Stage III:
Terapie adjuvanta:
1.Interferon alfa 2 b
PREMEDICATIE:
Acetaminophen 650 mg PO 30 minute pre- IV Interferon alpha-2b si la 4-6 ore in timpul fazei de inductie(saptaminile 1-4)
TRATMENT:
Drog
Doza
Administrare
Interferon alfa-2b(Faza de inductie)
20 milioane UI/m2/zi, 5 zile/saptamin, 4 saptamini
IV in 50 mL SF in 20 min, urmat de 500 mL SF IV in 30 min -1 ora
Interferon alfa-2b(Faza de mentinere)
10 million units/m2 /zi X 3/saptamina
Subcutant, timp de 48 de saptamini. Intre faza de inductie si faza de mentinere se recomanda o pauza de 2-3 saptamini
Interferon alfa 2 b -20 milioane UI/m2 IV X5/saptamina timp de 4 saptamini apoi 10 milioane UI/m2X3/saptamina timp de 1 an
Modificarea dozei:
1. Complicatii Hematologice (numarotoarea din ziua 1)
ANC (x109/L)-Neutrofile
GOT sau GPT
Doza
< 0.5
sau
> 5 X LSN(limita superioara normala)
Se amina pina la recuperare: se reia cu doze reduse 50%. Daca nu reface in 4 saptamini se intrerupe permanent tratamentul.
< 0,25
sau
> 10 X LSN(limita superioara normala)
Se intrerupe permanent
PRECAUTII:
Interferonul alfa 2 b poate determina sau agrava fatal boli  neuropsihice, autoimune, ischemice sau infectioase. Pacientii trebuie monitorizati atent prin evaluari clinice si de laborator. La pacientii cu semne persistente severe sau semne de agravare ale acestor boli interferonul trebuie intrerupt. In multe dar nu in toate cazurile bolilele se rezolva dupa intreruperea Interferonului alfa 2 b
2. Peginterferon alfa 2b –6mg/kg/saptamina, s.c., 8 doze si apoi 3 mg/kg/saptamina, s.c. timp de 5 ani
Drog
Doza
Administrare
Peginterferon alfa 2b
6mg/kg/ saptamina
s.c., 8 doze si apoi
3 mg/kg/saptamina,
s.c. timp de 5 ani
Tratamentul citostatic in Melanomul malign metastatic(stadiu IV)
Monochimioterapie
1.      Se prefera trial clinic
    2.     Ipilimumab 3 mg/kg IV in 90 min;  la 21zile, 4 doze
PREMEDICATIE:
Antiemeticele nu sunt deobicei folosite
Protocol antiemetic pentru chimioterapie slab emetogena
TRATAMENT:
Drog
Doza
aDMINISTRARE
Ipilimumab
3 mg/kg IV
 IV la 3 saptamini IV in 100 mL NS in 1 h si 30  minute, foloseste filtru in line de 0,22 microni.
Repeta la 3 saptamini 4 cicluri
Daca boala este stabila mai mult de 3 luni, exista raspuns complet sau partial, considera repetarea curei de tratament(reinductie) la progresia bolii
Modificarea Dozei:
Nu exista modificari specifice de doza
Precautii:
Reactii serioase mediate imun: acestea pot fi severe pana la fatale si deobicei apar in timpul tratamentului. Ele pot include enterocolite, perforatii intestinale sau hemoragii, hepatite, dermatite, neuropatie, endocrinopatie. Diagnosticul incipient si tratamentul adecvat sunt esentiale pentru a minimaliza complicatiile amenintatoare de viata.
Reactii legate de infuzie: au fost raportate cazuri de reactii severe. In aceste cazuri se intrerupe perfuzia cu ipilimumab si se administreaza terapia medicala adecvata. Pacientii cu reactii infuzionale usoare si moderate pot primi ipilimumab dar cu o atenta monitorizare. Se administreaza premedicatie cu acetaminofen si antihistyaminice.
2.      Dacarbazine
PREMEDICATIE:
Protocol antiemetic pentru chimioterapie puternic emetogena
TRATAMENT:
Drog
Doza
Administrare
Dacarbazine (DTIC)
1100 mg/m2
IV in 500 -1000 mL SF sau G 5% in 1-2 ore
sau
Dacarbazine(DTIC)
200 mg/m2/zi zilele 1-5
IV in 500 -1000 mL SF sau G 5% in 1-2 ore
Repeta la 21 de zile pana la boala stabila, 4 cicluri sau progresia bolii sau efecte secundare intolerabile.
Flaconul cu solutia de dacarbazina trebuie protejat lumina.
Nu folositi medicamentul daca solutia se modifica in roz sauu rosu.
