fiecare decada de viata si atinge peak-ul la sfarsitul decadei a 7-a . Cu exceptia formelor ereditare de boala, cancerul ovarian epitelial este necunoscut inainte de 4  de ani.

 Alți factori

Utilizarea pulberii de talc pe vulva și perineu poate fi asociată cu un risc crescut de apariție a cancerului ovarian epitelial. Consumul ridicat de lactoză a fost asociat cu un risc crescut de cancer ovarian, dar dovezile care leagă lactoza și produsele lactate specifice de cancerul ovarian sunt contradictorii.

 

Screening    

Screeningul in cancerul ovarian nu a dovedit ca reduce mortalitatea in populatia generala si nu este in prezent recomandat. Statistic prevalenta scazuta a cancerului ovarian in populatia generala(0,04%) face aproape imposibil screeningul eficient. S-ar recomanda screeningul femeilor cu risc crescut pentru cancer ovarian( sindromul cancerului ovarian ereditar). Atunci cand se face consta in : examen pelvin, ecografie transvaginala si Ca 125  anual.

Date randomizate nu sustin screening-ul de rutina pentru cancerul ovarian in populatia generala, iar screening-ul de rutină nu este în prezent recomandat de nicio societate medicala profesionala. Unii recomanda urmarirea femeilor cu factori de risc crescut (cele cu mutatii BRCA, cele cu istoric familial), folosind CA-125 si ultrasonografie endovaginală ca monitorizare. Totusi, validarea prospectivă a acestor teste rămâne evaziva.

Anatomie Patologica -Tipuri Histologice

 Tumorile epiteliale reprezintă histologia cea mai frecventa (90%) a tumorilor ovariene.

Alte histologii includ:

-Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale

-Tumorile celulelor germinative

-Carcinom peritoneal primar

-Tumorile metastatice ale ovarului

I . Tumori epiteliale  85-90%(toate pot fi benigne border line, maligne)

1. Chistadenocarcinom seros 75%-80%

2. Chistadenocarcinom mucinos 10%

3. Carcinomul endometrioid 10%

4. Carcinomul cu celule clare (mezonefromul (<1%))

5. Tumori Brenner < 1% (cu celule tranzitionale)

6. Carcinomul nediferentiat < 1%

7. Tumori epiteliale mixte

II. Tumorile celulelor germinale 10%

1. Disgerminom (secreta LDH)

2. Teratoame (nu secreta AFP si beta-HCG)

•    teratoame imature

•    teratoame mature

•    monodermale si înalt specializate

3. Tumorile sinusului endodermal (secreta AFP)

4. Carcinomul embrional (secreta AFP si beta-HCG)

5. Poliembriomul

6. Coriocarcinomul (secreta beta-HCG)

7. Forme mixte

III. Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale 8% sunt un grup heterogen de tumori rare care pot fi benigne sau maligne si histologia variaza de la bine diferentiat pana la nediferentiat.
Clasificare WHO	Patologie
1. Tumorile celulelor granuloase
Adult	Malign
Juvenil	Malign
2. Tecoame
Tecom tipic	Benign
Tecom luteinizat	Potential Malign
Tecom cu mitoze frecvente	Potential malign
3. Fibrom
Fibrom celular	Potential Malign
Fibrom celular cu mitoze crescute	Potential malign
Fibrosarcom	Malign
Tumora stromala cu elemente minore
de cordoane sexuale	Benign
Tumora stromala sclerozanta	Benigna
Tumora stromala in inel cu pecete	Benigna
Neclasificata	Potential Malign
4. Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Bine diferentiate	Potential malign
Diferentiere intermediara	Malign
Prost diferentiata	Malign
Tumora Seroli Leidig cu elemente heterologe	Malign
6. Tumori cu celule Seroli	Potential Malign
7. Tumori cu celule Leidig	Benign
8. Tumori cu celule stromale-Leidig	Benign
9. Tumori ale cordoanelor sexuale cu tubi anulari(SCTAT)	Malign
10.SCTAT microscopic asociat cu sindrom Peutz-Jeghers	Benign
11. Ginandroblastom	Malign/Potential malign
12. Tumori stromale ale cordoanelor sexuale neclasificate	Potential maligne
13.Tumori cu celule steroide	maligne

IV.Tumori metastatice  5-6%(metastaze de la alte organe)

1. Metastaze de la tumori genitale

•    carcinom tubar

•    carcinom al colului uterin

•    carcinom corp uterin

2. Metastaze de la tumori ale sânului

3. Tumorile Krukenberg iau nastere în stroma ovariana si au caracteristic celule în inel cu pecete, bogate în mucina; sunt bilaterale. Tumora de origine este stomacul si rar colonul, sânul, tractul biliar

4. Metastaze ovariene de la un adenocarcinom colonic

5. Carcinoidul intestinal poate metastaza la ovar

6. Leucemile si limfoamele afecteaza bilateral ovarele

Tumorile epiteliale ovariene pot fi benigne, cu malignitate joasa (borderline) si maligne (invazive).

Tumorile epiteliale cu malignitate joasa (borderline) au un prognostic foarte bun comparativ cu tumorile maligne (invazive), apar predominent la femeile în premenopauza, tind sa ramâna limitate la ovar. Histologic ele nu au invazie stromala.

Tumorile epiteliale maligne se caracterizeaza histologic printr-un patern de crestere infiltrativ, dezorganizat, cu invazie stromala.

Gradul histologic (gradingul) este un factor prognostic independent la tumorile epiteliale.

G1- tumori epiteliale maligne bine diferentiate

G2- tumori epiteliale maligne moderat diferentiate

G3- tumori epiteliale maligne slab diferentiate

Cancer ovarian epitelial

Cancerul ovarian epitelial se crede ca provine din epiteliul care acoperă fimbria(ciucuri exteriori) trompelor uterine sau ovarele, ambele derivate din epiteliul coelomic în dezvoltarea fetala. Acest epiteliu coelomic este, de asemenea, implicat în formarea canalelor mulleriene, de unde se dezvoltă trompele uterine, uterul, colul uterin și vaginul superior.

Patru subtipuri histologice principale, care sunt similare carcinomului, apar în mucoasa epitelială a colului uterin, uterului și a tubei uterine, după cum urmează:

-carcinom Seros (din tuba uterina)

-carcinoma Endometrioid (endometru)

-carcinom Mucinos (cervix)

-carcinom cu Celule clare (mezonefros)

Unele variații sunt observate în modelele de diseminare și distribuție a bolii în diferitele subtipuri histologice.

Tumorile epiteliale se găsesc ca leziuni parțial chistice cu componente solide. Suprafața poate fi netedă sau acoperită cu proeminențe papilare, iar chisturile conțin lichid, de la culoare de galben pai până la maro inchis sau hemoragic.

Cancerul ovarian epitelial se răspândește cel mai adesea inițial în cavitatea peritoneală. Boala metastatică se găsește adesea pe suprafețele peritoneale, în special pe suprafața inferioară a diafragmelor, firidele paracolice, vezica urinară și fundul de sac. Alte sedii comune sunt după cum urmează:

-Suprafața ficatului

-Mezenter și seroasa intestinului mare și mic

-Omentum

-Uter

-Ganglionii limfatici para-aortici și pelvieni

În afara cavității peritoneale, cancerul ovarian epitelial  poate disemina la cavitatea pleurală, în plămâni și în ganglionii limfatici. Prezența lichidului pleural nu indică neapărat boală în torace, iar malignitatea poate fi diagnosticată doar din punct de vedere citologic. Tumorile mucinoase au tendința de a forma mase dominante mari, în timp ce tumorile seroase papilare au o distribuție mai difuză și sunt mai frecvent bilaterale. Variantele endometrioide și cu celule clare manifestă mai frecvent invazie locală, boală retroperitoneală și metastaze hepatice.

Dovezi în creștere sugerează că o proporție mare a carcinoamelor seroase de grad înalt provin din epiteliul distal al tubei uterine sau din joncțiunea tuboperitoneală, mai degrabă decât epiteliul de suprafață ovarian. Carcinomul intraepitelial seros sau carcinomul invaziv incipient au fost găsite în până la 10% din trompele uterine ale purtătoarelor de mutație BRCA care au suferit o salpingo-oforectomie bilaterală profilactică. Studiile clinice, moleculare și genetice, precum și modelele in vitro și animale, au susținut și o origine tubală pentru carcinomul ovarian seros de grad înalt.

Aceste constatări au determinat sugestia că prevenirea cancerului ovarian la femeile selectate cu risc crescut ar putea fi mai bine realizată cu salpingectomie.

Tumori cu potențial malign scazut

Tumorile cu potențial malign scazut(LMP- low malignant potential) sau tumorile de granita sunt o varietate distinctă de cancer ovarian epitelial care se comportă într-o manieră mult mai puțin agresivă și au un prognostic foarte favorabil. Aceste tumori cauzează o mare anxietate pacienților, iar conceptul de LMP uneori este dificil de explicat. Acestea cuprind aproximativ 20% din tumorile ovariene maligne. Vârsta medie a diagnosticului este mai mică decât pentru cancerul ovarian epitelial invaziv, la aproximativ 48 de ani și nu se observă un vârf major de incidență.

Aceste tumori sunt stadializate în mod identic cu cancerul ovarian epitelial, utilizând sistemul FIGO (Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrica). Spre deosebire de cancerul ovarian epitelial, cu toate acestea, majoritatea tumorilor LMP sunt diagnosticate in stadiul  I la prezentare, cu o distribuție după cum urmează:

Stadiul IA: 51%

Stadiul IB: 6%

Stadiul IC: 18%

Stadiul II-III: 15%

Stadiul IV: 2%

Tumorile cu potential malign scazut pot provoca o serie de simptome similare cu cancerul ovarian epitelial, incluzând creșterea circumferenței abdominale, masa abdominală, durere abdominală, sângerări uterine anormale, simptome urinare și simptome gastro-intestinale. Acestea pot fi asimptomatice și pot fi găsite la examenul fizic de rutină sau cu ecografie.

Tumori maligne ale celulelor germinale(GCT)

Tumorile maligne ale celulelor germinale (GCT), care includ disgerminomul, tumora sinusului endodermal, teratomul malign, carcinomul embrionar și coriocarcinomul, se presupune că provin din celulele germinale primitive din gonada embrionara. GCT ovariene sunt mult mai rare decât GCT testiculare la bărbați, iar o mare parte din dezvoltarea abordării managementului s-a bazat pe experiența cu GCT  la barbati.

Caracteristicile comune ale acestor tumori includ creșterea rapidă, o predilecție pentru diseminarea limfatică, mixtura frecventa de tipuri de tumori și un model predominant unilateral de invazie ovariană (cu excepția disgerminomului). GCT sunt mult mai frecvente la femeile tinere, dar uneori apar la sugari și femei în vârstă.

Multe GCT produc markeri tumorali care pot fi măsurați în sânge și apoi utilizați pentru a monitoriza răspunsul la tratament și pentru îngrijirea ulterioară. Tumorile sinusurilor endodermice secretă alfa-fetoproteina iar coriocarcinomul si disgerminomul secretă ocazional gonadotropină corionică umană beta (bHCG). Disgerminomul poate secreta lactat lactic-dehidrogenază și fosfatază alcalină placentară.

Nu s-au stabilit factori legați de etiologie, cu excepția unei incidențe crescute asociate cu gonadele disgenetice.

Deși aceste tumori pot fi asimptomatice și prezente ca o masă palpabilă, multe paciente prezintă dureri abdominale. Masa tumorala poate duce la durere acută datorată torsiunii, ruperii sau hemoragiei sau, pacientele pot prezenta distensie abdominală, sângerări vaginale sau febră.

Majoritatea sunt stadiul I și se limitează la ovar la momentul diagnosticării.

Disgerminom

Acesta este cea mai frecventă GCT malignă și reprezintă 3-5% din toate malignitățile ovariene. Nouăzeci la sută(90%) apar la persoanele mai tinere de 30 de ani, iar 75% apar în a doua și a treia decadă, cu o vârstă medie de 22 de ani.

Disgerinoamele sunt bilaterale în 10-35% din cazuri. Cinci la sută(5%) apar la femeile fenotipice cu gonade anormale. Ele pot avea un cariotip 46XY cu disgeneză gonadică pură sau sindrom de insensibilitate la androgeni sau pot avea un cariotip 45X, 46XY cu disgeneză gonadală mixtă. Disgerminoamele pot fi mari și, de obicei, sunt solide, cu o suprafață exterioară netedă și o culoare  interioara roza. Majoritatea sunt limitate la ovar la diagnostic, dar aproximativ 25% din diserminoame în stadiul I au metastaze la nivelul ganglionilor limfatici.

Teratomul chistic

Teratoamele sunt tumori ale celulelor  germinale, care sunt compuse din mai multe tipuri de celule derivate din unul sau mai multe dintre cele trei straturi germinale. Cuvântul teratom derivă din grecescul teras, adică monstru, pe care Virchow l-a inventat în prima ediție a cărții sale despre tumori, publicată în 1863. Teratoamele variază de la leziuni benigne, bine diferențiate (mature) chistice la cele care sunt solide și maligne (imature). În plus, teratomele pot fi monodermale și foarte specializate.  Rareori, în unele teratoame mature, anumite elemente (cel mai frecvent componenta scuamoasa) suferă transformare maligna.

În 1831, Leblanc a inventat termenul chist dermoid în literatura veterinară atunci când a îndepărtat o leziune care seamănă cu pielea, de la baza craniului unui cal, pe care el a numit-o  ” chist dermoid “. Atât termenul dermoid cât și teratom, rămân în uz general și adesea sunt utilizati interschimbabil cu diverse preferințe printre subspecialități. Primele implicații au fost că tumorile dermoide au elemente asemănătoare cu pielea și anexele acesteia, în timp ce teratoamele nu aveau astfel de limite. Tumorile dermoidele sunt acum recunoscute ca fiind adesea trigerminale și conținând practic orice tip de țesut.

Pentru cei care continuă să facă o distincție, dermoidele sunt tumori care mențin aranjamente destul de ordonate, cu țesuturi ectodermice și mezodermice bine diferențiate care înconjoară componente endodermice. Teratoamele, în special teratoamele solide, sunt lipsite de organizare; astfel, prezența unui anumit grad de organizare, un grad ridicat de diferențiere celulară și structura chistică diferențiază tumorile dermoide de teratoame.

Teratomul imatur

Acesta este al doilea ca frecventa dintre GCT. Apare mai ales la femeile cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani, dar poate să apară si după menopauză. Tumora se răspândește cel mai frecvent la suprafețele peritoneale.

Alte tumori ale celulelor  germinative

Tumora sinusului endodermic apare la vârsta medie de 18 ani, iar o treime apare înainte de pubertate. Carcinomul embrionar și choriocarcinomul sunt extrem de rare.

Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale

Acestea includ tumorile care apar din cordonul sexual, celule granuloase, celule Sertoli si stroma specializată a crestei genitale, celulele tecale și Leydig. Ele cuprind mai puțin de 5% din toate tumorile ovariene.

Deși tumorile celulor granuloase sunt maligne și tumorile celulare Sertoli-Leydig mai puțin, ele se comportă într-o manieră mult mai puțin malignă decât cancerele ovariene epiteliale. Tumorile benigne din grupul respectiv includ tecomul și fibromul. Tumorile celulelor granuloasei și tumorile celulare Sertoli pure secretă estrogen, în timp ce tumorile celulare Leydig și tumorile combinate Sertoli-Leydig deseori secreta androgeni.

Tumora cu celule  granuloase

Aceasta este cea mai frecventă tumoare maligna a cordoanelor stromale sexuale.  Nouazeci la suta din tumorile celulelor granuloase sunt in stadiul I la momentul diagnosticului. Această tumoare reprezintă aproximativ 2% din toate tumorile ovariene și poate fi împărțită în tipul adult (95%) și juvenil (5%) pe baza rezultatelor histologice. Tumora celulelor granuloase juvenilă este o variantă a tumorii cu celule granuloase, care este rareori malignă. De cele mai multe ori se prezintă la fete tinere cu pubertate precoce. Tumora este de obicei unilaterală, se limitează la ovar și poate fi tratata doar cu intervenția chirurgicală.

Tumora cu celule granuloase poate apare la orice vârstă, cu o vârstă medie in jur 50. Datorită secreției de estrogen, caracteristicile de prezentare depind de vârsta pacientei. Fetele prepubertar prezintă în mod obișnuit o dezvoltare sexuală precoce, femeile de vârstă reproductivă au menstruatii abundente sau neregulate, iar femeile aflate în postmenopauză pot avea sângerări postmenopauzale. La toate vârstele, tumora poate prezenta dureri abdominale acute datorită rupturii sau hemoragiei.

Tumora cu cellule Sertoli-Leydig

Aceste tumori sunt rare. Acestea au malignitate scăzută care produc, în mod tipic, androgeni și rareori estrogeni.

Alte tumori rare

Carcinomul cu celule mici este un tip rar de carcinom care apare la femeile în vârstă de 2-46 ani. Acesta este adesea asociat cu hipercalcemia.

Cea mai obișnuită formă de sarcom în ovar este sarcomul mezodermic mixt sau carcinosarcomul.

Tumorile metastatice ale ovarului apar prin extensia directă și diseminarea prin sânge sau sistemul limfatic sau în cavitatea peritoneală. Locurile de origine includ endometrul, col uterin si sedii nonginecologice cum ar fi san, colon și stomac. Tumora clasică Krukenberg se referă la mărirea bilaterală a ovarelor prin metastaze de la un carcinom cu celule in inel cu pecete al stomacului.

Markeri tumorali

CA125 este un antigen glicoproteic detectat prin utilizarea anticorpului monoclonal de șoarece OC125 crescut de la o linie celulară de cancer ovarian. CA125 nu este specific pentru cancerul ovarian epitelial și este crescut în afecțiuni benigne și maligne, incluzând menstruația, endometrioza, inflamația pelvină, boli de ficat, boli renale și pulmonare. CA 125 creste si in cancerul endometrului, sânului, colonului, pancreasului, plămânului, stomacului și ficatului. De asemenea, este crescut la 6% dintre femeile care nu au cancer ovarian epitelial.

Deși CA125 este crescut la 83% dintre femeile cu cancer ovarian epitelial, aceasta este crescut numai la 50% dintre cele cu boală în stadiul I.

