Actualizat 21 06 2024/Autor Dr Plesan Constantin

 

 

 

NEOPLASMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE (MPN)

 

Descriere

Neoplasmele mieloproliferative (MPN) sunt tulburări clonale ale celulelor stem hematopoietice caracterizate prin proliferarea uneia sau mai multor linii mieloide, numar crescut de elemente sanguine in sângele periferic cu maturare eficientă, hipercelularitate/fibroză a măduvei osoase și splenomegalie.

Cele patru MPN clasice sunt: ​​leucemia mieloidă cronică, policitemia vera, trombocitemia esențială și mielofibroza primară. Alte MPN includ leucemia eozinofilă cronică; leucemie neutrofilă cronică și MPN, neclasificabil.

Toate aceste tulburări implică dereglarea celulei stem hematopoietice multipotente (CD34), cu una sau mai multe dintre următoarele caracteristici comune:

Supraproducția unuia sau mai multor elemente sanguine cu dominație a unei clone transformate.

Fibroza măduvei/măduvei hipercelulare

Anomalii citogenetice.

Diateze trombotice și/sau hemoragice.

Hematopoieza extramedulară (ficat/splină)

Transformare în leucemie acută.

Caracteristici clinice suprapuse.

Neoplasmele mieloproliferative (MPN), spre deosebire de SMD, prezintă de obicei expansiune terminală a celulelor mieloide în sângele periferic.

Diagnostic  Dintre cele patru MPN clasice, numai leucemia mieloidă cronică (LMC) este caracterizată genetic prin translocare reciprocă între cromozomii 9 și 22; această translocare t(9;22) este asociată cu un cromozom 22 scurtat (cromozomul Philadelphia) în 95% din cazuri. În restul  cazurilor, t(9;22) poate fi demonstrata fie prin hibridizare in situ fluorescentă (FISH), fie prin tehnici de reacție în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă pentru detectarea BCR::ABL1.

Mutațiile JAK2 se găsesc la aproape toți pacienții cu policitemie vera (PV) și aproximativ 50% dintre cei cu trombocitemie esențială (ET) sau mielofibroză primară (PMF):

  • PV este considerată a fi prezentă atunci când o creștere inexplicabilă a hematocritului/masei de celule roșii din sânge este însoțită de prezența unei mutații JAK2.
  • PMF (metaplazia mieloidă agnogenă, mielofibroză cronică idiopatică) se caracterizează prin prezența fibrozei măduvei osoase care nu poate fi atribuită unei alte tulburări mieloide precum LMC, PV, ET sau SMD. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că fenotipul morfologic al PMF poate exista fără prezența fibrozei măduvei osoase (adică, PMF prefibrotică).
  • ET este un diagnostic de excludere, reprezentând trombocitoză clonală sau autonomă neclasificabilă ca PV, PMF, LMC sau MDS.

Deși majoritatea tulburărilor mieloide cronice sunt clasificabile ca MDS, LMC, PV, ET sau PMF, unele sunt dificil de clasificat și pot fi denumite MPN-neclasificabile sau MDS/MPN-neclasificabile. În general, BCR::ABL1 este specific LMC, dar au fost descriși pacienți rari care exprimă atât BCR::ABL1, cât și o mutație JAK2.

Complicații – Complicațiile majore ale MPN includ tromboza, sângerarea sau evoluția către leucemie mieloidă acută (AML) sau o fază fibrotică a bolii.

Afecțiuni maligne și transformarea bolii

Ca grup, MPN-urile sunt predispuse la evoluția clonală și la transformarea bolii în LMA, MDS sau faza fibrotică a bolii. Înclinația de a se transforma în LMA diferă între subgrupuri, fiind cea mai mare pentru LMC (mai mare de 90% în absența unei terapii eficiente) și mai puțin pentru TE (mai puțin de 5%). Pacienții cu PV au o șansă de aproximativ 10% și 25% de a se transforma într-un stadiu mielofibrotic la 10 și, respectiv, 25 de ani de urmărire.

Riscul de transformare a bolii în NMP este influențat atât de factori legați de boală, cât și de factori legați de tratament. Factorii legați de boală asociați cu un risc mai mare de progresie spre mielofibroză sau AML includ mutații ale CALR, regulatori epigenetici, molecule de semnalizare RAS.

