Tratamentul leziunilor mucoasei orale si gastro-intestinale

Mucozita este definita ca leziuni inflamatorii si/sau ulcerative ale tractul oral si/sau gastrointestinal. Bolile infectioase,  deficitul imunitar si medicamentele pot fi factorii cauzali. Chimioterapia cancerului in doze mari si radioterapia in cancerul capului si gatului sunt două dintre cele mai importante cauze ale mucozitei.

Termenii mucozita orala si stomatită sunt adesea folositi alternativ, dar ei nu reflectă procese identice.

“Mucozita” este un termen medical care descrie înflamatia mucoasei datorita chimioterapiei sau radiatiilor ionizante. Se manifesta ca eritem sau ulceratii si poate fi agravata de factori locali, cum ar fi infectii secundare si traumatisme. Exemple de agenti chimioterapeutici care pot provoca mucozita orala sunt ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, etoposid, ifosfamida, metotrexat, docetaxel, paclitaxel, cisplatină, carboplatină, oxaliplatină, irinotecan, 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin si vinorelbină.

“Stomatită” se referă în general la orice stare inflamatorie a tesuturilor orale. Acest termen ar trebui să fie utilizat pentru acuzele orale care nu sunt legate de chimioterapice sau  de radiatii ionizante, de pilda de terapia tintita moleculara.

Evenimente adverse semnificative clinic(EA), care perturba functia orala normala au fost descrise legat de utilizarea terapiei tintite moleculare. Aceste simptome includ alterarea si pierderea gustului, sensibilitate si durere orală fără prezenta leziunilor orale clinice si xerostomie. Comparativ cu stomatita asociata cu inhibitorii de mTOR, mai putină atentie a fost acordată acestor evenimente adverse(EA) si nu au fost descrise cu precizie. Exemple de agenti specifici care pot cauza stomatită sunt bevacizumab, erlotinib, sorafenib, sunitinib, gefitinib si lapatinib.

Referitor la stomatita indusă de inhibitorii mTOR, Sonis și colab. a propus termenul “stomatita asociata inhibitorilor mTOR “ (mIAS) pentru a oferi claritate si delimitarea de mucozită orala  cauza de chimioterapia citotoxica conventionala si radiatii.

Există un consens în rândul specialistilor in medicina cavitatii bucale, privind gestionarea pacientilor cu leziuni ale mucoasei orale datorate inhibitorilor mTOR si că temenul mIAS  este de preferat termenului de mucozita orala  Exemple de inhibitori mTOR includ temsirolimus si everolimus.

Mucozita tractului alimentar se refera la lezarea mucoasei tractului gastrointestinal si orale incepand de la gura la anus.

Incidenta mucozitei orale de grad 3 sau 4 OMS  la pacientii care au primit radioterapia capului si gatului (60-70 la Gy) se apropie de 85%, dar toti pacientii tratati au un anumit grad de mucozita orala. Mucozita este unul dintre  factorii principali care  limiteaza chimioradioterapia pentru carcinoamele avansate ale capului si gatului. Durerea orală asociată cu leziunile, frecvent conduce la nevoia de suport nutritional enteral cu sau fără utilizarea  unui tub de alimentare sau gastrostomie, precum si utilizarea de opioide, cu obiectivul de a mentine intensitatea dozei pe parcursul întregului regim de radiatie.

Incidenta mucozitei orale de gradul 3 sau 4 OMS  poate ajunge la 75% din pacientii supusi transplantului de celule stem hematopoietice(HSCT), în functie de intensitatea regimului de  conditionare utilizat si utilizarea metotrexatului profilactic pentru  a preveni boala grefa-contra-gazda. Managementul mucozitei orale si gastro-intestinale este una dintre principalele provocări în timpul perioadei de aplazie, cu riscul de sepsis legate de gradul de distrugere a barierei mucoasei si profunzimea supresiei măduvei hematogene.

O gamă largă de regimuri chimioterapeutice cu doze standard sau doze mari continuă să fie cauza unor mucozite semnificative clinic, orale si gastrointestinale.

