Cancerul de Corp Uterin(2017)

 

Cancerul endometrial este cel mai frecvent cancer ginecologic in țările dezvoltate si justifica 6% din toate cancerele la femei. Este important  faptul că neoplasmul endometrului este detectat incipient în cursul evoluţiei cu cel puţin 75% din cazurile noi limitate la uter la evaluarea clinică.

Majoritatea cancerelor endometriale sunt diagnosticate devreme (80% în stadiul I), cu rate de supraviețuire la 5 ani de peste 95%. In orice caz, rata de supraviețuire la 5 ani este mult mai scăzută dacă există diseminare regională sau boală la distanță (68% și, respectiv, 17%).

Se estimează ca numarul de cazuri noi și decese cauzate de cancerul corpului uterin, în Statele Unite în 2017 vor fi: 61.380 de cazuri noi si 10.920 de decese.

Cancerul endometrial este de obicei diagnosticat și tratat într-un stadiu incipient. Boala cardiovasculară este cea mai frecventă cauză de deces la pacientele cu cancer endometrial datorită factorilor de risc metabolici aferenți.

Endometrul este căptușeala interioară a uterului și are straturi funcționale și bazale. Stratul funcțional este sensibil hormonal și este eliminat într-un model ciclic în timpul menstruației la femeile la vârsta reproductivă. Atât estrogenul cât și progesteronul sunt necesari pentru a menține o tapetare(căptușire) endometrială normală. Cu toate acestea, factorii care conduc la un exces de estrogen, incluzând obezitatea și anovulația, conduc la o creștere a mucoasei endometriale. Aceste modificări pot duce la hiperplazie endometrială și în unele cazuri, la cancer endometrial.

Oricare ar fi cauza, o tapetare îngroșată va duce la îndepărtarea țesutului endometrial prin canalul endometrial și prin vagin. Ca urmare, sângerarea menstruală severă sau sângerarea după menopauză sunt adesea semnele inițiale ale cancerului endometrial. Acest simptom tinde să apara mai devreme în cursul bolii, permițând identificarea bolii într-un stadiu incipient pentru majoritatea femeilor.

Aproximativ 61.380 de cazuri noi de cancer endometrial sunt de asteptat sa fie diagnosticate în 2017  in SUA (3,3% din toate cazurile noi de cancer din SUA); dintre aceste femei, aproximativ 10.920 vor muri de aceasta boala (1,7% din totalul deceselor de cancer). Pe baza datelor din 2010-2012, aproximativ 2,8% dintre femei vor fi diagnosticate cu cancer endometrial in timpul vietii lor.

Datele cele mai recente SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results) de la cazurile inregistrate intre 2008-2012 relevă o incidență totală ajustată în funcție de vârstă de 25,1 cazuri la 100.000 de femei. Incidența la femeile albe este de 25,8 cazuri la 100.000 comparativ cu 24,0 cazuri la 100.000.

Mortalitatea este mai mare la femei de culoare (7,7 decese la 100.000) decât la femeile albe (4,1 decese la 100.000). Femeile din Asia/Pacific au cea mai mică mortalitate (2,8% decese la 100.000) dintre toate rasele.

Numărul cazurilor recent diagnosticate în Europa a fost aproape de 100 000 în 2012, cu o incidență standardizată cu vârsta de 13,6 la 100 000 de femei. Riscul cumulativ pentru cancerul endometrial este de 1,71%.

Mai mult de 90% din cazurile de cancer endometrial apar la femei > 50 de ani, cu vârsta medie la diagnostic de 63 de ani.

Cu toate acestea, 4% dintre femeile cu cancer endometrial sunt mai tinere de 40 de ani, dintre care multe își doresc să-și mențină inca fertilitatea.

In Romania incidenta standardizata cu varsta(ASR) estimata pentru cancerul corpului uterin in anul 2012 a fost de 8,5/100.000 femei, reprezentand 4,3 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul corpului uterin pentru anul 2012 a fost de 1,7/100.000 populatie, reprezentand 1,9 % din toate decesele prin cancer.

Factori de risc epidemiologici multipli au fost identificati la pacientele cu adenocarcinom de endometru.

Obezitatea creste riscul de a dezvolta cancer endometrial, iar unele date sugerează că o creștere de 2 – 3 ori a riscului apare dacă o persoana are o greutate mai mare cu 50 lb {aproximativ 22 kg(1 lb=0,453g)} decât greutatea ideală pentru acea persoană.

Nuliparitatea crește, de asemenea, riscul de 2 – 3 ori mai mare în comparație cu paritatea.

O individa care a avut o menopauză târzie ( vârsta > 52 ani) pare a avea un risc crescut.

Estrogenul necontracarat fie ca terapie de substituție sau endogen produs (de exemplu, tumora cu celule granuloase, boala ovarului polichistic), creste riscul de cancer endometrial de mai multe ori.

Obezitatea este cunoscuta pentru creșterea estrogenilor endogeni, deoarece prezența grăsimii pare a fi responsabilă pentru conversia androstendionei la compusi de estrogen cu o viteză mult mai mare decât în cazul în care grăsimea nu este prezenta.

Anovulația, care poate fi secundara estrogenilor necontracarati, de asemenea, pare să contribuie la această situație.

Cel mai utilizat medicament împotriva cancerului este tamoxifenul, iar acest medicament (a fost sugerat de unele studii) determina o incidență crescută a adenocarcinomului de endometru. Aceste date au fost obținute din analizele retrospective, în care adenocarcinomul endometrului nu a fost o tinta finala în mai multe studii prospective randomizate, care au evaluat rolul tamoxifenului, la pacientele cu cancer de san.

Un studiu care a utilizat baza de date SEER indică faptul că, atunci când factorii intricati asociati au fost corectati, riscul de cancer endometrial nu pare a fi crescut la pacientele care au luat tamoxifen.  Acest studiu este foarte linistitor, deoarece posibilitatea ca un număr mai mare de femei sa ia tamoxifen devine evident, mai ales ca tamoxifenul in scop profilactic a fost recomandat pentru femeile cu risc ridicat.

3. Contraceptivele orale combinat(COC)

Spre deosebire de tamoxifen, date în creștere indică faptul că utilizarea contraceptivelor orale combinate (COC) scade riscul de a dezvolta cancer endometrial.

Mai multe studii au observat că femeile care folosesc contraceptive orale combinate, la un moment dat, au un risc relativ de 0,5 de a dezvolta cancer endometrial, comparativ cu femeile care nu au folosit. Această protecție se produce la femeile care au folosit contraceptive orale combinate timp de cel puțin 12 luni, iar protecția continuă timp de cel puțin 10 ani după utilizare COC. Protecția este cea mai notabila pentru femeile nulipare.

4. Fumatul de țigară

Fumatul aparent scade riscul de a dezvolta cancer endometrial. Efectele fumatului sunt legate de greutatea corporală. Femeile mai grase care fumeaza au cea mai mare reducere a riscului.

Femeile care fumeaza sunt cunoscute ca au menopauza cu 1-2 ani mai devreme decat femeile care nu fumeaza.

Cu toate ca fumatul reduce aparent riscul de a dezvolta cancer endometrial in stadiu incipient, acest avantaj este puternic contrabalansat de riscul crescut de cancer pulmonar si alte probleme majore de sanatate asociate cu fumatul.

5. Afecțiuni medicale asociate

Anumite afecțiuni medicale asociate au fost găsite ca ar crește incidența cancerului endometrial. Cancerele de san, colon si cancerul ovarian sunt observate frecvent la femeile cu cancer endometrial.

Datele sugereaza ca femeile care au avut cancer de san au un risc de 2 – 3 ori mai mare de a dezvolta ulterior cancer endometrial.

Femeile care au cancer de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC), par să aibă un risc semnificativ crescut de a dezvolta cancer endometrial. Femeile cu HNPCC justifica doar 2-10% din toate cazurile de cancer de colon la femei, dar aproximativ 5% din toate cazurile de cancer endometrial apar la femei cu acest factor de risc. Aceste femei au un risc pe viata de 22-50% de a dezvolta cancer endometrial, iar boala tinde să aibă loc la o vârstă mai tânără (aproximativ 15 ani mai devreme). Cel mai mare risc de a dezvolta cancer endometrial la femeile cu HNPCC are loc la vârsta de 40-60 de ani, timp în care riscul absolut este mai mare de 1% pe an.

În prezent, nu există date care sa indice faptul că screening-ul anual al femeilor cu HNPCC va detecta cancerul endometrial, într-un stadiu suficient de devreme pentru a imbunatati supravietuirea, comparativ cu cele al caror diagnostic se face atunci când apar simptomele. Cu toate acestea, din cauza riscului ridicat de cancer endometrial la aceste persoane și din cauza naturii potențiale a acestei boli de pune viața în pericol, pacientele cu HNPCC trebuie sa fie informate despre aceasta și screening-ul este cu siguranță sugerat.  In conformitate cu orientarile American Cancer Society, femeilor cu HNPCC trebuie să li se ofere screening-ul cu biopsie endometriala de la varsta de 35 de ani.

6. Istoric familial

Persoanele cu un istoric familial de cancer endometrial par a avea un risc crescut.

7. Hipertensiunea arteriala
8. Diabetul zaharat
9. Varsta
   Adenocarcinomul endometrial apare in timpul anilor de reproducere  si de menopauza.

Varsta medie a femeilor cu boli maligne este de 70 de ani; majoritatea pacientelor sunt în vârstă de 65-74 de ani. Aproximativ 5% dintre femeile mai tinere de 40 de ani au adenocarcinom, iar 20-25% dintre femei sunt diagnosticate inainte de menopauza.

Caracteristica fenotipică clasică pentru o femeie care ar dezvolta cancer endometrial a inclus paciente care au fost obeze, nulipare și anovulatoare în majoritatea cazurilor. Mai recent este sustinuta existenta a 2 tipuri patogene de cancer endometrial:

-Primul tip(tip 1) apare la femeile care se încadrează în categoria clasică. Aceste femei sunt obeze si au hiperlipidemie, semne de hiperestrogenism, hemoragii uterine, infertilitate si debut tardiv al menopauzei. Ele pot avea hiperplazie de ovar și endometru. Aceste paciente tind sa fie albe, obeze, nulipare si au cancer bine diferentiat  invaziv superficial, care sunt sensibile la progesteron. Ele au un prognostic foarte favorabil, iar boala extrauterină este neobișnuita în acest grup de paciente. Cele mai multe femei cu cancer endometrial sunt în această categorie.

In tipul I, adenocarcinomul endometrioid este cel mai frecvent (80% -90%). Carcinoamele de tip I sunt preferențial asociate cu modificări genetice in PTEN, KRAS, CTNNB1 și PIK3CA și promotorul hipermetilarii MLH1.

–Al doilea tip(tip 2) apare la femeile care nu au nici una dintre stările de boală prezente în tipul clasic. Aceste persoane tind sa aiba tumori slab diferentiate, invazia miometrială profundă, un grad ridicat de metastaze la nivelul ganglionilor limfatici si alte sedii, scăderea sensibilității la progestine si un prognostic nefavorabil. Acesti paciente tind sa fie subtiri, multipare si afro-americane.

Tipul II cuprinde subtipuri non-endometrioide cum ar fi carcinom seros, cu celule clare, carcinom nediferențiat, precum și carcinosarcom/tumora Mülleriană malignă mixtă(10% -20%).

Carcinoamele seroase adapostesc in principal mutatii  TP53.

Cu toate acestea, acest model dualist are limitări deoarece există o heterogenitate moleculară considerabilă; de exemplu, 25% din carcinoamele endometrioide de grad înalt exprimă TP53 mutant și se comportă ca si carcinoamele seroase.

Adenocarcinomul endometrioid este cel mai frecvent subtip histopatologic. O componentă scuamoasa, fie benigna (adenocantom) sau maligna (adenoscuamoasa), nu afectează prognosticul, dar gradul componentei adeno afectează prognosticul. Histotipul papilar-seros si cu celule clare confera un prognostic nefavorabil, dar sunt mai puțin frecvente în comparație cu adenocarcinomul. Carcinoamele secretorii sunt cancerele care apar cel mai rar si sunt asociate cu un prognostic bun.

Mai multe date recente sugerează că tumorile mulleriene mixte, crezute inițial a fi un sarcom sunt în realitate de origine epiteliala și ar trebui să fie incluse aici si nu ca un sarcom primar.

Cancerul endometrial este clasificat ca unul dintre următoarele două tipuri:

Tipul 1 poate apăre din hiperplazia atipică complexă și este legat patogenetic de stimularea estrogenică necontracarata.

Aproximativ 80% din carcinoamele endometriale sunt de tip I, adică de histologie endometrioidă cu grad scăzut sau intermediar(G1, G2). Aceste tipuri de cancer pot apărea în situatia unei stimulari persistente necontracarate a estrogenului și au tendința să apară la femeile perimenopauzale. Ele sunt, în general, precedate de hiperplazia endometrială și sunt de obicei pozitive pentru receptorul estrogenic și progesteron (ER/PR). Modificările moleculare asociate cu tumori de tip I includ mutații prin deleție/ inactivare a genei supresoare tumorale PTEN (36-83%), instabilitate microsatelită (20-40%), mutații ale K-ras (15-30%) și amplificarea mutațiilor functionale în β-catenină (25-40%).