Tromboză și sângerare  O altă complicație biologică împărtășită între MPN este riscul de complicații trombohemoragice, care este cel mai pronunțat în PV și ET

Complicațiile trombotice includ trombozele arteriale și venoase și tulburările microcirculatorii, cum ar fi eritromelalgia și simptomele vizuale și neurologice. Activarea în serie in vivo a leucocitelor, endoteliului vascular, trombocitelor și a sistemului de coagulare au fost postulate ca posibile cauze ale acestor complicații. Eritromelalgia este asociată cu consumul de trombocite și trombi plachetari în microvasculatură; atât supraviețuirea scurtată a trombocitelor, cât și simptomele pot fi ameliorate de aspirină, dar nu de heparină sau warfarină.

Evenimentele trombotice majore pot apărea la pacienții care altfel au puține caracteristici clinice și de laborator ale PV. Exemplele includ tromboza venei splanhnice (de exemplu, sindromul Budd-Chiari, tromboza venă portală, splenica sau mezenterica), la care hipertensiunea portală și hipersplenismul care rezultă pot masca creșterea numărului de celule sanguine. PV trebuie suspectată la pacienții cu aceste diagnostice, în special la femeile sub 45 de ani.

Episoadele de sângerare sunt de obicei ușoare, sângerările spontane apar în principal la pacienții cu număr mare de trombocite (de exemplu, cei care dezvoltă boala von Willebrand dobândită); atât modificările cantitative cât și calitative ale funcției trombocitelor pot contribui la sângerare.

Simptome și calitatea vieții — Pe lângă complicațiile majore menționate mai sus (de exemplu, tromboză, hemoragie, evoluție la LMA), pacienții cu NMP suferă și de simptome care pot interfera cu calitatea vieții. Aceste probleme au fost evaluate într-un sondaj de simptome bazat pe Internet pe 1179 de pacienți cu NMP. Frecvența de auto-raportare pentru următoarele raportari a fost următoarea:

-Oboseala – 81%

-Pruturi – 52%

-Transpirații nocturne – 49%

-Dureri osoase – 44%

– Febră – 14%

-Scădere în greutate – 13%

Pentru fiecare dintre MPN, oboseala a fost cea mai frecventă plângere, fiind prezentă la 85%, 72% și 84% dintre cei cu PV, ET și, respectiv, PMF. Aproximativ o treime dintre respondenți au avut nevoie de asistență pentru activitățile din viața de zi cu zi și 11% au raportat dizabilități medicale legate de MPN.

Rolul factorilor hematologici de creștere — Rolul factorilor hematologici de creștere în dezvoltarea și/sau propagarea procesului clonal în MPN rămâne nedefinit.

Independența factorului de creștere a procesului clonal în MPN este sugerată de următoarele observații:

  • MPN-urile sunt caracterizate prin formarea spontană de colonii hematopoietice (adică, fără adăugarea unui factor de creștere).
  • Nivelurile eritropoietinei (EPO) la pacienții cu PV sunt reglate în mod corespunzător, iar studiile nu au evidențiat mutații genetice care implică receptorul EPO. Supraexprimarea Bcl-xL (un inhibitor al apoptozei) în precursorii eritroizi de la pacienții cu PV oferă o posibilă explicație pentru modul în care aceste celule pot crește autonom în absența EPO.
  • Procesul clonal în TE pare să fie independent de semnalizarea trombopoietinei (TPO), deoarece leziunile moleculare nu au fost identificate în TPO și mutații ale receptorului TPO (MPL) sunt observate la doar aproximativ 5% dintre pacienții cu ET. Concentrațiile serice de TPO la pacienții cu TE sunt fie normale, fie peste normal, sugerând o reglare defectuoasă a feedback-ului. În concordanță cu această observație, expresia Mpl în trombocite și megacariocite este redusă la pacienții cu TE.
  • Expresia receptorului TPO (MPL) în trombocite și megacariocite este absentă sau semnificativ redusă în PV, ceea ce sugerează că proliferarea trombocitelor în PV este independentă de TPO (cum este și în TE).

