Cancerul Hepatic

 

Ultima Actualizare : 05 06 2016

 Carcinomul hepatocelular (HCC), este o malignitate primară  a hepatocitului, care conduce la deces în termen de 6-20 luni. Celulele de origine, sunt considerate a fi celulele stem hepatice, cu toate că acest lucru rămâne subiect de investigație. Tumorile progreseaza prin expansiune locală, diseminare intrahepatică și metastaze la distanță. Carcinomul hepatocelular apare frecvent la pacientii cu ciroză, apărând la 20-30 de ani ulterior insultei initiale a ficatului.  Cu toate acestea, 25% dintre pacienți nu au antecedente sau factori de risc pentru dezvoltarea cirozei.  Gradul de disfuncție hepatică limitează opțiunile de tratament si multi pacienti mor prin insuficienta hepatica ca si prin progresia tumorii. HCC este acum a treia cauza a deceselor provocate de cancer la nivel mondial, cu peste 500.000 de persoane afectate. Incidenta HCC este cea mai mare in Asia și Africa, unde prevalenta endemica mare de hepatita B și hepatita C predispune la dezvoltarea bolii hepatice cronice si ulterior a HCC.

 Cu toate că este în prezent, la nivel mondial, una dintre cele mai comune cause de deces prin cancer, un impact major asupra incidenței carcinomului hepatocelular ar trebui să fie obtinut prin strategiile actuale de vaccinare pentru infectia cu virusul hepatitei B (VHB), screening si tratamentul pentru infectia cu virusul hepatitei C (VHC) și prin reducerea bolii hepatice alcoolice.  Cu toate acestea, deoarece perioada de latență de la aparitia leziunilor hepatice la dezvoltarea carcinomului hepatocelular este foarte lunga, poate dura mai mulți ani, până la scaderea incidenței carcinomului hepatocelular, ca urmare a acestor intervenții.

 Desi carcinomul hepatocelular este mai puțin frecvent, cuprinzand doar 2% din totalul afectiunilor maligne, de la mijlocul anilor 1980, incidența carcinomului hepatocelular a fost în creștere într-un ritm alarmant.  Ratele de incidenta ajustata cu varsta au crescut de 2 ori între 1980 și 1998.  O mare parte din această creștere este probabil din cauza infecției cu virusul hepatitei C, un factor de risc cunoscut pentru carcinomul hepatocelular. Mai recent, cresterea extraordinara in incidenta obezitatii si diabetului zaharat, de asemenea, se considera ca ar contribui la creșterea incidenței carcinomului hepatocelular.  Ficatul gras si hepatita steatozica nonalcoolica, in special la barbati, poate duce la ciroză și carcinom hepatocelular.

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 26.190 de noi cazuri de carcinom hepatocelular și cancer intrahepatic al canalului biliar au fost diagnosticate în 2011, cu 19.260 de cazuri la barbati si 6.930 de cazuri la femei.  Se estimeaza ca aproximativ 19.590 de pacienti (13.260 barbati si femei 6330) este de așteptat să moară de carcinom hepatocelular si cancerul al ductului biliar intrahepatic în 2011.

Carcinomul hepatocelular este a cincea cauza de cancer la barbati si a opta cauza de cancer la femei in intreaga lume.  Se estimeaza ca aproximativ 560.000 de cazuri noi sunt diagnosticate anual.  Incidența carcinomului hepatocelular la nivel mondial variază în funcție de prevalența hepatitei C si  hepatitei B.  Zone cum ar fi Asia și Africa sub-sahariană, cu rate ridicate ale hepatitei infecțioase, au o incidență  mai mare de 120 de cazuri la 100.000.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul hepatic in anul 2012 a fost de 5,8/100.000 populatie, reprezentand 2,8 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul gastric pentru anul 2012 a fost de 7,2/100.000 populatie, reprezentand 5,9 % din toate decesele prin cancer.

 Mortalitatea / Morbiditatea

Vindecarea, de obicei, prin intervenție chirurgicală, este posibila , în mai puțin de 5% din totalul pacienților.

Supravietuirea mediana din momentul diagnosticului este, în general, de 6 luni.  Lungimea supraviețuirii depinde în mare măsură de gradul de ciroză al ficatului; pacienții cu ciroză hepatică au o supravietuire mai scurta si optiuni terapeutice mai limitate;  ocluzia venei porte, care apare de obicei, prevesteste o supraviețuire chiar mai scurta.

Complicațiile din carcinomul hepatocelular sunt datorate insuficienței hepatice;  moartea are loc prin cașexie, sângerare variceală, sau (rareori) ruptura tumorii și sângerare în peritoneu.

Carcinomul hepatocelular este cel mai frecvent intalnit in randul persoanelor din Asia, din cauza infecțiilor din copilărie cu hepatita B. Cu toate acestea, ca urmare a punerii în aplicare a programelor de vaccinare fata de  hepatita B in copilarie in multe tari din Asia, este de așteptat o scădere a incidenței carcinomului hepatocelular printre asiatici.

 Carcinomul hepatocelular apare mai frecvent la bărbați decât la femei.

 In Statele Unite, 74% din cazurile de carcinom hepatocelular apar la barbati.

