Cancerul de Corp Uterin

Epidemiologie
Este important  faptul că neoplasmul endometrului este detectat incipient în cursul evoluţiei, cu cel puţin  75% din cazurile noi limitate la uter la evaluarea clinică.

Aproximativ 54. 870 de cazuri noi de cancer endometrial sunt de asteptat sa fi fost diagnosticate în 2015  in SUA(3,3% din toate cazurile noi de cancer din SUA); dintre aceste femei, aproximativ 10. 170 vor muri de aceasta boala (1,7% din totalul deceselor de cancer). Pe baza datelor din 2010-2012, aproximativ 2,8% dintre femei vor fi diagnosticate cu cancer endometrial in timpul vietii lor.

Cancerul endometrului este cea mai frecventa malignitate ginecologica si justifica 6% din taote cancerele la femei. Pentru a detecta cancerul uterin, este obligatorie o tehnica care sa poata preleva tesut endometrial. Frotiul Babes Papanicolaou nu este un test de siguranta in cancerul endometrial, desi un studiu retrospectiv a gasit o corelatie puternica intre citologia cervicala pozitiva si boala cu risc crescut ( tumora high-grade, invazie miometriala profunda) ca si un risc crescut  de boala ganglionara.

Datele cele mai recente SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) de la cazurile inregistrate intre 2008-2012 relevă o incidență totală ajustată în funcție de vârstă de 25,1 cazuri la 100.000 de femei. Incidența la femeile de culoare alba este de 25,8 cazuri la 100.000 comparativ cu până la 24,0 cazuri la 100.000 la femeile de culoare.

Mortalitatea este mai mare la femei de culoare (7,7 decese la 100.000) decât la femeile de culoare alba (4,1 decese la 100.000). Femeile din Asia / Pacific au cea mai mică mortalitate (2,8% decese la 100.000) dintre toate rasele.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul corpului uterin in anul 2012 a fost de 8,5/100.000 femei, reprezentand 4,3 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul corpului uterin pentru anul 2012 a fost de 1,7/100.000 populatie, reprezentand 1,9 % din toate decesele prin cancer.
Factori de risc

Factori de risc epidemiologici multipli au fost identificati la pacientele  cu adenocarcinom de endometru.

Obezitatea creste riscul de a dezvolta cancer endometrial, iar unele date sugerează că o creștere de 2 până la 3 ori a riscului apare dacă un individ este mai mare cu 50 lb {aproximativ 22 kg(1 lb=0,453g)} decât greutatea ideală pentru acea persoană.

Nuliparitatea crește, de asemenea, riscul de 2 până la 3 ori mai mare în comparație cu paritatea.

O individa care a avut o menopauză târzie ( vârsta> 52 ani) pare a avea un risc crescut.

Estrogenul necontracarat fie ca terapie de substituție sau endogen produs (de exemplu, tumora cu celule granuloase, boala ovarului polichistic), creste riscul de cancer endometrial de mai multe ori.

Obezitatea este cunoscuta pentru creșterea estrogenilor endogeni, deoarece prezența grăsimii pare a fi responsabilă pentru conversia androstendionei la compusi de estrogen cu o viteză mult mai mare decât în cazul în care grăsimea nu este prezenta.

Anovulația, care poate fi secundara estrogenilor necontracarati, de asemenea, pare să contribuie la această situație.

Cel mai utilizat medicament împotriva cancerului de san este tamoxifenul, iar acest medicament( a fost sugerat de unele studii)  determina o incidență crescută a adenocarcinomului de endometru. Aceste date au fost obținute din analizele retrospective, în care adenocarcinomul endometrului nu a fost un punct final în mai multe studii prospective randomizate, care au evaluat rolul tamoxifenului, la pacientele cu cancer de san.

Un studiu care a utilizat baza de date SEER indică faptul că, atunci când factorii intricati asociati au fost corectati, riscul de cancer endometrial nu pare a fi crescut la pacientele care au luat tamoxifen.  Acest studiu este foarte linistitor, deoarece potențialul ca un număr mai mare de femei sa ia tamoxifen devine evident, mai ales ca tamoxifenul in scop profilactic a fost recomandat pentru femeile cu risc ridicat.

Spre deosebire de tamoxifen, date în creștere indică faptul că utilizarea contraceptivelor orale combinate (OC) scade riscul de a dezvolta cancer endometrial.

Mai multe studii au observat că femeile care folosesc contraceptive orale combinate, la un moment dat, au un risc relativ de 0,5 de a dezvolta cancer endometrial, comparativ cu femeile care nu au folosit. Această protecție se produce la femeile care au folosit contraceptive orale combinate timp de cel puțin 12 luni, iar protecția continuă timp de cel puțin 10 ani după utilizare OC. Protecția este cel mai notabil pentru femei nulipare.

Fumatul aparent scade riscul de a dezvolta cancer endometrial. Efectele fumatului sunt legate de greutatea corporală. Femeile mai grase care fumeaza au cea mai mare reducere a riscului.

Femeile care fumeaza sunt cunoscute ca au menopauza cu 1-2 ani mai devreme decat femeile care nu fumeaza.

Cu toate ca fumatul reduce aparent riscul de a dezvolta stadii incipiente de cancer endometrial, acest avantaj este puternic contrabalansat de riscul crescut de cancer pulmonar si alte probleme majore de sanatate asociate cu fumatul.

Anumite afecțiuni medicale asociate au fost găsite ca ar crește incidența cancerului endometrial. Cancerele de san, colon si cancerul ovarian sunt observate frecvent la femeile cu cancer endometrial.

Datele sugereaza ca femeile care au avut cancer de san au un risc de 2 până la 3 ori mai mare de a dezvolta ulterior cancer endometrial.

Femeile care au cancer de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC), par să aibă un risc semnificativ crescut de a dezvolta cancer endometrial. Femeile cu HNPCC justifica doar 2-10% din toate cazurile de cancer de colon la femei, dar aproximativ 5% din toate cazurile de cancer endometrial apar la femei cu acest factor de risc. Aceste femei au un risc pe viata de 22-50% de a dezvolta cancer endometrial, iar boala tinde să aibă loc la o vârstă mai tânără (aproximativ 15 ani mai devreme). Cel mai mare risc de a dezvolta cancer endometrial la femeile cu HNPCC are loc la vârsta de 40-60 de ani, timp în care riscul absolut este mai mare de 1% pe an.