Tipul 2 se dezvoltă din endometrul atrofic și nu este legat de patogeneza declansata de hormoni.

Prin contrast, tumorile de tip II sunt nonendometrioide din punct de vedere histologic, de ex. seros sau cu cele clare și nu au nicio asociere cu excesul de estrogen endogen sau exogen. Acestea au tendința să apară la femeile în vârstă și sunt agresive, cu o tendință de invazie limfovasculară, diseminare la distanta și invazia profunda a țesutului. Ele reprezintă aproape jumătate din decesele cauzate de cancerul endometrial. Modificările genetice asociate tumorilor de tip II includ aneuploidia, mutațiile p53 (80-90%), inactivarea p16 (40%), supraexprimarea receptorului factorului 2 de creștere epidermică umană (HER-2 )/Neu (40-80%) și modificări ale E-caderinei (80-90%).

Mutatii în PIK3CA (genă care codifică subunitatea catalitică a PI3K) și PIK3R (care codifică subunitatea de reglare a PI3K) pot apare in ambele subtipuri, deși ele par a fi mai frecvente în cazurile de cancer de tip I. Cresterea semnalizării căii PI3K/AKT/mTOR este asociată cu un prognostic nefavorabil în ambele tipuri de carcinoame, tip I și tip II.

Cel mai frecvent tip de cancer uterin este adenocarcinomul endometrioid.

1. Tumori epiteliale: 90% 
   1. Carcinomul Endometrioid (75%) cuprinde elemente epiteliale glandulare maligne; un amestec de metaplazie scuamoasă nu este neobișnuit.

b-Adenocarcinomul secretor.

c-Adenocarcinoamele papilar și viloglandular sunt asemănătoare din punct de vedere histologic cu cele observate în ovar și tuba uterina. Prognosticul este mai grav pentru aceste tumori.

d-Adenocarcinomul cu diferențiere scuamoasă(12,6%).

e-Adenoacantom 10% are evolutie favorabila.

-Celulele adenoscuamoase conțin elemente epiteliale glandulare și scuamoase maligne.

2. Carcinom mixt(10%) definit ca două tipuri de celule carcinomatoase, componenta mai mică reprezentând cel puțin 10% din total.
3. Carcinom uterin papilar seros (<10%).
4. Carcinom cu celule clare (4%) este histologic similar cu cele observate în ovar și în tuba uterina si are evolutie agresiva. Prognosticul pentru tumorile cu celule clare este mai grav.
5. Carcinosarcomul (3%), cunoscut și sub denumirea de tumoare malignă mezodermică mixtă, are atât elemente carcinomatoase cât și sarcomatoase. Această tumoare a fost catalogată istoric ca un subtip al sarcoamelor uterine; totuși, dovezile recente indică originea sa ca un adenocarcinom care a suferit o diferențiere în elementele sarcomatoase.
6. Carcinom Mucinos (1%).
7. Carcinom cu celule scuamoase (<1%)–evolutie agresiva
8. Carcinom Nediferențiat (<1%)–evolutie agresiva
9. Tumori mezenchimale  5% – leiomiosarcoame
   III. Tumori mixte                   3% – adenosarcoame
   IV. Tumori secundare           2% – metastaze
   – extensie directă de la col, ovar, colon

Majoritatea carcinoamelor endometriale sunt adenocarcinoame endometrioide.

Adenoacantoamele (componente scuamoase benigne) și carcinomul adenoscuamous (componente scuamoase maligne) constituie următoarea categorie mai mare.

Adenocarcinoamele seroase cu celule clare și papilare reprezintă aproximativ 10% din toate cazurile de cancer endometrial și sunt considerate a fi subtipuri histopatologice nefavorabile. Aceste subtipuri din urmă tind să aibă o implicare miometrică profund invazivă și au o înclinație spre diseminare extrauterină, chiar dacă miometrul poate fi implicat superficial.

Anterior carcinomul adenoscuamos s-a considerat a avea un prognostic prost datorită componentei scuamoase maligne.

Datele contemporane sugerează că, indiferent dacă este prezentă o componentă scuamoasă (fie benignă sau malignă), prognosticul este legat direct de gradul componentei adeno și nu de faptul că există o malignitate scuamoasă. Dacă este prezentă o componentă scuamoasă malignă, există o tendință mai mare pentru prezența unei componente adeno mai puțin diferențiata.

Mai recent, dovezi considerabile sugerează că carcinosarcoamele (CS) nu sunt adevărate sarcoame, deoarece se pare că sunt derivate dintr-o origine epitelială. Ca urmare, CS sunt acum considerate ca un subset de cancere endometriale (tip 2).

Mutațiile PTEN sunt mai frecvente în cancerele endometriale de tip 1;

P53 și supraexprimarea Her-2/ neu sunt mai frecvente în cazurile de cancer endometrial de tip 2, deși există o suprapunere.

Cancer Genome Atlas a identificat patru subtipuri pentru a caracteriza suplimentar cancerul endometrial:

1. Tumori ultramutante POLE (polimeraza epsilon). Acest subtip are semnificație clinică, iar terapiile adjuvante sunt evitate.
2. Tumori cu instabilitatea microsatelita (tumori hipermutante).
3. Tumori cu numar mare de copii, in majoritate cu mutatii TP53.
4. Tumori cu număr scăzut de copii (fara aceste modificari)

-Uter:

– raportul profunzimea invaziei miometriale/stromale fata de grosimea miometriala

– implicarea glandulară sau stromala a colului

– marimea tumorala

– localizarea tumorii (fundul uterin vs. segmentul uterin inferior/colul uterin)

– subtipul histologic cu grading

– invazia spatiului limfovascular

– considera screening cu IHC si MSI pentru mutatii ale genei de reparare inadecvata moștenite

la pacientele < 50 ani și cele cu un istoric familial semnificativ de cancer endometrial si/sau cancer colorectal pentru a identifica sindromul Lynch/Sindromul HNPCC

-tubele falopius/ovarele

-citologie peritoneala

-ganglionii(cand sunt rezecati)

– nivelul ganglionilor implicati (de exemplu, pelvin, iliac comun, para-aortic)

În prezent, nici o organizație majoră nu recomandă screening pentru cancerul uterului pentru femeile asimptomatice. Potrivit Institutului Național al Cancerului (NCI), nu există dovezi care să sugereze că ultrasonografia transvaginală reduce mortalitatea prin cancer endometrial și există dovezi inadecvate că obtinerea specimenelor endometriale (biopsia) reduce mortalitatea. Prezentarea clinică precoce și rata ridicată de detectare precoce (85%) fac puțin probabil ca screening-ul să aibă un impact reușit asupra detectării anterioare și a ratei de supraviețuire mai mare.

Societatea Americana de Cancer (ACS) recomanda ca, la momentul menopauzei, toate femeile ar trebui sa fie constiente de riscurile si simptomele cancerului endometrial si sa fie incurajate sa raporteze medicului lor orice sangerare neasteptata.

În plus, NCI și ACS sunt de acord că, pentru femeile cu risc crescut de cancer endometrial datorită antecedentelor de tratament cu estrogen sau terapie cu tamoxifen, nu există indicii că screening-ul de rutină ar îmbunătăți detectarea precoce sau ratele de supraviețuire. Ca și în cazul femeilor cu risc mediu, aceste femei prezintă, în general, simptome într-o fază incipientă, când prognosticul este bun.

Femeile care suferă de sindrom Lynch (cancer colorectal nonpolipozic ereditar) prezintă până la 80% risc crescut de cancer colorectal și un risc crescut de 60% de cancer endometrial.

Recomandările NCCN aprobă testarea universala imunohistochimica sau a instabilitatii microsatelite (MSI), indiferent de istoricul familiei, a tuturor persoanelor diagnosticate cu cancer colorectal sau endometrial pentru a identifica pacientele care ar trebui să faca teste genetice pentru sindromul Lynch. În plus, testarea genetică a sindromului Lynch trebuie făcută pentru toate femeile diagnosticate cu cancer endometrial înainte de vârsta de 50 de ani și membrii familiei oricarei paciente cu sindrom Lynch.

Recomandările pentru supravegherea și reducerea riscurilor la femeile asimptomatice cu sindrom Lynch:

-Screaning-ul anual  începe la vârsta de 35 de ani

-Histerectomia și salpingo-oforerectomia bilaterală ar trebui să fie oferite femeilor care au facut copii și care au mutații MLH1, MSH2 sau MSH6 sau femeilor dupa 40-45 de ani

-Histeroscopie si biopsie endometrială anuala pentru purtătoarele de MLH1 sau MSH2, sau la 1-2 ani incepand de la varsta de 35 de ani

-Colonoscopie anuală incepand cu varsta de 20-25 de ani (pentru scăderea riscului de apariție a cancerului colorectal).

-Aplicarea progesteronului local utilizând dispozitivul intrauterin levonorgestrel

 Ultrasonografie transvaginală  de rutina și testul seric CA-125 nu sunt recomandate.

NCI (Institutul Național de Cancer din SUA) constată că utilizarea contraceptivelor orale care conțin estrogen și progesteron timp de cel puțin 1 an reduce riscul de apariție a cancerului endometrial. Riscul scăzut este proporțional cu durata utilizării și beneficiul persistă timp de cel puțin 15 ani de la încetare. Cu toate acestea, utilizarea contraceptivelor orale este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de formare a trombozelor, a accidentului vascular cerebral și a infarctului miocardic, în special la femeile care fumează și sunt mai mari de 35 de ani.

ACS (Societatea Americana de Cancer) recomandă următoarele măsuri pentru reducerea riscului de apariție a cancerului endometrial:

-Femeile asimptomatice care au sindrom Lynch sau antecedente familiale de cancer de colon trebuie testate anual cu biopsie endometrială începând cu vârsta de 35 de ani

-Progestina trebuie adăugată la estrogen în terapia de substituție hormonală

-Femeile care suferă o intervenție chirurgicală pentru cancerul colorectal și care nu doresc să păstreze fertilitatea, trebuie să li se efectueze histerectomie profilactică și/sau ooforerectomie.

Scurgeri vaginale anormale, scurgere vaginală la femeile în postmenopauză sau cicluri menstruale abundente, prelungite, mărirea uterului.

Deoarece aproximativ 75% din femeile cu cancer endometrial sunt postmenopauzale, cel mai frecvent simptom este sângerarea în postmenopauză.

Se investigheaza orice sângerare în timpul menopauzei, cu excepția cazului în care pacienta se află în terapia de substituție ciclică, cu sângerări de întrerupere în mod normal anticipate. Durata sau cantitatea sângerarii nu face nici o diferență.

Numai aproximativ 20% din hemoragiile postmenopauzale se datorează cancerului, însă, evident, diagnosticul trebuie eliminat la aceste paciente.

Deoarece 25% din cazurile de cancer endometrial sunt la paciente care sunt in perimenopauza sau premenopauza, simptomele sugestive pentru cancer pot fi mai subtile. Ideea că orice tip de sângerare în perioada perimenopauzală se datorează probabil menopauzei este o concepție greșită. Această sângerare neregulată este adesea ignorată de către pacienta și chiar de medici. Trebuie evaluate perioadele menstruale frecvente sau sângerările intermenstruale.

Deoarece sângerarea apare de obicei din endometru, rezultatele examinării pelvine pot fi normale, fără dovezi macroscopice de boală a colului uterin și cu un uter de dimensiuni normale.

De reținut următoarele:

-Sângerarea conduce la o evaluare a endometrului. În marea majoritate a cazurilor, nu se înregistrează dovezi macroscopice de boală.

-Uterul poate avea dimensiuni normale la examenul pelvin.

-Cancerul poate fi prezent la evaluarea colului uterin și, mai rar, în vaginul superior sau periuretral. În practica curentă, implicarea cervicală ocultă este foarte neobișnuită, așa cum este și metastaza evidentă clinic în vagin.

Modelul diseminarii cancerului endometrial este parțial dependent de gradul de diferențiere celulară. Tumorile bine diferențiate tind să limiteze diseminarea lor la suprafața endometrului; invazia miometrială este mai puțin frecventă. Invazia miometrială apare mult mai frecvent la pacientele cu tumori slab diferențiate și este frecvent vestitor al implicarii ganglionilor limfatici și a metastazelor la distanta.

Distribuția metastatică are loc într-un model caracteristic. Diseminarea regională la ganglionii pelvini și periaortici este obișnuită.

Metastazele la distanță implică cel mai frecvent următoarele sedii:

-Plămâni

-Ganglionii inghinali și supraclaviculari

-Ficat

-Oase

-Creier

-Vagin

               Riscul metastazelor ganglionare in Cancerul  Endometrial stadiul clinic I

Grup Prognostic	Caracteristicile pacientului	Risc de invazie ganglionara
A	Tumori Grad 1 care implica numai endometrul	< 5%
	Nu sunt dovezi de diseminare intraperitoneala
B	Tumori Grad 2–3	5%–9% ganglioni pelvini
	Invazia < 50% din miometru
	Nu exista diseminare  intraperitoneala	4% ganglioni periaortici
C	Invazie musculara profunda	20%–60% ganglioni pelvini
	Tumori High-grade Diseminare intraperitoneala	10%–30% ganglioni periaortici

Unii cercetători cred că acest lucru ar trebui sa fie prima procedura de diagnosticare, deoarece ultrasonografia vaginala este mai putin invaziva decat biopsia endometriala.

