GAZYVA (obinutuzumab)

Aprobarea inițială in SUA: 2013

GAZYVARO (obinutuzumab) este un anticorp monoclonal anti-CD20 umanizat din subclasa IgG1.

Acesta recunoaște un epitop specific al moleculei CD20 localizat pe limfocitele B. Masa moleculară a

anticorpului este de aproximativ 150 kDa.

GAZYVA este produsă prin suspensie in cultura celulelor de mamifere (CHO). GAZYVA a fost

proiectata sa conțina fucoză in cantitate redusa în comparație cu un IgG1 tipic produs în celulele CHO.

Obinutuzumab este un anticorp monoclonal care tinteste antigenul CD20 exprimat pe suprafața

limfocitelor pre-B și B mature. După legarea la CD20, obinutuzumabul mediază liza celulelor B

 prin (1) angajarea celulelor efectoare imune, (2) prin activarea directă a cailor de semnalizare a mortii celulare(directioneaza moartea celulelor) și/sau (3) activarea cascadei complementului.

Mecanismul celulelor efectoare imune include citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC)

si fagocitoză celulară dependentă de anticorpi.

Ca un anticorp cu conținut redus de fucoză, obinutuzumabul induce o activitate ADCC mai mare decât

Rituximab in vitro utilizând linii celulare de cancer uman. Obinutuzumab a demonstrat, de asemenea, o capacitate crescuta de a induce moartea directă a celulelor în comparație cu rituximab. Obinutuzumab se leagă de FcyRIII folosind proteine purificate cu o afinitate mai mare decât rituximab. Obinutuzumab și rituximab se leagă cu afinitate similară cu epitopii care se suprapun pe CD20.

Vârsta: Vârsta nu a afectat farmacocinetica GAZYVARO.

Greutatea corporală: Volumul de distribuție și clearance-ul la starea de echilibru au crescut cu greutatea corporala. Cu toate acestea, modificarea preconizată a expunerii nu justifică o modificare a dozei.

Afectarea renală: pe baza analizei farmacocinetice populaționale, Clearance-ul creatininei (CrCl) > 30 ml/min nu afectează farmacocinetica GAZYVARO. GAZYVARO nu a fost studiat la pacienții cu valori inițiale ale CrCl < 30 ml / min.

Afectarea hepatica: GAZYVA nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică.

GAZYVARO (obinutuzumab) este un anticorp citolitic dirijat fata  de CD20 și este indicat:

Leucemie limfocitara cronica (LLC)

Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu comorbidităţi care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă.

Flacon cu doză unică de 1000 mg/40 ml (25 mg/ml). Se dilueaza in punga PVC sau non PVC de 250 ml de NaCl 0,9% . Nu se dilueaza in glucoza.

Premedicație înaintea fiecarei perfuzii pentru reacții infuzionale: se face cu glucocorticoizi, acetaminofen și anti-histamină.

– glucocorticoizi IV: 20 mg de dexametazone sau 80 mg de metilprednisolone. Administrarea lor se termina cu 1 ora inainte de terapia cu Gazivaro

– acetaminophen 650-1000 mg cu cel putin 30 de minute inainte de terapia cu Gaziva

– antihistaminic: difenhidramina 50 mg cu cel putin 30 minute inainte de terapie cu Gaziva

Premedicație pentru sindromul de liză tumorală: hidratare profilactică și agenti anti-hiperuricemie (allopurinol, rasburicase) la pacienții cu risc crescut de liza tumorala (incarcatura tumorala mare, cu numar absolut de limfocite circulante mare,[mai mare de 25.000/mcl]) sau insuficienta renala.

-se administreaza numai sub formă de perfuzie intravenoasă printr-o linie dedicata.

-Nu se administraeaza sub formă de injectie intravenoasă sau bolus.

-Se monitorizeaza hemograma la intervale regulate.

-GAZYVA trebuie administrată numai de către un profesionist din domeniul sănătății, cu un suport medical pentru a trata reacțiile severe infuzionale, care pot fi letale dacă apar.

– pentru leucemia limfocitară cronică doza este de 100 mg în ziua 1 si 900 mg în ziua 2,  1000 mg în ziua 8 și 15 din Ciclul 1și urmeaza ciclul 2 in ziua 28.

1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 2-6.

Ciclurile 2-6 constau intr-o singura administrare a unei doze de 1000 mg in ziua 1 cu repetare in ziua 28.

• Flacon cu doză unică de 1000 mg/40 ml (25 mg/ml). Se dilueaza in punga PVC sau non PVC de 250 ml de NaCl 0,9% . Nu se dilueaza in glucoza.

– se dilueaza 4ml (100mg) de Gaziva in 100 ml de NaCL 0,9%  pentru administrare imediata in ziua 1.

-se dilueaza restul de 36 ml (900mg) de Gaziva in 250 ml SF 0,9% si se pastreaza la frigider 2°C-8 °C pana la 24 de ore. Dupa ce s-a incalzit solutia la temperatura camerei se foloseste imediat pe motive de stabilitate microbiologica.

-pentru zilele 8 si 15 se dilueaza flaconul de Gaziva 40 ml(1000mg) in 250 ml SF 0,9%.

Nici una.

• Reactivarea hepatitei virale B(HBV)

Reactivarea hepatitei virale B (HBV), în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficiența hepatica și moarte, poate apăre la pacienții tratați cu anticorpi anti-CD20, cum ar fi GAZYVARO.

Reactivarea HBV a fost raportată la pacienții care au antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg)

pozitiv și, de asemenea, la pacienții care sunt HBsAg negativi, dar au anticorpi anti core al virusului B (anti-HBc) pozitiv.