În prezent, nu există date care sa indice faptul că screening-ul anual al femeilor cu HNPCC va detecta cancerul endometrial, într-un stadiu suficient de devreme pentru a imbunatati supravietuirea, comparativ cu cele al caror diagnostic se face atunci când apar simptomele. Cu toate acestea, din cauza riscului ridicat de cancer endometrial la aceste persoane și din cauza naturii potențiale a acestei boli de pune viața în pericol, pacientele cu HNPCC trebuie sa fie informate despre aceasta și screening-ul este cu siguranță sugerat.  In conformitate cu orientarile American Cancer Society, femeilor cu HNPCC trebuie să li se ofere screening-ul cu o biopsie endometriala de la varsta de 35 de ani.

Bjorge și colaboratorii au descoperit ca sindromul metabolic este asociat cu un risc crescut de carcinom endometrial si cancer de corp uterin fatal. În special la femeile cu un indice de masa corporala mare, asociația pare să depășească riscul conferit doar de obezitate.

Persoanele cu un istoric familial de cancer endometrial par a avea un risc crescut.

8. Diabetul zaharat
Adenocarcinomul endometrial apare in timpul anilor de reproducere  si de menopauza.

Varsta medie a femeilor cu boli maligne este de 70 de ani; majoritatea pacientelor sunt în vârstă de 65-74 de ani.  Aproximativ  5% dintre femeile mai tinere de 40 de ani au adenocarcinom, iar 20-25% dintre femei sunt diagnosticate inainte de menopauza.

La un moment dat, o caracteristică fenotipică clasică a fost gândita să existe pentru o femeie care ar dezvolta cancer endometrial. Acest fenotip a inclus paciente care au fost obeze, nulipare și anovulatoare în majoritatea cazurilor. Mai recent, existenta a 2 tipuri patogene de cancer endometrial, a fost sustinuta.

Primul tip apare la femeile care se încadrează în categoria clasică. Aceste femei sunt obeze si au hiperlipidemie, semne de hiperestrogenism, hemoragii uterine, infertilitate si debut tardiv al menopauzei. Ele pot avea hiperplazie de ovar și endometru. Acesti paciente tind sa fie albe, obeze, nulipare si au cancer bine diferentiat  invaziv superficial, care sunt sensibile la progesteron. Ele au un prognostic foarte favorabil, iar boala extrauterină este neobișnuita în acest grup de paciente. Din fericire, cele mai multe femei cu cancer endometrial sunt în această categorie.

Al doilea tip apare la femeile care nu au nici una dintre stările de boală prezente în tipul clasic. Aceste persoane tind sa aiba tumori slab diferentiate, invazia miometrială profundă, un grad ridicat de metastaze la nivelul ganglionilor limfatici si alte sedii, scăderea sensibilității la progestine si un prognostic nefavorabil. Acesti paciente tind sa fie subtiri, multipare si afro-americane.

Adenocarcinomul endometrioid este cel mai frecvent subtip histopatologic. O componentă scuamoasa, fie benigna (adenocantom) sau maligna (adenoscuamoasa), nu afectează prognosticul, dar gradul componentei adeno afectează prognosticul. Histotipul papilar-seros si cu celule clare confera un prognostic nefavorabil, dar sunt mai puțin frecvente în comparație cu adenocarcinomul. Carcinoamele secretorii sunt cancerele care apar cel mai rar si sunt asociate cu un prognostic bun.

Mai multe date recente sugerează că tumorile mulleriene mixte, crezute inițial a fi un sarcom sunt în realitate de origine epiteliala și ar trebui să fie incluse aici si nu ca un sarcom primar.

I. Tumori epiteliale: 90% 
1). Adenocarcinoame  -67%
2). Adenoacantom- 10,3%               – evoluţie favorabilă
3). Carcinom adenoscuamos 12,6% – evoluţie agresivă
4). Carcinom cu celule clare <1%     – evoluţie agresivă
5). Carcinom scuamos                      – evoluţie agresivă
6). Carcinom seros papilar – 10%     – evoluţie agresivă
7). Carcinom endometrioid papilar
II. Tumori mezenchimale     5% – leiomiosarcoame
III. Tumori mixte                   3% – adenosarcoame
IV. Tumori secundare           2% – metastaze
– extensie directă de la col, ovar, colon

Evaluarea patologica include:

-Uter:

–          Raportul  profunzimea invaziei miometriale / stromale fata de grosimea miometriala

–           implicarea glandulară sau stromala a colului

–          Marimea tumorala

–          Localizarea tumorii (fundul uterin vs. segmentul uterin inferior / colul uterin)

–          Subtipul histologic cu grading

–          Invazia spatiului limfovascular

–          Considera screening cu IHC si MSI pentru mutatii ale genei de reparare gresita moștenită

la pacientele <50 ani și cele cu un istoric familial semnificativ de cancer endometrial si / sau cancer colorectal și / sau trasaturi de risc patologice selectate pentru a identifica sindroamele de cancer familial , cum ar fi sindromul Lynch / Sindromul / HNPCC

-tubele falopius/ovarele

-citologie peritoneala

-ganglionii(cand sunt rezecati)

– nivelul ganglionilor implicati (de exemplu, pelvin, iliacă comun, para-aortică)

Semne şi simptome: Scurgeri vaginale anormale, scurgere vaginală la femeile în postmenopauză sau cicluri menstruale abundente, prelungite, mărirea uterului.

In trecut, a fost raportată utilizarea crescută a ecografiei vaginale pentru a evalua banda endometriala.

Unii cercetători cred că acest lucru ar trebui sa fie prima procedura de diagnosticare, deoarece ultrasonografia vaginala este mai putin invaziva decat biopsia endometriala.