2. Hidroultrasonografia

În cazul în care este prezent un endometru îngroșat, se recomanda o hidroultrasonograma pentru a vă asigura ca nu este prezent un rezultat fals-pozitiv.  Aceasta se realizează prin plasarea unui volum mic de ser fiziologic în cavitatea endometrială și apoi repetarea ultrasonografiei vaginale.

În multe cazuri în care ultrasonografia vaginala inițială, arată o grosime endometriala semnificativă, o ultrasonografie poate ajuta la diferențierea altei patologii de adevărata ingrosare a endometrului.

O altă problemă care apare este că grosimea endometrului poate varia considerabil în funcție de diferiți factori.

Grosimea endometrului depinde de faptul, dacă pacienta este sau nu obeza sau cu diabet zaharat, daca este in premenopauză sau postmenopauză (și pentru cât timp), dacă este pe terapie de substituție hormonală și dacă terapia include estrogeni în monoterapie sau estrogen plus progesteron. În prezent, nu exista ghiduri general acceptate pentru fiecare dintre aceste diferite scenarii clinice.

3. Biopsia endometriala

Cu toate că dilatarea fracționată și chiuretajul a fost istoric procedura de diagnostic definitiv pentru a elimina cancerul endometrial, in practica actuala biopsia endometriala ca o procedura de cabinet este rapida, bine tolerata și destul de sensibila pentru stabilirea diagnosticului.

În cazul în care patologia endometrului nu este prezenta pe specimenul de biopsie, iar pacienta nu are o sângerare suplimentară, nici un test de diagnostic suplimentar nu trebuie să fie efectuat.

Dacă pacienta continuă să fie simptomatica, evaluarea suplimentara a cavității endometriale este necesară.

4. Biopsia prin histeroscopie

O altă procedură de diagnosticare, care a fost susținută de unii ca fiind o modalitate și mai precisă de determinare a statutusului endometrului este biopsia directionata histeroscopic; cu toate acestea, studiile au arătat că atunci când rezultatele histopatologice sunt comparate, atat rezultate fals-pozitive cat și fals-negative pot fi notate cu ajutorul acestei tehnici.

Acest lucru poate fi necesar la pacientele care au sângerare și au un orificiu cervical foarte stenotic. Anestezia poate fi necesară pentru a efectua o dilatare adecvată pentru prelevarea de probe endometriale.

-imagistica toracelui cu radiografie simpla (radiografie toracica). Dacă se observă o anomalie, se poate efectua CT torace fără contrast.

-se considera RMN pelvin pentru a stabili originea tumorii (endocervical vs. endometrial) și pentru a evalua extinderea bolii locale.

-pentru carcinom de grad înalt (carcinom endometrioid prost diferentiat, seros, cu celule clare, nediferentiat si carcinosarcom), se ia în considerare  CT toracic/abdominal /pelvin pentru a evalua boala metastatică.

-pentru pacientele care au suferit histerectomie totala(TH) cu constatări accidentale de cancer endometrial sau incomplet stadializat cu factori de risc pentru recidiva (carcinoma high grade, invazia miometrului > 50%, invazie cervicala stromala, invazie limfovasculara[ILV], tumori > 2cm)  se considera CT toracic/abdominal/pelvin pentru evaluarea bolii metastatice.

-se ia în considerare PET/CT al întregului corp dacă se suspectează metastaze la paciente selectate.

-alte indicatii de imagistica initiala ar trebui sa se bazeze pe simptomatologie si preocuparea clinica pentru boala metastatica (tumori uterine voluminoase, invazie vaginala sau extrauterina, intarzieri in prezentarea la tratament, simptome pulmonare sau abdominale).

-imagistica toracelui cu radiografie simpla (radiografie toracica). Dacă se observă o anomalie, se poate efectua CT toracic fără contrast.

-RMN pelvin (preferat) pentru a exclude mioinvazia și pentru a evalua amploarea bolii locale; ultrasunografie transvaginala pelvina dacă RMN este contraindicat.

– se ia în considerare PET/CT al întregului corp dacă se suspectează metastaze la paciente selectate.

– alte indicatii de imgistica  ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și preocuparea clinică pentru boala metastatică(tumori uterine voluminoase, invazie vaginala sau extrauterina, intarzieri in prezentarea la tratament, simptome pulmonare sau abdominale).

-imagistica trebuie să se bazeze pe simptomatologie și preocupare clinică pentru boala metastatică (indicațiile pot include constatări fizice anormale, invazie vaginala, adenopatie sau masa tumorala palpabila, simptome noi pelvine, abdominale sau pulmonare).

-pentru pacientele cu boală stadiul III-IV FIGO tratate,  CT toracic/ abdominal/pelvin opțional la fiecare 6 luni pentru primii 3 ani și apoi la fiecare 6-12 luni pentru următorii 2 ani.

– se ia în considerare PET/CT al întregului corp dacă se suspectează metastaze la paciente selectate.

– se ia in considerare repetarea RMN pelvin pentru pacientele cu carcinom endometrial persistent după 6 luni de tratament medical eșuat.

-alte indicatii de imagistica ar trebui să se bazeze pe simptomatologie și preocupare clinică pentru boala metastatică (indicațiile pot include constatări fizice anormale, invazie vaginala, adenopatie sau masa tumorala palpabila, simptome noi pelvine, abdominale sau pulmonare).

RMN și CT sunt realizate cu contrast, cu excepția cazului în care sunt contraindicate. Contrastul nu este necesar pentru screening-ul cu CT toracic.

1. Sângerări la nivelul tractului genital inferiorse pot produce din colul uterin, vulva sau vagin. În cazul în care sângerarea se datorează neoplasmului, inspecția macroscopica ajută la identificarea  acestei leziuni. În cazul în care constatările examenului citologic de col uterin sunt anormale si nu sunt identificate leziuni macroscopice, o evaluare suplimentară trebuie efectuată.
2. Modificări atrofice în vaginpoate duce la sângerare, în special postcoit. Sangerarea din uter se poate datora numeroaselor tipuri de leziuni benigne (de exemplu, polipi, endometrita) sau de la terapia de substituție hormonală.
3. Sângerări neregulate în post-menopauzăignorate ar putea duce la o intarziere in diagnostic si tratament, care ar putea avea un impact pe supravietuire.

Pentru stadializare clinica se recomandă: 
– istoric, examen clinic complet,
– hemoleucogramă,

– revizuirea patologica cu biopsie endometriala aditionala daca este clinic indicata

– radiografie pulmonara
– examen sumar urină, uree, creatinină, glicemie, teste hepatice,

– consiliere genetica /testare genetica pentru pacientele < 50 ani si pentru cele cu istoric familial semnificativ de cancer endometrial si/sau cancer colorectal.

-Ca 125(optional).

-MRI/CT/PET daca este clinic indicat (vezi principii de imagistica)

La pacientele cu factori de risc pentru boală ocultă diseminată se practică stadializare chirurgicală.
Factori de risc  pentru boala ocultă:
– grad histologic G2, G3
– tipuri histologice variante: carcinom papilar seros, carcinom papilar endometrioid, carcinom cu celule clare, carcinom nediferentiat.
– G1 cu invazia miometrului  > 50%  şi a colului

-invazia spatiului limfovascular(ILV)

-tumora > 2 cm

Stadializarea chirurgicală se focalizează pe 2 zone: cavitatea peritoneală şi ganglionii limfatici retroperitoneali. Stadializarea chirurgicală constă în inspecţia atentă vizuală şi palpatorie, cu biopsia zonelor anormale ale peritoneului sau seroaselor. În absenţa unei diseminări evidente macroscopic se efectuează biopsii multiple (la întâmplare) peritoneale. Se iau probe citologice şi histologice din diafragm.  Se efectuează o limfadenectomie selectivă şi sistematică a ganglionilor pelvini şi paraaortici. Scopul primar al stadializării chirurgicale este de a furniza o evaluare exactă a extensiei bolii în momentul iniţierii tratamentului.

Deciziile cu privire la posibilitatea de a efectua limfadenectomie și dacă este făcuta in ce măsură, se pot face pe baza constatărilor preoperator și intraoperator.

T -tumora
AJCC TNM  Cancer Staging, Seventh Edition (2010)
Stadiul I (T1)– (75% )-Tumoră limitată la corpul uterin
Stadiul I A (T1a) – Tumoră limitată la endometru sau tumora invadează < 50% din miometru
Stadiul I B (T1b) – Tumoră limitată la endometru sau tumora invadează ≥  50%  din miometru
Stadiul II – 11% – Tumora invadează tesutul conjunctiv stromal al colului uterin dar nu depăşeşte uterul
Stadiul III  – 11%: Tumora se extinde în afara uterului dar nu în afara pelvisului
Stadiul III A (T3a) – Tumora invadează seroasa şi/sau anexa (extensie directa sau metastaze)  *
Stadiul III B (T3b) – Tumora invadează vaginul( extensie directa sau metastaze)  *
Stadiul III C1 (T1-3 N1) – Metastaze ganglionare pelvine

Stadiul III C2 (T1-3 N2) – Metastaze ganglionare paraaortice plus/minus metastaze ganglionare pelvine
Stadiul IV – 3% – Cancerul se extinde în afara pelvisului sau invadează vezica sau
mucoasa rectală.
Stadiul IVA (T4) – Tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau/şi intestinale(edemul bulos nu este suficient pentru a clasifica o tumora ca T4).
Stadiul IVB (M1) – Metastaze la distanţă incluzând adenopatii intraabdominale şi/sau inghinale.
N- nodul, ganglion

N0 – nu exista metastaze ganglionare

N1 – Metastaze ganglionare pelvine

N2 – Metastaze ganglionare paraaortice plus/minus metastaze ganglionare pelvine
M-metastaza

M0 – nu exista metastaze

M1-metastaze la distanta(includ metastaze in ganglionii limfatici inghinali, boala intraperitoneala, pulmonare, hepatice sau osoase. Se exclud metastazele in ganglionii limfatici paraaortici, vaginale, seroasa pelvina sau anexiale).

*  citologie pozitivă trebuie să fie raportata separat, fără a schimba stadiul.

Ghidul Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) stratifică pacientele în grupuri de tratament pe baza riscului estimat de recurență a bolii, după cum urmează:

-cancerele endometrioide care se limitează la endometru stadiul I, grad 1-2, invazie miometriala < 50%, fara invazia spatiului limfovascular.

-boala este limitată la uter stadiul I, grad 1-2, invadează miometrul ≥ 50%, fara invazia spatiului limfovascular

-boala este limitată la uter stadiul I, grad 1-2, cu invazia clara a spatiului limfovascular, indiferent de profunzimea invaziei

-boala este limitată la uter stadiul I, grad 3, invadează miometrul < 50%, cu sau fara invazia spatiului limfovascular

– boala este limitată la uter stadiul I, grad 3, invadează miometrul ≥  50% , cu sau fara invazia spatiului limfovascular

– implicarea microscopica sau macroscopica a colului uterin(stadiul II)

– boala endometrioida stadiul III, nu exista boala reziduala

– tumori non-endometrioide( serosae, papilare, cu celule clare, carcinom nediferentiat, carcinosarcom).

-Stadiul III cu boala reziduala si stadiul IV A

-stadiul IV B

Pentru pacientele cu cancer uterin stadiul I (boala limitata la uter) si stadiul II (invazia micro sau macroscopica a colului), tratamentul initial consta in histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală(TH/BSO) si biopsii ganglionare cu stadializare chirurgicala.

Stadializarea chirurgicală constă în inspecţia atentă vizuală şi palpatorie, cu biopsia zonelor anormale ale peritoneului sau seroaselor. În absenţa unei diseminări evidente macroscopic se efectuează biopsii multiple (la întâmplare) peritoneale. Se iau probe citologice şi histologice din diaphragm si peritoneu. Se efectuează o limfadenectomie selectivă şi sistematică a ganglionilor pelvini şi paraaortici. Scopul primar al stadializării chirurgicale este de a furniza o evaluare exactă a extensiei bolii în momentul iniţierii tratamentului.

Pentru pacientele cu invazie colului uterin ca alternativa exista RT preoperatorie urmata de TH cu BSO(categoria 2b); totusi pentru pacientele cu acest stadiu este preferata chirurgia initiala.

Factori de risc pentru recidiva: carcinom high grade(G3), invazia miometrului  > 50%, invazie cervicala stromala, invazie limfovasculara(ILV), tumori  > 2cm, histologie de carcinom seros, papilar, cu celule clare, carcinosrcom).

Radioterapia direcționată (RT) cu (sau fără) chimioterapie este un tratament eficient care poate oferi intr-o anumită măsură controlul pelvin si supraviețuirea fără progresia bolii pe termen lung (PFS).

Dacă redevine operabil, rezecția chirurgicală ar trebui să urmeze.

Chimioterapia initiala singura poate fi luată în considerare (categoria 2B). Dupa chimioterapie, tratamentul local ar trebui să fie totuși utilizat (de ex chirurgia daca este fezabila sau RT).

Terapia hormonală poate fi luată în considerare la paciente selectate cu histologie endometrioidă (de exemplu, receptori estrogenici și progesteronici pozitivi [ER/PR – pozitivi]), care nu sunt candidate pentru RT sau dacă sunt monitorizate îndeaproape (de exemplu, biopsii endometriale la fiecare 3-6 luni).