 În zonele cu risc ridicat (China, Africa sub-sahariană, Japonia), diferența de incidență între sexe este mai pronunțată, cu cu un raport masculin/feminin de 8: 1.

 Vârsta la diagnostic variază mult în funcție de distribuția geografică.

 În Statele Unite și Europa, vârsta medie la diagnostic este de 65 de ani. Carcinomul hepatocelular este rareori diagnosticat la persoane mai tinere de 40 de ani.  Cu toate acestea, între 1975 și 1998, grupa de vârstă 45-49 de ani a avut cea mai mare rată, cu o creștere de 3 ori a incidenței carcinomului hepatocelular.

 În Africa și Asia, vârsta la diagnostic este substanțial mai tinara, aparand în a patra și a cincea decada de viață.  Diagnosticul la o vârstă mai tânără , se consodera ca reflecta istoria naturala a hepatitei B și C, legate de carcinomul hepatocelular

 În general, ciroza de orice etiologie este factor de risc major pentru carcinomul hepatocelular. Aproximativ 80% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular nou diagnosticați au ciroză preexistenta.  Cauzele majore ale cirozei in Statele Unite sunt atribuite alcoolului, infecției cu virusul hepatitei C și infecția cu virusul hepatitei B.

 Alcool

 In Statele Unite, aproximativ 30% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt legate de consumul excesiv de alcool.  Consumul cronic de alcool (> 80 g /zi sau  > 6-7 pahare pe zi) timp de mai mult de 10 de ani, creste riscul de carcinom hepatocelular de 5 ori.

Aproximativ 50% dintre pacienții din SUA au istoric de abuz de alcool.  Aproximativ 50% dintre alcoolici pot avea carcinom hepatocelular subclinic la autopsie.

 Riscul de carcinom hepatocelular este mai mare odată ce pacientul opreste consumul de alcool, deoarece mariii consumatorii de alcool nu supraviețuiesc suficient de mult pentru a dezvolta cancer.

Riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu ciroză alcoolică decompensată este de aproximativ 1% pe an.

 Infecția cu virusul hepatitei B

Incidența globală a infectiei cronice cu virusul hepatitei B (VHB) este estimata la 350 de milioane de persoane;  infecție cronică cu VHB este cea mai frecventa cauza de carcinom hepatocelular la nivel mondial.  In Statele Unite, aproximativ 20% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt legate de infecția cronica cu virusul hepatitei B.

Infecția cronică la persoanele cu ciroza creste riscul de carcinom hepatocelular de 1000 de ori.

Mecanismul prin care virusul hepatitei B cauzează carcinomul hepatocelular este considerat a fi dintr-o combinație de inflamație cronică și integrarea genomului viral în ADN-ul gazdei.

 Într-un studiu din Taiwan, vaccinarea hepatitei B la nou- născuți și copii a arătat deja o scădere cu 75% a incidenței carcinomului hepatocelular la copii. Până în prezent, 135 de țări s-au adăugat la programele de vaccinare de rutină.  Se anticipează că, odată cu punerea în aplicare a vaccinării la nivel mondial, incidența carcinomului hepatocelular legat de  hepatita B va scădea.

 Infecția cu virusul hepatitei C

Infectia cu  Virusul hepatitei C (VHC) este o pandemie la nivel mondial care afecteaza 170 de milioane de persoane. Infectia  cu VHC determina o rată mai mare de infecție cronică, comparativ cu infectia cu VHB (aproximativ 80% dintre subiecții infectați).  Infectia cu VHC a devenit cea mai frecventa cauza de carcinom hepatocelular în Japonia și Europa și este de asemenea responsabila pentru recenta incidenta crescuta in Statele Unite ale Americii. Aproximativ 2,7 milioane de americani au infecție cronică cu VHC.  In Statele Unite, aproximativ 30% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt considerate a fi legate de infecția cu VHC.  Aproximativ  5-30% dintre persoanele cu infectie VHC dezvolta boli hepatice cronice.  În acest grup, aproximativ 30% progreseaza la ciroză, iar dîn acestea, aproximativ 1-2% pe an  dezvolta carcinom hepatocelular.

 Riscul pe viata de carcinom hepatocelular la pacienții cu VHC este de aproximativ 5%, care apare la 30 de ani de la infectare.

Infecția concomitentă cu VHB crește și mai mult riscul;  mulți pacienți sunt infectați concomitent cu ambele virusuri.  Consumul de alcool in caz de hepatita cronica VHC dubleaza riscul de carcinom hepatocelular, comparativ cu infecția cu VHC singura.

Studii recente sugerează că tratamentul antiviral al infecțiilor cronice cu HCV poate reduce riscul de carcinom hepatocelular semnificativ.

 Hemocromatoza

 Pacienții cu hemocromatoza, mai ales în prezența cirozei, prezintă un risc crescut de a dezvolta carcinom hepatocelular. Carcinomul hepatocelular justifica aproximativ 30% din totalul deceselor legate de fier in hemocromatoza.

