Tratamentul neutropeniei febrile

Ultima revizuire: 02 03 2016

Neutropenia febrilă (NF) este definită ca fiind o temperatură orală > 38.5⁰ C sau două citiri consecutive ale temperaturii > 38.0⁰ C pentru 2 ore si un număr absolut de neutrofile < 500/ μl, sau este de asteptat ca neutrofilele sa scadă sub 500 /μl.

In ciuda progreselor majore, NF rămâne una dintre cele mai ingrijoratoare complicatii ale chimioterapiei cancerului si este o cauza majora de morbiditate, de utilizare a resurselor de asistenta medicala si eficacitate compromisă rezultata din intarzieri si reduceri ale dozei de chimioterapie.

Mortalitatea prin NF a diminuat constant, dar rămâne semnificativă.

Rata mortalitatii generale este de ~ 5 % la pacientii cu tumori solide (1% la pacientii low risk) si ~ 11% in unele tumori hematologice maligne. Prognosticul este mai grav la pacientii cu bacteriemie dovedita, cu rate de mortalitate de 18% în bacteriemii Gram-negative si 5% în bacteriemii Gram-pozitive. Mortalitatea variază în functie de indicele prognostic MASCC (vezi mai jos): in jur de  3% în cazul în care scorul MASCC este > 21 si in jur de 36% în cazul în care scorul MASCC este  < 15. Pacientii vârstnici sunt la un risc mai mare de neutropenie febrilă dupa chimioterapie, cu rate de morbiditate si mortalitate mai grave. Cu toate acestea, datele unui studiu prospectiv, cu privire la pacientii cu cancer in varsta lipsesc, din cauza excluderii lor din studiile clinice randomizate, care prin urmare, limitează recomandările specifice în raport cu acest grup de pacienti.

Ratele de detectare microbiologica pozitive din culturile standard de sânge variază, daca pacientii au avut antibiotice profilactic si dacă acestia au avut cateter venos central(CVC). Un studiu efectuat la pacientii cu tumori solide în care doar o minoritate a avut CVC (<10%), a identificat o rată de detectare microbiologica pozitiva de 7,2% la pacientii care au primit profilaxie antibiotică, fată de 14,6% la pacientii care nu au primit profilaxie. Alte studii la pacienti cu boli hematologice maligne, cu o proportie mai mare de pacientii cu CVC, au raportat rate de detectare microbiologica pozitive intre 17% si 31%. De-a lungul ultimelor decenii o schimbare a avut loc, de la NF asociata în principal cu bacterii Gram-negative la NF asociata cu organisme Gram-pozitive. Dintre aceste culturi de sange care sunt pozitive în situatia de NF, de obicei, 70% sunt raportate cu organisme Gram-pozitive. O crestere a rezistentei tulpinelor microbiene la antibiotice a fost notata, cum ar fi bacterii gram negative producatoare de b-lactamază cu spectru extins(BLSE), enterococi rezistenti la vancomicina(ERV) si Stafilococcus aureus rezistent la meticilina(SARM). Cresterea numărului de infectii cu tulpini de Candida rezistente la fluconazol(de exemplu, Candida krusei si Candida glabrata) au fost de asemenea raportate.

Succesul în managementul NF necesită recunoasterea si reactia promptă la infectia potentiala. Vital pentru acest lucru este educarea pacientilor pentru a monitoriza simptomele, inclusiv temperatura corpului si instructiuni clare scrise cu privire la momentul si modul de a contacta serviciul corespunzător în caz de probleme. În plus, politicile locale scrise eficiente sunt esentiale pentru a asigura o reactie rapidă ori de câte ori este suspectata NF. Unii pacienti se pot prezenta cu NF prin Departamentul de Urgentă, iar în această situatie protocoale clare trebuie să existe pentru a gestiona corespunzator acesti pacienti.

Un istoric detaliat ar trebui luat, inclusiv natura chimioterapiei primite, antibioticul profilactic anterior, utilizarea de steroizi concomitent, interventie chirurgicala recenta si prezenta de alergii. Este important să se verifice înregistrarea clinica pentru culturi microbiologice pozitive in trecut, în special prezenta anterioară a organismelor sau bacteriemiei rezistente la antibiotice, în scopul de a ghida terapia.