CA –125 are  valorile normale < 35U/ml. Este secretat de tumorile epiteliale fiind markerul tumoral standard în evaluarea unei mase tumorale pelvine. La femeile în postmenopauza cu tumori pelvine si valori crescute ale CA-125 se recomanda laparotomie. La femeile în premenopauza valorile CA –125 trebuie sa depaseasca 65-200U/ml pentru a diferentia un chist benign de un chist malign. În chistele ovariene functionale nivelul CA-125 este stabil sau scade în timp ce în chistele maligne valorile CA-125 cresc pe perioada urmaririi. Nivelul CA–125 este crescut la 80% din femeile cu cancer ovarian avansat. Este util atunci când a fost crescut preoperator iar evaluarea postoperatorie confirma sau nu eficienta terapiei.

CA125 este exprimat in multe tumori epiteliale ovariene. Niveluri crescute de CA125 au fost observate mai frecvent la femeile cu carcinom ovarian (82%) decat la femeile din populatia generala (1%), femeile cu boli benigne (6%) sau femeile cu cancere nonginecologice (28,5%). Nivelurile CA125 sunt crescute la 23%-50% din cazuri cu stadiul I si in 90% din pacientele cu stadiul II. Un nivel crescut al CA125 poate confirma o suspiciune de cancer ovarian la o femeie in postmenopauza in special in prezenta unei mase pelvine. Un nivel normal al CA125 nu poate fi luat ca o garantie impotriva malignitatii, deorece pina la 25% din cancerele ovariene au markeri tumorali negativi. In plus la femeile in premenopauza multe afectiuni ginecologice sunt cunoscute ca se asociaza cu niveluri crescute ale CA125. Exemple includ leiomioamele uterine, endometrioza si sarcina si toate pot fi aditional asociate cu masa pelvina anormala. Boala hepatica si pulmonara si alte malignitati pot deasemenea determina cresteri ale CA125 limitind in plus utilizarea lui ca un mijloc diagnostic primar.

Recent determinarea sanguina a acidului lisofosfatidic (LPA), care poseda activitati similare factorului mitogenic si de crestere a fost studiat la pacientele cu cancer ovarian.

AFP este secretata de tumora sinusului endodermal si carcinomul embrional

Beta-HCG este secretata de carcinomul embrional si coriocarcinom. Ele sunt utile în recunoasterea preoperatorie a tumorilor celulelor germinale care le secreta. Urmarirea nivelului AFP si beta-HCG este eficienta în aprecierea eficacitatii tratamentului chiar si atunci când nu au fost crescute preoperator.

LDH si fosfataza alcalina placentara se secreta in disgerminoame si pot fi utile pentru monitorizarea bolii.

 

 

Semne si simptome

Cancerul ovarian nu produce multe simptome in stadiile incipiente. Acesta este motivul pentru care 75-80% din cazuri se depisteaza in stadii avansate. Majoritatea pacientelor prezinta simptome cu 6-12 luni inaintea depistarii cancerului ovarian. Simptomele care apar in stadiile tardive se datoresc presiunii intraabdominale produsa de tumora care creste.   Nu se cunoaste ce procent din cancerele ovariene in stadii incipiente produce simptome.  Aproape jumatate din cazuri prezinta simptome cu cel putin 3 luni inainte de a fi depistate iar 11% prezinta simptome cu mai mult de 1 an. Simptomele cele mai frecvente sunt nespecifice si pot fi determinate de o serie de alte boli necanceroase.

Numai 20% din pacientele cu cancer ovarian sunt diagnosticate intr-un stadiu incipient cind boala este curabila.

89% din femeile cu cancer ovarian incipient si 97% din pacientele cu cancer ovarian avansat au simptome cu 6-12 luni inaintea stabilirii diagnosticului

Totusi daca o femeie prezinta brusc unul din urmatoarele simptome si daca acestea persista mai mult de 2-3 saptamini, atunci se impune un examen clinic ginecologic si explorari paraclinice in scopul depistarii unui eventual cancer ovarian.

Cele mai frecvente simtome sunt:

–    Balonare abdominala, hainele devin stramte

–    Durere abdominala sau pelvina, presiune abdominala, senzatia de „ghiftuit”.

–   Simtome gastrointestinale (eructatii-ragaieli, indigestie, greturi, modificari ale tranzitului intestinal, constipatie sau diaree).

–    Scurgere sau singerare vaginala

–    Tulburari urinare: mictiune iminenta, arsuri la urinat

–    Oboseala si sau febra

–    Durere sau singerare in timpul actului sexual

–    Durere lombara

–    Dispnee (dificultate in respiratie)

Pentru aceste cazuri se recomanda examen clinic pelvin si rectal, ultrasonografie transvaginala si markerul tumoral CA -125. Testul CA 125 poate omite jumatate din pacientele cu cancer ovarian, iar jumatate din teste sunt fals pozitive.

Cancerul ovarian nu produce simptome specifice. In stadiul incipient pacienta acuza urinare frecventa sau constipatie si ocazional distensie abdominala inferioara, presiune si durere. Cancerul ovarian se poate prezenta ca o urgenta chirurgicala secundar torsiunii sau rupturii tumorii ovariene. In boala avansata pacientele se prezinta cu simtome legate de ascita, invazia intestinului si a epiplonului incluzind distensie abdominala, tensiune abdominala, constipatie, greturi sau satietate timpurie. Cel mai important semn este prezenta masei pelvine la examenul rectovaginal.

O masa pelvina fixata, neregulata, solida, este inalt sugestiva de malignitate ovariana. Diagnosticul de masa pelvina necesita in cele din urma o lapararatomie exploratorie.

Cand se suspecteaza cancer ovarian se recomanda o examinare pelvina. Daca masa anexiala palpabila este detectata la femeile in postmenopauza se recomanda laparotomie exploratorie. La femeile in premenopauza se recomanda o perioada de observatie numai daca masa anexiala nu este clinic suspecta (mobila, in majoritate chistica, leziunea este unilaterala si mai mica de 8 cm.

In general observatia nu trebuie sa dureze mai mult de 2 luni, in care perioada se utilizeaza supresie hormonala. Daca masa tumorala nu regreseaza sau daca creste in dimensiuni trebuie efectuata laparotomia exploratorie.

In lume riscul pe viata al femeilor pentru cancerul ovarian este de 1 din 70 de femei. In SUA acest risc este de 1 din 55 de femei.

 Explorari Paraclinice

 Imagistica în cancerul ovarian

Studiile de imagistică utilizate în cancerul ovarian includ ultrasonografia, radiografia toracica, tomografia computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (RMN).  Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu are un rol stabilit în diagnosticul tumorilor maligne ovariene primare.

Ultrasonografia este cea mai utilă investigare inițială la o pacienta care are o masă pelviană. Aceasta poate defini morfologia tumorii pelvine. În plus, poate determina dacă masele mari sunt prezente si în alte părți ale abdomenului, inclusiv în ficat.

Radiografia sau CT toracic se efectuează în mod obișnuit, deoarece sunt utile pentru a ajuta la excluderea efuziunilor pleurale sau a diseminarii pulmonare a bolii maligne de ovar.

Principalul avantaj al utilizării RMN în evaluarea masei ovariene este capacitatea de a folosi această modalitate în caracterizarea țesutului. Prezența grăsimilor, a hemoragiei, a mucinei, a lichidului și a țesutului solid în cadrul unei mase tumorale ovariene poate fi determinată cu ajutorul RMN. Abilitatea de a caracteriza țesutul în acest fel este cea mai utila in a determina dacă o masă este cu siguranță benignă.

În multe cazuri, CT este complementar stadializarii chirurgicale. CT poate identifica posibile locații de boală neașteptată, cum ar fi peritoneul pelvin, ganglionii paraortici, diafragm și torace.

 Evaluarea tractului GI

La pacienții cu carcinomatoza difuza și simptome GI, poate fi indicata o evaluare a tractului gastrointestinal, incluzand  una din următoarele:

-Endoscopie superioară și/sau colonoscopie

-Radiografie cu Bariu a colonului(irigografie)

-Radiografie cu bariu a stomacului

 Biopsie

Aspirația cu acul fin (FNA) sau biopsia percutanată a unei mase anexiale nu este recomandată în mod obișnuit. În cele mai multe cazuri, această abordare poate servi doar la întârzierea diagnosticării și tratamentului cancerului ovarian. În schimb, dacă este prezentă o sugestie clinică de cancer ovarian, pacienta trebuie supusa unei evaluări chirurgicale pentru diagnostic și stadializare.

FNA, biopsia percutanată sau paracenteza diagnostică trebuie efectuate la pacientele cu carcinomatoză difuză sau ascită fără o masă ovariană evidentă și la pacientele care vor fi tratate cu chimioterapie neoadjuvantă

Mamografie

Tratamentul preoperator ar trebui să includă și mamografie pentru femeile cu vârsta peste 40 de ani care nu au avut o mamografie recentă. Acest lucru este deosebit de important pentru femeile cu tumori producătoare de estrogeni, deoarece acestea pot crește riscul malignităților la sân.

În plus, cancerele de sân pot metastaza la ovare, adesea bilateral. Mamografia poate ajuta la excluderea posibilității unui neoplasm primar nonginecologic la nivelul sânului.

Evaluarea tumorilor cu potențial malign scăzut 

Toate subtipurile histologice ale cancerului ovarian endotelial au variante seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare și Brenner cu potențial malign scăzut (PML); caracteristica esențiala a lor este faptul că nu exista nicio invazie. Tipurile mucinos și seros sunt cele mai frecvente. Invazia este dificil de interpretat în tumorile mucinoase, iar caracteristica microscopică necesară este stratificarea epitelială care depășește 3 straturi celulare, cu atipie nucleară asociată. Tumorile ovariene necesită o examinare patologică foarte atentă, cu un număr suficient de secțiuni luate pentru a asigura evaluarea adecvată. Trebuie acordată o atenție deosebită interpretării secțiunilor înghețate a tumorilor mucinoase mari la momentul intervenției chirurgicale.

Tumorile seroase  de granita sunt, de obicei, uniloculare;  mai frecvent bilaterale decât tumorile de granita mucinoase și sunt pline cu lichid seros clar. Suprafața exterioară este, în mod normal, netedă, dar se pot observa excrescențe pe suprafața exterioară și proeminențe papilare în interior. Tumorile  LMP mucinoase sunt multichistice cu o suprafață exterioară netedă. Ambele tipuri pot fi mari.

Tumorile cu potential malign scazut(LMP) pot metastaze în întreaga cavitatea abdominală și în altă zone. Metastazele pot fi diferențiate microscopic in cele fără invazie și cele cu invazie.

 

Stadializare si Diagnostic

Cancerul ovarian este clasificat in stadii de la I la IV folosind stadializarea FIGO(Federatia Internatională de Ginecologie si Obstetrică) si AJCC .  Cele mai multe paciente se prezinta cu stadiu III de boala.

Gradarea patologica este an important factor de prognostic si este utilizata în selectarea terapiei, in principal  pentru stadiul incipient al bolii. Gradingul este etichetat ca 1, 2 sau 3. Unii patologi recomanda ca gradarea cancerului ovarian să fie clasificata in cancere ovariene cu grad scăzut(majoritatea tumorilor seroase cu grading 1)  si grad înalt (majoritatea tumorilor seroase cu grading 2 si 3).

Evaluarea preoperatorie trebuie sa includa examen hematologic si biochimic, radiografie pulmonara, ecografie transvaginala si CA 125. Pacientele cu ascita si fara masa pelvina trebuie sa efectueze un CT sau RMN pelvi-abdominal pentru a exclude o tumora hepatica sau pancreatica. Colonoscopia si radiografia gastrica sunt indicate daca pacienta prezinta anemie severa si scadere ponderala sau daca exista semne clinice de obstructie intestinala.

Pentru stadializare se recomanda:

– istoric, examen clinic complet, examen genital,

– evaluarea riscului genetic(nu trebuie sa intarzie tratamentul primar)

– hemoleucograma, teste biochimice,

– radiografie pulmonara, ecografie abdominala,

– evaluare gastrointestinala daca este clinic indicat

– C.T. /RMN abdominal,

– CA 125 sau alti markeri tumorali daca sunt indicati

– laparotomie cu explorarea cavitatii abdominale

– examenul histopatologic al pieselor recoltate

– revizuirea examenului histopatologic

– stadializarea se bazeaza pe datele gasite la explorarea chirurgicala,

În absența bolii metastatice extra-abdominale, stadializarea definitivă a cancerului ovarian necesită o laparotomie. Rolul intervenției chirurgicale în stadiul IV al bolii rămâne să fie stabilit.

Procedura de stadializre

Stadializarea chirurgicala necesită o evaluare chirurgicală extensivă efectuată de un oncolog ginecologic cu experiență, care utilizează o laparotomie printr-o incizie verticală pentru a explora întregul abdomen superior. FIGO a definit ca stadializare optimă pentru cancerul ovarian trebuie sa includa inspecția și palparea  tuturor suprafețelor peritoneale, spălare peritoneală, histerectomie totală, salpingo-oforerectomie bilaterală, omentectomie, biopsii peritoneale ale oricărei leziuni suspecte pentru metastaze sau biopsii peritoneale oarbe (diafragmul drept, firida para-colica dreapta și stânga, pereții laterali pelvieni ai fosei ovariene, peritoneul vezicii urinare și al fundului de sac) în absența bolii macroscopice.  În prezența metastazelor peritoneale mai mici de 2 cm in diametrul cel mai mare se recomanda biopsia ganglionilor limfatici iliaci și para-aortici.  Corectitudinea stadializarii și a tratamentului postoperator în consecință depinde de competențele chirurgului operator. O stadializare chirurgicală optimă se realizează în 97% din cazuri, dacă intervenția chirurgicală este efectuată de un oncolog ginecologic cu experiență, comparativ cu un ginecolog (53%) sau un chirurg general (35%). Supraviețuirea pe o perioadă de cinci ani și supraviețuirea fără boală pentru pacientele din stadiul I-II, stadializate chirurgical de către un oncolog ginecologic, au fost semnificativ îmbunătățite în comparație cu pacientele operate de un chirurg non-oncolog.

Stadializare TNM American Joint Committee on Cancer (8 th AJCC 2017)

Categoria TNM		Std.FIGO
Tx			Tumora primara nu poate fi evaluata
T0			Nu exista semne de tumora primara
T1			Tumora este limitata la ovare
Ta1		IA	Tumora este limitata la un ovar, capsula intacta. Nu exista  tumora pe suprafata ovarului. Nu exista celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal
T1b		IB	Tumora este limitata la ambele ovare,  capsulele intacte, fara tumora pe  suprafata ovariana. Nu exista celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.
T1c		IC	Tumora este limitata la unul sau ambele ovare cu una din urmatoarele: scurgere chirurgicala(IC1), capsula rupta, tumora pe suprafata ovariana(IC2), celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal(IC3).
T2		II	Tumora afecteaza unul sau ambele ovare cu extensie pelvina si/sau implante
T2a		IIA	Extensie si/sau implante pe uter si/sau  trompe si /sau ovare.
T2b		II B	Extensie la alte tesuturi pelvine
T3 si/sau N1		III	Tumora invadeaza unul sau ambele ovare cu metastaze peritoneale confirmate microscopic în afara pelvisului si/sau metastaze ganglionare limfatice retroperitoneale(pelvin sau paraaortic). Metastazele hepatice superficiale sunt clasificate ca stadiul III. Tumora este limitata la pelvis dar exista extensie maligna verificata histologic la intestinul subtire sau oment.
T3a		III A	Metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului +/- ganglioni limfatici retroperitoneale
T3b		III B	Metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului < 2 cm în diametrul cel mai mare, +/- ganglioni limfatici retroperitoneale
T3c		III C	Metastaze peritoneale în afara pelvisului  > 2 cm în diametrul cel mai mare si/sau metastaze in ganglioni limfatici retroperitoneali si/sau metastaze in capsula heaptica sau splenica
N1		III C	Metastaze în ganglioni limfatici retroperitoneali
M1		IV	Metastaze la distanta (se exclud metastazele peritoneale). Daca efuziunea pleurala este prezenta trebuie sa existe citologie pozitiva pentru a fi clasificata ca stadiul IV. Metastazele hepatice parenchimatoase sunt clasificate ca stadiul IV.

 

N0  fara metastaze in ganglionii limfatici regionali

N0(i+) celule tumorale izolate in ganglionii limfatici nu mai mari de 0,2 mm

N1 IIIA1 ganglioni limfatici retroperitoneali confirmati histologic

N1a IIIAli Metastaze in ganglioni limfatici ≤ 10 mm in cel mai mare diametru

N1b IIIAlii  Metastaze in ganglioni limfatici > 10 mm in cel mai mare diametru

 M1a IVA Efuziune pleurala cu citologie pozitiva

M1b IVB metastaze parenchimatoase hepatice sau splenice; metastaze in organe extraabdominale(inclusiv ganglioni inghinali si alti ganglioni extraabdominali);

Invazia transmurala a intestinului

 

Stage I           T1 N0 M0

Stage IA        T1a N0 M0

Stage IB        T1b N0 M0

Stage IC        T1c N0 M0

Stage II          T2 N0 M0

Stage IIA       T2a N0 M0

Stage IIB       T2b N0 M0

Stage IIIA1    T1/T2 N1 M0

Stage IIIA2    T3a NX/N0/N1 M0

Stage IIIB      T3b NX/N0/N1 M0

Stage IIIC      T3c NX/N0/N1 M0

Stage IV         orice T orice N M1

Stage IVA      orice T orice N M1a

Stage IVB      orice T orice N M1b 

 

 

Evolutie naturala

Extensia bolii se face pe cale:

-intraperitoneala: Cancerul ovarian deobicei disemineaza prin insamintare locala in cavitatea peritoneala urmata de implantarea pe peritoneu si prin invazie locala a intestinului si a vezicii urinare.

– pe cale limfatica retroperitoneal. Incidenta ganglionilor pozitivi in timpul laparotomiei primare a fost raportata la 24% din pacientele cu stadiul I, 50% din pacientele cu stadiul II, 74% din pacientele cu stadiul III si 73% din pacientele cu stadiul IV. In acest studiu ganglionii pelvini au fost implicati la fel de des ca si ganglionii paraaortici. Celulele tumorale pot deasemenea bloca limfaticele diafragmatice.  Impiedicarea drenajului limfatic al peritoneului se crede ca joaca un rol in aparitia ascitei din cancerul ovarian. Deasemenea diseminarea transdiafragmatica la pleura este comuna.