Modificarea dozei:
1.      Complicati Hematologice
ANC (x109/L)-Neutrofile
Trombocite (x109/L)
Doza
≥ 2
si
>100
100%
1.5-2
sau
70-100
80%
<1.5
sau
<70
Se amana
2. Septicemia neutropenica  necesita internarea in spital. Se administreaza ulterior 80% din doza anterioara.
3. Disfunctia renala. Este necesara modificarea dozei pentru dacarbazina.
PRECAUTII:
1.      Neutropenia: Febra sau alte semen de infectie trebuie evaluate prompt si tratate agresiv.
2.      Iritatia venei: Dacarbazina adesea determina durere in timpul administrarii care de obicei raspunde la un ritm de perfuzie mai lent.
3. Toxicitate renala. Poate apare nefrotoxicitate dupa dacarbazina. Se evita drogurile nefrotoxice de pilda aminoglicozidele.
4. Toxicitatea hepatica Poate apare hepatotoxicitate dupa dacarbazina. Daca valorile de baza ale transaminazelor se dubleaza se recomanda conult medical.
4.    Temozolomide 150 mg/m2 PO zilele  1-5;
        Se repeta la 28 de zile; Poate creste doza la 200 mg/m2 PO in zilele 1-5
PREMEDICATIE:
Ondansetron 8 mg cu 30 minute anterior la fiecare doza de  temozolomide si la discretia medicului curant
TRATAMENT:
Drog
Doza
Administrare
Temozolomide
200 mg/m2/zi zilele 1-5
PO, la culcare
Pentru pacientii care au primit anterior chimioterapie pentru melanom malign metastatic se incepe cu doza de 150 mg/m2/zi si se creste ulterior daca este bine tolerat
Repeta la 28 ziele, maxim 8 cicluri.
Se intrerupe tratamentul in caz de progresie clinica sau radiologica
Modificarea Dozei:
ANC (x109/L)-Neutrofile
Trombocite (x109/L)
Doza
≥ 1,5
si
>100
100%
<1.5
sau
<100
Se amana
PRECAUTII:
  1. Neutropenia: Febra sau alte semen de infectie trebuie evaluate prompt si tratate agresiv.
    5.    Interleukin-2,6 milioane U/kg IV la 8 ore(maxim 14 doze); Pauza 9 zile. Repeta inca 14 doze(maxim 28 de doze pe cura) sau
      6.    Vemurafenib 960 mg PO la 12 ore, pentru pacientii cu mutatie BRAF V600E( nu se recomanda la pacientii cu melanoma cu  wild type BRAF.
     7.   Dabrafenib 150 mg PO X 2 /zi (, pentru pacientii cu mutatie BRAF V600E; nu se recomanda la pacientii cu melanoma cu  wild type BRAF)
PREMEDICATIE:
Protocol antiemetic pentru chimioterpie slab emetogena. Antiemeticele deobicei nu sunt recomandate.
TRATMENT:
Drog
Doza
Administrare
Dabrafenib(Tafinlar)
150 mg X2/zi (la 12 ore)
PO
Un ciclu este egal cu 4 saptamini. Se administreaza pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
     8.  Trametinib 2 mg PO/ zi (pentru pacientii cu mutatie BRAF V600E sau V600K ); nu se recomanda la pacientii care au primit anterior inhibitori BRAF).
II Polichimioterapie
1. Dacarbazine, Caremustine Cisplatin
Drog
Doza
Administrare
Dacarbazine
220 mg/m2/zi, zilele 1-3
IV in 500 -1000 mL SF sau G 5% in 1-2 ore
Cisplatin
25 mg/m2/zi, zilele 1-3
IV in 100 – 250 mL* SF in 20 – 30 min
Caremustine 
150 mg/m2  ziua 1
IV
daca doza de  Cisplatin ≤60 mg foloseste 100 mL SF, daca doza de  Cisplatin > 60 mg foloseste 250 mL SF
Repeta ciclul cu dacarbazine and cisplatin  la 21zile; repeta ciclul cu  carmustine la 42 zile
3.       Interferon ,dacarbazina, dabrafenib
Interferon alfa-2b: (15 million IU/m2 IV in zilele 1-5, 8-12, si 15-19 ca inductie  apoi  10 million IU/m2 SC 3 X /saptamina dupa terpia de inductie
        dacarbazine 200 mg/m2 IV in zilele 22-26
        dabrafenib 150 mg PO x2/zi
4.      Trametinib plus Dabrafenib
Trametinib 2 mg PO/zi plus 
Dabrafenib 150 mg PO X 2/zi
    pentru   melanomul nerezecabil sau metastatic cu mutatie BRAF V600E sau V600K
   4.Pembrolizumab
       Pembrolizumab 2 mg/kg IV la 21 de zile   pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inaccceptabila. Indicat pentru melanomul nerezecabil sau metastatic si boala progresiva dupa ipilimumab si inhibitor BRAF daca are mutatie   BRAF V600