Chimioterapia cu 5-FU, capecitabină, irinotecan, sau tegafur poate duce la o incidenta semneificativa clinic a mucozitei (de exemplu ~ 25% dintre pacientii cu cancer colorectal avansat prezinta diaree gradul 3-4, datorate irinotecanului si oxaliplatinului). Optsprezece la suta(18%) din pacientii care au primit carboplatin si paclitaxel plus radioterapie dezvolta esofagita severa.

În ultimii ani, s-au raportat leziuni ale mucoasei bucale unice în asociere cu administrarea terapiei tintite moleculare (de exemplu inhibitori de TKIs si mTOR).

Elting și colab.au determinat prin meta-analiza ca toxicitatea mucoasei asociata cu agentii cu tintă moleculara a fost mai frecventa in randul pacientilor tratati cu bevacizumab, erlotinib, sorafenib sau sunitinib, cu toate că această diferentă a fost limitata la stamatita de grad mic. Această analiză facuta de Elting et al. arată că stomatita, gastrita, esofagită si xerostomia sunt complicatii ocazionale ale terapiei cu tinta moleculara dar aceste probleme nu sunt semnificativ mai frecvente sau mai serioase decat cele observate cu terapia standard.

Într-o analiză sistematică  de evaluare a 44 studii cu inhibitori mTOR, mIAS(mucozita gastrointestinala si orala secundara inhibitorilor mTOR) a fost identificata ca cel mai frecvent efect advers. Mucozita gastro-intestinala la pacientii cu terapie tintita apare imediat dupa initierea tratamentului.

Cea mai mare  parte a agentilor cu tinta moleculara studiati au fost asociati cu risc crescut semnificativ (2-8 ori mai mare) de aparitie a diareei fata de regimurile conventionale.

Pacientii tratati cu erlotinib, gefitinib, lapatinib, sorafenib si sunitinb au un risc crescut semnificativ (2-8 ori mai mare) de aparitie a diareei fata de regimurile conventionale.

Mecanismele care stau la baza diareei cauzate de terapia tintita molecular au fost studiate extensiv, mai putin diareea care apare secundar la chimioterapice.

Diagnosticul de mucozita orala si gastro-intestinala cauzata de terapia anticancer se bazează de obicei pe istoricul si examenul clinic. Relatia temporală dintre momentul de administrare al chimioterapiei sau radioterpiei cu simptomele si semnele de mucozita este de multe ori suficienta  pentru a documenta clinic afectiunea.

Diagnosticul leziunilor mucoasei orale provocate de terapia tintita  anticancer poate fi de obicei clinic confirmata de istoric si examinarea clinica. Cu toate acestea, spre deosebire de mucozita orală cauzata de terapia cancerului conventionala, leziunile mucoasei orale pot avea loc peste câteva săptămâni sau luni de la expunerea la doza initiala

Două dintre cele mai frecvent utilizate scale pentru mucozita orala sunt

 Scalele OMS și NCI-CTCAE:

Gradul 0 = nu exista mucozita orala

Gradul 1 = eritem si durere

Grad 2 = ulcere, capabil să mănânce solide

Gradul 3 = ulcere, necesită dieta lichida (din cauza mucozitei)

Grad 4 = ulcere, alimentatia nu este posibila (din cauza mucozitei)

Gradul 1 = simptome usoare sau asimptomatic; interventia nu este indicata

Gradul 2 = durere moderata; nu interfera cu aportul oral; Dieta modificata este  indicata

Gradul 3 = dureri severe; interfera cu aportul oral

Gradul 4 = consecinte ce pun viata in pericol; interventia de urgentă este indicat

Gradul 5 = moarte

Diareea este un termen care este inregistrat în mod frecvent ca mucozită gastro-intestinala si care nu ar trebui să fie confundata cu eliminarea de scaune. In conformitate cu criteriile NCI-CTCAE numai scaunul apos este diaree.