 Aflatoxină

 Acest cancerigen hepatic este un produs secundar al contaminării fungice a produselor alimentare în Africa sub-sahariană și Asia de Est și de Sud – Est.  Aceasta provoacă leziuni ADN -ului si mutatii ale genei p53.  Oamenii sunt expusi la aflatoxină prin ingestia de alimente mucegăite găsite în cereale sensibile.  Nivelurile dietetice în zonele endemice se corelează direct cu incidența carcinomului hepatocelular.

 Acestea includ ciroza biliară primară, steroizi androgenici, colangita sclerozantă primară, deficit de 1-antitripsina, Thorotrast, o substanta de contrast radioactiva, contraceptivele orale si porfiria cutanea tarda. Obezitatea și diabetul au fost implicate ca factori de risc pentru carcinomul hepatocelular, cel mai probabil prin dezvoltarea steatohepatitei nonalcoolice (NASH). In analiza unei baze de date, incidența carcinomului hepatocelular legat de boli de ficat gras nonalcoholic a crescut de 10 ori de la 0.03-0.46 la 100.000 între anii 1997 și 2005.

O înțelegere completă a abordării chirurgicale și intervenționale la ficat necesită o înțelegere globală a anatomiei și a vascularizatiei sale. Ficatul este cel mai mare organ intern, reprezentând 2-3% din greutatea corporală totală la un adult. El ocupă cadranul drept superior al abdomenului, înconjoară vena cavă inferioară și se atașează la diafragm și peritoneul parietal prin diverse ligamente.

Alimentarea vasculară a ficatului cuprinde două surse de intrare care merg prin ligamentul hepatoduodenal, după cum urmează:  artera hepatică si vena porta.

Artera hepatica este în general derivata din trunchiul celiac, care își are originea în aorta ventral la nivelul diafragmei. Artera hepatica furnizeaza 30% din fluxul sanguin la nivelul parenchimului hepatic normal, dar mai mult de 90% pentru tumorile hepatice, incluzand atat HCC cat si leziunile metastatice.

Cealalta sursa principala a vascularizatiei hepatice este vena portă, care transporta 70-85% din sânge în ficat. Vena porta este confluenta dintre vena splenică și vena mezenterică superioară, care dreneaza sangele venos de la intestine, pancreas, stomac și splina.

Drenajul venos primar al ficatului se face prin trei vene hepatice mari care intră în vena cavă inferioară adiacentă diafragmei. Vena hepatică dreaptă este, în general, de formă ovală, cu axa lungă în linia venei cave.  Venele hepatice mijlocie si stanga intra în vena cavă inferioară printr-un singur orificiu la aproximativ 60% dintre indivizi. In plus, exista 10-50 vene hepatice mici, care dreneaza direct în vena cava.

Anatomia biliară a ficatului, in general, urmeaza diviziunile arteriale hepatice. Canalul biliar comun emite canalul cistic și devine canalul hepatic. Canalul hepatic apoi se împarte în două sau trei canale suplimentare de drenare a ficatului. Există o variație semnificativă în anatomia biliară, și, prin urmare, imagistica atentă preoperatorie este vitala înainte de rezecția hepatica majora.

Anatomia vasculară a ficatului definește segmentele sale funcționale. Bismuth a sintetizat cunoștințele existente și noua perspectiva asupra anatomia ficatului. El a definit hemificatul  drept și stâng, care sunt delimitate printr-o linie care leagă fosa vezicii biliare si vena cava inferioara, mergand aproximativ paralel cu vena hepatica medie, care este ușor spre stânga.

Hemificatul drept (lob) este împărțit în patru segmente ( 5, 6, 7, 8), fiecare dintre acestea fiind aprovizionate cu sange de o ramură a venei porte. Hemificatul drept dreneaza sangele prin vena hepatică dreaptă. Hemificatul stâng (lobul) este format din trei segmente (2, 3, 4). Segmentul 4 este cel mai medial și este adiacent veni hepatice medii. Segmentele 2 și 3 alcătuiesc partea laterală stângă, sunt în partea stângă a ligamentului falciform și dreneaza prin vena hepatică stângă. In final, segmentul 1 (lobul caudat) se află în spatele spatiului port și adiacent venei cave.

În general, rezecția ficatului este împărțita în următoarele două categorii principale :

-rezecții neanatomice(in pana) sunt, în general, rezecții de ficat limitate, fără a respecta aprovizionarea vasculară.

– rezecții chirurgicale care implica indepartarea unuia sau mai multora dintre cele opt segmente ale ficatului.

În mod obișnuit, o hepatectomie dreapta se referă la îndepărtarea segmentelor 5-8, o hepatectomie dreapta extinsa include segmentele 4-8, o hepatectomie stânga include segmentele 2-4 și o hepatectomie stânga extinsa include segmentele 2 , 3, 4, 5 și 8. O sectionectomie laterală stângă include doar segmente 2 și 3. Lobul caudat poate fi îndepărtat ca o rezecție izolată sau ca o componentă a unuia dintre rezectiile mai extinse menționate mai sus. Gradul de rezectie care poate fi tolerat se bazează pe starea de sănătate a ficatului restant.