Tratamentul pe bază de progesteron poate oferi unele beneficii cu toxicitate scăzută la pacientele cu tumori de grad scăzut(G1).

Pot fi utilizati tamoxifenul cu megestrol alternativ. Inhibitorii de aromataza au fost folositi de asemenea.

Dacă este suspectată boala extrauterină (histologie endometrioida), se recomanda imagistica in functie de indicatia clinica. Pacientele fara boala extrauterina sunt tratate folosind recomandarile  pentru boala limitata la uter.

Boala intraabdominală (de exemplu, ascita, oment, ganglioni, ovar sau peritoneu) justifică intervenția chirurgicală folosind TH/BSO cu citologie (lavaj peritoneal), disectia ganglionilor limfatici pelvini și para-aortic si citoreductia chirurgicala. Chimioterapia preoperatorie poate fi luată în considerare.

Scopul chirurgical este de a nu avea o boală reziduală măsurabilă; mai multe studii sprijină citoreductia chirurgicala.

Pacientele cu boala pelviană extrauterină  nerezecabila (adică vagin, vezică, intestin/rect sau

implicarea parametrilor) sunt tratate în mod obișnuit cu RT si Brahiterapie cu (sau fără) Chimioterapie, urmată de reevaluare chirurgicala adaptată.

Chimioterapia singura poate fi luată în considerare.

In functie de răspunsul la tratament, pacientele trebuie reevaluate pentru rezecție chirurgicală și/sau RT. Pentru boala extra-abdominală (de exemplu, invazia ficatului) opțiunile recomandate includ chimioterapia și/sau RT si/sau terapia hormonală. TH/BSO paliativa poate fi luată în considerare.

1. Stadiul IA(< 50% invazie miometriala):
2. Factori de risc adversi absenti:  – G1→observatie

                                                                  – G2-G3→Observatie sau Brahiterapie vaginala

1. Factori de risc prezenti: – G1→Observatie sau Brahiterapie vaginala

                                                      – G2-G3→ Observatie sau Brahiterapie vaginala si/sau radioterapie externa(EBRT)

2. Stadiul IB( ≥ 50% invazie miometriala):
3. Factori de risc adversi absenti:  – G1-G2→observatie sau brahiterapie vaginala

                                                                  – G3→Brahiterapie vaginala si/sau EBRT sau Observatie

1. Factori de risc prezenti: – G1-G2→ Observatie sau Brahiterapie vaginala si/sau EBRT

                                                      – G3→ EBRT si/sau brahiterapie vaginala ±Chimioterapie

3.Stadiul II(stadializat chirurgical): – G1-G2→Brahiterapie vaginala si/sau EBRT

                                                              – G3→   EBRT±brahiterapie vaginala±chimioterapie(categoria 2 pentru CHT)

4. Stadiul IIIB (stadializat chirurgical):   – Chimioterapie si/sau EBRT + brahiterapie vaginala

5.Stadiul IIIA, IIIC1, IIIC2 (stadializat chirurgical): –  Chimioterapie si/sau Radioterapie externa ± brahiterapie vaginala

6.Stadiul IVA, IVB (stadializat chirurgical): –  Chimioterapie ± Radioterapie± brahiterapie vaginala

Hiperplazia adenomatoasă atipică (boală premalignă)
La femeile în postmenopauză şi perimenopauză se recomandă histerectomia.
La femeile în premenopauză se recomandă terapia progestaţională ciclică. Dacă după 3 luni de terapie progestaţională persistă leziunile premaligne se practica histerectomie
Boala Localizata la Uter

Stadiul I 
Se recomandă histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală cu sau fara biopsie ganglionara.
La pacientele cu factori de risc pentru boală ocultă diseminată se practică stadializare chirurgicală.
Factori de risc  pentru boala ocultă:
– grad histologic G2, G3
– tipuri histologice variante: carcinom papilar seros, carcinom papilar endometrioid, carcinom cu celule clare
– G1 cu invazia miometrului  > 50%  şi a colului

-invazie spatiului limfovascular(ILV)

-tumora > 2 cm

Stadializarea chirurgicală se focalizează pe 2 zone: cavitatea peritoneală şi ganglionii limfatici retroperitoneali. Stadializarea chirurgicală constă în inspecţia atentă vizuală şi palpatorie, cu biopsia zonelor anormale ale peritoneului sau seroaselor. În absenţa unei diseminări evidente macroscopic se efectuează biopsii multiple (la întâmplare) peritoneale. Se iau probe citologice şi histologice din diafragm. Se înlătură  o porţiune din diafragm. Se efectuează o limfadenectomie selectivă şi sistematică a ganglionilor pelvini şi paraaortici. Scopul primar al stadializării chirurgicale este de a furniza o evaluare exactă a extensiei bolii în momentul iniţierii tratamentului.

Deciziile cu privire la posibilitatea de a efectua limfadenectomie și dacă este făcuta in ce măsură, se pot face pe baza constatărilor preoperator și intraoperator.

1). mai puțin de 50% invazie miometriala ;

2). tumoră mai mică de 2 cm; și

3). tip histologic bine sau moderat diferențiat.

Pe scurt, limfadenectomia  identifica pacientele care necesită tratament adjuvant cu RT și/sau chimioterapie. Limfadenectomia este contraindicata la pacientele cu sarcom uterin.

Pentru pacientele cu boală limitată la uter stadiul I, fără factori de risc pentru boală ocultă (G1, invazia superficială a miometrului, fara ILV, tumora < 2cm, carcinoma endometrioid) tratamentul recomandat este histerectomia totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală.
Pacientele cu factori de risc prezenţi au o incidenţă a bolii recurente de 25%-40% şi necesită terapie adjuvantă, postoperatorie.
Radioterapia pelvină  postoperator se indică la pacientele cu factori de risc pentru recidivă locală:
a) carcinoamele mucinoase, papilar seroase, papilar endometriale,
b) invazia miometrului  mai mult de 50% sau invazia stromei cervicale
c) invazia limfovasculară
d) invazia ganglionilor limfatici
e) invazia întregii cavităţi uterine
Doza totală de iradiere este de 40–50 Gy la întreg pelvisul.

Pacientele cu stadiul I, invazie profunda, grad 3 au un prognostic prost in ciuda Radioterapiei adjuvante. Se sugereaza ca adaugarea Chimioterapiei la RT adjuvanta poate furniza un beneficiu terapeutic(scad metastazele la distanta)

 Stadiul II 
a). La pacientele cu stadiul II la care nu există contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală se practică histerectomie radicală cu salpingo-ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie pelvină.
Dacă există metastaze ganglionare pelvine sau invazie parametrială ocultă se practică iradierea întregului pelvis cu 50 Gy asociat cu brahiterapie la 4-6 săptămâni de la operaţie.
Dacă nu există invazie ganglionară sau parametrială se efectuează numai iradiere intracavitară datorită riscului de recidivă locală.

b).La pacientele stadiul II (cu extensie cervicală extinsă) care nu  sunt candidate  pentru histerectomie extensivă se efectuează radioterapia întregului pelvis cu 50 Gy. Dacă există  invazie mare a colului se adaugă şi iradiere intracavitară. La 4-6 săptămâni de la iradiere se practică histerectomie simplă.

Rolul Chimioterapiei adjuvante in carcinoamele high grade este subiect de studii actuale. NCCN considera chimioterapia adjuvanta in aceasta situatie de categoria 2B deoarece nu s-a observant un avantaj pe supravietuirea generala. Hormonoterapia nu se foloseste in carcinoamele high grade.

Stadiul III.
Stadiul IIIA şi IIIC în care există metastaze ovariene sau ganglionare se recomandă histerectomie abdominală totală, salpingo-ooforectomie bilaterală cu limfadenectomie periaortică şi pelvină. Se adaugă omentectomie atunci când există metastaze intraperitoneale sau anexiale. După intervenţie la 4-6 săptămâni se efectuează terapie sistemica si/sau radioterapia întregului pelvis plus/minus brahiterapie vaginala.

În stadiul IIIB prin metastaze vaginale se recomandă terapia sistemica si/sau iradierea externă a întregului pelvis plus iradiere intracavitară până la o doză totală de 7000-8000 cGy în punctul A şi 5000-6000 cGy în punctul B.

Totusi Chimioterapia este privita ca baza terapiei adjuvante. Pentru pacientele cu stadiul III sau IV chimioterapia constituie  cadrul stabilit al terapiei adjuvante. Radioterapia intregului abdomen ca singura modalitate este considerata inferioara chimioterapiei si nu mai este recomandata. Pentru aceste motive radioterapia intregului abdomen nu mai este considerata a fi RT directionata tumoral. Terapia multimodala este acum baza terapiei pentru boala avansata.

Stadiul IV – Tratamentul în acest stadiu are rol paliativ deşi unii pacienţii cu stadiul IVA (invazia vezicii şi a rectului) pot fi vindecaţi.
Stadiul IVA. Se recomandă  terapie sistemica cu agenţi hormonali  sau agenţi citostatici  plus/minus radioterapia întregului pelvis cu o doză totală de 4500-5000 cGy şi iradiere intracavitară acolo unde este posibil tehnic.

După terminarea iradierii acolo unde tehnic este posibil, sângerarea şi infecţia persistă se practică histerectomie totală cu salpingooforectomie bilaterală.
Stadiul IVB. Se recomandă terapie sistemica cu agenţi hormonali  sau agenţi citostatici plus/minus iradierea externă a întregului pelvis cu o doză totală de 4500- 5000 cGy plus/minus brahiterapie vaginala.
Se asociază chimioterapie cu agenţi hormonali sau agenţi citostatici. Acolo unde este tehnic posibil, persistă sângerarea sau infecţia în pelvis se recomandă histerectomie totală abdominală cu salpingooforectomie bilaterală.

Totusi chimioterapia este privita ca baza terapiei adjuvante. Pentru pacientele cu stadiul III sau IV chimioterapia constituie  cadrul stabilit al terapiei adjuvante. RT intregului abdomen ca singura modalitate este considerata inferioara chimioterapiei si nu mai este recomandata. Pentru aceste motive radioterapia intregului abdomen nu mai este considerata a fi RT directionata tumoral. Terapia multimodala este acum baza terapiei pentru boala avansata.

Terapia adjuvanta combinata (utilizand Chimioterapia si RT directionata tumoral) poate furniza un beneficiu terapeutic atunci cand s-a comparat cu alte modalitati secventiale (chimioterapie urmata de RT sau invers)

Tratamentul cancerului endometrului numai prin Radioterapie
Rezultatele postradioterapie sunt mai slabe decât cele după tratament chirurgical sau tratament combinat, radioterapie asociată cu tratament chirurgical.

Radioterapia izolată trebuie rezervată pentru pacientele cu risc medical crescut şi pentru cele cu tumori pelvine extinse ce nu se pot opera.
Supravieţuirea la 5 ani a fost pentru stadiul I de 69%, pentru stadiul II de 47% şi 18% pentru stadiul III.

                         Optiuni de tratament in Cancerul Endometrial

Stadiul FIGO		Optiuni de Tratament
Stadiul I si II	Gradul 1 si 2 de carcinom endometrial	1.Chirurgie cu sau fara biopsie de ganglioni limfatici   Brahiterapie vaginala postoperatorie   Sau   2.Radioterapie(numai)
	Gradul 3 de carcinom endometrial (include si carcinomul seros, cu celule clare si carcinosarcom)	1.Chirurgie urmata de Chimioterapie plus/minus Radioterapie
Stadiul III si IV si recurent	Boala operabila	1.Chirurgie urmata de Chimioterapie sau Radioterapie
	Boala inoperabila	1.Chimioterapie si Radioterapie
	Boala inoperabila si pacienta nu este candidat pentru radioterapie	1.Terapie Hormonala 2.Terapie Biologica 3.Chimioterapie

 

– histerectomie totala si salpingo-ovarectomie  bilaterala (TH/ BSO) este tratamentul principal al cancerului endometrial aparent limitat la uter, cu excepția cazului in care pacientele sunt interesate și sunt candidate pentru opțiuni care menajeaza fertilitatea.

Multe paciente cu carcinom endometrial local avansat sunt, de asemenea, candidate pentru TH/BSO.

– histerectomia si anexectomia pot fi realizate prin laparotomie,  pe cale vaginala sau prin tehnici minim invazive, cum ar fi laparoscopie sau chirurgia robotica.

– Evaluarea vizuală a peritoneului, peritoneului diafragmatic și suprafețelor seroase cu biopsie din orice leziuni suspecte este importanta pentru a exclude boala extrauterină.

– desi citologia peritoneală nu afectează stadializarea,  FIGO și AJCC continuă să recomande ca acesta să fie obținuta și raportata.

– biopsia omentului este frecvent efectuata in tumorile cu carcinom seros, carcinomul cu celule clare sau histologie de carcinosarcom.

– Excizia ganglionilor limfatici suspecti sau mariti din regiunile pelvine sau paraaortice este importantă pentru a exclude metastazele ganglionare.

– disecția ganglionilor limfatici pelvini cu evaluarea patologică este o parte importanta a stadializării chirurgicale pentru cancerele endometriale limitate la uter, deoarece aceasta poate identifica informații importante de prognostic care poate modifica deciziile de tratament.