Diaree: o boala caracterizata prin eliminare intestinala frecventa si apoasa.

Scala NCI-CTCAE

Gradul 1 = crestere cu  < 4 scaune pe zi peste valoarea bazala, normala.

Gradul 2 = crestere cu 4-6 scaune pe zi peste valoarea normala

Gradul 3 = crestere cu  ≥ 7 scaune pe zi peste valoarea normala, bazala; incontinentă; este indicată spitalizarea; limitarea activitătilor de auto-îngrijire cotidiene (ADL)

Gradul 4 = consecinte ce pun viata in pericol; interventia de urgentă este indicata

Gradul 5 = moarte

Două strategii cheie pentru reducerea leziunilor mucoasei orale înainte si în timpul tratamentului sunt:

– Mentinerea unui suport nutritional optim de-a lungul întregii perioade de terapie a cancerului.

– Dezvoltarea unei igiene orale, zilnice, de rutina, incluzand periajul dintilor si gingiilor de patru ori pe zi cu o perie moale si cu ajutorul apei de gura. Această abordare poate contribui la reducerea si în mod ideal la prevenirea afectarii orale si durerii asociate, compromisului nutritional si a rezultatelor negative aferente.

– Verificati mucoasa bucală zi de zi.

– Echipa stomatologica trebuie sa elimine sursele de traume (proteze prost montate; dinti fracturati).

-ungeti buzele cu vaselină/parafină albă (petrolatum) sterila, balsam de buze sau crema de buze. Fiti constienti de faptul că vaselina /parafina albă (petrolatum) nu trebuie utilizata cronic pe buze, deoarece aceasta promovează deshidratarea celulelor mucoaselor si este ocluzivă conducand la risc de infectie secundară.

– Bea cantitate mare de lichide pentru a mentine gura umeda.

– Utilizati o periută de dinti moale sau tampon (daca tolereaza) după mese si înainte de somn. Periajul cu o periuta de dinti moale reduce riscul de sângerare. În fiecare lună ar trebui să utilizezi o periuta de dinti moale noua.

– Curătati dantura si gingiile cu pasta de dinti cu un continut moderat de fluor, pasta de dinti non-spumoasa usoara.

– spalati dintii cu periuta de două ori pe zi (după mese si la culcare) în conformitate cu metoda Bass sau metoda Bass modificată. Dacă utilizati o periuta de dinti electrica, utilizati tehnicile mentionate în descrierea produsului.

– Clătiti pensula cu atentie după utilizare cu apă si păstrati periuta de dinti într-o cească, cu capul periei orientată în sus.

– Dacă trebuie sa faceti acest lucru, curătati zona dintre dinti o dată pe zi. Consultati un dentist igienist in legatura cu folosirea celor mai utilizati curatatori interdentari(ata, scobitoare, perii). În cazul în care nu sunt utilizate acesti curatatori interdentari in mod regulat, nu începeti cu ea în timpul tratamentului cancerului, deoarece se poate rupe bariera epiteliala, vizibil prin sângerare gingivală.

– Clătiti gura cu apa de gura fără alcool la trezire si de cel putin patru ori pe zi după periaj, timp de ~ 1 min cu 15 ml apa de gura; gargara si apoi scuipati. În timpul primei jumătati de oră după spălare evitati mâncarea si băutura.

– Îndepărtati protezele înainte de efectuarea ingrijirii orale. Periati proteza cu pasta de dinti si clatiti cu apa; curătati gingiile.

– Amânati purtatul protezei dentare cât mai mult posibil, până când tesuturile din gură sunt vindecate. Dacă esti în spital, inmuiati proteza timp de 10 minute într-o solutie antimicrobiană (de exemplu, clorhexidina 0,2% în cazul în care este disponibil) înainte de a o introduce în gură.

– Fumatul

– Alcoolul

– Anumite alimente, cum ar fi rosiile, citricele, băuturile calde si picante, alimente fierbinti, tari sau carnea cruda.