– pe cale hematogena: metastaze hepatice, pulmonare, osoase

Complicatii

1. Abdomen acut prin ruptura tumorii ovariene
2. Ascita neoplazica
3. Pleurezie neoplazica
4. Carcinomatoza peritoneala
5. Ocluzie intestinala
6. Metastaze hepatice, pleurale, pulmonare

Diagnostic diferential

– Anexita cronica

– Sarcina extrauterina la o femeie de varsta fertila

– Chisturi ovariene

– Hidrosalpinx/pyosalpinx

– torsiune ovariană

– Masă retroperitoneală

– ascita

– Anomalii uterine

– Tumori benigne uterine: fibrom uterin

– Leziuni benigne ale corpului uterin

– Aderente intestinale/epiploon

– Tumorile apendiculare

– Cancer de colon

– Adenocarcinomul gastric

– Carcinom gastro-intestinal metastatic

– Abcesul pelvin

– Rinichi pelvini

– Chistul peritoneal

– Chistul de uraca

– Distensia vezicii urinare/retenția urinară

TRATAMENT

Indicaţie terapeutică

 

Prezentare clinica

Masa palpabila/suspecta pelvina  și/sau ascita, distensie abdominala și/sau simptome fără sursă de malignitate (adică, balonare, durere abdominală/pelvina, dificultăți de a mânca sau enzatie de satietate rapida, simptome urinare, polakiurie, senzatie iminenta de a urina.

Evaluare

-istoric familial

-examen clinic pelvi abdominal

-rgr. toracica sau CT toracic

-Hemograma completa,  profil biochimic cu teste functionale hepatice

-evaluare GI pentru histologie mucinoasa

-egografie abdomino-pelvina sau CT/RMN pelvi-abdominal

– PET/CT sau RMN pot fi indicate pentru leziuni nedeterminate dacă rezultatele vor modifica  managementul.

– CA 125 sau alti markeri tumorali. Alti markeri tumorali pot include inhibina, gonadotrofina corionica umana beta(Β-hCG), alfa-fetoproteină, lactat dehidrogenază (LDH) și antigenul carcinoembrionar (CEA).

INDICATIE TERAPEUTICA

 Pacienta referită cu cancer ovarian nou diagnosticat, inclusiv cu cancer ovarian mai puțin frecvent (LCOC), după o intervenție chirurgicală recentă

 suspect stadiul I Nu există dovezi de boală reziduală la examen

          -Luați în considerare stadializarea chirurgicală,(daca nu s-a facut anterior) dacă trebuie luata o decizie de terapie intre observare sau informarea sau terapie sistemica.

 suspect stadiu II-IV Nicio dovadă de boală reziduală la `examen

 -Luați în considerare stadializarea chirurgicală, dacă nu a fost făcută anterior, pentru a informa deciziile de terapie sistemică

 Dovezi de boală reziduală la examen

          1.-suspect boala reziduala rezecabila         Chirurgie citoreductiva tumorala

          2.-Suspect boala reziduala nerezecabila              Terapie Neoadjuvanta

 

Stadiul IA si IB

          -Endometrioid G2:

                   –Observatie sau

-Terapie sistemica IV pentru stadiul I

           -Endometrioid G3/carcinom seros high grade

          -Stasdiul IC(serous high grade  sau endometrioid G2/3)

                    – Terapie sistemica IV pentru stadiul I

Stadiul II

Stadiul II                   Chimioterapie pe baza de platina pentru stadiul II -IV

Stadiul III

                      

Tratamentul post terapie primara pentru stadiile II – IV

 Nu a utilizat Bevacizumab in terapia primara

           BRCA ½ wild tipe sau necunoscut:

1. Remisiune completa(RC) sau partiala(RP):

-se recomanda terapie de mentinere:

-Observatie sau

-Niraparib sau

-Rucaparib

1. Boala stabila sau progresiva:

-se recomanda terapie pentru boala persistenta sau recurenta

          BRCA ½ mutanta germline sau somatic

                              – Remisiune completa(RC) sau partiala(RP):

-se recomanda terapie de mentinere:

– Olaparib sau

-Niraparib sau

-Rucaparib

1. A utilizat Bevacizumab in terapia primara
2. BRCA ½ wild tipe sau necunoscut:

      a.-Remisiune completa sau partiala:

                –daca homologous recombination(HR) proficient sau necunoscut se recomanda Bevacizumab

-daca este HRD(homologous recombination deficient se recomanda:

-Bevacizumab + Olaparib sau

-Bevacizumab + Niraparib(daca nu tolereaza olaparib) sau

-Bevacizumab

1. Boala stabila sau progresiva:

-se recomanda terapie pentru boala persistenta sau recurenta

2. BRCA ½ mutanta germline sau somatic

                             a – Remisiune completa(RC) sau partiala(RP): se recomanda terapie de mentinere cu:

Bevacizumab + olaparib (category 1) sau

Bevacizumab + niraparib(daca nu tolereaza olaparib)

Olaparib sau

Niraparib sau

1. Boala stabila sau progresiva:

-se recomanda terapie pentru boala persistenta sau recurenta

Rucaparib

1. Tratamentul primar in functie de stadiul clinic la prezentare

-Daca pacienta este tanara,  doreste sa ramana fertila si are stadiul IA sau IC, dar nu stadiul IB si/sau tumorile cu risc scazut (stadiu incipient, gradul 1, tumori de granita) se recomanda salpingo-ooforectomie unilaterala (prezervand uterul si ovarul contralateral) si stadializare chirurgicala.

-Daca pacienta este tanara, doreste sa ramana fertila si are stadiul IB se recomanda histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală si stadializare chirurgicala.

-daca pacienta are stadiu clinic IA-IV si nu doreste sa ramana fertila, se recomanda histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală plus stadializare chirurgicala si chirurgie citoreductiva daca este necesar.

-daca pacienta are stadiu clinic III-IV bulky sau nu sunt candidate bune pentru chirurgie, se recomnda confirmare histologica (prin core biopsy de preferat). Se recomanda CHT neoadjuvanta (categoria1) plus/minus chirurgie citoreductiva de interval (IDS) cu  histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală(TAH/BSO).

Toate pacientele cu cancer ovarian, cancer tubar sau cancer peritoneal primar trebuie trimise pentru evaluarea riscului genetic. Tratamentul primar nu trebuie întârziat pentru recomandările privind consilierea genetică.

2.Pacientele stadializate incomplet (uter intact, anexa intacta, oment neinlaturat, boala reziduala potential rezecabila, documentatie de stadializare incompleta, carcinom invaziv occult gasit in momentul chirurgiei de redcere a riscului):

Evaluare

-istoric familial

-trimitere pentru evaluarea riscului genetic

-rgr. toracica sau CT toracic

-Hemograma completa, profil biochimic cu teste functionale hepatice

-revizuirea examenului patologic

-egografie abdomino-pelvina sau CT/RMN pelvi-abdominal

– CA 125 sau alti markeri tumorali. Alti markeri tumorali pot include inhibina, gonadotrofina corionica umana beta(Β-hCG), alfa-fetoproteină, lactat dehidrogenază (LDH) și antigenul carcinoembrionar (CEA).

-diagnostic tisular din sediile metastatice

Pentru pacientele stadializate incomplet se recomanda urmatoarele:

1.Pentru pacientele cu stadiul IA si IB,  G1, se recomanda stadializare chirurgicala, daca stadiul este confirmat nu mai necesita niciun tratament adjuvant

2. 2. Pentru pacientele cu std IA, IB (G2),la care se suspecteaza boala minima reziduala, se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare.

Pentru pacientele cu std IA, IB (G2), la care nu se  suspecteaza boala minima reziduala, se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare sau 6 cicluri de Chimioterapie.

Cancerul ovarian seros este gradat de anatomopatologic fie de grad scăzut (cele mai multe tumori seroase de grad 1), fie de grad înalt (cele mai multe tumori seroase de gradul 2 si 3).

3.Pentru pacientele cu std IA, IB (G3) sau stadiul IC sau histologie cu celule clare, la care nu se suspecteaza boala inima reziduala se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare sau 6 cicluri de Chimioterapie.

Pentru pacientele cu std IA, IB (G3) sau stadiul IC sau  histologie cu celule clare, la care se suspecteaza boala inima reziduala se recomanda stadializare chirurgicala si chirurgie de completare.

4.Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala, care au boala considerata nerezecabila, se recomanda chimioterapie 6-8 cicluri. Dupa 3-6 cicluri de chimioterapie se efectueaza chirurgie de completare.

Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala, care au boala considerata potential rezecabila, se recomanda chirurgie tumorala de citoreductie.

Dupa tratamentul chirurgical primar si stadializare patologica apar urmatoarele situatii:

Un subgrup de paciente cu boală în stadiu incipient prezintă un risc crescut de recidivă și poate fi identificat pe baza prezenței caracteristicilor cu risc ridicat, ce includ:

• Stadiul IC (tumora limitată la ovar cu ex ciotologic spălătura peritoneala pozitiv) sau stadiul II (tumora care implică pelvisul)
• Histologie celulară clară (orice stadiu)
• Grad tumoral ridicat (gradul 3)

Aceste caracteristici cu risc ridicat sunt utilizate ca criterii pentru a determina eligibilitatea pentru terapia adjuvantă în studiile clinice ale pacientelor cu boală în stadiu incipient și pentru utilizarea terapiei adjuvante în afara studiilor clinice. Pentru femeile cu aceste caracteristici, ratele de supraviețuire fără boală la cinci ani variază de la 40 la 80%. Aceasta se compară cu o rată de supraviețuire la cinci ani de cel puțin 90% în rândul femeilor cu tumori bine diferențiate (gradul 1) limitate la ovar (stadiul IA sau IB). Este controversat dacă femeile cu cancer ovarian de gradul 2 ar trebui să fie considerate ca având boală cu risc ridicat și să li se ofere terapie adjuvantă.

I Boala limitată cuprinde stadiu I de carcinom ovarian. În funcţie de caracteristicile tumorii primare pacientele cu boală limitată au fost separate în două grupuri.

1.Paciente cu risc scăzut de recidivă (std.I A, I B, G1)

– gradul histologic G1

– capsula intactă

– fără tumoră pe suprafaţa externă a ovarelor

– citologie peritoneală negativă

– fără ascită

– invazia limitată la ovare

2. 2. Pacientele cu risc crescut de recidivă: std.I A, I B, G2, G3, I C (G1,2,3), histologie cu celule clare

-gradul histologic 2 si 3

-ruptura capsulei ovariene

-tumoră pe suprafaţa externă

-citologie peritoneală pozitivă

-ascită

-invazie tumorală în afara ovarelor

a.Pentru pacientele cu risc scăzut de recidivă (std.I A, I B, G1), carcinom seros/endometrioid

Nu se recomandă tratament adjuvant postoperator.

b.Pentru pacientele cu carcinom seros/endometrioid, std.I A, I B, G2

Se recomanda observatie sau 3-6 cicluri de Chimioterapie

c.Pentru pacientele cu risc crescut de recidivă (std.I A, I B, G3) sau IC(grad 1,2,3) sau histologie cu celule clare)

Se recomandă chimioterapie adjuvantă postoperatorie 3- 6 cicluri.

 Regimurile utilizate in stadiul I:

2.Carboplatin/ Paclitaxel, intravenos, la 3 saptamani(categoria 1)

3 Carboplatin/ Paclitaxel, intravenos, saptamanal(categoria 1) la paciente in varsta, comorbiditati

4.Carboplatin/Docetaxel, intravenos

Boală avansată stadiu II, III şi IV.

 -La toate pacientele se recomandă laparotomie exploratorie si chirurgie  citoreductivă sau debulking urmata de 6-8 cicluri de chimioterapie.

Postoperator la pacientele cu stadiul II si III cu citoreductie optimala, tumori macroscopice < 1 cm, se recomanda chimioterapie combinata IV/IP cu Carboplatin /Taxani sau chimioterapie IV cu Carboplatin/Taxani 6-8 cicluri. Chirurgia de completare se indica in functie de raspunsul tumoral si de potentialul de rezecabilitate.

–Pentru pacientele cu cancer ovarian stadiul III voluminos sau stadiul IV, care sunt candidati neadecvatii pentru tratamentul chirurgical datorita comorbiditatilor sau extensiei bolii, se recomanda chimioterapie neoadjuvanta intravenos, 3-6 cicluri(taxani/carboplatin) urmata de citoreductie primara de interval. Diagnosticul in aceste cazuri se stabileste prin aspiratie tumorala cu ac fin(FNA), biopsie sau paracenteza.

Chirurgia  citoreductivă sau debulking reprezintă o chirurgie agresivă menită să înlăture tumora macroscopică în totalitate. Operaţia include histerectomie abdominală totală şi salpingo-ooforectomie bilaterală, omentectomie completă, biopsia/excizia ganglionilor pelvini şi lomboaortici, rezecţia leziunilor metastatice de pe suprafaţa peritoneală şi de pe intestine.

Scopul chirurgiei citoreductive optimale este înlăturarea completă a tuturor tumorilor palpabile sau vizibile, iar boala reziduală să fie mai mică de 1 cm în diametrul cel mai mare.

Chirurgia citoreductivă suboptimală este atunci când boală reziduală este mai mare de 1 cm în diametrul cel mai mare. Supravieţuirea pacientelor cu boală reziduală optimală a fost de 25-40 luni, comparativ cu 10-18 luni la cei cu boală suboptimală. Beneficiul chirurgiei citoreductive este înlăturarea maselor tumorale mari cu aprovizionare vasculară proastă, care au o fază de creştere mai lentă, lăsând pe loc tumori mai mici care sunt mai sensibile la chimioterapie.

Pentru stadiul IV chirurgia citoreductivă optimală nu este recomandată la pacienţii cu:

– boală hepatică parenchimatoasă

– ganglioni inghinali măriţi

– ganglioni supraclaviculari

– metastaze parenchimatoase pulmonare, metastazele mediastinale

– boală tumorală ce implică hilul hepatic sau splenic vizualizate la C.T.

Rolul chirurgiei citoreductive in stadiul IV ramaine controversat. S-a ajuns la un consens in sensul ca pacientele cu stadiul IV numai cu efuziune pleurala, sau cu un singur ganglion supraclavicular sau cu o singura metastaza cutanata pot fi tratate ca si stadiul III de boala. Totusi chirurgia citoreductiva extensiva la pacientele cu metastaze hepatice sau pulmonare nu aduce niciun beneficiu.

Pentru pacientele cu stadiul IV cu sau fără chirurgie citoreductivă se recomandă 6-8 cicluri de polichimioterapie.

Tratamentul chirurgical trebuie urmat de chimioterapie postoperatorie in functie de rezultatul postoperator. Tratamentul chirurgical de citoreductie trebuie recomandat la toate pacientele cu stadiul II-IV cu boala reziduala potential rezecabila.

La pacientele cu std II, III si IV cu boala reziduala suspect rezecabila se recomanda chirurgie tumorala citoreductiva urmata de chimioterapie 6-8 cicluri

 

Modalitati Terapeutice

I . Tratamentul chirurgical primar   

Tratamentul primar pentru cancerul ovarian constă din stadializare chirurgicala si citoreductie, urmată la cei mai multi pacienti de chimioterapie sistemica.

Tratamentul chirurgical initial consta din laparotomie de stadializare, incluzand o histerectomie  abdominală totală(HAT) si BSO(salpingo-oofrectomie bilaterala).

Pentru o pacienta tânăra care doreste să mentină fertilitatea, salpingo-ovarectomie unilaterala (OSU) (conservarea uterului si ovarului contralateral) poate fi adecvată pentru paciente selectate cu  tumori stadiul  I (stadiul IA si 1C, dar nu si IB) si/sau tumori ovariene cu risc scăzut (adică, în stadiu incipient, grad scazut de invazivitate, tumori ovariene cu potential malign scazut).

Stadializarea chirurgicală trebuie să fie totusi efectuata pentru a exclude un stadiu mai mare de boala oculta, pentru că datele arată ca aproximativ 30% dintre pacientele care au suferit o interventie chirurgicală completă sunt suprastadializate.

Pentru a rezuma raportul operativ, chirurgul descrie următoarele: 1)extensia initiala a bolii; 2) cantitatea de boală reziduală; 3) dacă rezectia este completă sau incompletă.

Cancerul ovarian epitelial invaziv nou diagnosticat limitat la un ovar sau la pelvis:

– la intrarea în abdomen, aspirarea ascitei sau lavajul peritoneal trebuie efectuate pentru examen citologic peritoneal.

– toate suprafetele peritoneale trebuie sa fie vizualizate si orice suprafata sau adeziune peritoneala suspecta de metastaze, trebuie să fie selectiv excizată sau biopsiata. În lipsa oricărei zone suspecte, biopsii peritoneale aleatorii trebuie fi luate din pelvis, firidele paracolice si suprafetele diafragmatice(razuirea diafragmului pentru coloratie Papanicolaou este o alternativă acceptabilă).

– histerectomie si BSO trebuie sa fie efectuate cu încercarea de a păstra intactă o masă încapsulata în timpul îndepărtării.

– pentru paciente selectate care doresc sa pastreze fertilitatea, salpingo-ooforectomia unilaterala(SOU)

– omentectomia trebuie efectuata.

– disectia ganglionilor limfatici paraaortici poate fi realizată prin razuirea tesutului limfatic din jurul aortei si venei cave bilateral cel putin pana la nivelul arterei mezenterice inferioare si de preferintă, la nivelul vaselor renale.

– metoda preferată de disectia a ganglionilor limfatici pelvini este indepartarea  ganglionilor limfatici din jurul vaselor iliace comune, vaselor iliace externe, vaselor hipogastrice, fosa obturatorie, minim anterior de nervul obturator.

Cancerul ovarian epitelial invaziv nou diagnosticat care implica pelvisul si abdomenul superior:

În general, trebuie facut orice efort de a realiza citoreductie maximala. Boală reziduală <1 cm  defineste citoreductia optimala; totusi, eforturi maxime trebuie să fie făcute pentru a elimina toata boala macroscopica, deoarece aceasta ofera rezultate superioare de supravietuire.

– Aspirarea ascitei (dacă este prezenta) trebuie efectuata pentru examenarile citologice peritoneale. Tot omentul implicat trebuie să fie eliminat.

– ganglionii suspecti si/sau măriti trebuie sa fie rezecati, dacă este posibil.

– La pacientele cu noduli tumorali în afara pelvisului ≤ 2 cm (stadiu III B) trebuie sa se efectueze disectia ganglionilor limfatici pelvini si para-aortici bilateral.

– Procedurile care pot fi considerate pentru citoreductia chirurgicala optimala (în toate stadiile II, III, IV) includ rezectia intestinului si/sau apendicectomie, jupuirea diafragmei sau a suprafetelor peritoneale, splenectomie, cistectomia partiala si/sau ureteroneocistostomie, hepatectomie partiala, gastrectomie partiala, colecistectomie  si/sau pancreatectomie distală.