Fiziopatologia HCC nu a fost elucidata definitiv și este în mod clar un eveniment multifactorial. În 1981, după ce Beasley a legat infecția cu virusul hepatitei B (VHB) de aparitia HCC, se credea că a fost identificată cauza HCC. Cu toate acestea, studiile ulterioare nu au identificat infectia cu VHB ca un factor de risc major independent și a devenit aparent că cele mai multe cazuri de HCC s-au dezvoltat la pacienții cu ciroza hepatica de diferite etiologii, incluzand pacienții cu markeri negativi pentru infectia cu VHB si care s-au dovedit a avea ADN-ul VHB integrat în genomul hepatocitului.

Inflamație, necroză, fibroză și regenerare în curs de desfășurare caracterizează ficatul cirotic și contribuie la dezvoltarea HCC. La pacienții cu VHB, la care se poate dezvolta HCC într-un ficat care nu este franc cirotic, fibroza este de obicei prezenta, sugerand regenerare. Prin contrast, la pacientii cu virusul hepatitei C (VHC), HCC se prezintă invariabil intr-un ficat mai mult sau mai puțin cirotic. Această diferență se poate referi la faptul că HBV este un virus ADN, care se integrează în genomul gazdă și produce proteina VHB X care poate juca un rol cheie de reglare în dezvoltarea HCC; VHC este un virus ARN care se multiplică în citoplasmă și nu se integrează în ADN-ul gazdă.

Procesele de boală, care au ca rezultat transformarea malignă, includ o varietate de căi, dintre care multe pot fi modificate de factori externi și de mediu și în cele din urmă duc la schimbări genetice care întârzie apoptoza și cresc proliferarea celulară.

Au fost făcute eforturi pentru a elucida caile genetice care sunt modificate în timpul hepatocarcinogenezei. Printre genele candidate implicate, genele p53, PIKCA și β-catenin par a  suferi cel mai frecvent mutatii la pacientii cu HCC. Investigatii suplimentare sunt necesare pentru a identifica caile de semnal care sunt perturbate, ceea ce duce la diviziunea necontrolată în HCC. Două căi implicate în diferențierea celulară (Wnt-β-catenina, Hedgehog) par să fie frecvent modificate in HCC. Semnalizarea suprareglata Wnt pare a fi asociată cu adenoame preneoplazice cu o rată mai mare de transformare malignă.

In plus, exista studii despre mutații de inactivare ale genei de remodelare a cromatinei ARID2 în patru subtipuri majore de HCC. Un total de 18,2% dintre persoanele cu HCC asociat VHC in Statele Unite si Europa adapostesc  mutații de inactivare ARID2. Aceste constatari sugereaza faptul ca ARID2 este o gena supresoare tumorala frecvent mutatnta in acest subtip tumoral.

Desi diferiti noduli sunt frecvent gasiti in ficatul cirotic, incluzand  noduli displazici si de regenerare, nu exista o progresie clara din aceste leziuni a HCC. Studiile prospective sugerează că prezența nodulilor displazici cu celule mici a transmis un risc crescut de HCC, dar nodulii displazici cu celule mari nu au fost asociati cu un risc crescut de HCC.

Dovezile care leaga nodulii displazici cu celule mici de HCC includ prezența markerilor de proliferare conservati și prezența nodulului tumoral in nodulul displazic la evaluarea patologică. Acest termen descrie prezența unui focar de HCC într-un nodul mai mare de celule displazice mici. Unii cercetători au speculat că HCC se dezvolta din celule stem hepatice care proliferează ca răspuns la regenerarea cronica cauzata de leziuni virale. Celulele din noduli mici displazici par sa poarte markeri similari cu celule progenitoare sau stem.

 Pacienții prezintă, în general, simptome de ciroza avansata:

-prurit,  icter,  splenomegalie,  sângerare variceală,  cașexie,

-creșterea circumferinței abdominale (ocluzie a venei porte prin trombus cu dezvoltarea rapidă a ascitei),

– encefalopatie hepatica

– dureri in hipoconcrul drept

Icter,  ascită,  hepatomegalie,  stigmate alcoolice (contractura Dupuytren, angiom in păianjen), asterixis, edeme gambiere,  circulatia venoasa colaterala periombilicală, vene hemoroidale marite. Tumorile sunt multifocale in ficat in 75% din cazuri.  Tardiv in evolutia boala, se pot dezvolta metastaze in plamani, vena portă, noduli periportali, os sau creier.

– dureri în hipocondrul drept sau umarul drept,

– scadere ponderala, inapetenta,

– febra, tumora hepatica,

– semne de ciroza hepatica decompensata (ascita, edem, icter, hepatomegalie,   splenomegalie).

1. Hipoglicemia

2. Hipercalcemia

3. Eritrocitoza în 3-12%

4. Hipercolesterolemia în 10-40%

5. Disfibrinogenemia

6. Sindrom carcinoid

7. Porfiria cutanata tardiva

8. Modificari sexuale: ginecomastie, atrofia testiculara si pubertatea precoce

9. Cresterea globulin- binding- tyroxinei.

Nodul hepatic se descopera incidental sau la screening. Daca nodulul este < de 1 cm, se efectueaza CT/MRI la 3-6 luni. Daca nodulul este stabil se continua urmarirea imagistica la 3-6 luni. Daca nodulul creste si este intre 1-2cm sau ≥ 2 cm se recomanda biopsie hepatica sau FNA. Daca este pozitiv este HCC confirmat si mai departe este supus tratamentului. Daca este negativ se urmareste in continuare prin imagistica si repetarea biopsiei.