– ganglionii limfatici pelvini, iliaci extern, iliaci intern, obturatorii și iliaci comuni sunt frecvent îndepărtati  în scopul stadializarii.

– evaluarea ganglionilor para-aortici din regiunile inframezenterice și infrarenal poate fi, de asemenea, utilizata pentru stadializarea tumorilor cu risc ridicat, cum ar leziuni profund invazive, de grad histologic înalt și tumori de tip carcinom seros, carcinom cu celule clare sau carcinosarcom.

-cartagrafierea nodulului limfatic santinelă (SLN) poate fi luata în considerare (categoria 3), la paciente selecționate.

– Unele paciente nu pot fi candidate pentru disecția ganglionilor limfatici.

• RT este îndreptată către sediile de invazie tumorală cunoscută sau suspectată și poate include RT prin fascicol extern (EBRT) și/sau brahiterapie. Imagistica diagnostica este adesea folosită pentru evaluarea locoregională si pentru a exclude metastazele la distanta înainte de administrarea RT.

În general, EBRT este direcționată către pelvis cu sau fără regiunea para-aortică. Brahiterapia poate fi livrată: 1) la un uter intact, fie preoperator sau definitiv; sau 2) mai frecvent, la vagin după histerectomie. În acest scop radioterapia abdominală totală nu este considerată a fi RT orientată pe tumora.

• Radioterapia pelvină ar trebui să vizeze boala macroscopica (dacă este prezentă), ganglionii iliaci inferiori comuni, iliaci externi, iliaci interni, parametrele, vaginul superior/țesutul para-vaginal și ganglionii limfatici presacrati (la pacientele cu invazia colului uterin). Radioterapia pe câmpuri extinse trebuie să includă volumul pelvin și să vizeze și întregul lant ganglionar iliac comun și regiunea ganglionului limfatic para-aortic. Limita superioară a câmpului extins depinde de situatia clinica dar ar trebui să fie cel puțin la nivelul vaselor renale. Dozele cu fascicul extern pentru boala microscopica ar trebui să fie între 45 și 50 Gy. Trebuie utilizate mai multe câmpuri conformale bazate pe planificarea CT a tratamentului.
• se inițiaza brahiterapia imediat ce bontul vaginal este vindecat, nu mai târziu de 12 săptămâni după operație de preferință.

Dozele de brahiterapie pentru terapia definitivă sunt individualizate pe baza situației clinice. Pentru terapia preoperatorie la pacientele cu boală macroscopica în stadiul IIB, în general, o doză totală de 75 Gy până la 80 Gy este recomandata in cazul brahiterapiei cu doză redusă la volumul tumoral. Pentru brahiterapia vaginală, doza trebuie prescrisă la suprafata vaginului sau la o adâncime de 0,5 cm de suprafața vaginală; doza depinde de utilizarea EBRT.

-Tinta pentru brahiterapia vaginala dupa histerectomie ar trebui sa fie limitata la doua treimi din vagin.

-Pentru brahiterapie cu doză mare, când este utilizată ca o suplimentare pentru EBRT, doze de

4-6 Gy x 2 – 3 fracțiuni prescrise pentru mucoasa vaginală sunt utilizate în mod obișnuit.

-Pentru brahiterapia vaginală cu doză mare, regimurile utilizate în mod obișnuit includ 7 Gy x 3 prescrise

la o adâncime de 0,5 cm de suprafața vaginală sau de 6 Gy x 5 fracții prescrise la suprafața vaginală.

• Dovezile susțin utilizarea combinata a radiațiilor si chimioterapiei ca tratament adjuvant pentru pacientele cu boală extrauterină.
• EBRT paliativa ar trebui individualizata în funcție de extensia bolii și de starea de performanță a pacientei. Diferite doze/scheme fractionate se pot lua în considerare. O abordare comună este de 30 Gy în 10 fracții.

Radioterapie primară
Deşi tratamentul chirurgical este tratamentul principal al carcinomului endometrial, radioterapia este de asemenea un tratament eficient pentru pacientele cu afecţiuni medicale inoperabile sau care au boală nerezecabilă.

Pentru pacientele cu cancer uterin stadiul I şi stadiul II tratate numai cu radioterapie s-au raportat rate de supravieţuire de 75%- 85% şi rate ale recidivei locale de 10% -20%. La pacientele cu tumori papilare, serosae, rata de supravieţuire a fost de 43% şi nu a fost diferită de cea obţinută numai prin histerectomie.

La pacientele cu tumori cu G1, G2, tumori care nu măresc uterul se recomandă tratament numai cu iradiere intracavitară.
La pacientele cu tumori ce măresc cavitatea uterină, invazia colului sau G3 se recomandă radioterapie pelvină şi apoi iradiere intracavitară.

Pacientele cu boala limitata la uter, grading 3, cu invazie profunda, FIGO stadiul IB, au un

prognostic relativ prost. In ciuda terapiei adjuvante cu RT pelvina un număr semnificativ de paciente continua sa aiba un risc apreciabil de metastaze la distanta.  De aceea adaugarea de chimioterapie la RT adjuvanta poate furniza un beneficiu terapeutic adaugat (de exemplu, scăderea metatstazelor la distanta). Studiile au evaluat rolul chimioterapiei in boala limitata la uter cu factori de risc crescut. PFS este imbunatatita cu Chimioterapia/RT secventiala adjuvanta.

Cu toate acestea, panelul NCCN crede ca chimioterapia adjuvanta in aceasta situatie este o recomandare de categoria 2B deoarece nu exista un avantaj pe supravietuire.

Există un consens asupra faptului că pacientele cu boala documentata extrauterină au un risc crescut de recurență și au nevoie de tratament adjuvant; cu toate acestea, forma optima de tratament adjuvant nu a fost încă determinata. Pacientele cu boala extrauterină limitata la ganglionii limfatici sau anexe pot fi tratate numai cu RT pelvina sau pe camp extins. Totusi, chimioterapia este considerată ca fundament al tratamentului adjuvant pentru pacientele cu boală extrauterină.

Este  indicată în boala recidivantă sau metastatică.
a) La pacientele cu G1 şi receptori progesteronici pozitivi(+) se recomandă terapie hormonală (rată de răspuns 40%)
b)La pacientele cu G2, G3 şi receptori progesteronici negativi(-) se recomandă chimioterapie.
Megace (Megestrol acetat) 80-160mg/zi a produs răspunsuri obiective între 15-40% la pacientele cu tumori bine diferenţiate (G1) cu metastaze numai în plămâni şi cu un interval lung fără semne de boală de la terminarea tratamentul iniţial.
Majoritatea pacientelor cu boală avansată şi recidivată au tumori anaplazice cu absenţa RE şi RP şi care nu răspund la terapia hormonală.
Pentru pacientele, asimptomatice, cu metastaze diseminate pozitive pentru receptorii hormonali, cu grading G1, optiunile includ hormonoterapia urmata de chimioterapie in caz de progresie.

Pentru pacientele simptomatice, cu grading mare(G3), cu metastaze de volum mare pot fi tratate cu chmioterapie cu sau fără RT paliativa.

Pentru progresia persistenta a metastazelor diseminate, se recomanda cel mai bun tratament de sustinere sau inscriere intr-un trial clinic.

Receptorii progesteronici și estrogenici se găsesc frecvent în țesuturile carcinomului endometrial. Răspunsul la terapia hormonală este corelat cu prezența și nivelul receptorilor hormonali și cu gradul de diferențiere al tumorii. Pacientele cu tumori pozitive pentru receptorii de estrogen și progesteron răspund cel mai bine la tratamentul cu progesteron.

Când sunt prezente metastaze la distanta, în special metastaze pulmonare, este indicată terapia hormonală. Pacientele care nu sunt candidate pentru chirurgie sau radioterapie pot fi tratate cu agenți progestativi, cel mai frecvent tratament hormonal. Agenții progestativi produc răspunsuri antitumorale bune la 15% până la 30% dintre paciente. Aceste răspunsuri sunt asociate cu o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii.

Agenții progestativi standard includ următoarele produse:

-Hidroxiprogesteron.

-Medroxiprogesteron.

-Megestrol.

Rolul terapiei hormonale în cancerul recurent sau metastatic a fost evaluat in principal la pacientele cu histologie endometrioida.Terapia hormonală trebuie luata în considerare numai pentru histologie endometrioida cu grading inferior 1 sau 2 ( nu pentru paciente cu gradul 3, carcinoame seroase sau carcinoame cu celule clare) cât și la pacientele cu volum tumoral mic sau rata de creștere indolenta. Terapia hormonala de asemenea, poate fi utilizata pentru paciente selectate cu sarcoame stromale endometriale-SSE. Agenții hormonali pentru tratarea bolii metastatice  includ megestrol cu tamoxifen alternativ, agenți progestationali singuri, inhibitori de aromatază, sau numai tamoxifen. Nu exista un drog, doza sau schema superioara celeilalte.

Principalii predictori ai răspunsului în tratamentul bolii metastatice sunt tumorile bine diferențiate, expresia receptorilor ER/PR, un intervalul liber de boala lung precum și localizarea și extensia metastazelor extrapelvine(în special pulmonare).

Pentru metastaze asimptomatice sau cu  grading mic, diseminate, terapia hormonala cu agenti progestativi a aratat raspuns bun mai ales la pacientele cu boala pozitiva pentru ER/PR.

Tamoxifenul in doza de 20 mg/zi are o rată de răspuns de 20% la cele care nu răspund la terapia standard cu progesteron. Tamoxifenul a fost, de asemenea combinat cu agenții progestativi; cu toate acestea, unele paciente au avut evenimente tromboembolice de gradul 4 cu aceasta combinație.

Inhibitorii de aromataza au fost, de asemenea, evaluați pentru tratamentul cancerului endometrial avansat și recurent, deși produc rate de răspuns mai scăzute decât agenții progestativi.

La unele paciente inhibitori de aromataza (de exemplu, anastrozol, letrozol) pot substitui agenții progestativi sau tamoxifenul.

Alte modalități hormonale nu au fost bine studiate și terapia adjuvanta cu medicamente hormonale nu a fost comparata cu agentii citotoxici.  În cazul în care progresia bolii este observată după terapia hormonala, chimioterapia citotoxică poate fi luata în considerare. Cu toate acestea, tratamentul de susținere sau trialurile clinice sunt adecvate pentru pacientele cu recurenta metastatica diseminata care au un raspuns slab la terapia hormonala si chimioterapie.

Megestrol (Megace®) 160 PO zilnic; doza variaza intre  40-320 mg  continuu

Medroxyprogesterone (Provera®) 200 PO zilnic; doza variaza intre 200-400 mg/zi. Doze mai mari de 200mg se administreaza divizat in 2 doze, in mod continuu.

2. Tamoxifen 20 mg/zi; doza variaza intre 10-40 mg/zi; dozele mai mari de 20 mg se administreaza divizat in 2 doze.

3.Inhibitori de aromataza la femeile in postmenopauza cu contraindicatie la tamoxifen

Anastrozole 1 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie. sau

Letrozole 2.5 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie. sau

Exemestane 25 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie.

Chimioterapia 
Cele mai active droguri sunt cisplatinul, paclitaxelul, doxorubicina şi carboplatinul.

Chimioterapia pentru cancerul endometrial a fost pe larg studiata. Pe baza datelor actuale, regimurile de chimioterapie sunt preferate pentru boala metastatica, recurenta, sau boala cu risc ridicat, daca sunt tolerate. Terapia cu un singur agent poate fi de asemenea utilizata.

Un studiu randomizat de fază III (GOG 177) a comparat  2 regimuri de chimioterapie la femeile cu cancer endometrial avansat/metastatic sau recurent. Cele 273 de femei au fost aleator alocate la   1) cisplatină, doxorubicină și paclitaxel; sau 2) cisplatin si doxorubicină. Regimul cu 3 medicamente a fost asociat cu imbunatatirea supravietuirii (15 luni față de 12 luni), dar cu toxicitate crescuta semnificativ (neuropatie periferica); de aceea, nu este larg utilizat. Rata de raspuns cu alt tip de regimuri de chimioterapie a variat de la 31% la 81%, dar cu durate relativ scurte. Valoarea mediană a supraviețuirii pacientelor în astfel de trialuri rămâne aproximativ 1 an.

Carboplatin și paclitaxel este un regim din ce in ce mai utilizat pentru cancerul endometrial recurent sau avansat/metastatic; rata de răspuns este de aproximativ 40% până la 62%, iar supraviețuirea globală este de aproximativ 13 luni  până la 29 luni. Un studiu de fază III (GOG 209), a comparat  paclitaxel si carboplatina  cu cisplatina, doxorubicina, paclitaxel și filgrastim (factor de stimulare de colonii granulocitare) . Rezultatele prezentate  sunt similare dar toxicitatea si tolerabilitatea favorizeaza carboplatina/paclitaxel. Astfel, regimul carboplatina/paclitaxel este în prezent abordarea preferată pentru multe paciente. Pentru pacientele la care este contraindicat paclitaxel, docetaxel poate fi luat în considerare în combinație cu carboplatin.