O evaluare initială a functiei circulatorii si respiratorii, cu resuscitare viguroasa acolo unde este necesar, ar trebui să fie urmată de o examinare atentă pentru focare potentiale de infectie. Acest lucru este important, deoarece unele infectii (de exemplu, pneumonie comunitară) nu pot fi acoperite în mod corespunzător de antibioticele empirice alese pentru tratarea NF. Semnele si simptomele de infectie la pacientii cu neutropenie pot fi minime în special la cei care primesc corticosteroizi. Vigilenta este necesară la orice pacient cu risc de NF care prezintă simptome de boală, hipotensiv, cu o temperatură mica sau afebril, deoarece acesta poate fi in curs de a dezvolta septicemie cu gram-negativi, care necesită tratament prompt. Urgent se recomanda hemoleucograma completă pentru a stabili nivelul neutrofilelor, împreună cu alte investigatii esentiale în ghidarea initiala a tratamentului.  Ar trebui luate două seturi de hemoculturi de la o venă periferică si  cateterul venos. În plus, din sputa, urina, piele si scaun, ar trebuie să fie prelevate esantioane, dacă există indicii clinice, înainte de instituirea promptă a terapiei antimicrobiene empirice cu spectru larg.

Marea majoritate a cazurilor de NF gestionate în conformitate cu algoritmul stabilit, răspunde prompt la terapie empirica, fara complicatii majore. Un numar de instrumente au fost dezvoltate în încercarea de a prezice cazurile cu risc ridicat în care este mai probabil sa apara complicatii. Cel mai larg instrument utilizat, indexul Asociatia Multinationala pentru Terpia de Sustinere Care (MASCC) permite clinicianului sa evalueze rapid riscul înainte de avea acces la numarul de neutrofile si fără cunoasterea incarcaturii tumorale. Criteriile si scorurile sunt listate in tabel. Cazurile cu risc scăzut sunt cele cu scor ≥ 21. Rata complicatiilor medicale grave la  aceste cazuri este estimată la 6% si mortalitate doar 1%. Cu toate acestea, unii medici sunt reticenti în a utiliza politicile de gestionare mai energice în cazul în care exista chiar un risc mic de deces legat de tratament. În cazul în care un focar de infectie este evident, antibioticele trebuie adaptate în consecintă.

 O analiza recenta a ajuns la concluzia că antibioterapia orala poate substitui în sigurantă terpia intravenoasă conventională (IV)  la unii pacienti cu NF cu risc scazut, respectiv cei care sunt stabili hemodinamic, care nu au leucemie acuta sau dovezi de insuficienta de organ, care nu au pneumonie, nu au un cateter venos sau infectie severa a tesuturilor moi. Criterii precise nu au fost definite deoarece acestea au variat în studiile analizate. Chinolonele, ca singur agent, nu au fost inferioare combinatiilor de antibiotice (quinolone cu amoxicilină plus acid clavulanic), dar acestea din urmă sunt preferate în episoade de NF cu Gram-pozitivi. Terapie orală cu chinolone nu trebuie utilizata la pacientii care au luat o chinolonă ca profilaxie. Siguranta schimbarii timpurii la combinatii orale la pacientii afebrili dupa 48 de ore de terapie IV este sustinută în cadrul reexaminării si preferata de multi medici.

Posibilitatea de tratament exclusiv oral in ambulatoriu  pentru cazurile de NF cu risc scăzut a devenit tot mai atrăgătoare avand la baza motive de comoditate pentru pacient, economie si reducerea incidentei infectiilor nosocomiale, dar este nesustinut de dovezi cu nivel înalt. În plus, doar serii mari au raportat rezultate similare cu cele ale pacientilor tratati conventional, dar ~ 20% din cazuri au necesitat reinternare. Există, totusi, dovezi care sustin politica externarii timpurii la  aceste cazuri cu risc scăzut, după ce au devenit stabile din punct de vedere clinic, simptomatic mai bine si există dovezi de disparitie a febrei după un minim de 24 de ore în spital.