La pacientii cu leziuni intrahepatice la ultrasonografie sau CT si cu niveluri normale ale AFP si care nu sunt adecvati pentru tratament curativ, dar sunt candidati pentru tratamentul paliativ, este necesara biopsia tumorala cu ac fin.

La pacientii la care nu se ia în considerare tratamentul paliativ nu se recomanda punctia tumorala datorita riscului hemoragiilor, rupturii tumorale si însamântarii tumorale.

Analize precum bilirubina totală, aspartat aminotransferaza (AST), fosfataza alcalină, albumina, și timpul de protrombină arata rezultate in concordanta cu diagnosticul de ciroza.

Alfa-fetoproteina (AFP) este crescuta la 75% din cazuri.  Nivelul cresterii se corelează invers proporțional cu prognosticul. O crestere mai mare de 400 ng/ml prezice un carcinom hepatocelular cu specificitate mai mare de 95%.  În situatia unei mase tumorale care creste, ciroza si absența hepatitei acute, in mai multe centre se utilizeaza  un nivel mai mare de 1000 ng /ml , ca dovada prezumtiva de carcinom hepatocelular (fara biopsie).  AFP este inadecvat pentru screening din cauza ratei ridicate de rezultate fals pozitive în hepatita activă; ea începe sa crească numai atunci când are loc invazia vasculară. Valoarea normală a AFP nu exclude HCC (ficat cirotic și noncirrhotic)

Des-gamma-carboxi protrombina(DCP) a fost studiata ca un biomarker pentru diagnosticarea precoce a carcinomului hepatocelular.  Lok și colab au constatat că sensibilitatea și specificitatea DCP in momentul diagnosticului de carcinom hepatocelular a fost de 74% și 86%, respectiv, la o valoare prag  de 40 mAU/ml și 43% și 100%, respectiv, la un prag de 150 mAU/ml.  Cu douăsprezece luni inainte de diagnostic,  sensibilitatea și specificitatea la un prag de 40 mAU / ml a fost de 43% și respectiv 94%. Combinând DCP cu AFP s-a crescut sensibilitatea la 91% , dar a redus specificitatea la 74%.  Lok și colab ajuns la concluzia că DCP nu este optim pentru detectarea precoce HCC.

– Anemia – hemoglobina scăzută poate fi legată de sângerare din varice sau din alte surse.

– Trombocitopenie – Un număr de trombocite sub 100000 /mcl este extrem de sugestiv de hipertensiune portala semnificativa / splenomegalie.

– Hiponatremia este frecvent întâlnita la pacienții cu ciroză și ascită și poate fi un marker al bolii hepatice avansate.

– Creșterea nivelului creatininei serice poate reflecta boală renală intrinsecă sau sindromul hepatorenal.

– prelungirea timpului de protrombină (TP)/INR reflectă agravarea semnificativă a funcției hepatice, care poate împiedica rezecția.

– Valori crescute ale enzimelor hepatice reflectă hepatită activă din cauza unei infecții virale, consumul actual de alcool sau alte cauze

– Nivelul crescut al bilirubinei indică de obicei o boală hepatică avansată.

– Hipoglicemia poate reprezenta o boală hepatică în stadiu terminal(nu exista depozite de glicogen).

Datele de labortor asociate cu anumite etiologii de boală includ următoarele:

– antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg) / anticorpi anti-HBc, anticorpi anti HCV

– Creșterea saturației de fier ( > 50%) – hemocromatoza la baza cirozei

– Nivelurile scăzute de alfa 1-antitripsină-  deficienta de α1-antitripsina

-fenomene paraneoplazice

-Creșterea AFP – nivele mai mari de 400 ng / ml sunt considerate diagnostice cu studii imagistice adecvate.

– Hipercalcemia – producerea ectopică de hormon paratiroidian este posibila in 5-10% dintre pacienții cu HCC.

-Trombocitoză (creștere normală/rapidă a numărului de trombocite la pacienții cu antecedente de trombocitopenie).

 Se obține imagistica hepatica cu ajutorul ecografiei, scanare CT sau RMN. Atunci când este efectuată pentru un carcinom hepatocelular suspect, din cauza unei AFP în creștere, fiecare test are o șansă de 70-85% de a găsi o leziune solitara;  Sensibilitatea este mai mare in caz de tumori multiple.

 Ecografia este alegerea cea mai puțin costisitoare pentru screening, dar este foarte dependentă de operator. O leziune suspectă pe sonograma necesită, în general, studii suplimentare imagistice pentru a confirma diagnosticul si stadiul tumorii.  Sensibilitatea ecografiei pentru detectarea micilor noduli este scăzută. Un avantaj este ca imagistica Doppler poate fi efectuată în același timp, pentru a determina permeabilitatea venei porte.

 Scanarea CT trebuie sa foloseasca tehnica trifazică atunci când se efectuează (fără contrast, apoi cu imagistica precoce [arterială] și tardiva[portala]).  Adăugarea imagisticii fazei arteriale la scanarea CT conventionala creste numarul de noduli tumorali detectati.  Din nefericire, in ficatul cirotic nodular, sensibilitatea de scanare a CT pentru detectarea carcinomului hepatocelular este scăzuta. Scanarea CT are avantajul suplimentar de a detecta boala extrahepatica, in special limfadenopatie.