Una dintre dificultatile prin utilizarea benzii endometriale drept criteriu pentru teste de diagnostic suplimentare (de exemplu, biopsia endometriala) este faptul că mai multe condiții pot fi prezente, care sa determine o citire falsa a benzii endometriale. Acest lucru este valabil mai ales la o pacienta care ar putea avea un polip endometrial, este obeza sau cu diabet zaharat, sau care a luat tamoxifen.

În cazul în care este present un endometru îngroșat, se obține o hidroultrasonograma pentru a vă asigura ca nu este prezent un rezultat fals-pozitiv.  Aceasta se realizează prin plasarea unui volum mic de ser fiziologic în cavitatea endometrială și apoi repetarea ultrasonografiei vaginale.

În multe cazuri în care ultrasonografia vaginala inițială, arată o grosime endometriala semnificativă, o ultrasonografie poate ajuta la diferențierea altei patologii de adevărata ingrosare a endometrului.

O altă problemă care apare este că grosimea endometrului poate varia considerabil în funcție de diferiți factori. Grosimea endometrului depinde de faptul, dacă pacienta este  sau nu obeza sau cu diabet zaharat, daca ea este in premenopauză sau postmenopauză (și pentru cât timp), dacă ea este pe terapie de substituție hormonală și dacă terapia include estrogeni în monoterapie sau estrogen plus progesteron. În prezent, nu exista ghiduri general acceptate pentru fiecare dintre aceste diferite scenarii clinice.

Cu toate că dilatarea și chiuretajul fractionat a fost istoric procedura de diagnostic definitiv pentru a elimina cancerul endometrial, in practica actuala biopsia endometriala ca o procedura de cabinet este rapida, bine tolerata și destul de sensibila pentru stabilirea diagnosticului.

În cazul în care patologia endometrului nu este prezenta pe specimenul de biopsie, iar pacienta nu are o sângerare suplimentară, nici un test de diagnostic suplimentar nu trebuie să fie efectuat.

Dacă pacienta continuă să fie simptomatica, evaluarea suplimentara a cavității endometriale este necesară.

O altă procedură de diagnosticare, care a fost susținută de unii ca fiind o modalitate și mai precisă de determinare a statutusului endometrul este biopsia directionata histeroscopic; cu toate acestea, studiile au arătat că atunci când rezultatele histopatologice sunt comparate, atat rezultate fals-pozitive cat și fals-negative pot fi notate cu ajutorul acestei tehnici.

Pentru stadializare se recomandă: 
– istoric, examen clinic complet,
– hemoleucogramă,

– biopsie endometriala

– radiografie pulmonara
– examen sumar urină, uree, creatinină, glicemie, teste hepatice,

– Considera consiliere genetica /testare pentru pacientele < 50 ani si pentru cele cu istoric familial semnificativ de cancer endometrial si/sau cancer colorectal

-Ca 125(optional)

-MRI/CT/PET daca este clinic indicat

1.      Sângerări la nivelul tractului genital inferior se pot produce din colul uterin, vulva sau vagin. În cazul în care sângerarea se datorează neoplasmului, inspecția macroscopica ajută la identificarea  acestei leziuni. În cazul în care constatările examenului citologic de col uterin sunt anormale si nu sunt identificate leziuni macroscopice, o evaluare suplimentară trebuie efectuată.

2.      Modificări atrofice în vagin poate duce la sângerare, în special postcoit. Sangerarea din uter se poate datora numeroaselor  tipuri de leziuni benigne (de exemplu, polipi, endometrita) sau de la terapia de substituție hormonală.

3.      Sângerări neregulate în post-menopauză ignorate ar putea duce la o intarziere in diagnostic si tratament, care ar putea avea un impact pe supravietuire.

Diagnostic şi stadializare
AJCC TNM  Cancer Staging, Seventh Edition (2010)
Stadiul I – (75% )-Tumoră limitată la corpul uterin
Stadiul I A (T1a) – Tumoră limitată la endometru sau tumora invadează < 1/2  din miometru
Stadiul I B (T1b) – Tumoră limitată la endometru sau tumora invadează ≥ 1/2  din miometru
Stadiul II – 11% – Tumora invadează tesutul conjunctiv stromal al colului uterin dar nu depăşeşte uterul
Stadiul III  – 11%: Tumora se extinde în afara uterului dar nu în afara pelvisului
Stadiul III A (T3a) – Tumora invadează seroasa şi/sau anexa (extensie directa sau metastaze)  *
Stadiul III B (T3b) – Tumora invadează vaginul( extensie directa sau metastaze)  *
Stadiul III C1 (T1-3 N1) – Metastaze ganglionare pelvine

Stadiul III C2 (T1-3 N2) – Metastaze ganglionare paraaortice plus/minus metastaze ganglionare pelvine
Stadiul IV – 3% – Cancerul se extinde în afara pelvisului sau invadează vezica sau
mucoasa rectală.
Stadiul IVA (T4) –  Tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau/şi intestinale.
Stadiul IVB (M1) – Metastaze la distanţă incluzând adenopatii intraabdominale şi/sau inghinale.

N1 – Metastaze ganglionare pelvine

N2 – Metastaze ganglionare paraaortice plus/minus metastaze ganglionare pelvine

M1-metastaze la distanta(include metastaze in ganglionii limfatici inghinali, boala intraperitoneala, pulmonare, hepatice sau osoase. Se exclud metastazele in ganglionii limfatici paraaortici, vaginale, seroasa pelvina sau anexiale).

*  citologie pozitivă trebuie să fie raportata separat, fără a schimba stadiul.

– histerectomie totala si salpingo-ovarectomie  bilaterala(TH / BSO) este principalul tratament al cancerului endometrial aprent limitat la uter, cu excepția cazului in care pacientele sunt interesate și sunt candidate pentru opțiuni care menajeaza fertilitatea. Multe paciente cu carcinom endometrial local avansat sunt, de asemenea, candidate pentru TH / BSO.

– histerectomie si anexectomie pot fi realizate prin laparotomie, vaginal sau prin tehnici minim invazive, cum ar fi laparoscopie sau chirurgia robotica.

– Evaluarea vizuală a peritoneului, peritoneului diafragmatic și suprafețele seroase cu biopsie din orice leziuni suspecte este importanta pentru a exclude boala extrauterină.