1. Noteaza prezenta cateterului IV

2. Simptome sau semne care sugerează un focar de infectie

-Sistemul respirator

-Tract gastrointestinal

-Piele

-Regiunea perineala / genito-urinar

-Orofaringe

-Sistem nervos central

3. Cunoasterea rezultatelor anterioare microbiologie pozitive verificând înregistrările clinice

4. Investigatii de rutină

Teste de sânge de urgentă pentru a evalua maduva osoasa, functia hepatica si renala

-teste de coagulare

-Proteina C reactiva

-Culturi de sange (minimum două seturi), inclusiv culturi din cateterul IV

-Sumar de urina si cultura

-Examen microscopic si culturi din  sputa

-Examen microscopic si culturi din scaun

-Leziune a pielii (aspirat / biopsie / tampon)

-Radiografie toracica

5. Iinvestigatii suplimentare (neutropenie profundă, prelungită / / urmăreste alogrefe)

-CT torace de inalta rezolutie (dacă febra persista in ciuda antibioterpiei adecvate timp de 72 de ore )

-Lavaj bronho-alveolar

Indexul MASCC (Multinational Association for Supportive Care-Asociatia Multinationala pentru Terapie de Sustinere)

caracteristica bolii	scor
Simptoame usoare sau fara simptome de  boala	5
Simptome moderate de boala	3
Simptome severe de boala	0
Nu exista hipotensiune arterială (tensiune sistolica > 90 mmHg)	5
Nu exista boli pulmonare obstructive cronice	4
Tumori solide / limfoame fara nici o infectie fungica anterioara	4
Nu exista deshidratare	3
Stare ambulatorie (la debutul febrei)	3
Vârsta < 60 ani	2

Scoruri ≥ 21 au risc scazut de complicatii. Punctele atribuite “simptomelor de boala” nu sunt cumulative. Punctajul maxim teoretic este, prin urmare 26.

Pacientii cu NF care au un risc mare, evaluati prin criteriile MASCC sau au caracteristici de  risc inalt judecat de medicul care a internat pacientul, ar trebui să fie internati si inceputa antibioterapie cu spectru larg i.v..

Izolarea bacteriana si modelul de rezistentă sunt extrem de importante în determinarea primei alegeri empirice, deoarece poate fi necesara acoperirea  pentru stfilococ auriu rezistent la meticilina(MRSA) sau bacterii gram-negativ rezistente. O meta-analiză a comparat monoterapia (de exemplu, o cefalosporină anti-Pseudomonas cum ar fi ceftazidim sau a carbopenem) cu tratamentul combinat si a găsit o eficacitate echivalentă. Acest lucru a fost mai putin clar la subseturi de pacienti cu risc ridicat de neutropenie prelungită si a celor cu bacteriemie, unde activitatea bactericidă si efectul sinergic al unui antibiotic b-lactam în combinatie cu un aminoglicozid este de preferat.

În afară de tratamentul standard cu agenti antibacterieni cu spectru larg, există o serie de situatii în practica clinică care necesită un anumit regim. Durata tratamentului poate varia si orientări de antibioterpie ar trebui să fie urmate în aceste circumstante.

1. Cateter central IV. Daca infectia legata de cateter este suspectata, trebuie recoltat sânge pentru culturi atât din cateter cat si periferic în scopul de a măsura timpul diferentiat de  pozitivitate (dTTP), care este diferenta de timp dintre pozitivitatea rezultatelor la cultura din cateter si cultură din sângele periferic. Un dTTP de ≥ 2 h este un indicator extrem de sensibil si specific de bacteriemie legata de catheter.

Toate cazurile de infectie asociate cateterului (IAC), în situatia de NF necesita luarea de decizii cu privire la alegerea si durata antibioterapiei IV si nevoia de îndepărtare a cateterului. Când IAC este suspectata, iar pacientul este stabil, cateterul nu trebuie îndepărtat fără dovezi microbiologice de infectie. Trebuie administrată o glicopeptidă cum ar fi vancomicina prin cateter atunci când este posibil pentru a acoperi organismele Gram-pozitive. Teicoplanina este o alternativa utila ce poate fi administrata o dată pe zi IV. Succesul în tratarea IAC fără a scoate cateterul depinde de agentul patogen izolat în culturile de sânge.

In IAC datorită  Staphylococcus coagulaxo-negativi(SCN), o încercare de mentinere a cateterului se poate face în cazul în care pacientul este stabil. Un studiu prospectiv de bacteriemie SNC tratata cu antibiotice, la nou-nascuti cu CVC, a constatat că retentia liniei a fost cu succes în 46% din cazuri. Un studiu recent retrospectiv la adulti a raportat o rata de succes de 93% în tratarea IAC cauzate de SNC, cu o rată de re-infectie la 4 luni de doar 8%. Retentia cateterului nu a avut impact asupra rezolutiei bacteriemiei  SNC, dar a fost un factor important de risc pentru recurenta la acei pacienti care au avut cateterul retinut.