 RMN-ul poate detecta leziuni mai mici și poate fi de asemenea folosit pentru a determina fluxul în vena portă.  Sensibilitatea generală a RMN – ul este considerata a fi similara cu cea a scanarii CT trifazic.  Cu toate acestea, la pacienții cu ciroză hepatică nodulara, RMN-ul s-a dovedit a avea o mai bună sensibilitate și specificitate.  Costul ridicat și accesul restricționat la RMN face ca utilizarea sa pe scară largă sa fie limitată.

Angiografia prezinta zona rosie caracteristica tumorala, din leziunile de carcinom hepatocelular.  Imagistica mai putin invaziva, prin scanare CT si RMN  a scăzut necesitatea pentru acest mod de  imagistica(angiografie). Angiografia este încă folosita pentru chemoembolizare, una dintre optiunile de tratament pentru carcinomul hepatocelular.

Radiografia toracica poate demonstra metastaze pulmonare.

Scanare osoasă și CT sfera ORL au randament scăzut în absența unor simptome specifice.

Scanarea PET a fost evaluată în stabilirea experimentală, dar, până în prezent, rolul său este incert. Utilizarea de rutină a PET-CT pentru diagnostic sau stadializarea carcinomului hepatocelular nu este recomandată.

Biopsia hepatica este frecvent necesară pentru a stabili diagnosticul.  In general, este favorizata core biopsia fata de biopsie cu ac fin, deoarece pot fi obtinute cantități mai mari de tesut, de multe ori cu parenchimul normal din jur.

Există controverse în ceea ce privește riscul potențial de însămânțare a tumorii de-a lungul traectului facut de ac.  Anumite studii au raportat o creștere a riscului (aproximativ 1/1000), în timp ce altele nu arată nici o diferență.  Oricum, riscurile si complicațiile potentiale ar trebui să fie luate în considerare înainte de a efectua o biopsie.

 Biopsia poate fi omisă într-un cadru clinic a unei mase tumorale care creste într-un ficat cirotic (> 2 cm) notată prin 2 tehnici imagistice coincidente cu cel puțin o imagistică care arată cresterea contrastului.  De asemenea, o masă în creștere într-un ficat cirotic pe o modalitate imagistică cu un nivel AFP asociat mai mare de 500-1000 ng/ml este clinic diagnostica de carcinom hepatocelular.

Nevoia de biopsie trebuie evaluată cu atenție, în special în cazul în care riscul de complicații este mare. Decizia de a biopsia o leziune suspectata de a fi carcinom hepatocelular este subiectul unei controverse în curs de desfășurare. La pacienții cu tumori mari, care nu sunt candidati pentru rezectie sau transplant, biopsia în mod frecvent nu este indicata pentru a confirma diagnosticul înainte de inițierea procedurilor paliative, deoarece dovezile clinice si imagistice sunt convingatoare si biopsia este potential riscanta.

La pacienții cu leziuni mai mici de 1 cm, mai puțin de 50% din leziuni vor fi maligne, iar rata de rezultate fals negative este mare. Astfel, se recomandă gestionarea conservatoare, cu monitorizare atenta si fara nici-o biopsie.

La pacienții cu leziuni intre 1- 2 cm, o biopsie trebuie efectuata; acești pacienți au un risc semnificativ de tumori maligne. În cazul în care rezultatul este pozitiv, acestia sunt candidati pentru rezectie, transplant, sau terapia ablativa. Ca și în leziunile mai mici, există o rată semnificativă de rezultate fals negative și urmarirea atenta este indicata la pacienții cu un rezultat negativ la biopsie.

Pacienții cu leziuni mai mari de 2 cm, ciroza, studii imagistice caracteristice și valori crescute ale AFP pot fi administrate fără biopsie. La acești pacienți, riscul de însămînțare tumoral trebuie luat în considerare. La pacienții cu date mai atipice privind studiile de imagistica, valoarea AFP ar trebui să nu fie supraaccentuată, deoarece un număr excesiv de pacienți pezentati pentru transplant nu au avut HCC.

Biopsia se efectueaza în general percutanat sub control ultrasonografic sau CT. Înainte de a obține biopsie, paracenteza poate fi utilă la pacienții cu ascită masivă;  In mod similar, transfuzia de trombocite poate fi necesară la pacienții cu ciroză cu trombocitopenie severă (<50.000).  Riscul de sângerare nu se corelează cu creșteri ale timpului de protrombină.

Leziunile care sunt de 2-3 cm sau mai mici pot fi noduli displazici pe un fond cirotic.  Acestea sunt, probabil, premaligne si efectuarea unei biopsii este deosebit de importanta pentru a le distinge de carcinomul hepatocelular.  Ratele fals negative in jur de 30-40% au fost raportate pentru biopsiile tumorile mai mici de 2 cm în dimensiune.

Cu ajutorul laparoscopiei se poate face o biopsie percutanată mai ușoară.  Laparoscopia permite vizualizarea ficatului pentru a evalua gradul de ciroză în cazul în care o intervenție chirurgicală este avută în vedere.