– Paciente selectate cu boală reziduală cu volum redus după citoreductia chirurgicala pentru cancer epitelial ovarian invaziv sau cancer peritoneal invaziv sunt candidate potentiale pentru terapia intraperitoneala(IP). La aceste paciente trebuie luata in considerare plasarea cateterului intraperitoneal(IP) la interventia chirurgicală initială.

Chirurgia citoreductiva este recomandarea initială de tratament pentru pacientele cu stadiul clinic II, III sau IV de boala. 

În general managementul chirurgical al pacientelor cu cancer ovarian, tuba uterina Falopius sau cancer peritoneal primar are ca scop stadializarea completa si obtinerea citoreductiei maximale la o boală reziduală < de 1 cm sau rezectia tuturor leziunilor vizibile. Citoreductia chirurgicala este optimala în cazul în care nodulii tumorali reziduali sunt mai mici de 1 cm în diametru maxim. Rezectia extensivă a metastazelor de la nivelul  abdomenului superior este recomandata pentru pacientele care pot tolera acest lucru.

Operaţia second-look nu se recomandă după terminarea tratamentului citostatic. Nu exista nicio dovada ca ar exista un beneficiu pe supravietuire pentru chirurgia second look dupa terminarea chimioterapiei la pacientele a caror boala pare sa fie in remisiune completa.

Chirurgia citoreductiva de interval este o operatie efectuata la paciente dupa o cura scurta de chimioterapie de inductie, de obicei 3-6 cicluri de chimioterapie, pentru a inlatura cit mai mult din tumora primara si metastatica cu scopul de a facilita raspunsul la chimioterapia ulterioara si de a ameliora supravietuirea.

Chirurgia citoreductiva de interval dupa chimioterapie neoadjuvanta. Se administreaza 3-4 cicluri de chimioterapie neoadjuvanta si apoi se efectueaza chirurgia citoreductiva de interval. Argumentele pentru acest moment ales al chirurgiei de interval este ca fibroza indusa de chimioterapie este mai putin extinsa dupa 3 cicluri decit dupa 6 cicluri, mai multe paciente pot fi chimiorezistente dupa 6 cicluri decit dupa 3 cicluri de chimioterapie.

Beneficiul terapeutic al chimioterapiei neoadjuvante urmate de citoreductia de interval ramaine controversata. Ea trebuie considerata pentru pacientele care nu sunt candidate la tratamentul chirurgical.

Pentru pacientele cu stadiul II-IV de boală care au boala reziduala considerată inoperabila, se ia in considerare o interventie chirurgicală de completare după 3 cicluri de chimioterapie. Chirurgia de completare dupa 3 cicluri de chimioterapie este de preferat; totusi, o interventie chirurgicală poate fi efectuată după 4 până la 6 cicluri bazata pe judecata clinică a medicului oncolog-ginecolog.

Chirurgia reductivă  tumorala este recomandată pentru toate pacientele cu stadiul II – IV de boala cu boală reziduală suspectata că este potential rezecabilă.

                                                                                                                          

1. Chimioterapia

Chimioterapia în tumorile ovariene epiteliale

Terapia adjuvantă: medicamente, radiatii sau alte  forme de tratament ale cancerului dupa o interventie chirurgicala pentru a scadea riscul recurentei bolii sau pentru a trata boala reziduala, fie macroscopica fie microscopica, ca urmare a citoreductiei chirurgicale.

Terapia neoadjuvanta: medicamente, radiatii sau alte forme de tratament administrate înainte de interventia chirurgicală a cancerului cu scopul de a reduce încărcătura tumorală ca pregătire pentru o interventie chirurgicală.

Terapia recurentei: Medicamente, radiatii sau alte forme de tratament utilizate pentru tratarea cancerului recurent, controlul simptomelor sau cresterea duratei si/sau calitatii vietii in momentul prezentei dovezilor clinice, biochimice sau radiografice de cancer recurent ce urmeaza tratamentului initial.

CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ

 Selecția pacienților

 Abordarea este de a oferi CHT NA următoarelor grupuri de paciente:

 -Cei cu EOC avansat (de exemplu, stadiul IIIC sau IV) cu boală aparentă clinic, nerezecabilă, care este puțin probabil să devină completă sau citoredusă optim (adică, fără cancer rezidual sau, respectiv, boală reziduală la sfârșitul intervenției chirurgicale <10 mm), dacă sunt operați în momentul prezentării.

 -Cei cu CEO (de orice stadiu) care sunt inițial candidați neadecvati pentru operație, dar care sunt susceptibili de a tolera intervenția chirurgicală după chimioterapie.

Pentru cei care este puțin probabil să tolereze intervenția chirurgicală în orice moment din cauza stării funcționale proaste, procedăm numai cu chimioterapie, cu scopul controlului tumorii.

Definirea bolii nerezecabile

Decizia de a continua cu CHT NA se bazează pe starea clinică a pacientului și dacă boala este sau nu rezecabilă în momentul prezentării. Prin urmare, toți pacienții necesită stadializare clinică. Acest lucru necesită imagistică de bază (de exemplu, tomografie computerizată [CT] a toracelui, abdomenului și pelvisului) pentru a determina dacă boala este rezecabilă sau nu și o posibilă laparoscopie de diagnostic.

Majoritatea experților sunt de acord că criteriile de nerezecabilitate includ pacienții cu următoarele:

• Infiltratie difuza si/sau profunda a mezenterului intestinului subtire
• Carcinomatoza difuză care implică stomacul și/sau părți mari ale intestinului subțire sau gros
• Infiltrarea duodenului și/sau a unor părți ale pancreasului (nu se limitează la coada pancreatică)
• Implicarea vaselor mari ale ligamentului hepatoduodenal, trunchiului celiac sau din spatele porții hepatice
• Implicarea parenchimului hepatic
• Metastaze pulmonare
• Metastaze ganglionare în axilă sau mediastin

ALEGEREA REGIMULUI

Pentru femeile care vor fi supuse CHT NA, se recomanda trei cicluri inițiale de carboplatină intravenos plus paclitaxel, cu adaos de bevacizumab pentru cele cu boală cu risc ridicat (de exemplu, revărsat pleural, ascită), ca în cazul situatiei adjuvante.

Preferința pentru acest regim se bazează pe activitatea acestei combinații în tratamentul adjuvant al CEO(cancer epitelial ovarian), precum și pe utilizarea sa în studiile neoadjuvante.

Chimioterapia intraperitoneală nu se administrează înainte de debulking interval. Dozarea și administrarea tratamentului neoadjuvant este similară cu tratamentul adjuvant.

Evaluăm răspunsul la tratament cu tomografie computerizată după trei cicluri de CHT NA. Toți pacienții sunt, de asemenea, consultați de un chirurg oncolog ginecolog cu experiență pentru a determina dacă trebuie continuat operația pe baza rezultatelor imagistice și a măsurătorii CA 125.

Se procedează cu citoreducția chirurgicală la pacienții care nu progresează în timpul CHT NA și la care există șansa de a rezeca toată boala reziduală sau de a realiza o citoreducție optimă. După operație, se mai administrează încă trei până la șase cicluri de chimioterapie.

 Pacienții cu progresie a bolii în orice moment, precum și cei care au avut un răspuns insuficient după trei cicluri de terapie pentru ca citoreducția optimă să fie fezabilă, reprezintă un grup cu boală chimiorezistentă.

Alți experți iau în considerare cure suplimentare de tratament neoadjuvant și reevaluare pentru intervenții chirurgicale după alte trei cicluri pentru cei care au avut un anumit răspuns la CHT NA.

Chimioterapia intraperitoneală încălzită la intervenție chirurgicală(HYPEC) — Pentru pacienții cărora li se efectuează CHT NA și au un rezultat chirurgical optim (adică boală reziduală <1 cm), se recomanda chimioterapie intraperitoneală încălzită (IP) (HIPEC) în momentul citoreducției, cu condiția ca expertiza tehnică să fie disponibilă. Se sugereaza sa fie folosit un singur agent, Cisplatin ca regim HIPEC.

Deși acum există două studii randomizate care arată un avantaj atunci când HIPEC este utilizat în momentul citoreducerii de interval, expertiza tehnică necesară pentru striparea peritoneală și HIPEC ulterioară poate limita aplicarea sa în multe centre. În plus, încă nu este clar dacă doza suplimentară de chimioterapie, administrarea IP sau încălzirea au fost responsabile de beneficiu. În ciuda acestui fapt, pentru femeile cu cancer ovarian avansat care sunt supuse CHT NA, se recomnada HIPEC la momentul citoreducerii de interval, cu condiția ca expertiza să fie disponibilă și cu o selecție atentă a pacientului (adică, pacienții cu boală reziduală <1 cm).

CHIMIOTERAPIA ADJUVANTA

Cele mai multe paciente cu cancer ovarian epitelial primesc chimioterapie sistemică postoperatorie, care este, de asemenea, mentionată ca tratament adjuvant.

Observarea se recomandă pentru pacientele cu stadiul IA sau IB, gradul 1, pentru că supravietuirea este mai mare de 90% pentru grupul tratat numai chirurgical.

În cazul în care observatia (fără chimioterapie) este considerată pentru stadiul IA sau IB grading 2, se recomanda  stadializarea chirurgicala pentru toate pacientele.

Recomandările privind chimioterapia primară initială include administrarea intravenoasă cu sau fără administrare  intraperitoneala (IP).

 Pentru cancerul ovarian epitelial stadiul IA, IB G2, G3, stadiul IC orice grading, Grading 3 sau citologie cu celule clare se recomanda  chimioterapie pe cale intravenoasa, 3-6 cicluri carboplatin/taxani.

 Terapia adjuvantă este oferită pacientelor cu COE (cancer ovarian epitelial) în stadiu incipient cu caracteristici de risc ridicat, de obicei dupa 21-35 de zile de la intervenția chirurgicală de debulking primară, având în vedere unele dovezi de supraviețuire înrăutățită cu întârziere de peste 35 de zile. Pentru astfel de paciente, chimioterapia intravenoasă adjuvantă este modalitatea preferată. În timp ce regimul optim de chimioterapie adjuvantă este necunoscut, majoritatea clinicienilor recomanda tratament cu paclitaxel și carboplatin, în mare parte datorită eficacității sale demonstrate în terapia adjuvantă a pacientelor cu COE în stadiu avansat.

 Regimurile utilizate in stadiul I carcinoame ovariene epiteliale(COE):

 

Tip histologic	Regimuri de chimioterapie preferate
• High-grade serous • Endometrioid (grade 2/3) • Clear cell carcinoma • Carcinosarcoma	Paclitaxel/Carboplatin la 3 saptamani
Mucinous carcinoma (stage IA, IB, and IC, grades 1–3)	5-FU/leucovorin/Oxaliplatin Paclitaxel/Carboplatin la 3 saptamani Capecitabine/Oxaliplatin
Low-grade serous (stage IC)   Grade I endometrioid (stage IC)	• Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani ± maintenance letrozole (categorie 2B) Sau alta terapie hormonala (categoria 2B) • terapia hormonala (aromatasze inhibitors: anastrozole, letrozole, exemestane) (categorie 2B)

 

 

                                                                                                                                                                                   

Regimurile utilizate in stadiul II. III, IV carcinoame ovariene epiteliale(COE):

 

Tip Histologic	Regimuri Preferate
• High-grade serous • Endometrioid (grade 2/3) • Clear cell carcinoma • Carcinosarcoma	Paclitaxel saptamanal/carboplatin saptamanal Docetaxel/carboplatin,  Carboplatin/liposomal doxorubicin,  Paclitaxel weekly/carboplatin saptamanal Docetaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab
Mucinous carcinoma	•5-FU/leucovorin/oxaliplatin ± bevacizumab (categoria 2B for bevacizumab) •Capecitabine/oxaliplatin ± bevacizumab (categoria 2B for bevacizumab) • Paclitaxel/carboplatin la  3 saptamani • Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab
Low-grade serous/ Grade I endometrioid	•Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani ± maintenance letrozole (categoria 2B ) Sau alta terapie hormonala (categoria 2B) • Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab •terapie Hormonala (aromatase inhibitors: anastrozole, letrozole, exemestane) (categoria 2B)

  

Terapia primara recomandata

Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 5–6 IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 3–6 cicluri

Paclitaxel/cisplatin la 3 saptamani

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Cisplatin 75 mg/m2 IV

Repeta la 21 zile x 3–9 cicluri

 IV/IP Paclitaxel/cisplatin

Paclitaxel 135 mg/m2 IV infuzie continua ziua 1

Cisplatin 75–100 mg/m2 IP ziua 2

Paclitaxel 60 mg/m2 IP ziua 8

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

IV/IP Paclitaxel/carboplatin

Paclitaxel 80 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15;

Carboplatin AUC 6 IP ziua 1

Repeta la 21 zile x 6–8 cicluri

Paclitaxel saptamanal/carboplatin la 3 saptamani

Dose-dense paclitaxel 80 mg/m2 IV zilele 1, 8, si 15 urmat de

Carboplatinn AUC 5–6 IV ziua 1

Repet la 21 zile x 6 cicluri

 Paclitaxel saptamanal/carboplatin saptamanal

Paclitaxel 60 mg/m2 IV  urmat de

Carboplatin AUC 2 IV

Zilele 1, 8 si 15;

Repeta la 21 zile x 6 ccicluri (18 saptamani)

Docetaxel/oxaliplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab

Docetaxel 75 mg/m2 IV urmat de

Oxaliplatin 85 mg/m2 IV, si

Bevacizumab 15 mg/kg IV

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

Continua bevacizumab 15 mg/kg IV la 21 de zile pentru a completa 1 an de terapie

Indivizii >70 ani si/sau cei cu comorbiditati

Paclitaxel 135/carboplatin

Paclitaxel 135 mg/m2 IV +

Carboplatin AUC 5 IV la  21 de zile x 3–6 cicluri

 Paclitaxel saptamanal/carboplatin saptamanal

Paclitaxel 60 mg/m2 IV in 1 h   urmat de

Carboplatin AUC 2 IV in  30 minute

Zilele 1, 8 si 15;

repeta la 21 zile x 6 cicluri (18 saptamani)

Docetaxel/carboplatin

Docetaxel 60–75 mg/m2 IV urmat de

Carboplatin AUC 5–6 IV ziua 1

Repeta la  21 zile x 3–6 cicluri

 Carboplatin/liposomal doxorubicin

Carboplatin AUC 5 IV

Doxorubicina pegylata liposomala 30 mg/m2 IV

Repeta la 28 zile pentru 3–6 cicuri

 Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmata de

Carboplatinm AUC 5–6 IV, si

Bevacizumab 7.5  mg/kg IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 5–6 cicluri

Continua bevacizumab pana la 12 cicluri aditionale

Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumabg

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 6 IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

Incepand cu ziua 1 a ciclului 2, bevacizumab 15 mg/kg IV la  21 zile pana la 22    cicluri

 Docetaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab

Docetaxel 75 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 6 IV Day 1.

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

Incepand cu ziua 1 a ciclului 2, bevacizumab 15 mg/kg IV la 21 zile pana la  22  cicluri

Pentru cancerul ovarian epitelial stadiile II-IV se recomanda chimioterapie combinata intravenos/intraperitoneal pe o perioada de 6 cicluri.

 Cancerele epiteliale de origine ovariană, trompe uterine și peritoneale prezintă caracteristici clinice și comportament similare. Ca atare, acestea sunt adesea cosiderate împreună și definesc cancerul ovarian epitelial (CEO) în studiile clinice și practica clinică. Aproximativ 75% dintre femei au stadiul III (boală care s-a răspândit în cavitatea peritoneală sau care implică ganglioni limfatici) sau stadiul IV (boala răspândită la sedii mai îndepărtate) la diagnostic.

 Abordarea standard a tratamentului pentru femeile care necesită chimioterapie de primă linie pentru CEO este utilizarea unui agent de platină cu un taxan. Pentru femeile cu boală redusă în mod optim (<1 cm de boală reziduală), există două opțiuni: chimioterapie intravenoasă (IV) singură sau o combinație de chimioterapie IV și intraperitoneală (IP) (terapie IV/IP).

 Pentru pacientele cu o mutatie in  linie germinativă sau mutație somatică cunoscută a genei de susceptibilitate a cancerului de sân 1 (BRCA1) sau a genei de susceptibilitate a cancerului de sân 2 (BRCA2; purtători BRCA) care au răspuns la chimioterapie pe bază de platină (fie răspuns complet sau parțial), se recomanda olaparib de întreținere.

 În plus, ghidurile recomanda testarea tumorii pentru determinarea deficienței de recombinare omoloagă, deoarece pacienții cu aceste tumori pot obține, de asemenea, beneficii mai mari de la anumite terapii (de exemplu, inhibitori de poli[ADP-riboză] polimerază [PARP]).

 Pentru pacientelor diagnosticate cu cancer ovarian cu celule clare, endometrioid sau mucinos se recomanda testarea tumorii somatice pentru deficiența de repararea nepotrivirii ADN(dMMR), deoarece astfel de pacienți pot fi candidați adecvați pentru inhibarea punctului de control imunitar ca parte a tratamentului lor.

 Pentru femeile cu boală citoredusă optim (fără boală reziduală sau mai puțin de 1 cm de boală reziduală) care nu au primit tratament neoadjuvant, terapia IV/IP este o opțiune adecvată. Unii experți preferă tratamentul IV/IP pentru boala citoredusă optim, în timp ce alții preferă terapia IV, în special având în vedere că sunt adesea incluse și alte opțiuni de tratament, inclusiv bevacizumab și terapia de întreținere cu inhibitori PARP.

 Regimul preferat de terapie IV/IP — Cel mai frecvent utilizat regim intravenos/intraperitoneal (IV/IP) provine din studiul GOG 172 și constă din șase cicluri de:

 -Paclitaxel IV (135 mg/m2 timp de 24 de ore) în ziua 1

-IP cisplatină (75-100 mg/m2 într-un litru de soluție salină normală) în ziua 2

-Paclitaxel IP (60 mg/m2) în ziua 8

 Regimul de terapie IV preferat – Pentru pacienții cu boală citoredusă optim la care se va administra terapia intravenoasă (IV) se foloseste:

 Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 5–6 IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 3-6 cicluri

La pacientele in varsta >70ani sau cu comorbiditati se recomanda

Paclitaxel/carboplatin  saptamanal

Paclitaxel 60 mg/m2 IV ziua 1, 8, 15 urmat de

Carboplatinm AUC 2 IV ziua 1, 8, 15

Repeta la 21 zile x 3-6 cicluri

Femeile cu boală citoredusă suboptim – Pentru pacienții cu COE(carcinom ovarian epitelial) citoredusă suboptim, se recomanda tratament IV mai degrabă decât terapia IV/IP.