În cazul în care regimurile de chimioterapie sunt contraindicate, se recomanda terapia cu un singur agent care include paclitaxel, cisplatină, carboplatină, doxorubicină, doxorubicină lipozomală, topotecan, și docetaxel (categorie 2B pentru docetaxel).  Atunci când agenții singuri sunt utilizați ca primă linie de tratament, răspunsurile variază de la 21% la 36%. Atunci când se utilizează agenți singulari ca tratament de a doua linie, răspunsurile variază de la 4% la 27%; paclitaxelul este cel mai activ în acest situatie. Unii au folosit doxorubicina lipozomala, deoarece este mai puțin toxica decât doxorubicina; rata de răspuns la doxorubicină lipozomală este de 9,5%.

Docetaxel este recomandat (categoria 2B) pentru utilizare ca agent singur; cu toate acestea, este o recomandare de categoria 2B, deoarece unii membri ai comisiei nu ar utiliza docetaxel, deoarece este mai puțin activ (rată de răspuns de 7,7%) decât alti agenti.

Noi terapii biologice și moleculare pentru tratamentul carcinomului endometrial metastatic sau recurrent  sunt evaluate în trialuri clinice.

Bevacizumab s-a dovedit a avea o rată de răspuns de 13,5% și rata de supraviețuire globală de 10,5 luni, într-un studiu de faza II pentru cancerul endometrial persistent sau recurrent.

Temsirolimus a fost folosit ca prima linie sau a doua linie de terapie pentru cancerul endometrial recurent sau metastatic si are o rata de raspuns partial de 4%, în terapia de linia a doua.

Pe baza acestor studii, panelul NCCN considera bevacizumab sau temsirolimus ca terapie biologică adecvată cu un singur agent pentru pacientele care au progresat pe chimioterapia citotoxica anterioara.

Everolimus combinat cu letrozol este, de asemenea, în curs de investigare pentru boala recurenta.

Scheme de chimioterapie:
1. Taxol 175 mg/m2  IV în 3 ore  ziua 1
Carboplatin AUC 6 IV în 1 ora  ziua 1
Se repetă la 21 de zile x 6 cicluri
—————————————————————————–2. Cisplatin 50 mg/m2 ziua 1
Doxorubicină 60 mg/m2 ziua 1
Se repetă la 21 de zile x 6 cicluri.
—————————————————————————–3. Docetaxcel 75mg/m2 IV in 250ml SF
Carboplatin AUC 5 IV in 250ml SF
Se repeta la 3 saptamini x 6 cicluri.

1.Cisplatin 50-100 mg/m² IV in 30min cu hidratare viguroasa ; se repeta la 3 saptamani sau

2.Carboplatin AUC 5-7 IV in 30 min; se repeta la 3 saptamani sau

3.Paclitaxel 175 mg/m² IV in 3h; se repeta la 3 saptamani sau

4.Doxorubicina 60-75 mg/m² IV bolus; se repeta la 3 saptamani  sau

5.Doxorubicina lipozomala 50 mg/m² IV; se repeta la 3-4 saptamani

Pacientele cu recurențe locale sau regionale pot fi evaluate pentru tratament suplimentar.

Pentru recurențe limitate la vagin sau numai pelvine, tratamentul de linia a doua (de obicei RT și/sau chirurgie sau chimioterapie [sau terapia hormonală]) poate fi eficient.  Pentru pacientele fara o expunere anterioara la RT la sediul recurenței sau brahiterapia anterioară, se recomandă  RT plus brachiterapie sau chirurgie.

Recurentele vaginale izolate tratate cu RT au un control local bun si rate de supraviețuire la 5 ani de 50% -70%.

Prognoza este mai grava dacă există o extensie extravaginală sau o implicare a ganglionilor pelvieni.

După RT, este neobișnuit ca pacientele să se confrunte cu recurențe limitate la pelvis. Gestionarea acestor paciente rămâne controversată.

Pentru pacientele tratate anterior cu EBRT la sediul recurenței, terapia recomandată pentru recăderea izolată include: 1) intervenția chirurgicală cu (sau fără) RT intraoperator (IORT) (categoria 3 pentru IORT); 2) terapie  hormonala  sau 3) chimioterapie. La paciente selectate, chirurgia radicală (adică, exenterația pelvină) a fost efectuată cu o supraviețuire la 5 ani de aproximativ 20%.

Pentru pacientele, asimptomatice, cu grad 1 și cu receptori hormonali pozitivi, metastaze diseminate cu receptori hormonali pozitivi, opțiunile includ terapia hormonală urmată de chimioterapie in caz de progresie. Simptomatic, metastazele de grad mai înalt, sau metastazele cu volum mare pot fi tratate cu chimioterapie cu (sau fără) RT paliativa. Pentru progresia persistentă a metastazelor diseminate, se recomanda cea mai bună îngrijire de susținere sau înscrierea într-un studiu clinic.

Rolul terapiei hormonale în cancerul recurent sau metastatic a fost evaluat în principal la pacientele cu histologie endometrioida. Terapia hormonală trebuie luată în considerare numai pentru histologie endometrioida de grad scazut (adică nu la pacientele cu carcinoame endometrioide de gradul 3,

seroase, carcinoame clare sau carcinosarcom) și la pacientele cu un volum mic tumoral sau cu o rată de creștere indolentă. Terapia hormonală este utilizata, de asemenea, pentru paciente selectate cu sarcoame uterine (ESS).  Agenții hormonali pentru tratamentul bolii metastatice includ megestrol cu tamoxifen alternativ, agenți progestativi, inhibitori ai aromatazei sau numai tamoxifen.

Niciun medicament, doza sau schema de tratament nu a fost considerata superioara celeilalte.

Principalii predictori ai răspunsului în tratamentul bolii metastatice sunt tumori bine diferențiate, expresia receptorilor ER/PR, o lungă perioadă de timp libera de boala și locația și extinderea extrapelvica

(in special pulmonare) a metastazelor.

Pentru metastazele diseminate asimptomatice sau de grad scăzut, terapia hormonala  cu agenți progestativi(megesin, megace, megestrol in doza de 80-160 mg/zi) a aratat răspunsuri bune, in special la pacientele cu boală ER/PR-pozitivă.

Tamoxifen in doza de 20 mg/zi are o rată de răspuns de 20% la cele care nu răspund la terapia standard cu progesteron.

Tamoxifenul a fost, de asemenea, combinat cu agenți progestativi; totuși, unele paciente au avut evenimente tromboembolice de gradul 4 cu acest regim combinat.

La unele paciente, inhibitori de aromatază (de exemplu, anastrozol, letrozol) pot inlocui agenții progestativi sau tamoxifen.

Dacă progresia bolii este observată după terapia hormonală, poate fi luată în considerare chimioterapia citotoxică.

Cu toate acestea, studiile clinice sau best supportive sunt adecvate pentru pacientele cu recurenta metastatică diseminată care au un răspuns slab la terapia hormonală și chimioterapie.

Megestrol (Megace®) 160 PO zilnic; doza variaza intre  40-320 mg  continuu

Medroxyprogesterone (Provera®) 200 PO zilnic; doza variaza intre 200-400 mg/zi. Doze mai mari de 200mg se administreaza divizat in 2 doze, in mod continuu.

2. Tamoxifen 20 mg/zi; doza variaza intre 10-40 mg/zi; dozele mai mari de 20 mg se administreaza divizat in 2 doze.

3.Inhibitori de aromataza la femeile in postmenopauza cu contraindicatie la tamoxifen

Anastrozole 1 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie. sau

Letrozole 2.5 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie. sau

Exemestane 25 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie.

Pe baza datelor actuale, regimurile de chimioterapie multiagent sunt preferate pentru boala metastatică, recurentă sau cu risc ridicat, dacă este tolerată. Tratamentul cu un singur agent poate fi de asemenea utilizat.

Carboplatin și Paclitaxel este un regim din ce în ce mai utilizat pentru boala avansat/metastatica sau recurenta. Rata de răspuns este de aproximativ 40% – 62%, iar supraviețuirea globală este de aproximativ 13-29 de luni.

Schema carboplatin/paclitaxel este acum abordarea preferată pentru multe paciente. Pentru pacientele la care paclitaxelul este contraindicat, docetaxel poate fi luat în considerare în asociere cu carboplatin.

Dacă schemele de chimioterapie multiagent sunt contraindicate, atunci opțiunile de terapie cu un singur agent includ paclitaxel, cisplatin, carboplatin, doxorubicină, doxorubicină lipozomală, topotecan și docetaxel (categoria 2B pentru docetaxel). Atunci când agenți unici sunt utilizați ca tratament de primă linie, rata de răspuns variază intre 21% – 36%. Când sunt utilizați agenți unici ca tratament de linia a doua, răspunsurile variază de la 4% – 27%; paclitaxelul este cel mai activ în această situatie.

Unii au folosit doxorubicina lipozomală, deoarece este mai puțin toxică decât doxorubicina.

Rata de răspuns la doxorubicina lipozomala este de 9,5%. Docetaxel este recomandat (categoria 2B) pentru utilizare ca agent unic; Cu toate acestea, este o recomandare de categoria 2B, deoarece unii membri ai grupului nu ar fi utilizat docetaxel deoarece este mai puțin activ (rata de răspuns de 7,7%) decât alti agenți.

Noi terapii biologice și moleculare pentru tratamentul carcinomului endometrial recurent sau metastatic  sunt evaluate in trialuri clinice.

S-a demonstrat că bevacizumab a avut o rată de răspuns de 13,5% și rata generală de supraviețuire de 10,5 luni într-un studiu de fază II pentru cancer endometrial recurent sau persistent.

Temsirolimus a fost utilizat ca terapie de prima linie sau de linia a doua pentru cancerul endometrial recurent sau metastazat și are o rată de răspuns partial de 4% în terapia de a doua linie.

Pe baza acestor studii, grupul NCCN consideră Bevacizumab sau Temsirolimus ca terapie biologică cu un singur agent adecvat pentru pacientele care au progresat pe chimioterapia citotoxică anterioară.

Everolimus combinat cu letrozol este, de asemenea, în curs de investigare pentru boala recurentă cu constatări preliminare pozitive.

Mai mulți agenți biologici au fost evaluați pentru tratamentul cancerului endometrial.

Cancerul endometrial prezinta deseori modificări ale căii AKT-PI3K, făcând ca inhibitorii mTOR să fie o alegere atractivă pentru studiul clinic la pacientele cu boală metastatică sau recurentă. Studiile de fază II cu everolimus in monoterapie și ridaforolimus au determinat stabilizarea bolii. Un studiu de fază II privind combinația dintre everolimus și letrozol a demonstrat o rată de răspuns de 32%.

Everolimus 10mg/zi plus Letrozol 2,5 mg/zi in cicluri de 4 saptamani. Se trateaza pana la progresie, toxicitate sau remisune complete.

2.Bevazicumab 15mg/kg IV la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Bevacizumab a fost utilizat ca singur agent într-un studiu de fază II; Rata generală de răspuns a fost de 13,5%.

3.Temsirolimus 25mg/zi, saptamanal in cicluri de 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila .

Cisplatina 50-100 mg/m2 IV in 30 de minute cu hidratare viguroasă; se repeta la 3 saptamani,  sau

Carboplatin AUC 5-7 in 30 de minute;  se repeta la fiecare 3 saptamani, sau

Paclitaxel 175 mg/m2 IV in perfuzie de 3 ore; se repeta la fiecare 3 saptamani,  sau

Doxorubicină 60-75 mg/m2 IV bolus; se repeta la fiecare 3 saptamani,  sau

Doxorubicină lipozomală 50 mg/m2 IV; se repeta la fiecare 3-4 saptamani

Doxorubicină 60 mg/m2 IV plus Cisplatină 50 mg/m2 IV în ziua 1; se repeta la fiecare 21 de zile,  sau

Doxorubicină 45 mg/m2 IV plus Cisplatină 50 mg/m2 IV în ziua 1 plus Paclitaxel 160 mg/m2 in perfuzie de 3 ore în ziua 2 ; se repeta la fiecare 21 de zile,  sau

Cisplatină 50 mg/m2 IV plus Doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; se repeta la fiecare 21 de zile,  sau

Doxorubicină 45 mg/m2 IV în ziua 2 plus Cisplatină 50 mg/m2 IV în ziua 1 plus Paclitaxel 160 mg/m2 IV in perfuzie de 3 ore în ziua 2 plus filgrastim 5 μg/kg SC în zilele 3-12; se repeta la fiecare 21 de zile sau

Carboplatin AUC 5-7 IV plus Paclitaxel 175 mg/m2 IV in perfuzie de 3 ore în ziua 1 la 3 saptamani

Complicațiile care pot să apară de la terapie includ complicații, care apar în mod normal dupa procedura chirurgicala propriu-zisa. Pentru că se efectueaza limfadenectomie, ar putea apare hemoragii.

Complicații postoperatorii pot fi de așteptat, în funcție de starea clinică preoperatorie a pacientului. După cum s-a menționat anterior (a se vedea cauzele), multe dintre aceste paciente au comorbidități, cum ar fi hipertensiunea, obezitatea, diabetul si varsta avansata.

O complicație post-operatorie, care ar putea fi ceva mai comuna este tromboembolismul, deoarece acest lucru este crescut la pacientele care au cancer, sunt obeze si sunt mai in varsta. In practica curentă, cei mai mulți medici folosesc un anumit tip de profilaxie, fie compresie pneumatică externă sau heparină în doză mică.