La pacienții care dezvoltă reactivarea HBV în timpul tratamentului cu GAZYVARO, imediat se intrerupe tratamentul cu GAZYVARO și orice chimioterapie concomitentă și se institue un tratament adecvat.

Reluarea tratamentului cu GAZYVARO la pacienții a căror reactivare HBV se rezolvă trebuie discutată cu

medicii cu expertiză în gestionarea hepatitei B. Nu există date suficiente privind siguranța reluarii tratamentului cu GAZYVARO la pacienții care dezvoltă reactivarea VHB.

• Leucoencefalopatia multifocală progresivă(LMP)

Infecția cu virusul polioma JC(John Cunningham) care are ca rezultat leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) si care poate fi fatală, a fost observată la pacienții tratați cu GAZYVARO. Se ia în considerare diagnosticul de LMP la orice pacient care prezintă un nou debut sau modificări ale manifestărilor neurologice preexistente.

Se intrerupe tratamentul cu GAZYVA și se ia in considerare întreruperea tratamentului sau reducerea oricarei chimioterapii concomitente sau terapii imunosupresoare la pacienții care dezvoltă LMP.

• Reacții infuzionale: se face premedicație cu glucocorticoizi, acetaminofen și anti-histamină.

– glucocorticoizi IV: 20 mg de dexametazone sau 80 mg de metilprednisolone. Administrarea lor se termina cu 1 ora inainte de terapia cu Gaziva

– acetaminophen 650-1000 mg cu cel putin 30 de minute inainte de terapie cu Gaziva

– antihistaminic: difenhidramina 50 mg cu cel putin 30 minute inainte de terapie cu Gaziva

Se monitorizeaza îndeaproape pacienții in timpul infuziei.  Se opreste sau întrerupe perfuzia pentru reacții.

Managementul reacțiilor infuzionale la pacienții cu CLL

Dacă un pacient cu CLL prezintă o reacție infuzionala de orice grad în timpul perfuziei, se ajusteaza perfuzia după cum urmează:

– reactie de gradul 4 (reactie care pune în pericol viața): se opreste perfuzia imediat și se întrerupe definitiv terapia cu GAZYVARO.

– reactie de gradul 3 (reactie severă): se întrerupe perfuzarea și se trateaza simptomele.

Se intrerupe tratamentul definitiv dacă pacienții prezintă o infuzie de gradul 3 la reluarea perfuziei.

– reactive de gradul 1-2 (reactie ușoară până la moderată): se reduce viteza de perfuzare sau se întrerupe perfuzia și se trateaza simptomele. La rezolvarea simptomelor, se continua sau se reia perfuzia și dacă pacientul nu prezinta alte simptome de reacție infuzionala, se poate crește viteza de perfuzare in trepte și intervale adecvate pentru doza ciclului de tratament.

Hipotensiunea poate apare in timpul infuziei de Gazivaro. Se considera retragerea tratamentului antihipertensiv cu 12 ore inainte de administrarea terapiei cu Gaziva si 1 ora dupa terapie.

• Sindromul de liză tumorală: se anticipeaza sindromul de liză tumorală: pacientii cu incarcatura tumorala mare, cu numar absolut de limfocite circulante mare (mai mare de 25.000/mcl) sau insuficinta renala sunt considerati cu risc crescut de sindrom de liza tumorala si trebuie sa primeasca profilaxie; premedicatie cu anti-hiperuricemice(alopurinol sau rasburicase) și se asigura o hidratare adecvată anterior terapiei cu Gaziva. Se continua profilaxia anterior fiecarui ciclu de terapie cu Gaziva.

Se corecteaza anomaliile electrolitice, îngrijire suportivă si se monitorizeaza funcția renala și echilibrul hidric.

• Neutropenie: se monitorizeaza pentru infecție.

A fost raportata neutropenie gravă și amenințătoare de  viața, inclusiv neutropenie febrila in timpul

tratamentului cu GAZYVARO Se ia în considerare administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) la pacienții cu neutropenie de gradul 3 sau 4.

Neutropenia poate fi cu debut tardive (care are loc la mai mult de 28 de zile după terminarea tratamentului) și poate fi prelungita (cu o durată mai mare de 28 de zile).

Se ia în considerare întârzierea dozei în cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4.

• infecţii

Se pot produce infecții serioase bacteriene, fungice sau infectii virale noi sau reactivate în timpul și după

terapia cu GAZYVA. Au fost raportate infecții fatale cu GAZYVA.

Nu se administreaza Gaziva la pacientii cu o infectie activa. Pacientii cu istoric de infectii recurente sau cronice pot fi la risc crescut de infectie.

• Trombocitopenie

A fost raportată o trombocitopenie severă și amenințătoare de viata în timpul tratamentului cu GAZYVA

in asociere cu clorambucil sau bendamustină.

• Imunizare: Nu se administreaza vaccinuri cu virus viu înainte sau în timpul tratamentului tratamentului cu GAZYVA si pana la revenirea la normal a numarului de limfocite B.

Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥ 10%) au fost:

reacții infuzionale, neutropenie, trombocitopenie, anemie, pirexie, tuse, greață și diaree

• Sarcina: Este posibil să provoace depletia limfocitelor B fetale.

GAZYVARO este posibil sa determine epuizarea limfocitelor B fetale pe baza studiilor pe animale și a mecanismului de acțiune al medicamentului. Nu există date cu utilizarea GAZYVARO la femeile gravide pentru a informa un risc asociat consumului de drog. Anticorpii monoclonali sunt transferati prin placenta.

Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici .

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei [Clcr] 30-89 ml/min). Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min) nu au fost stabilite.
Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost stabilite. Nu se pot face recomandări specifice privind doza.