Efectuarea unei biopsii poate fi necesară la pacienții care vor fi supusi rezecției indiferent de diagnostic.

Histologia este destul de variabila, variind de la tumori bine diferențiate la tumori anaplazice.  Subtipul fibrolamelar este asociat cu un prognostic mai bun, probabil pentru că nu este asociat cu ciroză și este mai probabil să fie rezecabil.  Prezența bilei intracelular sau colorarea pentru AFP poate fi de ajutor in a distinge carcinomul hepatocelular de alte boli maligne hepatice (de exemplu, cholangiocarcinom).  Imunohistochimia, folosind marcatorul Hep-Par 1, poate fi de ajutor in diagnostic.  Aberațiile cromozomului 1 și 8 sunt caracteristici comune ale carcinomului hepatocelular, care pot fi detectate prin tehnica de hibridizare fluorescenta in situ (FISH).  Rolul FISH în diagnosticul de carcinom hepatocelular este încă în curs de investigare.

I. Tumori epiteliale maligne

1) Carcinomul hepatocelular 90%

o carcinomul hepatocelular fibrolamelar 1%

2) Hepatoblastomul

3) Colangiocarcinomul periferic si carcinomul colangiocelular 10%

4) Chistadenocarcinomul hepatic, carcinomul cu celule scuamoase

II. Tumori mezenchimale maligne (rare)

o angiosarcomul, hemangioendoteliosarcom

o leiomiosarcom, fibrosarcom

o sarcom mezenchimal

III. Tumori metastatice

Tumorile care metastazeaza cel mai frecvent în ficat în timpul evolutiei lor naturale sunt: melanomul, carcinomul vezicii biliare, tumorile colonului, pancreasului si carcinomul sânului. Ca numar absolut metastazele cele mai frecvente apar în ordine descrescând de la: cancerul pulmonar, colonic, pancreatic, sânului, gastric.

– Noduli displazici în ciroză

– Hiperplazie nodulară fibroasa

– Boala metastatica

– Limfom hepatic primar

– Colangiocarcinom

– Ciroză

– Adenom  hepatocellular

Evaluarea de laborator a pacienților cu carcinom hepatocelular nou diagnosticat (HCC) ar trebui să includă teste pentru a determina severitatea bolii hepatice subiacente și pentru a elucida etiologia bolii de bază. Studiile de laborator ar trebui să includă o hemogramă completă (CBC), electroliti, teste ale funcției hepatice, studii de coagulare (raport internațional normalizat [INR] și timpul de tromboplastină parțial [PTT]) și determinarea alfa-fetoproteinei (AFP).

Biopsia hepatica este indicata la pacienții cu HCC care sunt mai mari de 2 cm, cu un nivel scazut de AFP sau la care este contraindicat tratamentul ablativ sau transplantul. La pacienții cu valori crescute ale AFP si caracteristici imagistice consistente, pacienții pot fi tratați prezumptiv pentru HCC fara o biopsie. Pacienții trebuie să fie supusi, de asemenea, evaluarii pentru boala extrahepatica (metastaze pulmonare in primul rand), cu imagistica; acest lucru ar exclude terapia locoregională curativa.

Evaluarea preteraputica se bazeaza pe:

– istoric, examen clinic,

– Hemograma, teste hepatice,

– markeri tumorali (alfafetoproteina > 500µg/dl),

– ultrasonografia abdominala, ultrasonografia Doppler,

– CT abdominal, rezonanta magnetica(MRI)

– Radiografie toracica, Scintigrafie osoasa daca este indicat

Sistemul de stadializare TNM (Tumora, Nodul, Metastaze) desi acceptat pe scară largă, este într-adevăr util numai la pacientii care au efectuat rezectia chirurgicala.  Aceasta este o mica minoritate de pacienti.  Din moment ce majoritatea pacientilor au boala inoperabila si prognosticul depinde, de fapt, mai mult de starea ficatului decât de dimensiunea tumorii, au fost evaluate mai multe sisteme de stadializare care încorporează caracteristicile clinice ale ficatului și ale pacientului, cum ar fi ascita, implicarea venei porte și statusul de performanță.  În prezent, probabil, cel mai folosit sistem Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) a acceptat și sistemul de notare al Programului Italian de Cancer Hepatic (CLIP).  CLIP atribuie un scor prognostic cumulativ variind de la 0-6 în funcție de clasa Child-Pugh, morfologia tumorii, nivelul alfa-fetoproteinei și tromboza venei porte, care poate prezice timpul de supravietuire mediana.  Sistemul BCLC include un algoritm de tratament care ajută deciziile individuale ale pacientului. Ambele sisteme au susținatori puternici, iar fiecare a fost validat extern în mai multe populații.

 Mai jos este un rezumat al celor 3 sisteme de stadializare.

 Criterii de stadializare  TNM pentru carcinomul hepatocelular:

– T1 – tumoră solitară fără invazie vasculară

– T2 – tumora solitara cu invazie vasculară sau tumori multiple, nici unul mai mare de 5 cm

– T3a – tumori multiple mai mari de 5 cm,

– T3b – o tumora care implică o ramură majoră a venei porte sau hepatice.