 Pentru pacientele care necesită chimioterapie de primă linie pentru COE, regimul IV standard utilizează agenți de platină și taxani. Pentru pacientele selectate cu risc mai mare de recidivă (de exemplu, cei cu revărsate pleurale sau ascită cărora le lipsește o mutație BRCA), se recomanda adăugarea de bevacizumab, care este administrat cu chimioterapia și continuat ca terapie de întreținere.

Deși atât paclitaxelul, cât și docetaxelul (cei mai des utilizați taxani pentru COE pot fi administrați împreună cu carboplatina în acest caz, se preferă paclitaxelul deoarece este mai puțin mielosupresor decât docetaxelul. Se recomanda tratament  timp de maximum șase cicluri, mai degrabă decât mai mult, deoarece nu există date că tratamentul după șase cicluri îmbunătățește rezultatele, deși tratamentul suplimentar crește riscul de toxicități legate de tratament.

 Terapia intravenoasă cu doză densă versus dozată convențională – Terapia intravenoasă cu doză densă (IV) se referă la administrarea chimioterapiei cu mai puțin timp între tratamente, care de obicei în cancerul ovarian se referă la utilizarea unui program săptămânal.

De obicei, se referă la unul dintre cele două regimuri:

-Carboplatină administrată la fiecare trei săptămâni cu paclitaxel administrat săptămânal

– Atât carboplatină, cât și paclitaxel administrate săptămânal

Pentru majoritatea pacienților, se recomandă dozarea convențională.

Evaluare după finalizarea chimioterapiei inițiale

La terminarea tratamentului, se efectueaza anamneza și examenul fizic și antigenul canceros CA 125. Imagistica, cum ar fi tomografia computerizată (CT) a toracelui, abdomenului și pelvisului poate fi utilizată, de asemenea, în special la cei care nu au un biomarker informativ (de exemplu, CA 125). Deși laparotomia second look a fost folosită în trecut pentru a defini răspunsul patologic, rezultatele laparotomiei second look nu sunt asociate cu prognosticul. Nu se recomanda  operatie secon look la sfârșitul chimioterapiei de primă linie.

Dacă rezultatele evaluării post-tratament sunt normale, atunci se consideră că pacienta are un răspuns clinic complet. Cu toate acestea, dacă a existat un anumit răspuns, dar există dovezi de cancer rezidual prin examen clinic sau CT, sau dacă CA 125 nu revine la niveluri normale, se consideră că pacienta are un răspuns parțial. Pacientele care progresează în primele șase luni de la finalizarea terapiei inițiale pe bază de platină sunt considerate ca au boala rezistenta la platină. Progresia bolii în timpul terapiei inițiale este denumită cancer ovarian epitelial primar refractar (COER).

TERAPIE DE ÎNTREȚINERE

După un răspuns complet sau partial la tratamentul inițial cu chimioterapie:

Pentru femeile cu cancer ovarian avansat asociat cu o mutație a genei de susceptibilitate a cancerului de sân 1 (BRCA1) sau a genei de susceptibilitate a cancerului de sân 2 (BRCA2) sau cu deficiență de recombinare omoloagă (HRD), se recomanda terapia de întreținere cu un inhibitor al poli (ADP-riboză) polimerazei (PARP):  olaparib.

Cancer ovarian fara mutatii BRCA, cu recombinare omoloagă proficienta(hrp)

Pentru pacienții cu cancer ovarian avansat, care este BRCA de tip sălbatic și recombinare omoloagă proficienta, dacă bevacizumab a fost administrat cu chimioterapie pentru boală cu risc ridicat, îl continuăm ca terapie de întreținere. Pentru alți pacienți, observăm fără tratament de întreținere, având în vedere un beneficiu probabil limitat pentru terapia de întreținere cu inhibitori PARP în acest subgrup.

Deși niraparibul a fost primul inhibitor PARP care a arătat beneficii indiferent de statutul HRD, datele ulterioare au evidențiat îmbunătățiri similare cu rucaparib; cu toate acestea, rucaparib nu are aprobare de reglementare în prima linie. Olaparib nu a arătat beneficii in PFS la cei cu tumori lipsite de HRD în prima linie și nici nu are aprobare de reglementare pentru această indicație.

Principiile terapiei cu inhibitori PARP (PARPi) de întreținere NCCN 2025

• Post-tratament primar

Anumiți pacienți cu boală în stadiul II-IV nou diagnosticată (

carcinom seros de grad înalt, endometrioid de gradul 2/3 sau carcinom cu celule clare sau carcinosarcom cu mutații BRCA1/2) pot beneficia de terapie de întreținere cu PARPi dacă este in CR sau PR după tratamentul primar cu intervenție chirurgicală și terapie de primă linie pe bază de platină.

Datele sunt limitate pentru utilizarea PARPi de întreținere după tratamentul primar la pacienții cu boală în stadiul II și pentru cei cu LCOC.

• Tratament post recidivă

Pacienții cu boală recurentă cu mutație BRCA pot beneficia de

terapie de întreținere cu PARP după terapia de recurență, dacă se obtine CR sau PR după terapia recurenței pe bază de platină și dacă nu există o progresie anterioară pe un PARPi.

 

ALGORITMUL DE TRATAMENT IN CANCERUL OVARIAN STD III SI IV CU SAU FARA  MUTATII BRCA

Tratament initial:

                                – Chirurgie

– CHT 6 cure +/- Bevacizumab

– reevaluare imagistica dupa terminarea chimioterapiei:

1. Boala responsiva sau stabila

– pentru pacientii cu raspuns complet sau partial se recomanda terapie de mentinere cu inhibitor PARP (la cei cu mutatii BRCA)

– pacientii cu boala stabila nu primesc  terapie de mentinere cu inhibitori PARP

– daca bevacizumab a fost administrat in timpul chimioterapiei el va fi continuat ca terapie de mentinere

1. Boala progresiva

Boala este considerata ca recidiva tumorala  rezistenta la platina

Se trateaza cu Chimioterapie cu un singur agent non platina

 Recurenta tumorala sensibila la platina

Daca apare progresia bolii la mai mult de 6 luni de la terminarea CHT

Boala este considerata recurenta tumorala sensibila la chimioterapie pe baza    de platina cu sau fara Bevacizumab.

Se ia in considerare inhibitor PARP(la cei cu mutatii BRCA)

 Recurenta tumorala rezistenta la platina

Progresia bolii apare in primele 6 luni de la terminarea terpiei chimioterapice

Boala este considerata ca recidiva tumorala  rezistenta la platina

Se trateaza cu Chimioterapie cu un singur agent non platina

 Pacienți fără caracteristici cu risc ridicat

Pentru pacienții fără caracteristici cu risc ridicat (de exemplu, revărsat pleurale sau ascită, stare citoreductivă suboptimă), nu se recomanda terapie de întreținere în mod obișnuit.

Nu se administreaza inhibitori de angiogeneză în mod obișnuit în acest context. Cu toate acestea, bevacizumab este adecvat în cazuri selectate de boală cu risc ridicat (de exemplu, ascită, revărsat pleural, stare citoreductivă suboptimală).

Pacienți cu caracteristici cu risc ridicat (de exemplu, ascită, revărsat pleural, stare citoreductivă suboptimală)

Bevacizumab Se recomanda bevacizumab, în ​​plus față de chimioterapie IV dozată convențional și ca întreținere, la pacienții selectați fără o mutație cunoscută în BRCA1 sau BRCA2 care au un risc ridicat de recidivă (de exemplu, cei cu revărsat pleural sau ascită).

Rol limitat pentru inhibitorii PARP — Inhibitorii PARP sunt cei mai eficienți la pacienții cu boală mutantă BRCA, urmați în continuare de cei cu deficienta in recombinarea omoloaga(HRD). Utilizarea inhibitorilor PARP la pacienții cu tumori cu recombinare omoloaga proficienta(HRP) este de beneficiu minim în prezent. Deși unele studii au sugerat un beneficiu PFS, nu au fost raportate beneficii în OS.

Deși niraparibul a fost primul inhibitor PARP care a arătat beneficii indiferent de statutul HRD, datele ulterioare au evidențiat îmbunătățiri similare cu rucaparib; cu toate acestea, rucaparib nu are aprobare de reglementare în prima linie. Olaparib nu a arătat beneficii in PFS la cei cu tumori lipsite de HRD în prima linie și nici nu are aprobare de reglementare pentru această indicație.

Niraparib – beneficiile PFS au fost observate într-un studiu care evaluează întreținerea cu inhibitorul PARP niraparib. Pacientele ale căror tumori nu aveau atât o mutație BRCA, cât și HRD, PFS a fost îmbunătățită cu niraparib.

Rucaparib – Într-un studiu randomizat (ATHENA) cu cancer ovarian de grad înalt stadiul III până la IV nou diagnosticat, supuse citoreducției chirurgicale și  chimioterapiei de primă linie, cele atribuite terapiei de întreținere cu rucaparib au prezentat o îmbunătățire a SFP comparativ cu grupul placebo (20,25%, versus 9,025%).

Olaparib Nu există date care să determine eficacitatea acestuia ca agent unic la persoanele ale căror tumori nu prezintă HRD.

Pe baza rezultatelor din GOG-0218 și ICON7, Ghidul NCCN include regimuri care conțin bevacizumab ca opțiuni pentru prima linie chimioterapie după intervenția chirurgicală citoreductivă.

Regimuri recomandate in linia I a

Pentru stadiile II III incomplet rezecat, high risc (G3 sau carcrinom cu celule clare stadiu I si II)

Regimurile recomandate sunt  carboplatin/paclitaxel/bevacizumab, urmat de bevacizumab de întreținere. În ambele aceste studii, tratamentul a fost întrerupt la progresia bolii, astfel încât ghidurile recomandă întreținerea bevacizumab ca un singur agent numai pentru cei care nu au progresat pe parcursul celor 6 cicluri de upfront carboplatin/paclitaxel/bevacizumab.

Terapia de întreținere în cancerul ovarian epitelial/Trompa uterină

În prezent nu există date care să susțină introducerea bevacizumabului ca tratament de întreținere dacă bevacizumab nu a fost inclus în regimurile primare inițiale utilizate.

 Regimuri recomandate in linia I a in std II -IV

 Analize studiilor GOG-114 și GOG-172 au arătat că regimul IP/IV a fost

asociat cu risc mai mic de recidivă în spațiul peritoneal și urmarirea pe termen lung (>10 ani) a arătat un beneficiu semnificativ pe PFS și beneficiu pe OS. Această analiză a mai arătat că supravieţuirea se îmbunătăţeşte cu fiecare ciclu de chimioterapie IP.

Opțiuna IV/IP similară cu regimul utilizat în GOG-172 a fost adăugată la Ghidul NCCN pentru pacienții cu citoreductie optima (<1 cm rezidual) boala stadiul III. Cei cu boală în stadiul II optim citoredusi pot primi și chimioterapie IP, deoarece panelul NCCN a decis că multe dintre schemele testate în stadiul III–IV ar trebui să fie oferite și pacienților cu boala stadiul II. Pentru pacienții cu stadiul II regimurile IP/IV nu au îmbunătățit semnificativ PFS sau OS în comparație cu regimurile IV.  Chimioterapia IP nu este recomandată pentru boala stadiul I sau IV.

BEVACIZUMAB

Terapia de întreținere cu bevacizumab dupa prima linie de Chimioterapie

Bevacizumab folosit în prima linie se recomanda ca terapie de întreținere pentru pacienți cu boală în stadiul III-IV care prezintă răspuns(RC + RP) sau boala stabila după chimioterapie postoperatorie cu unul dintre regimurile de carboplatină/paclitaxel/bevacizumab utilizate în aceste studii (și recomandat de NCCN).

Cu toate acestea, datorită rezultatelor încercărilor ulterioare care prezintă beneficii de la inhibitorii PARP, bevacizumab nu mai este recomandat pacienților cu mutatii BRCA1/2, dar este totuși recomandat ca o opțiune pentru pacienții fara mutației BRCA1/2 (de tip sălbatic) sau necunoscut (în CR/PR după a schema de chimioterapie de primă linie care conține bevacizumab), deoarece acești pacienți au mai puține opțiuni de inhibitori ai PARP.

Terapia recurentei

Pentru cancerul epitelial ovarian, trompe uterine sau cancer peritoneal primar se recomanda  paclitaxel + lipozomal pegilat doxorubicină sau topotecan pentru  boala recurenta rezistenta la platină care a primit ≤2 scheme de chimioterapie anterioare.

Pentru cancerul ovarian epitelial, trompelor uterine sau peritoneal primar, se recomanda carboplatină și paclitaxel sau carboplatină și gemcitabină, urmat de bevacizumab ca agent unic, pentru recidive sensibile la platină boala

MONOTERAPIA CU OLAPARIB

Studiul SOLO-1 a demonstrat o îmbunătățire remarcabilă a PFS cu olaparib în monoterapie versus placebo ca terapie de întreținere pentru pacienții cu o mutație germinativă sau somatică BRCA1/2 care a avut o remisiune CR/PR după prima linie de chimioterapie pe bază de platină.

Ghidurile NCCN includ olaparib in monoterapie ca opțiune de terapie de întreținere pentru pacienții care au o mutație BRCA1/2 și au  CR sau PR după finalizarea terapiei primare inclusiv chirurgie și chimioterapie pe bază de platină.

 Pentru tratamentul de întreținere al pacientilor cu mutatii nocive sau suspect nocive in linia germinala(BRCA1) sau mutatii BRCA somatice cu cancer ovarian epitelial avansat, trompe uterine sau peritoneal  care sunt în CR sau PR la prima linie de chimioterapie pe bază de platină.

În combinație(Olaparib) cu bevacizumab pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial avansat, care sunt în CR sau PR la prima linie chimioterapie pe bază de platină şi al căror cancer este asociat cu HRD(deficienta de recombinare omologa) pozitiv stare definită fie de o mutatie BRCA și/sau instabilitate genomică.

Terapia recurentei

Pentru tratamentul pacienților adulți cu mutatii BRCA cu cancer ovarian avansat care au fost tratați cu ≥3 linii anterioare de chimioterapie.

Terapia de intretinere dupa terapia recurentei

Pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu recidive de cancer ovarian epitelial, care sunt în CR sau PR dupa chimioterapie pe baza de platina.

FDA recomanda tratamentul cu Olaparib

– pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian, trompe uterine sau peritoneal primar epitelial avansat cu cu linie germinativă dăunătoare sau suspectată daunatoare sau cu mutație somatică BRCA,  care au răspuns complet sau parțial la chimioterapie de primă linie pe bază de platină.

– în combinație cu bevacizumab pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial avansat, trompe uterine sau peritoneal primar, care sunt în răspuns complet sau parțial la chimioterapie pe bază de platină de primă linie și al căror cancer este asociat cu deficiență de recombinare omoloagă (HRD)-pozitiv:

• mutatie nociva BRCA sau suspectată de deteriorare a BRCA și/sau
• instabilitate genomică.

-pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer epitelial recurent ovarian, trompelor uterine sau peritoneal primar, care sunt în răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină.

 –pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer ovarian avansat cu mutatie nociva sau suspect nociva a BRCA in linie germinala, care au fost tratați cu trei sau mai multe linii anterioare de chimioterapie.

Uniunea Europeana recomnda Olaparib

Lynparza este indicat în monoterapie ca:

• tratament de întreținere la pacient adult cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiul avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezinta răspunsul (CR sau PR ) la chimioterapia de prima linie.
• tratament de întreținere la pacient adult cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt recidivat, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.

Lynparza în asociere cu bevacizumab este indicat:

• ca tratament de întreținere la pacient adult cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiul avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns(complet sau parțial) dupa finalizarea tratamentului pe baza de platina combinat cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică

Doze Lynparza este disponibil sub formă de comprimate de 100 mg și 150 mg.

Doza recomandată de Lynparza în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg.

OLAPARIB + BEVACIZUMAB

Studiul PAOLA-1, dublu-orb, randomizat de fază III a demonstrat: o îmbunătățire remarcabilă a PFS când olaparib (față de placebo) a fost adăugat la bevacizumab ca terapie de întreținere la pacienții cu mutatii BRCA1/2 care au CR sau PR după chimioterapia de primă linie platină-taxan plus bevacizumab pentru boala avansata.

Pe baza acestor rezultate, întreținerea cu bevacizumab + olaparib este o opțiune de categoria 1 pentru pacienții care au CR/PR după completarea terapiei de primă linie care conține bevacizumab; și bevacizumabul in monoterapie a fost eliminat ca opțiune de terapie de întreținere în acest sens situatie.

 NCCN includ olaparib + bevacizumab și monoterapie cu bevacizumab ca opțiuni de terapie de întreținere categoria 2A  pentru pacienții cu BRCA1/2 de tip sălbatic sau  stare de mutație necunoscută care se află în CR sau PR după finalizarea primei linii combinație de chimioterapie pe bază de platină/bevacizumab.

Printre cei fără mutații BRCA1/2, beneficiul pe PFS al olaparibului de întreținere a fost semnificativ pentru cei cu deficiență de recombinare omoloagă, dar nu a fost semnificativ pentru cei care nu au deficit de recombinare omoloagă. Din acest motiv, panelul NCCN a inclus următoarea notă de subsol referitoare la utilizarea

bevacizumab de întreținere + olaparib: În absența unui mutatiei BRCA1/2, starea de deficiență de recombinare omoloagă poate furniza informații despre amploarea beneficiului terapiei cu inhibitori PARP.

RUCAPARIB 

FDA recomanda Rucaparib:

RUBRACA este un inhibitor de poli (ADP-riboză) polimerazei (PARP) indicat:

• pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer epitelial recurent ovarian, care au răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină.
• pentru tratamentul pacienților adulți cu mutație BRCA dăunătoare (linia germinativă și/sau somatică) asociată cu cancer epitelial ovarian, care au fost tratați cu două sau mai multe chimioterapii.

In Uniunea Europeana Rucaparib se indica ca:

Rucaparib(Rubraca) este indicat ca:

– monoterapie pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial de grad înalt (FIGO Stadiile III și IV) de grad înalt sau peritoneal primar, care au răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei de primă linie pe bază de platină.

-Rubraca este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial de grad înalt recidivat, sensibil la platină, sau cancer peritoneal primar, care au răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.