Mutații în PV, ET și PMF

Cele mai frecvente gene mutante în PV, ET și PMF sunt JAK2, CALR și MPL; urmează estimări ale frecvenței lor [46,90-95]:

-PV – 100% mutații JAK2 (exon 14 sau 12)

-TE – 60% până la 65% mutație JAK2, 20% până la 25% mutație CALR, 3% mutație MPL

-MFP – 60% până la 65% mutație JAK2, 20% până la 25% mutație CALR, 7% mutație MPL

Mutații JAK2 – Mutațiile tirozin kinazei Janus 2 (JAK2), o genă găsită pe brațul scurt al cromozomului 9 (9p), par să țină cont de hipersensibilitatea celulelor progenitoare hematopoietice din MPN la factorii de creștere și alte citokine.

Mutațiile JAK2 sunt cele mai abundente în celulele eritroide și mieloide, deși prezența sa în alte linii celulare (de exemplu, celulele limfoide ale celulelor B, celulelor T și celulelor NK, celulele endoteliale) este dezbătută.

Mutația în exonul 14 al JAK2 înlocuiește o fenilalanină cu  valină  la poziția 617, care reglează negativ domeniul kinazei, provocând activarea independentă de citokine a JAK-STAT, implicate în alte căi. semnalizarea receptorului de eritropoietină (EPO) și calea fosfatidilinozitid-3 kinazei (PI3K) (care reglează apoptoza).

Mutațiile calreticulinei (CALR).

Mutațiile CALR au fost observate la aproximativ 70% dintre pacienții cu ET sau PMF care nu poartă o mutație nici în JAK2, nici în MPL și au fost observate doar rar la pacienții cu PV; toate mutațiile CALR cunoscute implică mutații frameshift în exonul 9 care generează o proteină mutantă cu un nou capăt C-terminal. CALR mutant interacționează direct cu receptorul de trombopoietină (MPL), rezultând activarea constitutivă a MPL și a moleculelor de semnalizare din aval în calea JAK/STAT

Mutații MPL – Mutații activatoare ale MPL, care codifică receptorul de trombopoietină (TPO-R), au fost găsite la pacienții cu TE familială.

Alte Mutatii

Pe lângă JAK2, CALR și MPL, genele care sunt cel mai frecvent mutate în PV, ET și PMF sunt:

  • TET2 (membru al familiei oncogene TET 2)
  • ASXL1 (piepteni sexuali suplimentari 1)
  • DNMT3A (o ADN metiltransferază)
  • CBL (limfom Casitas B-lineage)
  • TP53 (proteina tumorală p53)
  • PPMD1 (p53–proteina fosfataza 1 inductibilă)
  • SRSF2 (Factor de îmbinare, 2 bogat în arginină/serină)
  • U2AF1 (Factor de îmbinare U2AF1)
  • KMT2C/MLL3 (Lizin N-metiltransferaza 2C/proteina 3 a leucemiei de linie mixtă)
  • SF3B1 (Factor de îmbinare 3b 1)
  • NFE2 (factor nuclear E2)
  • EZH2 (histone H3 lizin 27 metiltransferaza)
  • LNK (omologie Src 2 B3, SH2B3)
  • IDH 1/2 (izocitrat dehidrogenază 1/2)
  • IKZF1 (degetul de zinc din familia IKAROS 1)

Mutațiile unora dintre aceste gene au fost asociate cu transformarea în LMA sau alte afecțiuni maligne.

Semnificație potențială – Semnificația JAK2, MPL, CALR și a altor mutații în geneza MPN-urilor, precum și rolurile lor relative în determinarea fenotipului bolii, transformarea leucemică și nivelul de implicare a celulelor stem în aceste tulburări sunt neclare în prezent. Cu toate acestea, datele din analizele genomice integrate sugerează că pacienții cu PV, ET sau PMF, indiferent de diagnostic sau de starea mutațională JAK2, sunt caracterizați printr-o semnătură distinctă de expresie a genei cu reglarea în sus a genelor țintă JAK-STAT, demonstrând importanța centrală a acestei căi în patogeneza MPN-urilor.

 

 

Actualizat 21 06 2024/Autor Dr Plesan Constantin