I . Ghid pentru tratamentul mucozitei cavtatii bucale(MASCC/ISOO-nivelul de evidență pentru fiecare recomandare este în paranteze-)

Protocoale de îngrijire a cavitatii bucale: se sugerează că protocoalele de ingrijire orala sa fie folosite pentru a preveni mucozita orala la toate grupele de vârstă si în toate modalitătile de tratament a cancerului (III).

Doxepin apa de gura: doxepin 0,5% apa de gura poate fi eficace pentru tratarea durerii datorate mucozitei orale (IV).

Crioterapia orala: 30 min de crioterapia orala trebuie folosita pentru a preveni mucozita orala la pacientii ce primesc chimioterapie cu 5-fluorouracil in bolus(II). Crioterapia oraa se sugerează că sa se foloseasca  pentru a preveni mucozita orala la pacientii tratati cu doza mare de melfalan, cu sau fără iradiere corporală totală, asa cum este conditionarea pentru HSCT (III).

Fentanil transdermic: fentanil transdermic poate fi eficace pentru tratarea durerii din cauza mucozitei orale la pacientii care au primit chimioterapie conventionala sau doze mari, cu sau fără iradiere corporală totală (III).

Terapie laser low-level: terapia cu laser de nivel scazut (lungime de undă la 650 nm, putere de 40 mW si fiecare centimetru pătrat tratat in timpul necesar, cu o doză de energie pe tesut de 2 J / cm ) se recomanda sa fie folosita pentru a fi evitata mucozita orala  la pacientii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie pentru conditionare in transplantul cu celule stem, cu sau fără iradiere corporeala totală(II).

Terapie laser low-leve se sugereaza sa se foloseasca , cu nivel scazut (lungimea de undă în jurul valorii de 632.8 nm), pentru a preveni mucozita orala la pacientii supusi radioterapiei, fara chimioterapie concomitenta, pentru cancerul capului si gâtului (III).

Morfina: se recomandă ca analgezia controlata cu morfina sa fie utilizata pentru a trata durerea din cauza mucozitei orale la pacientii cu HSCT(II). Morfina apa de gura sol. 0,2%  se sugereaza sa se foloseasca,  pentru a trata durerea datorita mucozitei orale la pacientii care au primit radioterapie (II) pentru cancerul capului si gatului.

Benzidamină apa de gura: se recomandă ca apa de gura cu benzidamină sa fie folosita  pentru a preveni mucozita orala la pacientii cu cancerul capului si gatului care au primit terapie cu radiatii in doze moderate (până la 50 Gy), fără chimioterpie concomitent(I).

KGF-1 / palifermin: se recomanda sa se foloseasca factorul-1 de crestere uman recombinant al keratinocitelor(KGF-1 / palifermin)  pentru a preveni mucozita orala (la o doză de 60 μ/kg/zi timp de 3 zile inaintea terapiei de conditionare si 3 zile dupa transplant transplant), la pacientii cu boli maligne hematologice tratati cu chimioterapie si/sau agenti cu tintă moleculara si/sau TCSH cu sau fără iradiere totală a corpului (TBI) si la care se anticipeaza ca se dezvolta mucozita orala gradul 3 sau gradul 4.

Suplimente de zinc: se  sugerează sa se foloseasca suplimente de zinc sistemic, administrate oral pentru a preveni mucozita orala la pacientii cu cancer oral care primesc radioterapie sau chemoradiation (III).

II. Ghid pentru tratamentul Mucozitei Gastro-intestinale(MASCC/ISOO) (nivelul de evidentă pentru fiecare recomandare este în paranteze)

Amifostină: se recomandă sa se foloseasca amifostină IV, la o doză ≥340 mg/m2 pentru prevenirea  proctitei radice la pacientii tratati cu radiatii(II).

Clisme cu sucralfat: se sugerează sa se foloseasca clisme cu sucralfat  pentru a trata

proctita cronica indusa de radiatii la pacientii cu sângerări rectale (III).