 Rubraca este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial de grad înalt (FIGO Stadiile III și IV) de grad înalt sau peritoneal primar, care au răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei de primă linie pe bază de platină. Rubraca este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial de grad înalt recidivat, sensibil la platină, sau cancer peritoneal primar, care sunt ca răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.

Doza recomandată de Rubraca este de 600 mg administrată de două ori pe zi, echivalent cu o doză zilnică totală de 1 200 mg. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul de întreținere cu Rubraca nu mai târziu de 8 săptămâni de la finalizarea dozei finale a regimului care conține platină.

Durata tratamentului

Tratamentul de întreținere de primă linie al cancerului ovarian avansat: Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii, toxicitatea inacceptabilă sau finalizarea tratamentului de 2 ani.

Tratamentul de întreținere al cancerului ovarian recidivat sensibil la platină: Pacienții pot continua tratamentul până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă.

NIRAPARIB(Zeula) ÎN MONOTERAPIE

Studiul PRIMA a demonstrat o îmbunătățire remarcabilă a PFS cu niraparib în monoterapie (față de placebo) ca terapie de întreținere pentru pacienții cu o mutație BRCA1/2 care au fost în CR/PR după chimioterapie de primă linie pe bază de platină.

FDA recomanda Niraparib:

– pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer ovarian epitelial avansat, trompe uterine sau peritoneal primar, care sunt într-un răspuns complet sau parțial la chimioterapia de primă linie pe bază de platină.

– pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer epitelial recurent ovarian, trompelor uterine sau peritoneal primar, care au răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină.

– pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer ovarian, trompe uterine sau peritoneal primar în stadiu avansat, care au fost tratați cu trei sau mai multe scheme de chimioterapie anterioare și al căror cancer este asociat cu deficiență de recombinare omoloagă (HRD) starea pozitivă fiind definită fie prin: o mutație BRCA dăunătoare sau suspectată dăunătoare, fie cu instabilitate genomică si care au progresat la mai mult de șase luni dupa chimioterapie pe bază de platină.

 

In Uniunea Europeana NIRAPARIB este indicat:

• ca monoterapie pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu cancer ovarian, trompelor uterine sau peritoneal primar de grad înalt epitelial avansat (FIGO Stadiile III şi IV), care au răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei de primă linie pe bază de platină.
• ca monoterapie pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu cancer epitelial ovarian, trompe uterine sau peritoneal primar, sensibil la platină, recidivat, seros, care sunt cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.

Tratament de întreținere pentru cancerul ovarian de primă linie

Doza inițială recomandată de Zejula este de 200 mg (două capsule de 100 mg), administrată o dată pe zi. Cu toate acestea, pentru acei pacienți care cântăresc ≥ 77 kg și au număr inițial de trombocite ≥ 150.000/μL, doza inițială recomandată de Zejula este de 300 mg (trei capsule de 100 mg), administrată o dată pe zi.

Tratament de întreținere pentru cancer ovarian recurent

Doza este de trei capsule de 100 mg o dată pe zi, echivalent cu o doză zilnică totală de 300 mg. Pacienții trebuie încurajați să-și ia doza aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Administrarea la culcare poate fi o metodă potențială pentru gestionarea greaței.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii sau aparitia toxicitatii.

TRATAMENTUL BOLII RECURENTE

Managementul bolii recidivante este stratificat în funcție de perioada de timp care a trecut între finalizarea tratamentului pe bază de platină și detectarea recăderii, cunoscut sub numele de intervalul fără platină (PFI):

Pacienții cu interval fara platina (PFI) de șase luni sau mai mult sunt considerați a avea boală „sensibilă la platină”.

Pacienții cu interval fara platina(PFI) mai mic de șase luni sunt considerați a avea boală „rezistentă la platină”.

Există o serie de opțiuni de tratament activ disponibile pentru pacientele cu COE rezistent la platină, iar tratamentul ideal nu este cunoscut. Se prefera tratamentul secvenţial cu un singur agent decât terapia combinată. Prin urmare, opțiunea preferată este paclitaxelul ca un singur agent ca tratament de primă linie pentru acești pacienți, în special la acei pacienți care nu au fost tratați anterior cu paclitaxel pentru COE recurent.

Tratament de primă linie

Pentru pacientele care nu au fost tratate anterior în mod specific pentru boală rezistentă la platină (adică, terapia de primă linie), abordarea este următoarea:

• Se recomanda imunohistochimia pentru a identifica cancerele cu supraexpresia alfa-receptorului de folat (FR). Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat un test de diagnostic însoțitor pentru a identifica pacienții cu cancer ovarian epitelial care sunt eligibili pentru tratamentul cu mirvetuximab soravtansină.

• Pentru majoritatea pacientelor ale căror tumori le lipsește supraexpresia FR-alfa, se recomanda chimioterapia cu un singur agent mai degrabă decât chimioterapia combinată.

-Pentru pacienții care primesc tratament de primă linie pentru boală recurentă rezistentă la platină, se recomanda paclitaxel săptămânal.

-Pentru pacienții care au progresat pe sau nu sunt candidați pentru paclitaxel în monoterapie în acest context, se recomanda doxorubicină lipozomală pegilată (PLD) datorită programului său (adică, administrarea la fiecare patru săptămâni) și lipsei efectelor secundare tipice asociate chimioterapiei.

-Pentru pacientele selectate în mod corespunzător cu boală recurentă rezistentă la platină, se administreaza chimioterapie cu un singur agent plus bevacizumab. Pacienții ideali pentru chimioterapie plus bevacizumab includ acele paciente care au primit mai puțin de două regimuri anterioare, nu au primit anterior bevacizumab și nu au antecedente de obstrucție intestinală în decurs de șase luni.

Terapia recidivelor pentru boala sensibila la Platina

Regimuri preferate	Carboplatin/gemcitabine ± bevacizumab   Carboplatin/liposomal doxorubicin ± bevacizumab   Carboplatin/paclitaxel± bevacizumab   Cisplatin/gemcitabine   Terapie tintita: Bevacizumab
Alte recomandari
Capecitabine Carboplatin Carboplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel (weekly) Cisplatin Cyclophosphamide Doxorubicin	Ifosfamide Irinotecan Melphalan Oxaliplatin Paclitaxel Paclitaxel, albumin bound Pemetrexed Vinorelbine
Terapie Tintita Niraparib/bevacizumab (categoria 2B) Niraparib (categoria 3) Olaparib (categoria 3) Pazopanib (categoria 2B) Rucaparib (categor 3)	Terapie Hormonala Aromatase inhibitors (anastrozole, exemestane, letrozole) Goserelin acetate Leuprolide acetate Megestrol acetate Tamoxifen
	Carcinom mucinos 5 -FU/leucovorin/oxaliplatin ± bevacizumab (categoria 2B pentru bevacizumab) Capecitabine/oxaliplatin ± bevacizumab (category 2B for bevacizumab) Carboplatin/paclitaxel (la cei cu varsta >70) Carboplatin/paclitaxel albumin boun Irinotecan/cisplatin (pentru clear cell carcinoma)
	Hormone Therapy Fulvestrant ( low-grade serous carcinoma)

Tratament de linie a doua sau ulterioară

Pentru pacienții care recidivează după un tratament de primă linie sau ulterior și doresc o terapie suplimentară, date limitate sugerează că continuarea terapiei pare a fi benefică.

Mirvetuximab soravtansine-gynx (pentru FRα-expressing tumors [≥75% celule tumorale positive)(categoria 1)}.

Paclitaxel  Paclitaxelul s-a dovedit a fi unul dintre cei mai activi agenți în COE, în special în COE naive, rezistente la platină, în care ratele de răspuns variază între 13 și 50%. Printre pacienții cu boală rezistentă la platină, un studiu prospectiv care a evaluat paclitaxelul administrat săptămânal a raportat o rată de răspuns de 21%.

Pacitaxel 80 mg/m2 în zilele 1, 8, 15 și 22 la fiecare patru săptămâni

Doxorubicină lipozomală pegilată Într-unul dintre cele mai mari studii randomizate efectuate la această populație, DLP (50 mg/m2 la patru săptămâni) a fost comparată cu topotecan (1,5 mg/m2 pe zi, timp de cinci zile, la trei săptămâni). În comparație cu topotecan, tratamentul cu PLD a dus la:

-O rată generală de răspuns similară (ORR; 20 față de 17 la sută).

-O supraviețuire globală mediană similară (66 față de 56 săptămâni).

Doxorubicină lipozomală pegilată (PLD) 40 mg/m² ziua  1 la 4 saptamani.

Bevacizumab Monoterapia care utilizează inhibitorul de angiogeneză, bevacizumab, este, de asemenea, o opțiune pentru pacienții cu COE rezistent la platină.

Bevacizumab 15 mg/kg la 3 saptamani sau 10 mg/kg la 2 saptamani

Gemcitabină

Gemcitabina este un agent utilizat în mod obișnuit în cancerul ovarian recurent și pare să aibă o activitate echivalentă cu PLD.

Gemcitabina 1g/m2 zilele 1, 8, 15 IV

Repeta la 21 de zile

Topotecan

Topotecanul este un agent utilizat frecvent în cancerul ovarian recurent. Deși în trecut a fost administrat ca o perfuzie o dată pe zi timp de cinci zile intr-un ciclu de 28 de zile, este mai frecvent utilizat astăzi pe un program săptămânal, deoarece cel puțin un studiu randomizat a arătat că nu există nicio diferență în rezultatele de supraviețuire sau calitatea vieții între cele două regimuri.

Topotecan 1.25 mg/m²/zi in zilele 1- 5 of la 21-de zile) sau

Topotecan 4 mg/m² /zi in zilele  1, 8, si 15 of la 28 de zile

Etoposid – etoposid oral 50 mg/m2 pe zi timp de 21 de zile la fiecare patru săptămâni

Adăugarea de bevacizumab

Pentru pacienții selectați corespunzător cu COE rezistent la platină, se combinâ chimioterapia cu un singur agent cu anticorpul receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR),

Bevacizumab 15 mg/kg la 3 saptamani sau 10 mg/kg la 2 saptamani

Pembrolizumab 200mg IV in perfuzie la 3 saptamani

Inhibitorul punctului de control imunitar pembrolizumab este aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul cancerelor dMMR sau MSI, inclusiv cancerul ovarian, care au progresat în urma unui tratament anterior și pentru care nu există opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

Considerații speciale

Pacientele vârstnice nu pot tolera chimioterapia, ca si pacientele mai tinere.

Condițiile comorbide afectează toleranța la chimioterapie și necesită o monitorizare strictă și reduceri de doză; astfel de afecțiuni pot include disfuncție hepatică sau renală.

Carboplatina AUC 4-5  poate fi administrat la o doză inițială redusă de AUC 4-5 plus Paclitaxel 135 mg/m2 la fiecare 21 de zile sau

Carboplatina AUC 2 IV poate fi administrat săptămânal, in perfuzie de o oră plus Paclitaxel 80 mg / m2 IV in perfuzie de 2 ore în zilele 1, 8 și 15; la fiecare 28 de zile sau

Carboplatina ca un singur agent poate fi administrată la AUC ≥ 4 – 5 IV push; la fiecare 21-28 zile sau

Carboplatin AUC 2 săptămânal

Tratamentul continua pana la progresia bolii, toxicitate inacceptabila sau solicitarea intreruperii tratamentului.

Aceste combinații cu bevacizumab sunt contraindicate la pacienții cu risc crescut de perforație gastrointestinală sau cei care au primit anterior Bevacizumab. Anterior doar terapia cu un singur agent a fost recomandată pentru boala rezistentă la platină.

Bazati pe studiile de fază II, membrii grupului NCCN considera că bevacizumab singur este util la pacientele cu boală recurentă (în special cele cu ascită), care se reflectă în recomandarea de categoria 2A pentru Bevacizumab ca agent unic la femeile cu boala sensibilă la platină sau rezistenta la  platină.

Terapia recidivelor pentru boala rezistenta la Platina

Regimuri preferate
Cytotoxic Therapy Cyclophosphamide (oral)/ Bevacizumab Docetaxel Etoposide (oral) Gemcitabine Liposomal doxorubicin Liposomal doxorubicin/bevacizumab Paclitaxel (weekly) Paclitaxel (weekly)/ bevacizumab Topotecan Topotecan/bevacizumab	Targeted Therapy (single agents) Bevacizumab Mirvetuximab soravtansine-gynx (for FRα-expressing tumors [≥75% positive tumor cells])(category 1)
Alte regimuri
Targeted Therapy (single agents) Niraparib (categoria 3) Olaparib (categoria 3) Pazopanib (categoria 2B) Rucaparib (categoria 3) Hormone Therapy Aromatase inhibitors (anastrozole, exemestane, letrozole) Goserelin acetate Leuprolide acetate Megestrol acetate Tamoxifen

TERAPIA ENDOCRINĂ

Pentru pacientele cu dovezi radiologice de progresie a bolii, dar cu simptome reduse sau deloc asociate cu boala recurentă, terapia endocrină poate fi o opțiune rezonabilă. Terapia endocrina mai este recomandata in situatia in care singurul semn de boala este cresterea markerului tumoral CA125.

Tamoxifen

Eficacitatea tamoxifenului a fost explorată si 10 la sută  au obținut un răspuns obiectiv numai la tamoxifen, deși intervalul în cadrul studiilor individuale a fost de la 0 la 56 la sută.

Letrozole a obtinut un raspuns partial la 10-17% din paciente

Fulvestrant Deși nu au existat răspunsuri obiective, 50 la sută au avut boala stabilă.

MANAGEMENTUL UNEI CRESTERII AL CA-125

Managementul pacientelor în remisie completă clinică este oarecum controversat; acesta include paciente care au fost identificate cu un nivel crescut al CA-125 dar nu prezinta semne sau simptome ale bolii recurente (dureri pelviene, balonare, obstructie intestinala), în urma unei evaluări, incluzand un examen pelvin negativ si  CT torace/abdominal/pelvin negativ.

Pacientele care nu au primit chimioterapie, niciodata, trebuie să fie gestionate folosind recomandările pentru pacientele nou diagnosticate; ar trebui supuse unor studii imagistice adecvate clinic si chirurgiei citoreductive si ar trebui să fie tratate asa cum s-a descris anterior.

Terapia recurentă se referă la medicamente, radiatii sau alte tratamente, care este administrata cu scopul de a reduce incarcatura tumorala, controlul simptomelor sau cresterea lungimii si/sau calitatii vietii pentru pacientele cu boala recurenta.

După documentarea unui nivel crescut al CA-125 (recidiva biochimica), timpul mediu pana la aparitia recidivei clinice este de 2 până la 6 luni. Cu toate acestea, datele sugereaza ca tratamentul imediat pentru recidiva biochimica nu este benefic. Prin urmare, tratamentul imediat pentru cresterea nivelului CA 125 este o recomandare de categoria 2B.

Dupa ce apare recidiva biochimica, optiunile recomandate includ inscrierea intr-un studiu clinic sau amânarea tratamentului (observare) până când apar simptome clinice.

Pentru că tamoxifenul si alti agenti activi hormonal au o rata de raspuns  definita pentru pacientele cu boala recurenta, care au progresat după chimioterapie pe bază de platină,   acesti agenti sunt frecvent administrati la pacientele care au doar un nivel crescut al CA-125 ca dovadă de progresie a tumorii. Tamoxifenul, alti agenti hormonali, sau alta terapie a recurentei sunt recomandări acceptabile pentru aceasta situatie clinică (categoria 2B pentru toate).

MANAGEMENTUL CANCERULUI OVARIAN ASOCIAT CU BRCA ȘI ALTE MUTAȚII GENETICE

În Statele Unite, cancerul ovarian este al doilea cel mai frecvent cancer ginecologic, dar este cel mai mortal dintre cancerele ginecologice. Riscul unei femei de-a lungul vieții de a dezvolta cancer ovarian este de 1,3%.

În timp ce majoritatea cazurilor diagnosticate de cancer ovarian epitelial (EOC) nu sunt asociate cu mutații genetice, se estimează că 18% dintre cazuri sunt asociate cu mutații ale liniei germinale, dintre care majoritatea sunt atribuite genei de susceptibilitate a cancerului de sân 1 (BRCA1) sau mutațiilor genei de susceptibilitate a cancerului de sân 2 (BRCA2). Tipul histologic seros de grad înalt este cea mai frecventă histologie asociată cu mutațiile BRCA1/2 ale liniei germinale, dar mutațiile liniei germinale au fost identificate în toate histologiile epiteliale, cu excepția celor mucinoase, susținând testarea genetică a tuturor pacienților cu COE. Pacienții cu sindrom Lynch, caracterizat printr-o mutație a unei gene de reparare a nepotrivirilor ADN sunt mai susceptibili de a avea COE neseros.

TESTARE GERMINALĂ ȘI SOMATICĂ PENTRU ALTERĂRI GENETICE

Dacă testarea liniei germinale este negativă, trecem la testarea somatică BRCA pentru a determina cine poate beneficia cel mai mult de un inhibitor de poli(ADP-riboză) polimerază (PARP). Orientările favorizează testarea pacienților atât pentru mutațiile germinale, cât și pentru cele somatice, pentru a optimiza identificarea mutațiilor germinale.

Aproximativ 13% până la 15% dintre cancerele ovariane sunt atribuite mutațiilor ereditare în BRCA1 și 2, deși mutațiile somatice BRCA au fost identificate și în specimenele de cancer ovarian.

Cancer Genome Atlas Research Network a evaluat 316 specimene de cancer ovarian epitelial seros de grad înalt din stadiul II până la IV și a constatat că 3% dintre cazuri au prezentat mutații somatice BRCA1/2, în comparație cu mutații BRCA1 din linia germinativă în 9% și mutații ale liniei germinale BRCA2 în 8%.

Pacienții cu mutații ale genei BRCA au un risc mult crescut de cancer ovarian și de sân.

Deficiență de reparare a nepotrivirii/instabilitate mare a microsateliților Pentru pacienții cu cancer ovarian recurent, ar trebui efectuate teste genomice pentru cancer ovarian cu deficiență de reparare a nepotrivirii (dMMR) sau instabilitate microsatelita(MSI). Inhibitorul punctului de control imunitar pembrolizumab este aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul cancerelor dMMR sau MSI, inclusiv cancerul ovarian, care au progresat în urma unui tratament anterior și pentru care nu există opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

Terapia de întreținere cu inhibitori PARP – Inhibitorii poli (ADP-riboză) polimerazei (PARP) blochează repararea rupturilor cu o singură catenă a ADN-ului și, pentru tumorile asociate cu mutații BRCA, duc la moartea celulelor din cauza ineficienței mecanismelor de reparare a celulelor ADN.