După salpingo ovariectomie bilaterala(BSO), hipoestrogenismul este asociat cu bufeuri, labilitate psihica, uscăciune vaginală, atrofia țesuturilor moi pelvine, osteoporoză și un risc crescut de boli cardiovasculare. La femeile aflate în postmenopauză, terapia de substituție cu estrogen a fost considerată ca reduce sau reverseaza unele din aceste semne și simptome. Cu toate acestea, femeile care au avut BSO pentru adenocarcinom endometrial au fost de obicei refuzate pentru terapia de substituție cu estrogen, din teama de a induce o rată de recidivă mai mare, deoarece istoric acest cancer a fost considerat ca fiind o malignitate legata de estrogen.

Ca atare, terapia de substituție cu estrogen pentru astfel de paciene rămâne controversata.

Cu toate acestea, nu a fost niciodată dovedit faptul că ratele de recădere sunt mai mari la pacientele cu cancer endometrial care primesc terapie de substituție estrogenică dupa histerectomie. Studii multiple privind terapia de substitutie cu estrogen după tratamentul cancerului endometrial în stadiu precoce nu au arătat creșterea recidivelor tumorale sau deceselor legate de cancer.

La femei cu cancer endometrial stadiul I – II, care a avut histerectomie, un studiu randomizat al terapiei de substitutie cu estrogen comparativ cu placebo nu a constatat o rată crescută de recurență sau de malignitati noi; urmărirea mediana a fost de 35,7 luni.

Cu toate acestea, studiile terapiei de substitutie cu estrogen la femei aflate în postmenopauză fără antecedente de malignitate au demonstrat un risc semnificativ crescut de cancer mamar. Totusi date mai recente de la acest trial sugereaza ca riscul de la terapia de substitutie cu estrogen nu ar fi asa de mare la femeile mai tinere (<60 ani) care au avut histerectomie.

Panelul NCCN este de acord că terapia de substituție cu estrogen este o optiune rezonabila pentru pacientele care au un risc scazut de recurenta a tumorii, dar inițierea unei astfel de terapii ar trebui individualizată și discutată în detalii cu pacienta.

Dacă se efectuează un tratament adjuvant, ar trebui să fie o perioadă de așteptare de 6-12 luni înainte de inițierea unei terapii de substituție hormonala si participarea la studiile clinice este puternic încurajata. Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogen (SERMs: raloxifen, toremifen) se dovedesc a fi opțiuni atractive pentru terapia de substituție hormonala.

Comparații pe termen lung între estrogeni conjugați și SERMs pentru terapia hormonală de substituție este necesară. Terapia non-hormonală poate să fie luata în considerare la pacientele care sunt considerate candidate inadecvate pentru terapia de substituție hormonală (de exemplu, fumătoare, antecedente de cancer de sân, istoric de accidente vasculare cerebrale multiple).

Factori de prognostic multipli exista in cancerul endometrial. Acești factori de prognostic, în general, sunt legati de constatările patologice chirurgicale. Ca în toate cazurile de cancer, stadiul bolii este cel mai important factor de prognostic. Evident, procedura chirurgicala ajuta la determinarea stadiului bolii. Mai jos sunt listati factorii de prognostic care se pot referi în mod specific la stadiul bolii și, prin urmare, poate afecta supraviețuirea globală.

1. 1. Stadializareaeste cel mai important factor de prognostic. Utilizand clasificarea chirurgicala FIGO din raportul anual recent(evaluarea datelor la nivel mondial), s-au observat rate de supraviețuire la 5 ani de 87%, 76%, 63% și 37% pentru stadiile I, II, III și IV ale bolii.

Cele mai multe carcinoame endometriale sunt adenocarcinoame endometrioide. Adenoacantoamele (componente scuamoase benigne) și carcinoamele adenoscuamoase (componente scuamoase maligne) alcatuiesc urmatoarea mare categorie.

Adenocarcinoamele seroase cu celule clare si papilare reprezintă aproximativ 10% din toate cazurile de cancer endometrial și sunt considerate a fi subtipuri histopatologice cu prognostic prost. Aceste subtipuri tind să aibe o implicare miometriala profund invaziva si au o înclinație pentru diseminarea extrauterină, chiar dacă miometru poate fi implicat în mod superficial.

Anterior, carcinomul adenoscuamos a fost gandit un histotip prognostic prost din cauza componentei scuamoase maligne. Datele contemporane sugerează că, indiferent dacă o componentă scuamoasa este prezenta (benigna sau maligna), prognosticul este legat direct de gradul componentei adeno și nu faptul că o malignitate scuamoasa este prezenta. În cazul în care o componentă scuamoasa maligna este prezenta, exista o tendință mai mare pentru o componentă adeno slab diferențiata.

Gradul de diferențiere histologică a cancerului endometrial a fost mult timp acceptată ca un indicator sensibil al prognosticului. Pacientele cu adenocarcinoame bine diferențiate tind să aibă o implicare a endometrului sau miometrului superficiala, iar boala extrauterină este neobișnuita.

Cu toate acestea, în cazul în care o leziune slab diferențiata este prezenta, aceste tipuri de cancer tind sa fie mult mai agresive, care implica invazia miometriala semnificativa și de multe ori au metastaze extrauterine, fie cu citologie  peritoneală pozitiva,  diseminare  retroperitoneală sau invazia ganglionilor limfatici pelvini și/sau para-aortici.

Deoarece carcinoamele cu celule papilare și clare sunt asociate cu un prognostic relativ prost, aceste subtipuri nu sunt de obicei gradate, dar sunt luate în considerare în aceeași categorie cu a cancerului slab diferențiat.

4. Invazia miometrului

Gradul de invazie miometriala continuă să fie o indicație constantă a virulenței tumorii. Pe masura ce adâncimea invaziei miometriale creste, șansa de a avea boala extrauterina este mai mare.

După cum s-a menționat mai sus, gradul și profunzimea invaziei, sunt interdependente. Pe măsură ce gradul tumorii creste, are loc  o creștere  în profunzimea invaziei miometriale; Cu toate acestea, există excepții în care o leziune de gradul 1 poate avea invazia miometru profundă și o leziune de grad 3 poate fi limitată la endometru.

Atunci când gradul și profunzimea invaziei sunt evaluate separat, profunzimea invaziei pare a fi un factor de prognostic mai important decât gradul tumorii.

5. Citologie peritoneală

Evaluarea citologica a peritoneului pare a fi un factor important de prognostic. Cu toate că nu s-a ajuns la un acord universal cu privire la semnificația rezultatelor evaluării citologice, marea majoritate a datelor din literatura de specialitate sugerează că evaluarea citologica reprezintă un factor independent de prognostic.

De asemenea, rezultatele evaluării citologice par a fi corelate cu alți factori de prognostic, cum ar fi profunzimea invaziei miometriale si a metastazelor ganglionilor limfatici.

Sistemul de stadializare FIGO afirmă că citologia pozitivă trebuie să fie raportata separat, fără a schimba stadiul. Dacă lichidul ascitic nu este prezent în momentul laparotomiei exploratorii, se efectueaza lavajul  cu ser fiziologic al bazinului si abdomenului inferior, iar eșantionul este prezentat pentru evaluarea citologica.

6. Metastaze in ganglionii limfatici

Un număr considerabil de paciente care s-a crezut ca au stadiul clinic I de cancer endometrial, au avut metastaze in ganglionii limfatici la evaluarea histopatologică.

Din nou, o corelație între mai mulți factori de prognostic s-a dovedit a fi prezenta. Pacientele cu cancer slab diferentiat, carcinoame papilare seroase și cu celule clare, invazia miometrială profundă, citologie peritoneală pozitivă, sau cu metastaze anexiale tind să aibă un risc crescut de a avea metastaze in ganglionii limfatici.

7. Din ce în ce mai mult, datele sugerează că implicarea spațiului limfovasculardin miometru prezice boala exstinsa si un prognostic nefavorabil.
8. L1CAM

L1CAM este cel mai bun factor de prognostic în cancerul endometrial stadiul I, tip I publicat pana in prezent.

Un studiu a constatat ca expresia moleculelor de adeziune celulară L1CAM în tumorile endometriale, stadiu incipient, pare a fi un predictor puternic al recurentei cancerului. Într-o analiză retrospectivă a expresiei L1CAM la 1021 specimene de cancer endometrial stadiul I, tip I, incorporate în parafină, cercetatorii au descoperit ca 17,7% din exemplare au fost pozitive pentru L1CAM și că, în timpul unei urmariri mediane de 5,3 ani, ratele de recidivă au fost 51,4 % din cazurile L1CAM pozitive, în comparație cu doar 2,9% din cazurile L1CAM negative. Supraviețuirea globală mediană a fost de 8,9 ani, la pacientele cu tumori-L1CAM pozitive, în timp ce valoarea mediana a supravietuirii nu a fost atinsă la pacientele L1CAM negative. In cadrul studiului, L1CAM a avut sensibilitate de 0,74 pentru recurență și 0,77 pentru deces și specificitatea de 0,91 și 0,89, respectiv. Aceste date sugerează că L1CAM este cel mai bun factor de prognostic în cancerul endometrial stadiul I, tip I publicat pana in prezent.

9. Statutul receptorilor hormonali

Receptorii progesteronici și estrogenici, evaluați fie prin metode biochimice sau imunohistochimice, sunt inclusi, dacă este posibil, la evaluarea pacientelor cu cancer stadiul I și stadiul II

Un raport a constatat că nivelurile receptorilor progesteronici reprezintă cel mai important indicator prognostic al supraviețuirii la 3 ani în stadiile clinice I și II. Pacientele cu niveluri de receptori  progesteronici de peste 100 fm au avut o supraviețuire fără boală la 3 ani (DFS) de 93%, comparativ cu un DFS de 36% pentru un nivel mai mic de 100 fm. După ajustarea nivelurilor receptorilor progesteronici, numai implicarea cervicală și citologia peritoneală au fost variabile prognostice semnificative.

Alte rapoarte confirmă importanța statusului receptorilor hormonali ca factor prognostic independent. În plus, s-a arătat că colorarea imunohistochimică a țesutului încorporat în parafină pentru receptorii de estrogen și progesteron se corelează cu gradul și supraviețuirea  FIGO.

Gradul 3 histologic și invazia miometrială profundă la pacientele fără diseminare extrauterină au fost cei mai importanți determinanți ai recurenței.

În acest studiu, frecvența recurenței a crescut considerabil cu următoarele:

– ganglioni pelvini pozitivi

– metastază anexială

– citologie peritoneală pozitivă

– implicarea spatiului capilar

– implicarea istmului sau colului uterin.

– ganglioni periaortici pozitivi (include toate gradele și profunzimea invaziei). Dintre cazurile cu metastaze in ganglionii aortici, 98% au fost la pacientele cu ganglionii pelvini pozitivi, metastaze intra-abdominale sau invazia tumorală a 1/3 exterioara a miometrului.

Atunci când singura dovadă a diseminarii extrauterine este citologia peritoneală pozitivă, influența asupra rezultatului este neclară. Valoarea terapiei îndreptate spre această constatare citologică nu este bine fondată și unele date sunt contradictorii.  Deși colectarea de specimene de citologie este încă recomandata, un rezultat pozitiv nu suprastadializeaza cancerul. Implicarea spațiului capilar-limfatic pe examinarea histopatologică se corelează cu diseminarea extrauterină și ganglionara a tumorii.

Grup Prognostic	Caracteristicile pacientului	Risc de invazie ganglionara
A	Tumori Grad 1 care implica numai endometrul	< 5%
	Nu sunt dovezi de diseminare intraperitoneala
B	Tumori Grad 2–3	5%–9% ganglioni pelvini
	Invazia < 50% din miometru
	Nu exista diseminare  intraperitoneala	4% ganglioni periaortici
C	Invazie musculara profunda	20%–60% ganglioni pelvini
	Tumori high-grade Diseminare intraperitoneala	10%–30% ganglioni periaortici

Alți factori care prezic prognostic prost includ următoarele:

– O fracție inalta de celule în fază S .

– Aneuploidie.

– absența PTEN.

– statusul mutației PIK3CA.

– status mutațional p53.

– supraexpresia Her-2/neu(supraexprimarea oncogenei Her-2/neu a fost asociată cu un prognostic prost in general).

Supravieţuirea  la 5 ani:
90%  pentru stadiul I,
75% pentru stadiul II,
50% pentru stadiul III
10% pentru stadiul IV.

Se recomandă examen clinic abdominal şi pelvin la 3 luni în primii 2 ani şi la 6 luni în următorii 3 ani. CA 125 este optional.

Se recomandă radiografie pulmonară, CT abdominal, toracic în funcţie de simptomatologie.

Consiliere genetica/testare pentru pacientele < 50 ani si pentru cele cu istoric familial semnificativ de cancer endometrial si/sau cancer colorectal.

Educatia pacientului privind simptomele de recidiva, stil de viata, obezitate, exercitii fizice, intreruperea fumatului si consiliere nutritionala.

-Examenul fizic  la fiecare 3-6 luni 2-3 ani, apoi la 6 luni sau anual

-CA-125 dacă este initial crescut

-Educația pacienților cu privire la simptomele de recurență potențială, stilul de viață, obezitatea, exercițiul fizic, intreruperea fumatului, sănătatea sexuală (inclusiv utilizarea dilatatorului vaginal și lubrifianți /

hidratante), consiliere nutrițională, efectele pe termen lung și tardive ale tratamentului.