– desi citologia peritoneală nu afectează stadializarea,  FIGO și AJCC continuă să recomande ca acesta să fie obținuta și raportata.

– biopsia omentului este frecvent efectuata in tumorile cu carcinom seros, carcinomul cu celule clare sau histologie de carcinosarcom.

– Excizia ganglionilor limfatici suspecti sau mariti din regiunile pelvine sau paraaortice este importantă pentru a exclude metastazele ganglionare.

– disecția ganglionilor limfatici pelvini cu evaluarea patologică este o parte importanta a stadializării chirurgicale pentru cancerele endometriale limitate la uter, deoarece aceasta poate identifica informații importante de prognostic care poate modifica deciziile de tratament.

– ganglionii limfatici pelvini, iliaci extern, iliaci intern, obturatorii și iliaci comuni sunt frecvent îndepărtati  în scopul stadializarii.

– evaluarea ganglionilor para-aortici din regiunile inframezenterice și infrarenal poate fi, de asemenea, utilizata pentru stadializarea tumorilor cu risc ridicat, cum ar leziuni profund invazive, de grad histologic înalt și tumori de carcinom seros, carcinomul cu celule clare sau caracteristici de carcinosarcom.

-cartagrafierea  nodulului limfatic santinelă(SLN) poate fi luata în considerare (categoria 3), la paciente selecționate.

– Unele paciente nu pot fi candidate pentru disecția ganglionilor limfatici.

Indicaţie terapeutică
Hiperplazia adenomatoasă atipică (boală premalignă)
La femeile în postmenopauză şi perimenopauză se recomandă histerectomia.
La femeile în premenopauză se recomandă terapia progestaţională ciclică. Dacă după 3 luni de terapie progestaţională persistă leziunile premaligne se practica histerectomie
Stadiul I 
Se recomandă histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală
La pacientele cu factori de risc pentru boală ocultă diseminată se practică stadializare chirurgicală.
Factori de risc  pentru boala ocultă:
– grad histologic G2, G3
– tipuri histologice variante: carcinom papilar seros, carcinom papilar endometrioid, carcinom cu celule clare
– G1 cu invazia miometrului > 50%  şi a colului

-invazie spatiului limfovascular

-tumora > 2 cm

Stadializarea chirurgicală se focalizează pe 2 zone: cavitatea peritoneală şi ganglionii limfatici retroperitoneali. Constă în inspecţia atentă vizuală şi palpatorie, cu biopsia zonelor anormale ale peritoneului sau seroaselor. În absenţa unei diseminări evidente macroscopic se efectuează biopsii multiple (la întâmplare) peritoneale. Se iau probe citologice şi histologice din diafragm. Se înlătură  o porţiune din diafragm. Se efectuează o limfadenectomie selectivă şi sistematică a ganglionilor pelvini şi paraaortici. Scopul primar al stadializării chirurgicale este de a furniza o evaluare exactă a extensiei bolii în momentul iniţierii tratamentului.

Deciziile cu privire la posibilitatea de a efectua limfadenectomie și dacă este făcuta, in ce măsură se poate face pe baza constatărilor preoperator și intraoperator. Criteriile sugerate ca fiind cu risc scăzut pentru metastaze ganglionare sunt:

1). mai puțin de 50% invazie miometriala ;

2). tumoră mai mică de 2 cm; și

3). bine sau moderat diferențiat histologic.

Pe scurt, limfadenectomia  identifica pacientele care necesită tratament adjuvant cu RT și / sau chimioterapie. Limfadenectomia este contraindicata la pacientele cu sarcom uterin.

Pentru pacientele cu boală limitată la uter stadiul I, fără factori de risc pentru boală ocultă (G1, invazia superficială a miometrului) tratamentul recomandat este histerectomia totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală.
Pacientele cu factori de risc prezenţi au o incidenţă a bolii recurente de 25%-40% şi necesită terapie adjuvantă, postoperatorie.
Radioterapia pelvină  postoperator se indică la pacientele cu factori de risc pentru recidivă locală:
a) carcinoamele mucinoase, papilar seroase, papilar endometriale,
b) invazia miometrului  mai mult de 50% sau invazia stromei cervicale
c) invazia limfovasculară
d) invazia ganglionilor limfatici
e) invazia întregii cavităţi uterine
Doza totală de iradiere este de 40–50 Gy la întreg pelvisul.

1. Stadiul IA(< 50% invazie miometriala):

           a. Factori de risc adversi absenti:  – G1→observatie

                                                                  – G2-G3→Observatie sau Brahiterapie vaginala

           b. Factori de risc prezenti: – G1→Observatie sau Brahiterapie vaginala

                                                      – G2-G3→ Observatie sau Brahiterapie vaginala si/sau EBRT

 2. Stadiul IB( ≥ 50% invazie miometriala):

           a. Factori de risc adversi absenti:  – G1-G2→observatie sau brahiterapie vaginala

                                                                  -G3→Brahiterapie vaginala si/sau EBRT sau Observatie

           b. Factori de risc prezenti: – G1-G2→ Observatie sau Brahiterapie vaginala si/sau EBRT

                                                      -G3→ EBRT si/sau brahiterapie vaginala ±Chimioterapie

3.Stadiul II(stadializat chirurgical): – G1-G2→Brahiterapie vaginala si/sau EBRT

                                                           – G3→   EBRT±brahiterapie vaginala±chimioterapie(categoria 2 pentru CHT)

4. Stadiul IIIA(stadializat chirurgical):   – Chimioterapie ±RT sau

                                                                 – RT±Chimioterapie sau

                                                                 – EBRT±brahiterapie vaginala

5.Stadiul III(stadializat chirurgical):-  Chimioterapie si/sau Radioterapie

6.Stadiul IV(stadializat chirurgical):-  Chimioterapie ± Radioterapie

Radioterapie primară
Deşi tratamentul chirurgical este tratamentul principal al carcinomului endometrial, radioterapia este de asemenea un tratament eficient pentru pacientele cu afecţiuni medicale inoperabile sau care au boală nerezecabilă.