Sulfasalazina: se sugerează sa se foloseasca sulfasalazină sistemică, la o doză de 500

mg administrat oral de două ori pe zi, pentru a fi evitata enteropatia indusa de radiatii

la pacientii care au primit radioterapie la pelvis (II).

Octreotid: se recomandă sa se foloseasca octreotid, la o doză de ≥ 100 μg, s.c., de 2 x/zi pentru tratamentul diareei indus de chimioterapia in doze standard sau doze mari asociata cu HSCT, daca loperamida nu este eficienta.

Amifostină: se sugerează că amifostină sa fie folosita pentru a preveni esofagita indusa de chimioterapie si radioterapie concomitentă la pacientii cu carcinom pulmonar non-small-cell(III).

Probioticele: se sugerează sa fie utilizate probiotice care contin specii de Lactobacillus

pentru a preveni diareea la pacientii care primesc chimioterapie si/sau radioterapie pentru o malignitate pelvina (III).

Oxigen hiperbaric: se sugerează sa fie utilizat oxigen hiperbaric pentru a trata proctita radica la pacientii care primesc radioterapie pentru o tumora solida(IV).

Protocoale de îngrijire a cavitatii bucale: Se sugereaza sa fie utilizate protocoalelele de bază de îngrijire orala pentru a preveni stomatita la toate grupurile de cancer si în toate modalitătile de terapie tintita

Apă de gură ce contine Bicarbonat de sodiu: se sugereaza ca pacientii ar trebui sa clăteasca gura cu apa de gura non alcoolica cu bicarbonat de sodiu, de 4-8 ori pe zi pentru a preveni stomatita.

Guma de mestecat, bomboane, înlocuitori salivari sau sialogoge: se sugerează sa se foloseasca guma de mestecat sau bomboane fara zahar, înlocuitori salivari sau sialogoge la pacienti cu uscăciunea gurii

Analgezice: se  sugerează sa fie folosite apa de gură cu anestezic (lidocaină 2%), agenti protectori sau analgezice sistemice, urmînd scara OMS de gestionare a durerii pentru a trata durerea data de stomatită. Dacă pacientii constata ca apa de gura este dureroasa, se poate utiliza una dintre aceste abordări.

Analgezice: se sugerează că, pentru durere moderata, sa se foloseasca topice cu AINS (amlexanox 5% pastă orală)  pentru a trata durerea moderata din stomatită. Cand AINS nu sunt tolerate, se ia în considerare acetaminofen (paracetamol), ca tratament de intretinere in combinatie cu un opioid oral cu eliberare imediată sau fentanil cu actiune rapida(de exemplu, 50 pg de fentanil pulverizat nazal) pentru a meliora durerea pe termen scurt, de exemplu înainte de cină. Preparatele de fentanil cu actiune rapida sunt prescrise pentru pacientii care sunt deja tratati cu opioide, acestea putand fi luate în considerare la această populatie din cauza ameliorarii durerii pe termen scurt

Analgezice Deoarece acuzele orale pot complica administrarea medicamentelor pe gura, trebuie avut în vedere alte tipuri de căi de administrare, cum ar fi transdermic sau intranazală

Alte tratamente: se sugereaza ca alte tratamente, cum ar fi agenti protectori, agenti analgezici sau antiinflamatori locali, anestezice topice si apa de gura alternativă pot fi considerate pentru a trata stomatita

Topice cu Steroizi: se sugerează sa se utilizeze in primul rand  topice cu corticosteroizi cu potenta mare: apa de gura cu dexametazona(0,1 mg/ml), în cazul implicarii mai multor locatii ale cavitătii bucale;  clobetasol gel sau unguent (0,05%), pentr a trata ulcere mIAS(mucozita asociata inhibitorilor mTOR) Steroizi,  injectie intralezională: se sugerează că in cazul ulcerelor nevindecate, sa se foloseasca injectie intralezională cu steroizi (triamcinolon săptămânal in doza totală de 28 mg), in asociere cu clobetasol topic gel sau unguent (0,05%) pentru a trata mIAS.