Toți pacienții cu cancer ovarian nou diagnosticat necesită consiliere genetică și testare genetică și somatică pentru mutațiile BRCA. Se recomanda inhibarea PARP de mentinere pentru pacienții cu cancer ovarian avansat și o mutație germinativă sau somatică în BRCA1 sau BRCA2 și un răspuns CR sau PR la terapia de primă linie, pe bază de platină.

În plus, pentru pacienții cu o mutație BRCA1 sau BRCA2 considerate a avea un risc ridicat de recidivă (de exemplu, ascită, revărsat pleural) la care bevacizumab va fi administrat cu un regim de chimioterapie IV dozat convențional, se recomanda adăugarea de olaparib în timpul terapiei de mentinere cu bevacizumab.

Nu se mai recomanda inhibitori PARP ca tratament pentru cancerul ovarian avansat asociat cu BRCA cu recidive multiple, dar ei rămân o opțiune adecvată ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recurent care au  răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină.

Următorii inhibitori PARP au fost evaluați:

Olaparib, cu sau fără bevacizumab, are aprobarea de reglementare în Statele Unite de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul de întreținere al pacientelor adulți cu mutatii nocive sau suspect nocive in linie germinativă sau cu COE avansat cu mutație BRCA somatică, care au răspuns complet sau parțial la chimioterapie de primă linie pe bază de platină.

Niraparib – Niraparib are aprobarea FDA ca terapie de întreținere în primă linie, indiferent de statutul tumorii BRCA.

Pentru subgrupul cu cancere asociate cu BRCA, niraparib a prelungit PFS în comparație cu placebo (22,1 față de 10,9 luni).

Rucaparib

Rucaparib nu are aprobare de reglementare în nicio țară pentru utilizare ca întreținere de primă linie.

Olaparib

Date recente sugerează că olaparib (AZD2281), care este un inhibitor PARP (poli ADP-riboza polimeraza) este activ la paciente selectate (cele cu mutatii BRCA1 si BRCA2 au rate de răspuns mai mari decât cele care sunt BRCA negative) cu cancer ovarian refractar la chimioterapie, în special a celor cu boala sensibila la platină.

Pacientele care sunt rezistente sau refractare la platină au o rată scăzută de răspuns la olaparib.

Indicatiile Olaparib la noi in tara are urmatoarele recomandari:

1. in monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.

2.a. tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.

2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreținere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2și/sau instabilitate genomică

Olaparib (300 mg PO ori 2/zi) poate fi utilizat în terapia de mentinere ca monoterapie pentru cancerul ovarian avansat cu mutații BRCA de tip germinativ nocive sau suspect nocive la paciente care au fost tratate cu chimioterapie.

Rucaparib 600 mg PO de 2 ori pe zi continuu este indicat pentru monoterapia femeilor cu mutații BRCA (germline și / sau somatice) dăunătoare asociate cu cancer ovarian avansat care au fost tratate cu două sau mai multe linii anterioare de chimioterapie.

Niraparib 300 mg zilnic este aprobat pentru tratamentul de întreținere pentru cancerul epitelial ovarian, trompa uterină sau cancerul peritoneal primar la femeile care au răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină. Spre deosebire de alți inhibitori ai PARP (de exemplu, olaparib, rucaparib), acesta este activ  la pacientele cu sau fără mutații BRCA.

III . Alte modalităţi terapeutice:

Radioterapia

Radioterapia intregului abdomen este rar utilizata pentru cancerul epitelial ovarian, cancerul peritoneal primar si cancerul tubei uterine Falopius. Aceasta nu este inclusa ca o recomandare de tratament în cadrul ghidurilor NCCN pentru tratamentul cancerului ovarian.

Radioterapia paliativă localizata este o optiune pentru controlul simptomelor la pacientele cu boala recurenta.

Pacientele care primesc radioterapie sunt predispuse la stenoza vaginala, ceea ce poate afecta functia sexuala. Femeile pot utiliza dilatatoare vaginale pentru a preveni sau a trata stenoza vaginala. Utilizarea dilatatoarelor poate incepe la 2-4 săptămâni după ce RT este finalizată si se poate face pe termen nelimitat

Radioterapia pelvină paliativă poate ameliora durerea, hemoragia. Se administrează o doză totală de 20 Gy. Se mai poate folosi în tratamentul bolii metastatice, cerebrale, pulmonare, intestinale.

Prognostic

Deși rata de supraviețuire la 5 ani a cancerului ovarian s-a îmbunătățit semnificativ în ultimii 30 de ani, prognosticul pentru cancerul ovarian rămâne în general scăzut, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 46%. Prognosticul cancerului ovarian este strâns legat de stadiul bolii in momentul diagnosticului determinat în conformitate cu sistemul de stadializare elaborat de Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO). Aproximativ 20%, 5%, 58% și 17% din femeile se prezintă in stadiul I, II, III și, respectiv, IV.

Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru carcinomul ovarian epitelial in functie de stadiu sunt următoarele:

Boala localizata 91%

Boala regionala: 71%

Metastaze la distanta :31%

Rata generală de supraviețuire este de 50,9%

S-a descoperit o supraviețuire mai slabă la pacientele cu cancer ovarian și diabet. Deși motivul care sta la baza acestei asocieri este necunoscut, sunt necesare studii suplimentare.

Printre femeile cu cancer ovarian seros de grad înalt, mutația BRCA2( dar nu și BRCA1) a fost asociată cu supraviețuire îmbunătățită,  răspuns chimioterapic îmbunătățit și instabilitatea genomului în comparație cu tipul sălbatic BRCA2.

Un studiu a demonstrat o îmbunătățire a supraviețuirii globale la 5 ani în rândul purtătoarelor de BRCA1 sau BRCA2, cu BRCA1 având cel mai bun prognostic.

Cei mai importanti factori favorabili sunt:

– varsta tinara

– status bun de performanta

– tip celular altul decit mucinos si cu celule clare

– stadiu mai incipient

– tumori bine diferentiate

– volum tumoral mai mic inaintea chirurgiei citoreductive

– absenta ascitei

– tumori reziduale mai mici dupa chirurgia citoreductiva primara

Pentru pacientele cu stadiul I de boala, cel mai important factor prognostic este gradingul urmat de aderentele dense si ascita in cantitate mare.

1. Stadiul bolii este factorul prognostic cel mai important. Cu cât sdadiul este mai avansat cu atât supravietuirea este mai mica: stadiul I – 80%, stadiul II – 60%, stadiul IIIA – 41%%, stadiul III B – 25%, stadiul III C – 23% si stadiul IV – 11%.
2. Gradul histologic: tumorile slab diferentiate (G3) au un prognostic nefavorabil.
3. Tipul histologic: carcinomul cu celule clare se asociaza cu un prognostic mai nefavorabil decât alte tipuri histologice.
4. Marimea bolii reziduale: pacientele cu stadiul III cu sau fara boala reziduala minima dupa tratamentul chirurgical initial au o supravietuire la 5 ani mai buna (30-50%) fata de cele cu boala voluminoasa dupa tratamentul chirurgical (supravietuire la 5 ani – 10%).
5. Markeri biologici – factorii prognostici nefavorabili sunt:

• aneuploidia
• supraexpresia oncogenei HER-2/neu.
• numarul mare de celule în faza S.

 Urmarirea(Supravegherea) 

Urmarirea  pacientelor se face prin: examen clinic, examen genital, tuseu rectal,  la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în urmatorii 3 ani si anual dupa 5 ani. Antigenul CA–125 se recomanda la fiecare control daca initial a fost crescut, hemoleucograma si biochimia daca sunt indicate. C.T./MRI/PET abdomino-pelvin se recomanda numai daca exista semne clinice (sau CA 125 este crescut) de progresie a bolii.

Stadiul I, II, III, IV cu raspuns complet

-vizite la 3 luni timp de 2 ani, apoi la 6 luni timp de 3 ani si apoi anual

-examen fizic si examen pelvin

-CA 125 sau alti marker tumorali daca au fost initial crescuti

-evaluarea riscului genetic daca nu a fost facuta anterior

-hemograma completa si profil biochmic daca este indicat

-CT, RMN, PET/CT sau PET torace, abdomen, pelvis daca se indica clinic

-Radiografie toracica daca este indicat

-ingrijirea starii de bine pe termen lung

  

Tumori ovariene cu histologie rara (LCOH- Less Common Ovarian Histopathologies)

Tipuri histologice mai putin frecvente de cancer ovarian includ: neoplaziile maligne ale celulelor embrionare, carcinosarcomul (TMMM), tumorile stromale maligne ale cordoanelor sexuale si tumorile ovariene cu potential malign scazut(PML).   Aceste tumori justifica aproximativ 10% din toate cazurile de cancer ovarian si diferă de cancerul ovarian epitelial in biologia lor si abordarile recomandate pentru tratament. Spre deosebire de cancerul ovarian epitelial, multe paciente cu aceste tumori se prezinta intr-un stadiu incipient si tumorile pot fi limitate la un ovar; astfel, unele dintre aceste paciente sunt candidate pentru o interventie chirurgicală de menajare a fertilitatii, care se poate face laparoscopic.

Tumorile maligne non-epiteliale ovariene justifica ~10% din toate cazurile de cancer ovarian.  Tumorile celulelor germinale (GCT) sunt diagnosticate în principal în primele două decenii de viată, în timp ce tumorile stromale ale cordoanelor sexuale (SCSTs) sunt mai frecvente la femeile adulte (tipul adult de tumora granuloasă are vârstă medie la diagnostic de 50 de ani, 90% din tipul juvenil apare la fetite prepubertar iar tumorile Sertoli-Leydig apare mai ales la femeile sub 40 de ani).

Diagnosticul tumorilor ovariene cu histologie rara este de multe ori făcută după interventia chirurgicală.

Tipuri histologice

 1.Tumorile celulelor germinale

1. Disgerminom (secreta LDH)

2. Teratoame (nu secreta AFP si beta-HCG)

•    teratoame imature

•    teratoame mature

•    monodermale si înalt specializate

3. Tumorile sinusului endodermal (secreta AFP)

4. Carcinomul embrional (secreta AFP si beta-HCG)

5. Poliembriomul

6. Coriocarcinomul (secreta beta-HCG)

7. Forme mixte

1. Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale sunt un grup heteroge de tumori rare care pot fi benigne sau maligne si histologia variaza de la bine diferentiat pana la nediferentiat.

Clasificare WHO	Patologie
1. Tumorile celulelor granuloase
Adult	Malign
Juvenil	Malign
2. Tecoame
Tecom tipic	Benign
Tecom luteinizat	Potential Malign
Tecom cu mitoze frecvente	Potential malign
3. Fibrom
Fibrom cellular	Potential Malign
Fibrom celular cu mitoze crescute	Potential malign
Fibrosarcom	Malign
Tumora stromala cu elemente minore de cordoane sexuale	Benign
Tumora stromala sclerozanta	Benigna
Tumora stromala in inel cu pecete	Benigna
Neclasificata	Potential Malign
4. Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Bine differentiate	Potential malign
Diferentiere intermediara	Malign
Prost differentiate	Malign
Tumora Sertoli Leidig cu elemente heterologe	Malign
6. Tumori cu celule Sertoli	Potential Malign
7. Tumori cu celule Leidig	Benign
8. Tumori cu celule stromale-Leidig	Benign
9. Tumori ale cordoanelor sexuale cu         tubuli anulari(SCTAT)	Malign
10.SCTAT microscopic asociat        cu sindrom Peutz-Jeghers	Benign
11. Ginandroblastom	Malign/Potential malign
12. Tumori stromale ale cordoanelor sexuale         neclasificate	Potential Malign
13.Tumori cu celule steroide	Malign

Evaluarea preterapeutica(Workup) trebuie să includă ecografie pelvină, CT abdomino-pelvin si radiografia toracica. La pacientele tinere trebuie efectuate gonadotrofina corionică umană serica(hCG), α-fetoproteina (AFP) si lactat dehidrogenaza (LDH), hemoleucograma, testele functionale hepatice si renale. Inhibina este secretata de tumorile cu celule granuloase si ar putea fi un marker util pentru aceasta boala. În caz de suspiciune de gonadoblastom, un cariotip preoperator trebuie obtinut la toate fetele in pre-menarha din cauza înclinatiei acestor tumori să apară în gonade disgenetice.

Tumorile celulelor germinale primitive si teratoamele imature sunt chimiosensibile si susceptibile la o interventie chirurgicală care menajeaza fertilitatea. Din cauza chemosensibilitatii lor si adoptarea tot mai mare a chirurgiei care menajeaza fertilitatea, diagnosticul patologic corect este esential. Din cauza raritătii acestor tumori ovariene, o a doua opinie a unui anatomopatolog expert ar trebui să fie întotdeauna considerata.

Diagnosticul se poate face pe material histologic conventional; având în vedere multitudinea caracteristicilor morfologice, markerii imunohistochimici si hibridizare in situ in fluorescenta pentru comozomul 12p, pot fi utilizate pentru a confirma diagnosticul in cazurile dificile. Salla 4 si OCT 3/4 sunt utilizate pe scară largă si mai recent, expresia SOX2 în carcinomul embrionar si teratomul neuroectodermal primitiv a fost recunoscută.

Imunohistochimia tumorilor cu celule germinale primitive

Tipul tumorii	Salla 4	OCT3/4	SOX2
Disgerminoame	+	+	–
Tumora sacului Yolk	+	–	–
Carcinomul embrional	+	+	+

Stadializare

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian non-epitelial este adoptat de de la cea a cancerului ovarian epitelial asa cum este definită de Federatia Internatională de Obstetrica-Ginecologie.

Abordarea chirurgicală poate fi realizată prin laparotomie sau, în anumite cazuri, prin laparoscopie si robotica. O examinare atentă a cavitătii abdominale este necesara. Procedura de stadializare include omentectomia infracolica, biopsia peritoneului diafragmatic, firidelor paracolice, peritoneului pelvin si lavajul peritoneal. Nu există un consens cu privire la rolul sistematic al limfadenectomiei.

Salpingo-ovarectomia unilaterala cu conservarea ovarului controlateral si a uterului este considerat acum un tratament chirurgical adecvat pentru pacientele cu tumorile celulelor germinale(TGC). Aceasta abordare trebuie luată în considerare, chiar si în cazul stadiilor avansate ale bolii, din cauza sensibilitătii tumorii la chimioterapie. Nici o biopsie ovariană sistematică nu trebuie să fie efectuata în cazul în care ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare a fi abordarea adecvată la pacientele tinere si de asemenea, pentru tumorile stromale ale cordoanelor sexulae stadiul I. La femeile aflate în postmenopauză si la pacientele cu boala in stadiu avansat sau cu implicarea ovariana bilaterala, histerectomia abdominala si salpingo-ovarectomia bilaterala ar trebui să fie efectuată cu stadializare chirurgicală atentă

I . Tumorile maligne ale celulelor germinative(GCT)

Aceste tumori includ digerminoame, teratoame imature, tumori embrionale si tumorile sinusului endodermal (sacul yolk); ele apar în principal la femeile tinere, care sunt de multe ori diagnosticate cu boala in stadiul I.

Cele 3 tipuri majore de tumori ovariene sunt epiteliale, ale cordoanelor sexuale și celulelelor germinale. Tumorile celulelor epiteliale reprezintă majoritatea tuturor neoplasmelor ovariene (82%). În schimb, tumorile celulelor germinative (GCT) sunt rare, cuprinzând aproximativ 20% din toate tumorile ovariene, atât benigne, cât și maligne. Aproximativ 3-5% din GCT ovariene sunt maligne. Cel mai frecvent tip de GCT este disgerminomul, care reprezintă aproximativ 2% din totalul cancerelor ovariene.

Deși rare, disgerminoamele sunt importante indiferent de incidență, deoarece acestea afectează cel mai frecvent femeile de vârstă reproductivă (adică < 30 ani). De fapt, disgerminoamele reprezintă două treimi din toate neoplasmele ovariene maligne la femeile cu vârsta sub 20 de ani. Mai mult decât atât, o dată diagnosticate, disgerminoamele răspund bine la terapie, menajand pacientele de infertilitate și de mortalitatea precoce.

În mod obișnuit, celulele germinale sunt încapsulate la naștere în cadrul foliculului primordial. Dacă scapă într-un fel de încapsulare, moartea celulară apare de obicei. Dacă celulele germinale supraviețuiesc, se produce o creștere rapidă, datorită lipsei de inhibiție normală a contactului, prin urmare are loc formarea de tumori cu celule germinative (GCT). Toate disgeriminoamele sunt considerate maligne, dar numai o treime din disgerminoame se comportă agresiv. Etiologia exactă a disgerminoamelor nu a fost determinată, deși studiile moleculare recente au implicat o pierdere a funcției genei tumorale supresoare TRC8/RNF139.  În plus, 5% din toate disgerminoamele apar în gonade disgenetice și pot fi asociate cu gonadoblastoamele.

Incidența disgerinoamelor a rămas neschimbată în ultimii 30 de ani. Frecvențele neoplasmelor ovariene maligne la femeile de vârstă reproductivă sunt următoarele: tumori epiteliale (42%), disgerminomul și alte tumori ale celulelor germinale (GCT) (30%), tumori Krukenberg metastatice (14%) si tumorile stromale ale cordoanelor sexuale (de exemplu, celula Sertoli-Leydig [13%]). Desi majoritatea cancerelor ovariene apar in timpul perioadei de menopauza si perimenopauza (de ex., 50-59 ani), disgerminoamele au tendinta sa apara frecvent la populatia pediatrica. Disgerminoamele sunt observate cel mai frecvent la femeile tinere. Șaptezeci și cinci la sută din disgerminoame apar la pacientele din decadele a treia și a patra a vieții, vârsta medie fiind de 22 de ani.

Rata de supraviețuire de 5 ani este de 96% dacă tumoarea este limitată la ovar și 63% dacă extensia survine dincolo de ovare. Sarcina nu modifică prognosticul majorității malignităților ovariene, dar complicațiile cum ar fi torsiunea și ruptura pot crește incidența avortului spontan sau a nasterii premature.

Workup-ul recomandat pentru tumorile maligne ovariene cu histopatologie mai rara include: examen clinic pelvi-abdominal, biochimie cu teste functionale hepatice, hemograma, radiografie toracica, Ca 125, inhibina, beta HCC, alfa fetoproteina, LDH, ultrasonografie sau CT abdomino-toracic, evaluare G-I.