Eliminarea liniei este indicată în contextul infectiei de tunel, infectiei de buzunar (sistem de port implantat), bacteriemie persistenta in ciuda tratamentului adecvat, infectie micobaceriana si candididemie atipice. În ceea ce priveste infectia liniei cauzate de  infectia cu  S. aureus, literatura este împărtită. O revizuire recenta germana recomandă ca îndepărtarea liniei este obligatorie, în timp ce un studiu de cohorta retrospectiv coreean a raportat o rata de succes de 50%,  în  salvarea liniei cu antibiotice anti-stafilococice.

Dorinta de a păstra linia trebuie să fie echilibrata de riscul de diseminare metastatica prin însământare sanguina. Recomandarea ar trebui să fie pentru a elimina linia, dacă este posibil, recunoscând în acelasi timp că, o gestionare atentă ar putea să-l mentină pentru o perioadă scurtă de timp. Febră persistentă si bacteriemia in ciuda antibioticelor adecvate sunt indicatii pentru îndepărtarea liniei

2. Pneumonie. Dacă pneumonia este diagnosticata fie pe motive clinice si / sau pe baza de imagistica radiologică, acoperirea cu antibiotice trebuie să fie extinsă pentru a trata organisme atipice, cum ar fi Legionella și Mycoplasma prin adăugarea unui antibiotic macrolidic la un-b lactamic .Considerarea unei infectii cu pneumocystis jerovecii trebuie avuta in vedera la pacientii care prezintă ritm respirator ridicat si / sau desaturare in oxigen in repaus sau la efort minim. Factorii predispozanti includ tratamentul anterior cu corticosteroizi, utilizarea de imunosupresoare după transplantul de organe si de expunerea la analogi purinici. Doze mari de cotrimoxazol este tratamentul de alegere pentru infectie pneumonica suspectata.

3. Celulită. Adăugarea vancomicinei lărgeste acoperirea împotriva agentilor patogeni tegumentari.

4. Sepsis intra-abdominal sau pelvin. Dacă exista dovezi clinice sau microbiologice  de sepsis intra-abdominal sau pelvin, metronidazolul trebuie început.

5. Diaree. Este nevoie de evaluare pentru Clostridium difficile si tratament cu metronidazol, dacă se suspectează.

6. Candidoza. Pacientii cu risc de candidoza diseminata sunt cei cu neutropenie prelungită, prin urmare, cea mai mare parte a celor cu boli hematologice maligne in cursul terapiei mieloablative. Candidemia poate fi diagnosticata pe cultura de sânge; cu toate acestea, culturile pot dura mai multe zile pentru a deveni pozitive. Prin urmare, tratamentul este, început empiric la pacientii a cărui febră nu răspunde la antibiotice cu spectru larg, după 3-7 zile de tratament adecvat. Un CT toracic care sa includa  ficatul si splina ar trebui să fie efectuat înainte de începerea tratamentului anti-Candida, cautand modificări tipice.

Prima linie de tratament empiric depinde de ceea ce este cunoscut despre pacient. Amfotericina B  lipozomala sau un antifungic echinocandin cum ar fi caspofungină sunt adecvate ca prima linie de tratament în cazul în care pacientul a fost deja expus la

un azol sau dacă pacientul este cunoscut a fi colonizat cu Candida nonalbicans. Fluconazolul poate fi administrat in prima linie cu conditia ca pacientul sa fie la risc scazut de aspergiloză invazivă, datele epidemiologice locale sa sugereaze rate scazute de Candida rezistente la azol si pacientul sa nu fi primit un azol antifungic ca profilaxie. După începere, tratamentul antifungic ar trebui să fie continuat până neutropenia s-a rezolvat, sau cel putin 14 zile la pacientii cu o infectie fungica  demonstrata.