Pentru pacientele cu cancer uterin stadiul I şi stadiul II tratate numai cu   radioterapie s-au raportat rate de supravieţuire de 75%- 85% şi rate ale recidivei locale de 10% -20%. La pacientele cu tumori papilar serosae, rata de supravieţuire a fost de 43% şi nu a fost diferită de cea obţinută numai prin histerectomie.

La pacientele cu tumori cu G1, G2, tumori care nu măresc uterul  se recomandă tratament numai cu iradiere intracavitară.
La pacientele cu tumori ce măresc cavitatea uterină, invazia colului sau G3 se recomandă radioterapie pelvină şi apoi iradiere intracavitară.

  Stadiul II 
a).La pacientele cu stadiul II la care nu există contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală se practică histerectomie radicală cu salpingo-ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie pelvină.
Dacă există metastaze ganglionare pelvine sau invazie parametrială ocultă se practică iradierea întregului pelvis cu 50 Gy asociat cu brahiterapie la 4-6 săptămâni de la operaţie.
Dacă nu există invazie ganglionară sau parametrială se efectuează numai iradiere intracavitară datorită riscului de recidivă locală.

b).La pacientele stadiul II (cu extensie cervicală extinsă) care nu  sunt candidate  pentru histerectomie extensivă se efectuează radioterapia întregului pelvis cu 50 Gy. Dacă există  invazie mare a colului se adaugă şi iradiere intracavitară. La 4-6 săptămâni de la iradiere se practică histerectomie simplă.

Stadiul III.
Stadiul IIIA şi IIIC în care există metastaze ovariene sau ganglionare se recomandă histerectomie abdominală totală, salpingo-ooforectomie bilaterală cu limfadenectomie periaortică şi pelvină. Se adaugă omentectomie atunci când există metastaze intraperitoneale sau anexiale. După intervenţie la 4-6 săptămâni se efectuează radioterapia întregului pelvis.

În stadiul IIIB prin metastaze vaginale se recomandă iradierea externă a întregului pelvis şi iradiere intracavitară până la o doză totală de 7000-8000 cGy în punctul A şi 5000-6000 cGy în punctul B.

Stadiul IV – Tratamentul în acest stadiu are rol paliativ deşi unii pacienţii cu stadiul IVa (invazia vezicii şi a rectului) pot fi vindecaţi.
Stadiul IVA. Se recomandă radioterapia întregului pelvis cu o doză totală de 4500-5000 cGy şi iradiere intracavitară acolo unde este posibil tehnic.

După terminarea iradierii acolo unde tehnic este posibil, sângerarea şi infecţia persistă se practică histerectomie totală cu salpingooforectomie bilaterală.
Stadiul IVB. Se recomandă iradierea externă a întregului pelvis cu o doză totală de 4500- 5000 cGy.
Se asociază chimioterapie cu agenţi hormonali  sau agenţi citostatici. Acolo unde este tehnic posibil, persistă sângerarea sau infecţia în pelvis se recomandă histerectomie totală abdominală cu salpingooforectomie bilaterală.

Tratamentul cancerului endometrului numai prin Radioterapie
Rezultatele postradioterapie sunt mai slabe decât cele după tratament chirurgical sau tratament combinat radioterapie asociată cu tratament chirurgical.

Radioterapia izolată trebuie rezervată pentru pacientele cu risc medical crescut şi pentru cele cu tumori pelvine extinse ce nu se pot opera.
Supravieţuirea la 5 ani a fost pentru stadiul I de 69%, pentru stadiul II de 47% şi 18% pentru stadiul III.

Pacientele cu boala limitata la uter, grading 3, cu invazie profunda, FIGO stadiul IB, au un

prognostic relativ prost. In ciuda terapiei adjuvante cu RT pelvina un număr semnificativ de paciente continua sa aiba un risc apreciabil de metastaze la distanta.  De aceea adaugarea de chimioterapie la RT adjuvanta poate furniza un beneficiu terapeutic adaugat (de exemplu, scăderea metatstazelor la distanta). Studiile au evaluat rolul chimioterapiei in boala limitata la uter cu factori de risc crescut. PFS este imbunatatit cu Chimioterapia /RT secventiala adjuvanta.

Cu toate acestea, panelul NCCN crede ca chimioterapia adjuvanta in aceasta situatie este o recomandare de categoria  2B deoarece nu exista un avantaj pe supravietuire.

Există un consens asupra faptului că pacientele cu boala documentata extrauterină

au un risc crescut de recurență și au nevoie de tratament adjuvant; cu toate acestea, forma optima de tratament adjuvant nu a fost încă determinata. Pacientele cu boala extrauterină limitata la ganglionii limfatici sau anexe pot fi tratati numai cu RT pelvina sau pe camp extins. Cu toate acestea, chimioterapia este considerată ca fundament al tratamentului adjuvant pentru pacientele cu boală extrauterină.

Este  indicată în boala recidivantă sau metastatică.
a) La pacientele cu G1 şi receptori progesteronici pozitivi(+) se recomandă terapie hormonală (rată de răspuns 40%)
b)La pacientele cu G2, G3 şi receptori progesteronici negativi(-) se recomandă chimioterapie.
Megace (Megestrol acetat) 80-160mg/zi a produs răspunsuri obiective între 15-40% la pacientele cu tumori bine diferenţiate (G1) cu metastaze numai în plămâni şi cu un interval lung fără semne de boală de la terminarea tratamentul iniţial.
Majoritatea pacientelor cu boală avansată şi recidivată au tumori anaplazice cu absenţa RE şi RP şi care nu răspund la terapia hormonală.
Pentru pacientele, asimptomatice, cu metastaze diseminate positive pentru receptorii hormonali, cu  grading G1, optiunile includ hormonoterapia urmata de chimioterapie in caz de progresie. Pentru pacientele simptomatice, cu grading mare(G3), cu metastaze de volum mare pot fi tratate cu chmioterapie cu sau fără RT paliativa. Pentru progresia persistenta a metastazelor diseminate, se recomanda cel mai bun tratament de sustinere sau inscriere intr-un trial clinic.