Workup-ul recomandat pentru tumorile maligne cu celule germinale pot include studii pulmonare functionale în cazul în care bleomicina este considerata. La femeile tinere (<35 ani), cu o masă pelviană, nivelul crescut al AFP poate indica prezenta unei tumori cu celule germinale maligne. Tumorile cu celule germinale maligne au un  prognostic excelent. După un tratament adecvat, supravietuirea la 5 ani este mai mare de 85%.

Tratament.

O interventie chirurgicală cu stadializare completa este recomandata ca interventie chirurgicala initiala pentru pacientele care nu doresc pastrarea fertilitatii.

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si carcinomul peritoneal primar este, de asemenea, utilizat pentru tumorile cu celule germinale maligne. Dupa stadializarea chirurgicala completa, observatia este recomandata pentru pacientele cu disgerminom sau teratom imatur stadiul I.

O interventie chirurgicala pentru fetite sau adolescente poate fi diferită de cea pentru femeile adulte. La fetite sau adolescente cu tumori cu celule germinale, stadiu incipient, stadializarea chirurgicala completa poate fi omisa. Dacă aceste paciente au avut stadializăre chirurgicala incompleta, optiunile recomandate depind de tipul tumorii, rezultatele testelor imagistice si markerii tumorali(AFP, beta-HCG), vârsta pacientei si dacă pacienta doreste conservarea fertilitătii. O interventie chirurgicală de conservare a fertilitatii ar trebui sa fie luata in considerare pentru cele care doresc conservarea fertilitatii, indiferent de stadiul bolii.  

Pacientele care au ales chirurgia de menajare a fertilitatii trebuie monitorizate prin ecografie dacă este necesar. Interventia chirurgicală de completare (categoria 2B) ar trebui să fie luata în considerare după terminarea perioadei fertile.

După interventia chirurgicală, supravegherea este optiunea recomandată pentru pacientele cu stadiul I de disgerminom sau teratom imatur stadiul I, gradul  I.

Observarea sau chimioterapia pot să fie luate în considerare pentru fetite sau adolescente cu tumori selectate stadiul IA sau IB.

Pentru pacientele cu tumori cu celule germinale stadiul II-IV este recomandata chimioterapia postoperatorie.

Chimioterapie postoperatorie, 3 – 4 cicluri cu bleomicin/etoposid/cisplatină (BEP) (categoria 2B pentru 3 cicluri vs 4 cicluri) se recomanda pentru:

1) tumori embrionale sau tumori ale sinusului endodermal in orice stadiu;

2) stadiile  II-V de disgerminom; sau

3) teratom imatur stadiul I, gradul 2,  3, sau stadiile  II-IV.

În cazul în care se are in vedere utilizarea bleomicinei sunt recomandate teste functionale pulmonare. Regimul BEP, 4 cicluri este recomandat ca regim standard(categoria 2A).

Cu toate că majoritatea clinicienilor evita un regim BEP(3 cicluri) la 3 săptămâni, unii cred că un regim tip BEP la 3 saptamani(3 cicluri) poate fi util la pacientele cu risc scăzut sau boala stadiul I, cu toate că aceasta este o recomandare de categoria 2B;

La paciente selectate cu stadiul IB- III de disgerminom pentru care minimizarea toxicitatii  este critică, 3 cure de etoposid/carboplatină pot fi utilizate (carboplatin 400 mg/m2 [AUC = ~ 5-6] în ziua 1 plus etoposid 120mg/m2  în zilele 1-3 la fiecare 4 săptămâni, timp de 3 cure).

Reduceri ale dozei sau întârzieri nu sunt recomandate, chiar si în situatia unei neutropenii.

Pacientele care au obtinut un răspuns clinic complet după chimioterapie trebuie observate clinic la fiecare 2 – 4 luni  cu AFP si beta-HCG (daca initial sunt crescute) timp de 2 ani.

Pentru cele cu markeri anormali si boala recurenta definitiva, optiunile (categoria 2B) includ: 1) doze mari de chimioterapie; sau 2) chimioterapie aditionala

Boala Reziduala sau Recurenta

Pentru pacientele care au dovezi radiografice de tumoră reziduală (după chirurgie si chimioterapie), dar cu AFP si beta-HCG normale, se ia in considerare rezectia chirurgicala a tumorii; observatia este, de asemenea, o optiune. Optiunile suplimentare depind de ce date sunt prezente: tumora maligna reziduala, teratom benign sau tesut necrotic.

Pentru pacientele cu boală reziduală definita si cu AFP si/sau beta-HCG persistent crescute dupa chimioterapie de prima linie, recomandările includ chimioterapie TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatină) sau chimioterapie in doze mari.

Pacientele cu recurenta sau boala maligna reziduala după multiple regimuri chimioterapeutice, pentru care nu sunt optiuni curative pot fi tratate cu polichimioterapie a recurentei care include:

– TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatină),

– VAC (vincristină, dactinomicină, ciclofosfamida),

– VeIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatină),

– VIP (Etoposid, ifosfamida, cisplatină),

– cisplatină/etoposid,

– docetaxel/carboplatină,

– paclitaxel / carboplatina,

– paclitaxel/gemcitabină,

– paclitaxel / ifosfamida,

– docetaxel/ paclitaxel,

– chimioterapie cu doze mari,

– RT sau numai terapie de sustinere.

Majoritatea acestor regimuri de polichimioterapie sunt recomandate pentru pacientele cu recurenta sau boală reziduală care nu au optiuni curative. Aceste regimuri de recurentă nu sunt generalizabile pentru toate tipurile histologice mai putin frecvente;

1. BEP

Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-5

Cisplatin 20 mg/m2/zi i.v zilele 1-5

Bleomicin 30 u.i.  i.v ziua 2, 9,16

Se repeta la 3 saptamâni.

2.VAC:

Vincristina 1,5 mg/m2/zi i.v la 2 saptamâni x 12

Actinomicina D 350 μg/m2/zi IV x 5 zile la 4 saptamâni x 6

Ciclofosfamida 150 mg/m2/zi IV x 5 zile la 4 saptamâni x 6

3.TIP

Paclitaxel 250 mg/m2 IV in ziua  1

Ifosfamide 1500 mg/m2 IV in zilele 2–5

Mesna 500 mg/m2 IV inainte de ifosfamide si apoi la 4 si 8 ore dupa doza de ifosfamida in zilele 2–5

Cisplatin 25 mg/m2 IV in zilele 2–5

Repeta la 21 de zile.

1. 4. VIP

Cisplatin 20 mg/m2/zi x 5 zile i.v. în 15-30 minute

Ifosfamidă 1,2 g/m2/zi x 5 zile în 30-60 minute

Etoposid 75 mg/m2/zi x 5 zile i.v.

Mesna 400 mg/m2/zi i.v. în bolus înainte de administrarea Ifosfamidei şi apoi 1200 mg/m2/zi  în perfuzie continuă, zilele 1-5

Repeta la 21 de zile

1. VeIP

Vinblastine 0.11 mg/kg IV Push in zilele 1–2

Mesna 400 mg/m2 IV la  8 ore in zilele 1–5

Ifosfamide 1200 mg/m2 IV in zilele 1–5

Cisplatin 20 mg/m2 IV in zilele 1–5

Repeta la 21 zile

1. Tumorile stromale maligne ale cordoanelor sexuale

Tumorile maligne stromale ale cordoanelor sexuale sunt rare si includ:

–         tumori cu celule granuloase(cele mai frecvente),

–         tumorile cu celule Sertoli-Leydig;

Acestea sunt de obicei asociate cu un prognostic bun.

Cele mai multe paciente cu tumori de granuloasă se prezinta cu boala in stadiu incipient.

Este important de a determina daca tumora stromala a cordoanelor sexuale este benigna sau maligna. Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si cancerul peritoneal primar este, de asemenea, utilizat si pentru tumorile stromale ale cordoanelor sexuale.

Pacientele cu tumori stromale ale cordoanelor sexuale stadiul IA sau IC care doresc sa pastreze fertilitatea trebuie să fie tratate cu interventii chirurgicale care mentin fertilitatea. Cu toate că stadializarea chirurgicala completa este recomandată pentru toate celelalte paciente, limfadenectomia poate fi omisă pentru tumorile stadiul IA sau IC. Pacientele care au ales chirurgia de mentinere a fertilitatii trebuie sa fie monitorizate prin ecografie dacă este necesar; o intervenite chirurgicală de completare(categoria 2B) ar trebui să fie luata în considerare după terminarea perioadei fertile.

Pentru pacientele cu tumori satdiul I cu risc ridicat (ruptura tumorii, stadiul 1C, tumora slab diferentiata, dimensiunea tumorii > 10-15 cm, recomandările postoperatorii (toate sunt categoria 2B) includ observarea sau chimioterapie pe baza de platina.

Tumorile stromale stadiul I, risc scăzut (fără caracteristici de risc ridicat) ar trebui să fie observate.

Pentru pacientele cu tumori cu celule granuloase, care sunt observate, inhibina poate fi urmarita în cazul în care aceasta a fost crescuta initial (categoria 2B).

Pentru pacientele cu tumori stadiul II-IV, optiunile recomandate (toate sunt categoria 2B) includ radioterapia pentru boala limitată sau chimioterapia pe bază de platină (regimurile BEP sau paclitaxel/carboplatin sunt preferate).

Supravegherea prelungită este recomandata pentru tumorile cu celule granuloase, deoarece acestea pot recidiva mai târziu ( 30 ani). Pentru pacientele cu tumori stromale stadiul II-IV care ulterior au o recidivă clinică, optiunile includ un studiu clinic sau terapia recurentei.

Chimioterapia recurentei include: docetaxel, paclitaxel, paclitaxel/ifosfamida, paclitaxel/carboplatin si VAC.

Terapia hormonala a recurentei include inhibitorii de aromataza, leuprolide si tamoxifen.

De notat că bevacizumab sau leuprolide pot fi luate în considerare pentru pacientele cu tumori ale celulelor granuloase recurente. Chirurgia citoreductiva secundara poate fi deasemenea luata in considerare. Radioterapia localizata paliativa poate fi utila.

III. Carcinosarcomele (Tumorile Mulleriene maligne mixte-TMMM)

TMMM sunt tumori rare cu un prognostic prost. Cei mai multi patologi considera TMMM o variantă cu risc crescut de  cancer ovarian epitelial (carcinom metaplastic) slab diferentiat.

Pacientele cu TMMM nu sunt candidate pentru chirurgie care mentine fertilitatea, indiferent de vârstă. Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si carcinomul primar peritoneal este de asemenea utilizat pentru TMMM.

Citoreductia optimala chirurgicala este recomandata pentru pacientele cu TMMM.

După stadializare chirurgicală completă, pacientele cu TMMM stadiul I-IV la momentul interventiei chirurgicale trebuie sa primeasca chimioterapie post-operatorie care este similara cu cea recomandata in cancerul ovarian epitelial.

Pacientele cu stadiul I-IV de TMMM sau recurentă sunt tratate folosind aceleasi scheme de chimioterapie care sunt recomandate pentru cancerul ovarian epitelial.

De exemplu, regimul de chimioterapie IP descris pentru cancerul ovarian poate fi folosit pentru paciente selectate cu TMMM. Se mai folosesc inca 2 regimuri cu recomandare de categoria 2A, cisplatin/ifosfamida si carboplatin/ifosfamida. Urmarirea pacientelor cu TMMM este similara cu cea a cancerului ovarian epitelial.

1. IV. Tumorile Ovariene cu potential malign scăzut –LMP(Tumori ovariene Borderline)

Tumorile ovariene cu potential malign scazut(LMP), de asemenea cunoscute ca tumori ovariene epiteliale borderline, sau tumora proliferativă atipică, sunt în mod tipic seroase sau mucinoase.

Tumora borderline(de granita) este o leziune epiteliala ovariana primara cu caracteristici citologice care sugereaza malignitatea, dar fără invazie franca si cu o evolutie clinica indolenta si un prognostic bun. Supravietuirea la 5 ani este mai mare de 80%. Spre deosebire de pacientele cu carcinom ovarian invaziv franc, femeile cu tumori ovariene de granita tind sa fie mai tinere, sunt de multe ori diagnosticate cu boala stadiul I si sunt candidate pentru chirurgia care menajeaza fertilitatea.

Tumorile epiteliale de granita (borderline) sunt tratate diferit de carcinoamele high grade.

Marca caracteristica distinctiva patologica a cancerului ovarian epitelial este identificarea implantelor peritoneale, care microscopic si/sau macroscopic invadeaza peritoneul. Tumorile ovariene de granita au aspectul vizual al carcinomatozei peritoneale. Cu toate acestea, evaluarea microscopica nu reuseste să evidentieze invazia franca prin noduli tumorali, desi rareori implanturi invazive (care continuă să fie în concordantă cu diagnosticul de leziunil epiteliale borderline) pot fi identificate microscopic de anatomopatolog.

Tratament

Chirurgia este tratamentul primar pentru tumorile ovariene epiteliale de granita, care include chirurgia de citoreductie standard sau chirurgia de menajare a fertilitatii.

Tratamentul pentru tumorile ovariene de granita depinde de caracteristicele histologice si clinice, vârsta pacientei, stadiul bolii la momentul diagnosticului si daca implanturile invazive sunt prezente. Pacientele trebuie evaluate de către un medic oncolog ginecolog.

Pacientele pot fi evaluate initial cu o masa pelvina nediagnosticată sau cu un diagnostic stabilit de tumora  ovariana de granita.

Dupa tratamentul chirurgical Observatia este una dintre abordarile posibile.

Pacientele cu o leziune epiteliala de granite(LMP) care doresc să mentina fertilitatea pot suferi o interventie chirurgicală limitată, salpingo ovariectomie unilaterala(conservarea uterului, ovarul contralateral si tuba uterina Falopius contralaterala) cu rezectia bolii reziduale.

În cazul în care pacienta nu doreste chirurgie de menajare a fertilitatii, se recomanda citoreductia chirurgicala standard si rezectia bolii reziduale. Datele nu arată o supravietuire crescuta cu limfadenectomie si omentectomie pentru tumorile epiteliale borderline, desi se produce o suprastadializare.

Pentru pacientele cu tumora epiteliala borderline cunoscută care au avut anterior interventii chirurgicale incomplete si/sau au fost stadializate incomplet la momentul laparotomiei initiale, recomandările depind de prezenta implanturile invazive si dacă se doreste conservarea fertilitătii.

Pacientele care doresc să conserve fertilitatea trebuie să aibă o interventie chirurgicala de menajare a fertilitatii si rezectia bolii reziduale. Unii investigatori cred ca aparitia implanturilor invazive pe suprafetele peritoneale la pacientele cu tumori ovariene de granite(LMP) au un prognostic mai putin favorabil; de aceea, chimioterapia postoperatorie cu aceleasi scheme terapeutice(categoria 2A) utilizate pentru cancerul ovarian epitelial gradul 1 (low grade) pot fi luate în considerare pentru aceste paciente cu implanturi pe suprafetele peritoneale. Se recomanda carboplatin cu docetaxel sau paclitaxel.

Cu toate acestea, beneficiul de la chimioterapie, fie IP sau IV, este controversată în tumorile ovariene de granita. Semnificatia implanturilor invazive rămâne sub investigatie. Beneficiul chimioterapiei postoperatorii nu a fost demonstrat pentru pacientele care nu au implanturi invazive demonstrate microscopic;  De aceea, se recomandă observarea pentru aceste paciente (categoria 2B). Desi observarea este o optiune pentru toate pacientele, aceasta este o recomandare de categorie 2B pentru pacientele fara implanturi invasive si de categoria 3 pentru pacientele cu implanturi invazive.

Recomandarile de tratament dupa chirurgie depinde de prezenta sau absenta implanturilor invasive.

Abordarea terapeutica initiala pentru pacientele care au implanturi invazive pot fi tratate cu aceeleasi regimuri chimioterapice utilizate pentru cancerul ovarian epitelial gradul 1 sau observatie (categoria 3). Pacientele fără implanturi invazive trebuie să fie observate(categoria 2B) si monitorizate. Pacientele care au ales chirurgia de menajare a fertilitatii trebuie monitorizate prin ecografie, dacă este necesar. Dupa ce perioada fertila s-a terminat, o interventie chirurgicală de completare ar trebui să fie luata în considerare (categoria 2B).

Recidiva

La momentul recidivei clinice, o evaluare chirurgicală si citoreductia sunt recomandate, dacă este cazul. Pacientele care au carcinom invaziv, cu grad scăzut sau implanturi invazive de la o tumora epiteliala borderline pot fi tratate cu regimuri folosite in cancerul ovarian epitelial gradul 1; cele cu implanturi invazive grad inalt pot fi tratate ca si cancerul ovarian epitelial.

Observarea este recomandata pentru cele cu boala non invaziva.

Prognosticul tumorilor cu potențial malign scăzut

Rata generală de supraviețuire la 5 ani conform FIGO este prezentată mai jos. Alții autori au raportat rate mai bune de supraviețuire, cu supraviețuirea la 5 ani, 10 ani, 15 ani și 20 de ani pentru pacientele cu tumori de granita(cu potential malign scazut)  de  97%, 95%, 92% și respectiv 89%.

Rata de supraviețuire la cinci ani pentru tumorile cu potential malign scazut conform cu  stadializarea FIGO sunt după cum urmează:

Stadiul IA    – 93%

Stadiul IB    – 90%

Stadiul IC    – 91%

Stadiul IIA  – 88%

Stadiul IIB   – 86%

Stadiul IIC – 100%

Stadiul IIIA – 29%

Stadiul IIIB – 75%

Stadiul IIIC  – 62%

Stadiul IV    – 30%

Rata generală de supraviețuire este de 86%

 

Ultima actualizare: 21 04 2025/Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Plesan Constantin

                                   

Bibliografie

1.Kathleen M Moore, MDMerry Jennifer Markham, MD: Management of ovarian cancer associated with BRCA and other genetic mutations, Feb 05 2025. https://www.uptodate.com/

2. Thomas J Herzog, MDDeborah K Armstrong, MD: First-line chemotherapy for advanced (stage III or IV) epithelial ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer, Feb 28, 2025, https://www.uptodate.com/

3. Andrew E Green, MD, Yukio Sonoda MD: Ovarian Cancer by, Aug 15, 2024, https://emedicine.medscape.com/

4. Krishnansu S. Tewari, Richard T. Penson, and Bradley J. Monk , Ovarian Cancer in De Vita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, pp 941-964, 12^th Edition  Wolters Kluwer 2023.