7. Infiltrate pulmonare  Pacientii cu leucemie mieloidă acută în timpul chimioterapiei de inductie a remisiei si cei in curs de transplant cu celule stem hematopoietice alogene cu chimioterapie de conditionare anterioara sunt expusi riscului de aspergiloză invazivă cauzata de neutropenia prelungită si profundă. Evaluarea frecventă a răspunsului initial la tratamentul antibacterian este esentială si în absenta ameliorarii prompte, investigatii suplimentare sunt justificate. Dacă se suspectează Aspergilloza invaziva, trebuie sa se efectueze CT toracic in aceeasi zi, în căutarea unor caracteristici tipice, cum ar fi noduli cu halouri sau modificari cu aspect de “sticlă mată”. Dacă se constată un infiltrat, trebuie efectuat  lavaj bronhoalveolar, dacă este posibil. Sfaturi de la un specialist in  boli infectioase microbiolog sau clinician se recomanda si un tratament adecvat împotriva infectiei cu fungi sau specii de Pneumocystis trebuie instituit. Optiunile de agenti antifungici va depinde de centru, pacientii individuali si utilizarea de terapia profilactică anterior. Terapia pentru aspergiloza presupune (pentru cazurile cu infiltrate tipice pe CT)  fie voriconazol sau amfotericina B lipozomală. Aceste antifungice pot fi combinate cu un echinocandin in boala care nu răspunde.

8. Leziunile veziculare / infectie virala suspecta Dupa ce se iau probe adecvate, terapia cu aciclovir trebuie initiata. Ganciclovir poate inlocui aciclovirul  doar atunci când există o suspiciune mare de infectare cu citomegalovirus invaziv.

9. Meningita sau encefalita  suspectata. Punctia lombara este obligatorie, în aceste cazuri rare. Meningita bacteriana ar trebui să fie tratata cu ceftazidimă plus ampicilină (pentru a acoperi Listeria monocitogenes) sau meropenem.. Encefalita virala este tratat cu o doză mare de aciclovir.

 Urmarirea zilnica si evaluarea raspunsului

Frecventa evaluarii clinice este determinată de gravitate, dar pot fi necesare la fiecare 2-4 ore, în cazuri care au nevoie de resuscitare. Evaluarea zilnica a tendintelor febrei, măduvei osoase si functiei renale este indicată până când pacientul este apiretic si neutrofilele ≥ 500/μl. Imagistica repetată poate fi necesară la pacientii cu febră persistentă.

-Cu risc scăzut si nu s-a găsit cauza: se ia în considerare trecerea la antibioterapia orala

-Risc ridicat si nu s-a gasit cauza: dacă este pe terapie dublă, aminoglicozidul poate fi întrerupt.

            -Când cauza s-a găsit: continua pe terapie specifica adecvat .

–Dacă este stabil clinic: continua cu tratamentul antibacterian initial.

-Dacă este instabil clinic: tratament antibacterian trebuie rotat sau se largaste acoperirea antimicrobiana în cazul în care evolutia clinica justifică acest lucru. Unele unităti hematologice vor adăuga o glicopeptidă la regim în timp ce alte centre vor schimba regimul la un carbapenem si o glicopeptidă. Acest grup de pacienti este la un risc crescut de complicatii grave si sfaturi prompte de la un medic microbiolog sau specialist in boli infectioase se recomanda. Infectii neobisnuite ar trebui să fie luate în considerare, în special in contextul unei cresteri a CRP  si trebuie efectuat un CT torace si abdomen superior, pentru a exclude infectii fungice, micotice, sau abcese. Cand febra durează > 4-6 zile, initierea tratamentului antifungic poate fi necesara.

În cazul în care numărul de neutrofile este ≥ 500/ μl, pacientul este asimptomatic si a fost timp de 48 de ore afebril si culturile de sânge sunt negative, antibioterapia  poate fi întreruptă. În cazul în care numărul de neutrofile este de ≤ 500/μl  pacientul nu a contractat complicatii si a fost afebril timp de 5-7 zile, antibioterapia poate fi întreruptă cu exceptia unor cazuri cu risc ridicat de leucemie acută si în urma unor doze mari de  chimioterapie când antibioterapia este adesea continuata timp de până la 10 zile, sau până când numărul neutrofilelor este ≥500/μl. Pacientii cu febra persistenta in ciuda recuperarii

neutrofilelor ar trebui să fie evaluati de către un medic microbiolog sau specialist in boli infectioase si terapia antifungică considerata.