Rolul terapiei hormonale în cancerul recurent sau metastatic a fost evaluat in principal la pacientele cu histologie endometrioida.Terapia hormonală trebuie luata în considerare numai pentru histologie endometrioida cu grading inferior 1 sau 2(de exemplu, nu pentru pacienții cu gradul 3, carcinoame seroase sau carcinoame cu celule clare) cât și la pacientele cu volum tumoral mic sau rata de creștere indolenta.Terapia hormonala de asemenea, poate fi utilizata pentru paciente selectate cu sarcoame endometriale-SSE.Agenții hormonali pentru tratarea

bolii metastatice  includ megestrol cu tamoxifen alternativ, agenți progestationali  singuri, inhibitori de aromatază, sau numai tamoxifen. Nu exista un drog, doza sau schema  superioara alteia.

Principalii predictori ai răspunsului în tratamentul bolii metastatice sunt tumorile bine diferențiate, expresia receptorilor ER / PR, un intervalul liber de boala lung, precum și localizarea și extensia metastazelor extrapelvine(în special pulmonare).

Pentru metastaze asimptomatice sau cu  grading mic, diseminate, terapia hormonala cu agenti progestativi a aratat raspuns bun mai ales la pacientele cu boala pozitiva pentru ER/PR.

Tamoxifenul are o rată de răspuns de 20% la cele care nu răspund la terapia standard cu progesteron. Tamoxifenul a fost, de asemenea combinat cu agenții progestativi; cu toate acestea, unele paciente au avut evenimente tromboembolice de gradul 4 cu aceasta combinație. La unele paciente inhibitori de aromataza (de exemplu, anastrozol, letrozol) pot substitui agenții progestativi sau tamoxifenul.

Alte modalități hormonale nu au fost bine studiate și terapia adjuvanta cu medicamente hormonale nu a fost comparata cu agentii citotoxici.  În cazul în care progresia bolii este observată după terapia hormonala, chimioterapia citotoxică poate fi luata în considerare. Cu toate acestea, cel mai bun tratament de susținere sau trialurile clinice sunt adecvate pentru pacientele cu recurrenta metastatica diseminata care au un raspuns slab la terapia hormonala si chimioterapie.

Chimioterapia 
Cele mai active droguri sunt cisplatinul, paclitaxelul, doxorubicina şi carboplatinul.

Chimioterapia pentru cancerul endometrial a fost pe larg studiata. Pe baza datelor actuale, regimurile de chimioterapie sunt preferate pentru boala metastatica, recurenta, sau boala cu risc ridicat, daca sunt tolerate. Terapia cu un singur agent poate fi de asemenea utilizata

Un studiu randomizat de fază III(GOG 177) a comparat  2 regimuri de chimioterapie la femeile cu cancer endometrial avansat / metastatic sau recurent. Cele 273 de femei au fost aleator

alocate la   1) cisplatină, doxorubicină și paclitaxel; sau 2)  cisplatin si doxorubicină. Regimul cu 3-medicamente a fost asociat cu imbunatatirea supravietuirii (15 față de 12 luni), dar cu toxicitate crescuta semnificativ (neuropatie periferica); de aceea, nu este larg utilizat. Aceste

regimuri sunt acum de categoria 2A, în ghidurile NCCN, deoarece membri grupului considera ca  paclitaxel/carboplatin este un regim mai puțin toxic.

Rata de raspuns cu alt tip de regimuri de chimioterapie a variat de la 31% la 81%, dar cu durate relativ scurte. Valoarea mediană a supraviețuirii pacientelor în astfel de trialuri rămâne aproximativ 1 an.

Carboplatin și paclitaxel este un regim din ce in ce mai utilizat pentru cancerul endometrial recurent sau avansat/metastatic; rata de răspuns este de aproximativ 40% până la 62%, iar supraviețuirea globală este de aproximativ 13 luni  până la 29 luni. Un studiu de fază III (GOG 209), a comparat  paclitaxel si carboplatina  cu cisplatina, doxorubicina, paclitaxel și filgrastim

(factor de stimulare de colonii granulocitare) . Rezultatele prezentate  sunt similare dar

toxicitatea si tolerabilitatea favorizeaza carboplatina / paclitaxel. Astfel, regimul carboplatina / paclitaxel este în prezent abordarea preferată pentru multe paciente. Pentru pacientele la care este contraindicat paclitaxel, docetaxel poate fi luat în considerare în combinație cu carboplatin.

În cazul în care regimurile de chimioterapie sunt contraindicate, atunci terapia cu un singur agent include paclitaxel, cisplatină, carboplatină, doxorubicină, doxorubicină lipozomală, topotecan, și docetaxel (categorie 2B pentru docetaxel).  Atunci când agenții singuri sunt utilizați ca primă linie de tratament, răspunsurile variază de la 21% la 36%. Atunci când se utilizează agenți singulari ca tratament de a doua linie, răspunsurile variază de la 4% la 27%; paclitaxelul

este cel mai activ în acest situatie. Unii oncologi au folosit doxorubicina lipozomala, deoarece este mai puțin toxica decât doxorubicina;

Rata de răspuns la doxorubicină lipozomală este de 9,5% . Docetaxel este recomandat (categoria 2B) pentru utilizare ca agent singur; cu toate acestea, este o recomandare de categoria 2B, deoarece unii membri ai comisiei nu ar utiliza docetaxel, deoarece este mai puțin activ (rată de răspuns de 7,7%) decât alti agenti.

Noi terapii biologice și moleculare pentru tratamentul carcinomului endometrial metastatic sau recurrent  sunt evaluate în trialuri clinice.  Bevacizumab s-a dovedit a avea o rată de răspuns de 13,5% și rata de supraviețuire globală de 10,5 luni, într-un studiu de faza II pentru cancerul endometrial persistent sau recurrent. Temsirolimus a fost folosit ca prima linie sau a doua linie de terapie pentru cancerul endometrial recurrent sau metastatic si are o rata de raspuns partial de 4%, în terapia de linia a doua.

Pe baza acestor studii, panelul NCCN considera bevacizumab sau temsirolimus ca terapie biologică adecvată cu un singur agent pentru pacientele care au progresat pe chimioterapia  citotoxica anterioara.