Steroizi sistemic: se sugerează că pentru ulcere extrem de simptomatice si pentru ulcere recurente sau leziuni esofagiene, sa se foloseasca corticosteroizi sistemici ca terapie initiala pentru a controla simptomele rapid (doze mari de 30-60 mg sau 1 mg/kg puls), prednison oral/prednisolone timp de 1 saptamana, urmat de reducerea in trepte, a doua saptamana.

Recomandari contra unei interventiei in Mucozita Orala (exista dovezi puternice care indica lipsa de eficacitate in stabilirea tratamentului indicat)

Nu se recomandă: (nivel de evidentă pentru fiecare recomandare este în

paranteze )

1)-pastile antimicrobiene PTA (polimixină, tobramicina, amfotericina B) si BCoG (bacitracina, clotrimazol, gentamicina)  nu pot fi folosite pentru a preveni mucozita orala la pacientii care primesc radioterapie pentru cancerul capului si gatului (II).

2)-apa de gura antimicrobiena cu iseganan nu poate fi utilizata pentru a preveni mucozita orala la pacientii care au primit doze mari de chimioterapie, cu sau fără iradiere corporală totală, pentru TCSH (II), sau la pacientii care au primit radioterapie sau chimioradioterpie concomitent pentru cancerul capului si gatului(II).

3)-apa de gura cu sucralfat să nu fie folosita pentru a preveni mucozita orala la pacientii care primesc chimioterapie pentru cancer (I), sau la pacientii care primesc radioterapie (I) sau chimioradiatiere concomitent (II) pentru cancerul capului si gatului.

4)-glutamina intravenoasă nu trebuie folosita pentru a preveni mucozita orala la pacientii care au primit doze mari de chimioterapie, cu sau fără iradiere corporeala totala pentru TCSH (II).

Se sugerează sa nu se foloseasca(nivel de evidentă pentru fiecare recomandare este în

paranteze ):

1)-apa de gura clorhexidina să nu fie folosita pentru a preveni mucozita orala la pacientii care primesc radioterapie pentru cancerul capului si gatului(III).

2)- factorul stimulator al colniilor granulo-macrofagice(GM-CSF) apa de gura –sa nu fie folosit pentru a preveni mucozita orala la pacientii care primesc chimioterapie in doze mari pentru transplant cu celule stem autolog sau alogen.

3) –misoprostolul, apa de gura nu poate fi utilizat pentru a preveni mucozita orala la pacientii care primesc radioterapie pentru cancerului capului si gatului (III).

4)- pentoxifilina sistemic, administrată oral, nu trebuie folosita pentru a preveni mucozita orala la pacientii supusi transplantului maduvei osoase.

5)-pilocarpina sistemic, administrata oral, nu trebuie folosita pentru a preveni mucozita orala la pacientii care primesc radioterapie pentru cancerul capului si gatului (III), sau la pacientii care primesc doze mari de chimioterapie, cu sau fără iradiere corporală totală, pentru TCSH (II).

II . Recomandari contra unei interventiei in Mucozita Gastro-intestinala(nu include cavitatea orală)  (exista dovezi puternice care indica lipsa de eficacitate a tratamentului indicat)

Nu se recomanda sa se foloseasca (nivel de evidentă pentru fiecare recomandare este în

paranteze):

1)-sucralfat sistemic, administrat oral, nu poate fi utilizat pentru a trata mucozita gastro-intestinala la pacientii care au primit radioterapie pentru o tumoare solida (I).

2)-5-acid acetilsalicilic (ASA) si compusii mesalazinei si olsalazină administrate oral, nu trebuie utilizate pentru prevenirea diareei acute induse de radiatii la pacientii care primesc radioterapie pentru o malignitate pelvina (I).

3)-supozitoare cu misoprostol să nu fie folosite pentru a preveni proctita indusa de radiatii acute la pacientii care primesc radioterapie pentru cancerul de prostata (I).