-imagistica trebuie să se bazeze pe simptomatologie și preocupare clinică pentru boala metastatică (indicațiile pot include constatări fizice anormale, invazie vaginala, adenopatie sau masa tumorala palpabila, simptome noi pelvine, abdominale sau pulmonare).

-pentru pacientele cu boală stadiul III-IV FIGO tratate,  CT toracic/abdominal/pelvin opțional la fiecare 6 luni pentru primii 3 ani și apoi la fiecare 6-12 luni pentru următorii 2 ani.

– se ia în considerare PET/CT al întregului corp dacă se suspectează metastaze la paciente selectate.

– se ia in considerare repetarea RMN pelvin pentru pacientele cu carcinom endometrial persistent după 6 luni de tratament medical eșuat(la pacientele cu tratament cu menajarea fertilitatii).

RMN și CT sunt realizate cu contrast, cu excepția cazului în care sunt contraindicate. Contrastul nu este necesar pentru screening-ul cu CT toracic.

Pacientele  cu stadiul clinic I și stadiul II al cancerului endometrial au o rata de recurență de aproximativ 15%,

50%-70% din aceste paciente sunt simptomatice. Pentru majoritatea pacientelor, boala recidiveaza în 3 ani de la tratamentul inițial.  Deoarece cele mai multe recidive sunt simptomatice, toate pacientele trebuie să primească informații verbale și scrise cu privire la simptomele bolii recurente.

Pacientele cu sângerări (vaginale, vezicale sau rectale), scăderea apetitului alimentar, scăderea în greutate, durerea (în pelvis, abdomen, șold sau spate), tuse, dificultăți de respirație și tumefieri (în abdomen sau picioare) trebuie să li se facă o evaluare rapidă și să nu se întârzie până la programarea următoare. In functie de indicatia clinica, imagistica poate fi utila în detectarea recurenței.

În absența recurentei, supravegherea post-tratament furnizeaza reasigurarea psihosocială și îmbunătățește calitatea vieții pacientelor si familiilor lor. Întreținerea sănătății a fost încorporată în programul de urmărire (de exemplu, determinarea tensiunii arteriale, examinarea sanilor, mamografia daca se indica clinic, testarea pentru hemoragii oculte, imunizări), inclusiv stilul de viață, obezitatea, exercițiile fizice, renunțarea la fumat si consiliere nutrițională.

Pacientele trebuie educate în ceea ce privește sănătatea sexuală, utilizarea dilatatoarelor vaginale, lubrifianți și hidratanți. Alte probleme de sanatate care coexistă adesea la pacientele cu cancer endometrial pot, de asemenea să fie evaluate în timpul urmăririi.

Pacientele cu cancer endometrial stadiul I au un risc scăzut de recurență vaginală asimptomatica (2,6%), în special după brahiterapia adjuvantă și citologia vaginală nu este utila în mod independent pentru detectarea recurențelor la acest grup de paciente.

O recentă revizuire multi-instituțională a examinat utilitatea diferitelor metode de supraveghere la 254 de paciente cu boală de grad înalt, arătând că simptomele au condus la detectarea celor mai multe recidive

(56%), urmate de examen fizic (18%), CT de supraveghere (15%), examen CA-125 (10%) și citologie vaginală (1%).

2-5% din tumorile uterine iau naştere din stroma endometrului şi din miometru. In 2015 a fost estimate un numar de 1600 de sarcoame uterine.

1.Tumori stromale endometriale

  -Sarcom stromal nodal(ESN)

-Sarcomul stromal endometrial de grad scăzut (ESS-LG)-21%

-ESS de grad înalt(ESS-HG)

-Sarcomul uterin nediferențiat (UUS)

2.Leiomosarcomul uterin (uLMS)-63%

Aceste categorii sunt definite prin prezența translocațiilor distincte, precum și a morfologiei tumorale și a prognosticului. Mai exact, fuziunea JAZF1-SUZ12 (fostă JAZF1-JJAZ1) identifică o mare parte a ESN și LG-ESS, în timp ce translocația YWHAE-FAM22 identifică HG-ESS-urile. Ultimele tumori par a avea un prognostic intermediar între LG-ESS și UUS, care nu prezintă nici un model de translocație specific.

3.Alte sarcome mezenchimale rare uterine:

• Adenosarcom
• Rabdomiosarcom

Similară cu a carcinomului uterin.

-revizuire patologica

-imagistica(CT/RMN torace, abdomen, pelvis; sau PET-CT)

-este important de a determina daca este boala localizata la uter sau daca este prezenta boala extrauterina.

Tratament
Daca boala este medical operabila atunci histerectomie totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală (HT cu BSO) este tratamentul de ales pentru sarcoamele uterine. Limfadenectomia este controversata. Sarcoamele uterine high grade tind sa prezinte metastaze hematogene pulmonare. Metastaze in ganglionii limfatici sunt neobisnuite.

Pentru sarcoamele uterine medical inoperabile se recomanda Radioterapie pelvina cu sau fara Brahiterapie si/sau Terapie Sistemica.

Daca nu exista dovezi de boala dupa terapia primara pentru ESS low grade se recomanda observatia.

Terapia hormonala postoperatorie se recomanda pentru stadiile I-IV de ESS(categoria 2A pentru stadiile II-IV si categoria 2B pentru stadiul I).

Radioterapia adjuvanta poate fi adaugata pentru stadiile II-IVA. Radioterapia paliativa se adauga in stadiul IVB.

Terapia hormonală tipică include megestrolul, medroxiprogesteron sau inhibitori de aromatază. Hormonul eliberator de gonadotropină[GnRH] (categoria 2B) este de asemenea, o opțiune.

In 2014, tamoxifenul a fost eliminat din recomandarile NCCN pentru ESS deoarece este contraindicat la femeile diagnosticate cu ESS sau leiomiosarcom uterin(uLMS) cu ER/PR-pozitivi.

Terapia hormonală este de asemenea recomandată pentru ESS care au recidivat sau sunt inoperabile.

Rolul radioterapiei(RT) adjuvante este controversat.

RT postoperatorie de rutina nu se recomanda pentru stadiul I. Pentru stadiile avansate RT adjuvanta postoperatorie se recomanda a fi individualizata pe baza datelor patologice postchirurgicale.

Rolul chimioterapiei adjuvante este de asemenea prost definit; in orice caz, chimioterapia adjuvantă a fost utilizată din cauza riscului ridicat de recadere sistemică.

Având în vedere incertitudinile privind orice tratament adjuvant pentru stadiul I de leiomiosarcom uterin(uLMS) și sarcom endometrial grad ridicat (nediferențiat), după rezecția completa optiunile includ:

Datorita profilului crescut de risc la pacientele cu stadiul II și III complet rezecate de uLMS și sarcomul endometrial de grad înalt (nediferențiat), se consideră că este adecvată chimioterapia adjuvanta și/sau RT.

La pacientele cu rezecție incompletă sau boala metastatică, chimioterapia cu (sau fără) RTpaliativa, este în general recomandata.

Dacă se utilizează chimioterapie, gemcitabina/docetaxel (preferată pentru uLMS) este recomandată pentru sarcomul uterin. Alte regimuri de chimioterapie includ doxorubicină/ifosfamidă, doxorubicină / dacarbazină, gemcitabină/dacarbazină și gemcitabină/vinorelbină.

Doxorubicina este un agent unic activ pentru uLMS și este mai puțin toxic decât regimurile combinate. Alte opțiuni cu un singur agent (categoria 2A dacă nu se specifică altfel) pot fi, de asemenea, considerate pentru boala avansata sau metastatica incluzând dacarbazină, doxorubicină, epirubicină, gemcitabină, ifosfamidă, doxorubicină lipozomală, pazopanib, temozolomidă, vinorelbină (categoria 2B) și docetaxel (categoria 3). Inhibitorii de aromatază pot fi luați în considerare pentru leiomiosarcom uterin care exprima ER/PR.

În 2014, dacarbazina a fost modificată la o recomandare de categoria 2A(din categoria 2B), deoarece dacarbazina a fost utilizată ca standard în mai multe studii de fază II.

În 2016, eribulina și trabectedin au fost incluse în ghiduri ca recomandări din categoria 2A pentru terapia sistemică. Eribulin a fost inclus pe baza rezultatelor unui studiu de fază III care a comparat supraviețuirea

dupa eribulin și dacarbazină la 452 de pacienți cu leiomicosarcom sau sarcom adipocitar avansat.

Supraviețuirea globală medie a fost 13,5 luni și 11,5 luni pentru eribulin și, respectiv, dacarbazină. Datele au indicat, de asemenea, că trabectedin poate fi util la pacientele care au epuizat chimioterapia standard.

Datele recente au evidențiat un beneficiu pe PFS de 2,7 luni comparativ cu dacarbazina în liposarcomul  sau leiomiosarcomul metastatic care au evoluat după terapia pe bază de antraciclină. După ce FDA l-a aprobat în 2015, trabectedin a fost adăugat ca opțiune terapeutica pentru leiomiosarcom uterin inoperabil sau metastatic anterior tratat cu o schemă care conține antracicline.

Megestrol (Megace®) 160 PO zilnic; doza variaza intre  40-320 mg  continuu

Medroxyprogesterone (Provera®) 200 PO zilnic; doza variaza intre 200-400 mg/zi. Doze mai mari de 200mg se administreaza divizat in 2 doze, in mod continuu.

2. Tamoxifen 20 mg/zi; doza variaza intre 10-40 mg/zi; dozele mai mari de 20 mg se administreaza divizat in 2 doze.

3.Inhibitori de aromataza la femeile in postmenopauza cu contraindicatie la tamoxifen

Anastrozole 1 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie. sau

Letrozole 2.5 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie. sau

Exemestane 25 mg PO zilnic, pana la aparitia semnelor de progresie.

Chimioterapia 
Cele mai active citostatice sunt Cisplatinul, Ifosfamidă şi Doxorubicină.

   1.Cisplatin 100 mg/m2/zi, i.v ziua 1
   Ifosfamidă 1,5g/m2/zi, i.v zilele 1-5
Se repetă la 21 de zile x 6 cicluri.

2. Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua 1
   Gemcitabina  800mg/m2 iv, ziua 1
   Se repetă la 21 de zile x 6 cicluri.

3. Doxorubicina 60-75 mg/m2 la 3 saptamani x 6 cicluri

4. Dacarbazina 200 mg/m2 zilele 1-5, la 3 saptamani x 6 cicluri

5. Cisplatin 50-100 mg/m2 IV in 30 de minute cu hidratare viguroasă; se repeta la 3 saptamani x 6 cicluri.

6. Ifosfamida 1,5 mg/m2 zilele 1-5, plus Mesna in doza echivalenta, repeta la 3 saptamani x 6 cicluri

      7.Pazopanib(Votrient) Doza administrata este de 800 mg(4 tablete) odata pe zi cu 1 h inainte de masa sau la 2 ore dupa masa. Nu se zdrobeste tableta. Daca s-a omis o doza nu se ia o noua tableta daca nu au trecut 12 ore de la ultima administrare. In caz de insuficineta hepatica moderata doza se reduce la 200 mg odata pe zi. Nu se recomanda la pacientii cu insuficienta hepatica severa

      8.Eribulin(HALAVEN) Fiecare flacon a 2 ml conţine eribulin (sub formă de mesilat) 0,88 mg.  Doza recomandată de eribulin sub formă de soluţie este de 1,23 mg/m2 (echivalent cu mesilat de eribulin 1,4 mg/m2 ); acesta trebuie administrat intravenos, în decurs de 2 până la 5 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

    9.Trabectidina (Yondelis flacoane cu 0,25 mg sau 1 mg). Doza recomandată este de 1,5 mg/m2, administrat prin perfuzie intravenoasă cu durata de 24 ore, cu o pauză de trei săptămâni între ciclurile de tratament.

Supravieţuirea este:
< 50% pentru stadiul I,
10% pentru stadiul II
0%  în stadiul III
0%  în stadiul IV

-istoric si examen clinic la 3 luni timp de 2 ani, apoi la 6-12 luni

-imagistica:

• CT torace/abdominal/pelvin la fiecare 6 luni pentru primii 3 ani și apoi la fiecare 6-12 luni pentru următorii 2 ani. În funcție de gradul histologic și stadiul inițial, se ia în considerare imagistica bianuala după aceea până la încă 5 ani.
• RMN abdominal/pelvin și CT torace optional, fără contrast la fiecare 6 luni pentru primii 3 ani și apoi la fiecare 6-12 luni pentru următorii 2 ani. În funcție de istoric, grad și stadiu inițial, se ia în considerare imagistica bi-anual ulterior, până la inca 5 ani.
• Se ia in considerare PET/CT general dacă se suspectează metastaze la paciente selectate.
• Imagistica trebuie să se bazeze pe simptomatologie și preocupare clinică pentru boala metastatică.

-Educația pacientelor cu privire la simptomele potențiale de recurența, stilul de viață, obezitatea,

exercițiu fizic, nutriție, sanatate sexuală (inclusiv utilizarea dilatatorului vaginal și lubrifianți/hidratanti), intreruperea fumatului, consiliere nutrițională, efectele pe termen lung și efectele târdive ale tratamentului.