Everolimus combinat cu letrozol este, de asemenea, în curs de investigare pentru

boala recurenta.
Scheme de chimioterapie:
1. Taxol 175 mg/m2  iv în 3 ore  ziua 1
Carboplatin AUC 6 iv în 1 ora  ziua 1
Se repetă la 21 de zile
—————————————————————————–2. Cisplatin 50 mg/m2 ziua 1
Doxorubicină 60 mg/m2 ziua 1
Se repetă la 21 de zile.
—————————————————————————–3. Docetaxcel 75mg/m2 iv in 250ml SF
Carboplatin AUC 5 iv in 250ml SF
Se repeta la 3 saptamini

1.Cisplatin 50-100 mg/m² IV in 30min cu hidratare viguroasa ; se repeta la 3 saptamani sau

2.Carboplatin AUC 5-7 IV in 30min; se repeta la 3 saptamani sau

3.Paclitaxel 175 mg/m² IV in 3h; se repeta la 3 saptamani sau

4.Doxorubicina 60-75 mg/m² IV bolus; se repeta la 3 saptamani  sau

5.Doxorubicina lipozomala 50 mg/m² IV; se repeta la 3-4 saptamani

Complicațiile care pot să apară de la terapie includ complicații, care apar în mod normal dupa procedura chirurgicala propriu-zisa. Pentru că se efectueaza limfadenectomie, ar putea apare hemoragii; cu toate acestea, nu apar de obicei.

Complicații postoperatorii pot fi de așteptat, în funcție de starea clinică preoperatorie a pacientului. După cum s-a menționat anterior (a se vedea cauzele), multe dintre aceste paciente au comorbidități, cum ar fi hipertensiunea, obezitatea, diabetul si varsta avansata.

O complicație post-operatorie, care ar putea fi ceva mai comuna este tromboembolismul, deoarece acest lucru este crescut la pacientele care au cancer, sunt obeze si sunt mai in varsta. In practica curentă, cei mai mulți medici folosesc un anumit tip de profilaxie, fie compresie pneumatică externă sau heparină în doză mică.

Factori de prognostic multipli exista in cancerul endometrial. Acești factori de prognostic, în general, sunt legati de constatările patologice chirurgicale. Ca în toate cazurile de cancer, stadiul bolii este cel mai important factor de prognostic. Evident, procedura chirurgicala ajuta la determinarea stadiului bolii. Mai jos sunt listati factorii de prognostic care se pot referi în mod specific la stadiul bolii și, prin urmare, poate afecta supraviețuirea globală.

1. Stadializarea este cel mai important factor de prognostic. Utilizand clasificarea chirurgicala FIGO  din raportul anual recent(evaluarea datelor la nivel mondial), s-au observat rate de supraviețuire la 5 ani de 87%, 76%, 63% și 37% pentru stadiile I, II, III și IV ale bolii.

Cele mai multe carcinoame endometriale sunt adenocarcinoamele endometrioide. Adenoacantoamele (componente scuamoase benigne) și carcinoamele adenoscuamoase (componente scuamoase maligne) alcatuiesc urmatoarea mare categorie.

Adenocarcinoamele seroase cu celule clare si papilare reprezintă aproximativ 10% din toate cazurile de cancer endometrial și sunt considerate a fi subtipuri histopatologice cu prognostic prost. Aceste subtipuri tind să aibe o implicare miometriala profund invaziva si au o înclinație pentru diseminarea extrauterină, chiar dacă miometru poate fi implicat în mod superficial.

Anterior, o pacienta cu un carcinom adenoscuamos a fost gandit sa fie un histotip prognostic prost din cauza componentei scuamoase maligne. Datele contemporane sugerează că, indiferent dacă o componentă scuamoasa este prezenta (benigna sau maligna), prognosticul este legat direct de gradul componentei adeno și nu faptul că o malignitate scuamoasa este prezenta. În cazul în care o componentă scuamoasa maligna este prezent, exista o tendință mai mare pentru o componentă adeno slab diferențiata.  Mai recent, dovezi considerabile sugereaza ca carcinosarcoamele(CS) nu sunt sarcoame adevarate, deoarece se pare că sunt derivate dintr-o origine epitelială. Ca rezultat carcinosarcoamele sunt acum considerate ca un subset de cancer endometrial (de tip 2).

Gradul de diferențiere histologică a cancerului endometrial a fost mult timp acceptată ca un indicator sensibil al prognosticului. Pacientele cu adenocarcinoame bine diferențiate tind să aibă o implicare a endometrului sau miometrului superficial, iar boala extrauterină este neobișnuita.

Cu toate acestea, în cazul în care o leziune slab diferențiata este prezenta, aceste tipuri de cancer tind sa fie mult mai agresive, care implica invazia miometriala semnificativa și de multe ori au metastaze extrauterine, fie cu citologie  peritoneală pozitiva,  diseminare  retroperitoneală sau invazia ganglionilor limfatici pelvini și / sau para-aortici.

Deoarece carcinoamele cu celule papilare și clare sunt asociate cu un prognostic relativ prost, aceste subtipuri nu sunt de obicei gradate, dar sunt luate în considerare în aceeași categorie cu a cancerului slab diferențiat.

Gradul de invazie miometriala continuă să fie o indicație constantă a virulenței tumorii. Pe masura ce adâncimea invaziei miometriale creste, șansa de a avea boala extrauterina este mai mare.

După cum s-a menționat mai sus, gradul și profunzimea invaziei, sunt interdependente. Pe măsură ce gradul tumorii creste, are loc  o creștere  în profunzimea invaziei miometriale; Cu toate acestea, există excepții în care o leziune de gradul 1 poate avea invazia miometru profundă și o leziune de grad 3 poate fi limitată la endometru.

Atunci când gradul și profunzimea invaziei sunt evaluate separat, profunzimea invaziei pare a fi un factor de prognostic mai important decât gradul tumorii.

Evaluarea citologica a peritoneului pare a fi un factor important de prognostic. Cu toate că nu s-a ajuns la un acord universal cu privire la semnificația rezultatelor evaluării citologice, marea majoritate a datelor din literatura de specialitate sugerează că evaluarea citologica  reprezintă un factor independent de prognostic.