– T4 – tumora (e) cu invazia directă a organelor adiacente, altele decât vezica biliara sau cu perforația peritoneului visceral

– N0 – nu exista o implicare ganglionară

– N1 – exista implicare regională ganglionară

– M0 – nu exista metastaze la distanta

–  M1 -prezența metastazelor in afara ficatului

 Gruparea pe stadii:

– Stadiul I       = T1  N0 M0

– Stadiul II     = T2 N0 M0

– Stadiul IIIA = T3a N0 M0

– Stadiul IIIB = T3b N0  M0

– Stadiul IIIC = T4  N0  M0

– Stadiul IVA= Torice  N1  M1

– Stadiul IV   = Torice Norice M1

Un scor de 0-2 este alocat pentru fiecare dintre cele 4 caracteristici enumerate mai jos;  un scor cumulativ care variază de la 0-6 este scorul CLIP.

 Clasa Child-Pugh:

–  Clasa A = 0

–  Clasa B = 1

–  Clasa C = 2

 Morfologie tumorala:

– Uninodular și extindere mai mică de 50% = 0

– Multinodular și extindere mai mică de 50% = 1

– Masiva și extensie mai mare de 50% = 2

 Alfa-fetoproteina:

– Mai mica de 400 = 0

– Mai mare de 400 = 1

 Tromboză venoasă portala:

– Absent = 0

– Prezent = 1

Supraviețuire estimată pe baza scorului CLIP

– CLIP  0  au o supraviețuire estimată de 31 luni;

– CLIP 1, supravietuire de aproximativ 27 luni;

– CLIP 2, supravietuire 13 luni;

– CLIP 3, supravietuire 8 luni;

– CLIP 4-6, supravietuire de aproximativ 2 luni.

Sistemul de stadializare  Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) pentru carcinomul hepatocelular.

În sistemul BCLC, pacientii cu stadiul 0 au leziuni mai mici de 2 cm, niveluri normale ale bilirubinei si masuratori normale ale presiunii portale. Acești pacienți pot suferi de multe ori rezectie in conditii de siguranta, cu supraviețuire excelenta pe termen lung.

Pacienții cu tumori mai mari (tumori unice < 5 cm sau ≤ 3 tumori <3 cm) sunt luate în considerare pentru rezecția în cazul în care s-a păstrat funcția ficatului sau pentru transplant in cazul in care au ciroza decompensată.

La pacienții la care tumora depășește aceste măsurători, terapia paliativa poate fi oferita în funcție de rezerva hepatică, dar supraviețuirea pe termen lung ( > 3 ani) se realizează la mai puțin de 10% dintre pacienți.

 În ciuda utilizării pe scară largă a programelor de screening și supraveghere pentru carcinomul hepatocelular, eficacitatea si eficienta costurilor programelor screening pentru pacientii la risc este neclara.

În general, incidența anuală a carcinomului hepatocelular la pacientii cu ciroza este de aproximativ 1-4%.  Studiile screening au aratat ca, desi leziunile pot fi descoperite într–un stadiu  incipient, lipsa de optiuni de tratament curativ la pacienții cu ciroză nu poate conduce la îmbunătățirea supraviețuirii.  Pacienții cu hepatită cronică B, fără ciroză hepatică au o incidență anuală mult mai mica de a dezvolta carcinom hepatocellular, de 0,46%.  Incidența carcinomului hepatocelular la pacienții cu hepatită cronică C, fără ciroză hepatică este chiar mai mica.

Programe de screening folosind AFP si o modalitate imagistică la pacienții cu hepatită B sau C , fără ciroză hepatică nu este cost-eficienta, având în vedere incidența scăzută a carcinomului hepatocelular la acești pacienți și costul ridicat al tehnicilor imagistice.  Avantaj de supravietuire cu screening-ul in aceste populatii la risc nu a fost demonstrată.  În cazul în care screening-ul se va efectua,  AFP nu trebuie utilizat singur ca test de screening.  In schimb, AFP ar trebui să fie combinat cu o modalitate imagistica (ecografie, CT) pentru a îmbunătăți sensibilitatea și specificitatea.

Pacientii cu risc crescut cuprind: pacientii cu ciroza hepatica de cauza virala sau non virala( HCV, AgHBs, alcool, hemocromatoza, deficit de antitripsina, ciroza biliara stadiu IV) si purtatorii de VHB fara ciroza.

La pacientii cu risc crescut se recomanda: determinarea alfa fetoproteinei(AFP) la 6 luni si ultrasonografia la 6-12 luni. Daca se evidentiaza nodul hepatic, mai departe, in functie de marimea acestuia se urmeaza algritmul diagnostic. Daca se constata o crestere a AFP se recomanda evaluarea imagistica a ficatului(ecografie abdominala, CT/MRI hepatic). Daca se constata nodul hepatic in continuare se urmareste algoritmul diagnostic. Daca nu se evidentiaza noduli hepatici se urmareste prin AFP si imagistica hepatica la 3 luni.

Screening-ul are valoare în detectarea HCC într-un stadiu incipient, creste rata rezectiei si prelungeste supravietuirea cu un raport cost/eficienta acceptabil.