De asemenea, rezultatele evaluării citologice par a fi corelate cu alți factori de prognostic, cum ar fi profunzimea invaziei miometriale si a metastazelor ganglionilor limfatici.

Sistemul de stadializare FIGO afirmă că citologia pozitivă trebuie să fie raportata separat, fără a schimba stadiul. Dacă lichidul ascitic nu este prezent în momentul laparotomiei exploratorii, se efectueaza lavajul salin al bazinului si abdomenului inferior, iar eșantionul este prezentat pentru evaluarea citologica.

Un număr considerabil de paciente care s-a crezut ca au stadiul clinic I de cancer endometrial, au avut metastaze in ganglionii limfatici la evaluarea histopatologică.

Din nou, o corelație între mai mulți factori de prognostic s-a dovedit a fi prezenta. Pacientele cu cancer slab diferentiat, carcinoame papilare seroase și cu celule clare, invazia miometrială profundă, citologie peritoneală pozitivă, sau cu metastaze anexiale tind să aibă un risc crescut de a avea metastaze in ganglionii limfatici.

Terapia ulterioară după o intervenție chirurgicală primară depinde de factorii de prognostic si de diseminarea bolii.  În cazul în care boala este limitată la nivelul uterului, chirurgia pare a fi un tratament adecvat, cu posibila excepție a pacientelor care au invazie miometriala profunda slab diferentiata. La aceste paciente, datele sugerează că, iradierea postoperatorie poate fi benefică. La pacientele care au boala in afara uterului, radioterapia poate fi eficace; cu toate acestea, acest lucru nu a fost evaluat într-un studiu randomizat, prospectiv. Cei mai mulți investigatori iradiază zona corespunzătoare în cazul în care este prezenta metastaza in ganglionii limfatici.

La pacientele cu boală avansată (de exemplu, boala intraperitoneală, boală în afara cavității peritoneale), chimioterapia sistemică poate fi benefică. Studiile sugereaza ca carboplatin si paclitaxel sunt, probabil, medicamentele de alegere, atunci când este nevoie de chimioterapie sistemica.

7. Din ce în ce mai mult , datele sugerează că implicarea spațiului lymphvascular din miometru prezice boala exstinsa si un prognostic nefavorabil.

L1CAM este cel mai bun factor de prognostic în cancerul endometrial stadiul I, tip I publicat pana in prezent.

Un studiu a constatat ca expresia moleculelor de adeziune celulară L1CAM în tumorile endometriale, stadiu incipient, pare a fi un predictor puternic al reaparitiei cancerului. Într-o analiză retrospectivă a expresiei L1CAM în 1021 specimene de cancer endometrial stadiul I, tip I,  incorporate în parafină cercetatorii au descoperit ca 17,7% din exemplare au fost pozitive pentru L1CAM și că, în timpul unei urmariri mediane de 5,3 ani, ratele de recidivă au fost 51, 4 % din cazurile L1CAM pozitive, în comparație cu doar 2,9% din  cazurile L1CAM negative. Supraviețuirea globală mediană a fost de 8,9 ani, la pacientele cu tumori-L1CAM pozitive, în timp ce valoarea mediana a supravietuirii nu a fost atinsă la pacientele L1CAM negative. In cadrul studiului, L1CAM au avut sensibilitate de 0,74 pentru recurență și 0,77 pentru deces și specificitatea de 0,91 și 0,89, respectiv. Aceste date sugerează că L1CAM este cel mai bun factor de prognostic în cancerul endometrial stadiul I, tip I publicat pana in prezent.

9. Prezenţa receptorilor hormonali estrogenicii şi progesteronici se asociază cu un prognostic favorabil

10. Aneuploidia se asociază cu un risc crescut de recidivă.

Supravieţuirea  la 5 ani este de:
90%  pentru stadiul I,
75% pentru stadiul II,
50% pentru stadiul III
10% pentru stadiul IV.

Urmărirea. Se recomandă examen clinic abdominal şi pelvin la 3 luni în primii 2 ani şi la 6 luni în următorii 3 ani. CA 125 este optional.

Se recomandă radiografie pulmonară, CT abdominal, toracic în funcţie de simptomatologie.

Consiliere genetica /testare pentru pacientele < 50 ani si pentru cele cu istoric familial semnificativ de cancer endometrial si/sau cancer colorectal.

Educatia pacientului privind simptomele de recidiva, stil de viata, obezitate, exercitii fizice, intreruperea fumatului si consiliere nutritionala.

SARCOAMELE UTERINE 
2-5% din tumorile uterine iau naştere din stroma endometrului şi din miometru.
Clasificare histologică 
Homologe:

Leiomiosarcoame – evoluţie nefavorabilă
Sarcoame stromale – evoluţie favorabilă
Myoză stromală endolimfatică
Angiosarcom
Fibrosarcom
Heterologe:

Rabdomiosarcom – evoluţie nefavorabilă
Condrosarcom – evoluţie nefavorabilă
Osteosarcom
LiposarcomStadializare 
Similară cu a carcinomului uterin
TRATAMENT
Indicaţie terapeutică
Stadiul I şi II 
Se recomandă histerectomie totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală. Se asociază radioterapia postoperatorie şi chimioterapie sistemică datorită numărului crescut de metastaze ganglionare şi la distanţă.

Stadiul III
Tratament chirurgical de citoreducţie a tumorii centrale pentru ameliorarea sângerării şi durerii, fără a se face o citoreducţie agresivă datorită riscului sângerării.
Se asociază radioterapie asociată cu chimioterapie sistemică.Chimioterapia 
Cele mai active citostatice sunt Cisplatinul, Ifosfamidă şi Doxorubicină.1.Cisplatin 100 mg/m2/zi, i.v ziua 1
Ifosfamidă 1,5g/m2/zi, i.v zilele 1-5
Se repetă la 21 de zile.

2.Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua 1
Gemcitabina  800mg/m2 iv, ziua 1
Se repetă la 21 de zile.
Supravieţuirea este:
<50% pentru stadiul I,
10% pentru stadiul II
0%  în stadiul III
0%  în stadiul IV